НІЛОТИНІБ-ВІСТА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

НІЛОТИНІБ-ВІСТА

(NILOTINIB-VISTA)

 

 

Склад:

діюча речовина: нілотиніб;

1 капсула містить 56,85 мг нілотинібу гідрохлориду дигідрату, що еквівалентно 50 мг нілотинібу, або 170,54 мг нілотинібу гідрохлориду дигідрату, що еквівалентно 150 мг нілотинібу, або 227,38 мг нілотинібу гідрохлориду дигідрату, що еквівалентно 200 мг нілотинібу;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат.

Оболонка капсули:

дозування 50 мг та 150 мг – гіпромелоза (Е 464), вода очищена, каррагінан (E 407), калію хлорид (E 508), еритрозин (Е 127), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171);

дозування 200 мг – гіпромелоза (Е 464), вода очищена, каррагінан (E 407), калію хлорид (E 508), заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171).

Чорна фарба для друку: шелак (Е 904), пропіленгліколь (Е 1520), калію гідроксид (E 525), заліза оксид чорний (Е 172).

 

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 50 мг: тверді капсули з гідроксипропілметилцелюлози (HPMC) з червоною непрозорою кришкою та світло-жовтим непрозорим корпусом розміром 4 з чорним горизонтальним написом «50 mg» на корпусі, що містять порошок від білого до жовтуватого кольору;

капсули по 150 мг: червоні непрозорі тверді капсули з гідроксипропілметилцелюлози (HPMC) розміром 1 з чорним горизонтальним написом «150 mg» на корпусі, що містять порошок від білого до жовтуватого кольору;

капсули по 200 мг: світло-жовті непрозорі тверді капсули з гідроксипропілметилцелюлози (HPMC) розміром 0 з чорним горизонтальним написом «200 mg» на корпусі, що містять порошок від білого до жовтуватого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інгібітори тирозинкінази BCR-ABL. Код АТX L01E A03.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Нілотиніб – потужний і селективний інгібітор активності тирозинкінази Abl онкопротеїну Bcr-Abl, що діє в клітинних лініях і в первинних позитивних за філадельфійською хромосомою лейкемічних клітинах. Нілотиніб міцно зв’язується в ділянці зв’язування АТФ, формуючи таким чином потужний інгібітор дикого типу Bcr-Abl, і зберігає активність проти 32 із 33 резистентних до іматинібу мутуючих форм Bcr-Abl. Унаслідок такої біохімічної активності нілотиніб вибірково інгібує проліферацію та індукує апоптоз у клітинних лініях і в первинних позитивних за філадельфійською хромосомою лейкемічних клітинах, отриманих у пацієнтів з хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ). На моделі ХМЛ у мишей після перорального введення тільки нілотинібу спостерігалося зменшення пухлинної маси і подовження тривалості життя.

Фармакодинамічні ефекти

Нілотиніб впливає трохи або не впливає на більшість інших досліджених протеїнкіназ, включаючи серинпротеїнкіназу (Src), за винятком тромбоцитарного чинника росту (PDGF), рецептора тирозинкіназної активності (Kit CSF-1R, DDR) та ефринрецепторних кіназ, які нілотиніб інгібує при концентраціях, що досягаються після перорального застосування в терапевтичних дозах, рекомендованих для лікування ХМЛ (див. таблицю нижче).

Кіназний профіль нілотинібу (фосфорилювання IC₅₀ нМ)

Bcr-Abl	PDGFR	KIT
20	69	210

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального застосування нілотинібу максимальна концентрація (С_max) досягається протягом 3 годин; абсорбція становить приблизно 30 %. При застосуванні разом з їжею С_max і площа під кривою залежності концентрації нілотинібу в сироватці від часу (AUC) порівняно з такими при застосуванні натще збільшуються на 112 % та 82 % відповідно. При застосуванні нілотинібу через 30 хвилин або через 2 години після їди біодоступність нілотинібу збільшується на 29 % та 15 % відповідно. Абсорбція нілотинібу (відносна біодоступність) може знижуватися приблизно на 48 % і на 22 % у пацієнтів, які перенесли, відповідно, тотальну гастректомію або часткову резекцію шлунка.

Розподіл

Співвідношення нілотинібу в крові/плазмі крові становить 0,71. Зв’язування з білками плазми крові, виходячи з даних, отриманих в експериментах in vitro, становить приблизно 98 %.

Біотрансформація

Основними шляхами метаболізму є окиснення та гідроксилювання. Основний циркулюючий у сироватці крові компонент представлений нілотинібом. Жоден із метаболітів не відіграє істотної ролі у фармакологічній активності нілотинібу. Нілотиніб головним чином метаболізується CYP3A4, можливо частково – CYP2C8.

Виведення

Після разового застосування здоровим добровольцям нілотинібу, міченого радіоактивним ізотопом, більше 90 % дози виводилося протягом 7 днів, переважно з калом (94 % дози). Вихідний нілотиніб становив 69 % дози.

Уявний період напіввиведення, що розраховувався для фармакокінетики багатократної дози при щоденному застосуванні, становив приблизно 17 годин. Вираженість варіабельності фармакокінетики нілотинібу у різних пацієнтів коливається від помірної до високої.

Лінійність/нелінійність

Експозиція нілотинібу в рівноважному стані дозозалежна з менше ніж дозопропорційним підвищенням системної експозиції при дозуванні, що перевищує 400 мг один раз на добу. Добова сироваткова експозиція нілотинібу при застосуванні в дозі 400 мг двічі добу в рівноважному стані була на 35 % вища, ніж за умови застосування 800 мг один раз на добу. AUC нілотинібу в рівноважному стані при дозуванні 400 мг двічі на добу була приблизно на 13,4 % вище, ніж при застосуванні 300 мг двічі на добу. Середня залишкова і максимальна концентрації нілотинібу впродовж 12 місяців були приблизно на 15,7 % і на 14,8 % вищими після застосування 400 мг двічі на добу порівняно з такими при застосуванні 300 мг двічі на добу. Значущого збільшення експозиції нілотинібу при підвищенні дози з 400 мг двічі на добу до 600 мг двічі на добу не спостерігалося. Рівноважний стан досягався переважно на 8-й день. Підвищення плазмової експозиції нілотинібу між першою дозою та рівноважним станом було приблизно 2-кратним при застосуванні 1 раз на добу та 3,8-кратним при застосуванні нілотинібу 2 рази на добу. Дослідження біодоступності/біоеквівалентності

Доведено, що однократна доза 400 мг нілотинібу, 2 капсули по 200 мг, за умови, що вміст кожної капсули був висипаний в одну чайну ложку яблучного пюре, була біоеквівалентною однократній дозі двох закритих капсул по 200 мг.

Педіатричні пацієнти

Після введення нілотинібу педіатричним пацієнтам у дозі 230 мг/м² двічі на добу, округленої до найближчої дози 50 мг (до максимальної разової дози 400 мг), рівноважна експозиція та кліренс нілотинібу виявилися подібними (протягом 2-раз) дорослим пацієнтам, які отримували 400 мг двічі на добу. Фармакокінетична експозиція нілотинібу після одноразової або багаторазової дози виявилася порівнянною для дітей віком від 2 років до < 10 років і від ≥ 10 років до < 18 років.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування уперше діагностованої хронічної фази хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ) у дорослих та педіатричних пацієнтів з філадельфійською хромосомою. Лікування хронічної та прискореної фази (ФА) хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ) у дорослих пацієнтів з філадельфійською хромосомою у разі резистентності або непереносимості попередньої терапії, включаючи терапію іматинібом. Лікування педіатричних пацієнтів з ХМЛ із позитивною філадельфійською хромосомою в хронічній фазі та резистентністю або непереносимістю попередньої терапії, включаючи терапію іматинібом.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до нілотинібу та до інших компонентів лікарського засобу.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарський засіб можна застосовувати за клінічними показниками у комбінації з гематопоетичними факторами росту, такими як еритропоетин або колоній-стимулюючий фактор гранулоцитів (G-CFS). При клінічній необхідності його можна застосовувати з гідроксисечовиною або анагрелідом.

Нілотиніб переважно метаболізується в печінці; очікується, що CYP3A4 виступає основним фактором окисного метаболізму. Нілотиніб є субстратом для ефлюксного насоса багатьох засобів, Р-глікопротеїну (Pgp). Отже, на абсорбцію і подальше виведення системно абсорбованого нілотинібу можуть впливати лікарські засоби, що інгібують CYР3A4 і/або Pgp.

Лікарські засоби, що можуть підвищувати концентрацію нілотинібу у сироватці крові Одночасне застосування нілотинібу з іматинібом (субстрат і модератор Pgp і CYP3A4 спричинювало слабку інгібуючу дію на CYP3A4 і/або Pgp. При одночасному застосуванні обох лікарських засобів AUC іматинібу збільшувалася на 18‑39 %, а AUC нілотинібу – на 18–40 %. Біодоступність нілотинібу у здорових добровольців підвищувалася в 3 рази при одночасному застосуванні із сильним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом. Таким чином, слід уникати супутнього лікування із застосуванням сильних інгібіторів CYP3A4 (включаючи кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин і телітроміцин, але не обмежуючись тільки ними). Слід розглянути можливість застосування альтернативного супутнього лікування з мінімальною інгібуючою дією на CYP3A4 або з відсутністю такої дії.

Лікарські засоби, що можуть знижувати концентрацію нілотинібу в сироватці крові Рифампіцин, потужний індуктор CYP3A4, підвищує на 64 % С_max та скорочує на 80 % AUC нілотинібу. Рифампіцин та нілотиніб не повинні застосовувати одночасно. Одночасне застосування індукторів CYP3A4 (наприклад, фенітоїну, рифампіцину, карбамазепіну, фенобарбіталу і звіробою) може зменшити експозицію нілотинібу. У разі коли пацієнтам показані індуктори CYP3A4, слід розглянути можливість застосування альтернативних лікарських засобів з менш вираженою здатністю індукувати ферменти. Нілотинібу властива рН-залежна розчинність з нижчою розчинністю при вищому рН. У здорових добровольців при застосуванні 40 мг езомепразолу на добу протягом 5 днів шлунковий рН був значно підвищеним, але абсорбція нілотинібу лише помірно знизилася (зниження на 27 % С_max і на 34 % AUC_0-∞). У разі потреби лікарський засіб можна застосовувати одночасно з езомепразолом або іншими інгібіторами протонної помпи. У процесі проведення досліджень у здорових добровольців не спостерігали значних змін у фармакокінетиці нілотинібу, якщо дозу 400 мг нілотинібу одноразово приймали через 10 годин після фамотидину або за 2 години до нього. Таким чином, коли є необхідним одночасне застосування Н₂-блокатора, останній можна приймати приблизно за 10 годин до застосування нілотинібу або через 2 години після цього.

У процесі подібних досліджень при застосуванні антацидних засобів (алюмінію гідроксид/ магнію гідроксид/симетикон) за 2 години до або після застосування дози 400 мг одноразово не спостерігалося значних змін у фармакокінетиці нілотинібу. Таким чином, коли є необхідним одночасне застосування антацидів, останні можна приймати приблизно за 2 години до застосування нілотинібу або через 2 години після цього.

Лікарські засоби, на системну концентрацію яких може впливати нілотиніб Нілотиніб визначений як конкурентний інгібітор CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 і UGT1A1 in vitro з найбільш низьким значенням Ki для CYP2C9 (Ki = 0,13 мікром). У процесі дослідження взаємодії лікарських засобів з одноразовим введенням за участю здорових добровольців застосування 25 мг варфарину, чутливого субстрату CYP2C9, та 800 мг нілотинібу не призвело до будь-яких змін фармакокінетики або фармакодинаміки варфарину при вимірюванні протромбінового часу (PT) та міжнародного нормалізованого відношення (INR). Дані у рівноважному стані відсутні. Дані цього дослідження свідчать про те, що клінічно значима лікарська взаємодія між нілотинібом та варфарином є менш імовірною при дозах варфарину до 25 мг. У зв’язку з відсутністю даних у рівноважному стані рекомендовано проводити контроль фармакодинамічних показників варфарину (INR або PT) після початку лікування нілотинібом (принаймні протягом перших 2 тижнів). У пацієнтів з ХМЛ нілотиніб, що застосовувався у дозі 400 мг двічі на добу протягом 12 днів, підвищував експозицію мідазоламу (субстрату CYP3A4), що застосовувався перорально, в 2,6 раза та у 2 рази відповідно. Нілотиніб є помірним інгібітором CYP3A4. Як результат, експозиція інших лікарських засобів, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, певні інгібітори ГМГ-СоА-редуктази), може бути підвищена при сумісному застосуванні з нілотинібом. При сумісному застосуванні з нілотинібом лікарських засобів, що є субстратами CYP3A4 і які мають низький терапевтичний індекс (наприклад, алфентаніл, циклоспорин, дигідроерготамін, ерготамін, фентаніл, сиролімус, такролімус), може буди необхідним належний моніторинг та коригування дози.

Комбінація нілотинібу із статинами, які в основному елімінуються завдяки CYP3A4, може збільшити потенціал статин-індукованої міопатії, включаючи рабдоміоліз.

Антиаритмічні лікарські засоби та інші лікарські засоби, що можуть пролонгувати інтервал QT

Слід уникати одночасного застосування антиаритмічних засобів (включаючи аміодарон, дизопірамід, прокаїнамід, хінідин і соталол), а також інших лікарських засобів, здатних спричиняти подовження інтервалу QT (включаючи хлорохін, халофантрин, кларитриміцин, галоперидол, метадон та моксифлоксацин) (див. розділ «Особливості застосування»). Взаємодія з їжею

У разі застосування разом з їжею абсорбція та біодоступність нілотинібу підвищуються, що призводить до вищої концентрації у сироватці крові.

У будь-який час слід уникати вживання грейпфрутового соку та інших продуктів з відомою здатністю інгібувати CYP3A4.

Педіатричні пацієнти

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих.

 

Особливості застосування.

Мієлосупресія

Лікування із застосуванням нілотинібу часто супроводжується тромбоцитопенією, нейтропенією та анемією (3 та 4 ступінь згідно із загальними критеріями токсичності Національного інституту раку). Частота таких випадків вища у пацієнтів з ХМЛ за наявності резистентності або непереносимості іматинібу, зокрема у пацієнтів з ХМЛ-ФА. Розгорнутий аналіз крові слід проводити кожні два тижні протягом перших 2 місяців і потім щомісячно або за клінічними показаннями. В більшості випадків мієлосупресія є оборотною і регулюється тимчасовим припиненням застосування нілотинібу або зниженням дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Подовження інтервалу QT

Отримані дані свідчать про те, що нілотиніб може подовжувати фазу реполяризації шлуночків серця (інтервал QT на ЕКГ) залежно від концентрації.

У процесі дослідження фази ІІІ за участю пацієнтів з уперше діагностованою ХМЛ у хронічній фазі зміна середнього значення за часом інтервалу QTcF у стадії рівноваги, що спостерігалося в групі нілотинібу (300 мг двічі на добу), становила 6 мсек. У жодного з пацієнтів не зафіксовано абсолютного значення QTsF, що перевищує 480 мсек. Явища двонаправленої шлуночкової тахікардії не спостерігалось.

У процесі дослідження фази ІІ у пацієнтів з ХМЛ за наявності резистентності або непереносимості іматинібу в хронічній фазі і фазі акселерації при застосуванні нілотинібу у дозі 400 мг 2 рази на добу зміна середнього значення за часом інтервалу QTcF в рівноважному стані становила відповідно 5 і 8 мсек. Значення QTcF, що перевищує 500 мсек, зафіксоване у 4 пацієнтів (<1 % пацієнтів). У клінічних дослідженнях епізоди двобічної шлуночкової тахікардії не спостерігалися.

У процесі дослідження за участю здорових добровольців при експозиції, порівнянній з експозицією у хворих, середнє за часом значення зміни QTcF, за винятком плацебо, становило 7 мсек. (ДІ ± 4 мсек). У жодного учасника довжина QTcF не перевищувала 450 мсек. Крім того, під час проведення дослідження не зафіксовано випадків клінічно значущої аритмії. Зокрема не спостерігалося епізодів двонаправленої шлуночкової тахікардії (тимчасової або стійкої).

Можливе значне подовження інтервалу QT у випадках, коли нілотиніб застосовують неправильно – разом з їжею та/або сильними інгібіторами CYP3A4, та/або з лікарськими засобами з відомою здатністю пролонгувати QT (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Наявність гіпокаліємії і гіпомагніємії може додатково підсилювати цей ефект. Подовження інтервалу QT може призводити до летального наслідку.

Лікарський засіб слід з обережністю застосовувати пацієнтам із пролонгованим QT або з високим ризиком виникнення подовження QT, а саме:

- пацієнтам із вродженим синдромом пролонгації QT;

- пацієнтам із неконтрольованими або тяжкими захворюваннями серця, включаючи недавно перенесений інфаркт міокарда, застійну серцеву недостатність, нестабільну стенокардію або клінічно значущу брадикардію;

- тим, хто приймає антиаритмічні лікарські засоби або інші речовини, що призводять до подовження QT.

Рекомендовано проводити ретельний контроль за впливом на інтервал QTc, а також доцільно зробити базову ЕКГ до початку застосування лікарського засобу і в подальшому за клінічними показаннями. Гіпокаліємія або гіпомагніємія потребують корекції до призначення нілотинібу і періодичного контролю протягом лікування.

Раптова смерть

У процесі клінічних досліджень отримано повідомлення про нечасті випадки (від 0,1 до 1 %) раптової смерті пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі або фазі акселерації за наявності резистентності або непереносимості іматинібу, які застосовували лікарський засіб і мали в анамнезі захворювання серця або істотні фактори ризику розвитку серцевих захворювань. Часто спостерігалися супутні захворювання, в тому числі злоякісні новоутворення, що вимагають одночасного медикаментозного лікування. Порушення реполяризації шлуночків також могли бути сприяючими чинниками. Не було повідомлень про випадки раптової смерті у процесі дослідження фази ІІІ при вперше діагностованій ХМЛ у хронічній фазі. Затримка рідини та набряки

Тяжкі форми затримки рідини, такі як плевральний випіт, набряк легенів та перикардіальний випіт, спостерігались нечасто (від 0,1 до 1 %) у дослідженні III фази пацієнтів з уперше діагностованою ХМЛ. Подібні явища спостерігались у постмаркетинговий період. Слід ретельно досліджувати непередбачене швидке збільшення маси тіла. При появі ознак значної затримки рідини під час лікування нілотинібом необхідно оцінити причину цього явища та призначити пацієнту відповідну терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози», рекомендації з усунення негематологічної токсичності).

Серцево-судинні явища

Серцево-судинні явища було зареєстровано в рандомізованому дослідженні нілотинібу фази III у пацієнтів з вперше діагностованою ХМЛ та спостерігались у постмаркетингових звітах. При середній тривалості терапії 60,5 місяця в клінічних дослідженнях випадки серцево-судинних явищ 3/4 ступеня включали оклюзійні захворювання периферичних артерій (1,4 % і 1,1 % при застосуванні 300 мг та 400 мг два рази на добу відповідно), ішемічну хворобу серця (2,2 % і 6,1 % при застосуванні 300 мг та 400 мг два рази на добу відповідно) та ішемічні судинні явища (1,1 % і 2,2 % при застосуванні 300 мг та 400 мг два рази на добу відповідно). Якщо виникають гострі ознаки або симптоми серцево-судинних захворювань, пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря. Стан серцево-судинної системи пацієнтів має бути оцінено, і фактори ризику з боку серцево-судинної системи слід спостерігати та контролювати під час терапії нілотинібом відповідно із стандартами лікування. Відповідну терапію слід призначати для усунення серцево-судинних факторів ризику (див. розділ «Спосіб застосування та дози», рекомендації з усунення негематологічної токсичності).

Реактивація гепатиту B

Реактивація гепатиту B у пацієнтів, які є хронічними носіями цього вірусу, відбувалася після того, як ці пацієнти отримували інгібітори BCR-ABL-тирокінази. У деяких випадках це спричиняло гостру печінкову недостатність або гепатит із фульмінантним перебігом, що призводило до трансплантації печінки або летального наслідку. Перед початком лікування нілотинібом пацієнтів необхідно обстежити на наявність HBV-інфекції. Перед початком лікування пацієнтів із позитивною серологічною реакцією на гепатит B (включаючи пацієнтів із хворобою в активній фазі) та пацієнтів, у яких визначена наявність НВV-інфекції, слід направити на консультацію до інфекціоністів та гепатологів, які мають досвід лікування гепатиту В. Носіїв вірусу гепатиту B, які потребують лікування за допомогою нілотинібу, слід ретельно перевіряти щодо наявності симптомів активної інфекції гепатиту B під час лікування та протягом декількох місяців після закінчення терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Спеціальний моніторинг пацієнтів із хронічною Ph+ ХМЛ, які досягли тривалої глибокої молекулярної відповіді

Критерії для припинення лікування

Можна зважити можливість припинення лікування для пацієнтів, які демонструють експресію типових транскриптів BCR-ABL, e13a2/b2a2 або e14a2/b3a2. У пацієнтів мають бути наявні типові транскрипти BCR-ABL, які дають змогу провести кількісне визначення BCR-ABL, оцінку глибини молекулярної відповіді та аналіз можливої втрати молекулярної ремісії після припинення застосування нілотинібу.

Моніторинг пацієнтів, які припинили лікування

Частий моніторинг рівня транскриптів BCR-ABL у пацієнтів, які є кандидатами для припинення лікування, має здійснюватися із використанням кількісного діагностичного тесту, валідованого для вимірювання рівня молекулярної відповіді, з чутливістю щонайменше MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Необхідно оцінювати рівень транскриптів BCR-ABL до та після припинення лікування (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Спосіб застосування та дози»).

Втрата великої молекулярної відповіді (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) у хворих на ХМЛ, які отримували нілотиніб як терапію першої або другої лінії, або підтверджена втрата MR4 (за результатами двох послідовних сеансів вимірювання з інтервалом щонайменше 4 тижні, які вказують на втрату MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) у хворих на ХМЛ, які отримували нілотиніб як терапію другої лінії, є підставою для відновлення лікування протягом 4 тижнів після того, як стало відомо про втрату ремісії. Під час фази без лікування можливий молекулярний рецидив, отже, довгострокові результати поки що відсутні. Тому дуже важливо проводити частий моніторинг рівня транскриптів BCR-ABL та загальний клінічний аналіз крові з підрахунком формених елементів з метою виявлення можливої втрати ремісії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Для пацієнтів, які не можуть досягти MMR після трьох місяців повторного лікування, слід провести тестування на мутацію домену кінази BCR-ABL.

Лабораторні тести та моніторинг

Ліпідний профіль крові

У дослідженні фази ІІІ у пацієнтів із вперше діагностованою ХМЛ у 1,1 % пацієнтів, що отримували 400 мг нілотинібу двічі на добу, встановлено підвищення рівня холестерину 3‑4 ступеня, однак у групі пацієнтів, що отримували 300 мг нілотинібу двічі на добу, підвищення рівня холестерину 3–4 ступеня не відзначено. Рекомендується визначати профіль ліпідів до початку терапії нілотинібом та проводити моніторинг через 3 та 6 місяців після початку лікування та щонайменше щорічно при тривалому лікуванні. При виникненні необхідності лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (ліпідознижувальними засобами) перед початком лікування слід ознайомитись із особливостями взаємодії даних лікарських засобів, оскільки певні інгібітори ГМГ-КоА-редуктази метаболізуються тим же шляхом, що і CYP3A4.

Глюкоза крові

У дослідженні фази ІІІ у пацієнтів із вперше діагностованою ХМЛ у 6,9 % пацієнтів, що отримували 400 мг нілотинібу двічі на добу, та у групі пацієнтів (7,2 %), що отримували 300 мг нілотинібу двічі на добу, встановлено підвищення рівня глюкози 3–4 ступеня. Рекомендується проводити оцінку рівня глюкози до початку терапії нілотинібом, протягом лікування та за відповідними клінічними показаннями. При виникненні необхідності лікування слід використовувати стандартні схеми лікування.

Взаємодія з лікарськими засобами

Слід уникати призначення нілотинібу разом із сильними інгібіторами CYP3A4 і лікарськими засобами, що можуть подовжувати інтервал QT, такими як антиаритмічні засоби (включаючи кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, ритонавір, але не обмежуючись ними). Якщо потрібне лікування із застосуванням одного з цих лікарських засобів, рекомендується по можливості перервати терапію нілотинібом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо тимчасове переривання застосування нілотинібу неможливе, показане ретельне спостереження за станом пацієнта для виявлення подовження інтервалу QT (див. розділи «Фармакокінетика», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Спосіб застосування та дози»).

Одночасне застосування нілотинібу з лікарськими засобами, що є потужними індукторами CYP3A4 (наприклад, із фенітоїном, рифампіцином, карбамазепіном, фенобарбіталом та звіробоєм), ймовірно, призводитиме до клінічно значущого зниження експозиції нілотинібу. Таким чином, для одночасного застосування пацієнтам, які застосовують лікарський засіб, слід обирати альтернативні терапевтичні засоби з менш вираженою здатністю індукувати CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив їжі

Їжа підвищує біодоступність нілотинібу. Лікарський засіб не можна приймати разом з їжею. Лікарський засіб слід застосовувати через 2 години після їди. Їжу не слід приймати принаймні протягом однієї години після прийому дози. Вживання грейпфрутового соку і інших харчових продуктів з відомою здатністю інгібувати CYP3A4 слід уникати у будь-який час. Пацієнти, які не можуть проковтнути капсулу, можуть висипати вміст капсули в одну чайну ложку яблучного пюре і відразу прийняти. Не слід використовувати більше однієї ложки яблучного пюре або інший продукт.

Порушення функції печінки

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику нілотинібу незначний. Застосування разової дози нілотинібу 200 мг призводило до збільшення AUC відповідно на 35 %, 35 % і 19 % у пацієнтів з легкою, помірною і тяжкою печінковою недостатністю порівняно з контрольною групою пацієнтів з нормальною функцією печінки. Прогнозована в рівноважному стані С_max нілотинібу показала підвищення на 29 %, 18 % і 22 % відповідно. З клінічних досліджень виключали пацієнтів із рівнем аланінамінотрансферази і/або аспартатамінотрансферази, що більше ніж у 2,5 раза (або більше ніж у 5 разів, за наявності захворювання) перевищують верхню межу норми, і/або рівнем загального білірубіну, що більше ніж в 1,5 раза перевищує верхню межу норми. Метаболізм нілотинібу відбувається переважно в печінці, внаслідок цього пацієнти із порушеннями функції печінки можуть мати підвищену експозицію нілотинібу. Отже, рекомендується з обережністю застосовувати лікарський засіб пацієнтам з печінковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Сироваткова ліпаза

Спостерігалося підвищення рівня сироваткової ліпази. Рекомендується з обережністю застосовувати лікарський засіб пацієнтам із панкреатитом в анамнезі. У випадках, коли підвищення рівня ліпази супроводжується абдомінальними симптомами, слід припинити застосування лікарського засобу і провести відповідні діагностичні заходи для виключення панкреатиту.

Тотальна гастректомія

Біодоступність нілотинібу може бути зниженою у пацієнтів, які перенесли тотальну гастректомію. Слід розглянути питання про частіше спостереження стану таких пацієнтів. Синдром лізису пухлини

У зв’язку з можливим виникненням синдрому лізису пухлини (TLS) рекомендується проведення корекції клінічно значущого зневоднення і лікування високого рівня сечової кислоти до початку лікування нілотинібом (див. розділ «Побічні реакції»). Педіатричні пацієнти

Лабораторні відхилення від легкого до помірного транзиторного підвищення рівня амінотрансфераз і загального білірубіну спостерігалися у дітей з вищою частотою, ніж у дорослих, що вказує на вищий ризик гепатотоксичності в педіатричній популяції (див. розділ «Особливості застосування»). Функцію печінки (рівень білірубіну та печінкових трансаміназ) слід контролювати щомісяця або за клінічними показаннями. Підвищення рівня білірубіну та печінкових трансаміназ слід контролювати шляхом тимчасової відміни нілотинібу, зменшення дози та/або припинення застосування нілотинібу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У дослідженні педіатричної популяції ХМЛ задокументовано затримку росту у пацієнтів, які отримували нілотиніб (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендується ретельний моніторинг росту педіатричних пацієнтів під час лікування нілотинібом.

Лактоза

Оскільки капсули містять лактозу, лікарський засіб не рекомендується пацієнтам із такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, тяжкий дефіцит лактази або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Немає відповідних даних щодо застосування лікарського засобу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності. Не слід застосовувати лікарський засіб під час вагітності, за винятком випадків нагальної необхідності. Якщо лікарський засіб застосовують під час вагітності, пацієнтку потрібно проінформувати про можливий ризик для плода.

Якщо жінка, яка отримує нілотиніб, планує вагітність, можливість припинення лікування може розглядатися на підставі критеріїв прийнятності для припинення лікування, описаних у розділах «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування». Дані щодо вагітності у пацієнток, які намагаються досягти ремісії без лікування (TFR), обмежені. Якщо вагітність запланована на етапі TFR, пацієнтка має бути поінформована про можливу потребу відновлення лікування нілотинібом під час вагітності.

Жінки репродуктивного віку. Жінкам репродуктивного віку необхідно використовувати ефективні протизаплідні засоби під час застосування нілотинібу та протягом двох тижнів після закінчення терапії.

Період годування груддю. Невідомо, чи виділяється нілотиніб у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показують, що нілотиніб екскретується в молоко. Оскільки ризик для новонароджених/немовлят не може бути виключений, жінкам не слід годувати груддю під час застосування нілотинібу і протягом 2 тижнів після прийому останньої дози. Фертильність. У дослідженнях на тваринах не було виявлено впливу на фертильність самців та самок щурів.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб не впливає або чинить незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Однак пацієнтам, які відчувають запаморочення, стомлюваність, погіршення зору або інші побічні реакції, що потенційно впливають на здатність безпечно керувати автотранспортом або іншими механізмами, рекомендується утриматися від цих видів діяльності на час, поки такі явища тривають (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен призначати лікар, який має досвід діагностики та лікування пацієнтів з ХМЛ.

Дозування

Терапію необхідно продовжувати, доки пацієнт буде отримувати користь або до розвитку неприйнятної токсичності.

Якщо пацієнт пропустив прийом дози, не слід приймати додаткову дозу, а прийняти наступну дозу відповідно до призначення.

Дозування для дорослих пацієнтів з ХМЛ з позитивною філадельфійською хромосомою Рекомендована доза становить:

-         300 мг двічі на добу для пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі;

-         400 мг двічі на добу для пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі та прискореній фазі з резистентністю або непереносимістю попередніх терапій.

Дозування для педіатричних пацієнтів із ХМЛ із позитивною філадельфійською хромосомою

Дозування для дітей підбирається індивідуально та залежить від площі поверхні тіла (мг/м²). Рекомендована доза нілотинібу становить 230 мг/м² двічі на добу, округлена до найближчої дози 50 мг (до максимальної разової дози 400 мг) (див. таблицю нижче). Тверді капсули нілотинібу різної концентрації можна комбінувати для досягнення бажаної дози. Немає досвіду лікування дітей віком до 2 років. Немає даних щодо вперше діагностованих (діти віком до 10 років) і обмежені дані щодо резистентності або непереносимості іматинібу у дітей віком до 6 років.

Педіатрична схема дозування нілотинібу 230 мг/м² двічі на добу

Площа поверхні тіла (ППТ)	Доза в мг (двічі на добу)
до 0,32 м2	50 мг
0,33–0,54 м2	100 мг
0,55–076 м2	150 мг
0,77–0,97 м2	200 мг
0,98–1,19 м2	250 мг
1,20–1,41 м2	300 мг
1,42–1,63 м2	350 мг
≥ 1,64 м2	400 мг

 

Пацієнти з хронічною фазою ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою, які отримували нілотиніб як терапію першої лінії та досягли тривалої глибокої молекулярної відповіді (MR 4.5)

Слід зважити можливість припинення лікування у пацієнтів з хронічною ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою (Ph+), які отримували лікування нілотинібом у дозі 300 мг двічі на добу протягом щонайменше 3 років, у разі глибокої молекулярної відповіді протягом щонайменше одного року безпосередньо до припинення лікування. Припинення застосування нілотинібу має бути ініційоване лікарем, який має досвід у лікуванні пацієнтів з ХМЛ (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»). Пацієнти, які припинили лікування нілотинібом, мають проходити диференційний моніторинг рівня транскриптів BCR-ABL та загальний аналіз крові щомісяця протягом першого року, кожні 6 тижнів протягом другого року, надалі – кожні 12 тижнів. Моніторинг рівня транскриптів BCR-ABL має здійснюватися із використанням кількісного діагностичного тесту, валідованого для вимірювання рівня молекулярної відповіді за міжнародною шкалою (IS) з чутливістю щонайменше MR 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Пацієнти, які під час фази без лікування втратили MR 4 (MR 4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS), але не втратили MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS), мають проходити моніторинг рівня транскриптів BCR-ABL кожні 2 тижні до повернення рівня BCR-ABL до діапазону від MR 4 до MR 4.5. Пацієнти, у яких рівень BCR-ABL варіюється між MMR та MR 4 протягом щонайменше 4 послідовних сеансів обстеження, можуть повернутися до початкового графіку моніторингу.

Пацієнти, які втратили MMR, повинні повторно розпочати лікування протягом 4 тижнів після того, як стало відомо про втрату ремісії. Застосування нілотинібу слід відновити в дозі 300 мг двічі на добу або у зменшеній дозі 400 мг один раз на добу, якщо до припинення терапії пацієнт отримував лікарський засіб у зменшеній дозі. Пацієнти, які повторно розпочали лікування нілотинібом, мають проходити моніторинг рівня транскриптів BCR-ABL щомісяця до повернення MMR, надалі – кожні 12 тижнів (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з хронічною фазою ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою, які досягли тривалої глибокої молекулярної відповіді (MR 4.5) на тлі терапії нілотинібом після попередньої терапії іматинібом

Слід зважити можливість припинення лікування у пацієнтів з хронічною ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою (Ph+), які отримували лікування нілотинібом у дозі 300 мг протягом щонайменше 3 років, у разі глибокої молекулярної відповіді протягом щонайменше одного року безпосередньо до припинення лікування. Припинення застосування нілотинібу має бути ініційоване лікарем, який має досвід у лікуванні пацієнтів з ХМЛ (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»). Пацієнти, які припинили лікування нілотинібом, мають проходити диференційний моніторинг рівня транскриптів BCR-ABL та загальний аналіз крові щомісяця протягом першого року, кожні 6 тижнів протягом другого року, надалі – кожні 12 тижнів. Моніторинг рівня транскриптів BCR-ABL має здійснюватися із використанням кількісного діагностичного тесту, валідованого для вимірювання рівня молекулярної відповіді за міжнародною шкалою (IS) з чутливістю щонайменше MR 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Пацієнти з підтвердженою втратою MR 4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) під час фази без лікування (два послідовних вимірювання з інтервалом щонайменше 4 тижні показали втрату MR4) або втратою основної молекулярної відповіді (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) мають відновити лікування протягом 4 тижнів з моменту повідомлення про втрату ремісії. Слід відновити лікування нілотинібом у дозі 300 мг або 400 мг двічі на добу. Пацієнти, які відновили лікування нілотинібом, мають проходити моніторинг рівня транскриптів BCR-ABL щомісяця до повернення основної молекулярної відповіді або рівня MR4, надалі – кожні 12 тижнів (див. розділ «Особливості застосування»).

Корекція або модифікація дози

Може виникнути необхідність тимчасового припинення застосування нілотинібу та/або зменшення дози лікарського засобу при проявах гематологічної токсичності (нейтропенія та тромбоцитопенія), яка не пов’язана із самою лейкемією.

Корекція дози при нейтропенії і тромбоцитопенії

Уперше діагностована ХМЛ у хронічній фазі при дозі 300 мг двічі на добу. ХМЛ у хронічній фазі з наявністю резистентності або непереносимості при дозі 400 мг двічі на добу.	АКН1 < 1*109/л і/або кількість тромбоцитів < 50*109/л	Припинити застосування нілотинібу і контролювати формулу крові. Відновити застосування лікарського засобу протягом 2 тижнів у попередній дозі за умови, що АКН > 1*109/л і/або тромбоцити > 50*109/л. Якщо кількість клітин крові залишається низькою, може бути потрібним зниження дози до 400 мг 1 раз на добу.
ХМЛ у прискореній фазі з наявністю резистентності або непереносимості іматинібу при дозі 400 мг двічі на добу.	АКН1 < 0,5*109/л і/або кількість тромбоцитів < 10*109/л	Припинити застосування нілотинібу та контролювати формулу крові. Відновити застосування лікарського засобу протягом 2 тижнів у попередній дозі за умови, що АКН > 1*109/л і/або кількість тромбоцитів > 20*109/л. Якщо кількість клітин крові залишається низькою, може бути потрібним зниження дози до 400 мг один раз на добу.
Педіатричні пацієнти з нещодавно діагностованим ХМЛ у хронічній фазі у дозі 230 мг/м2 двічі на добу та резистентним до іматинібу або непереносимим ХМЛ у хронічній фазі у дозі 230 мг/м2 двічі на добу	АКН* < 1,0 x 109/л та/або кількість тромбоцитів < 50 x 109/л	Лікування нілотинібом необхідно перервати та контролювати аналіз крові.

¹АКН – абсолютна кількість нейтрофілів.

 

Якщо розвивається клінічно значуща помірна або тяжка негематологічна токсичність, прийом лікарського засобу слід припинити, а за пацієнтами потрібно спостерігати. Якщо попередня доза становила 300 мг двічі на добу у дорослих пацієнтів із вперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі або 400 мг двічі на добу у дорослих пацієнтів із резистентним до іматинібу чи непереносимим ХМЛ у хронічній або прискореній фазі, або 230 мг/м² двічі на добу у дітей, дозування можна відновити з дози 400 мг один раз на добу для дорослих пацієнтів і з 230 мг/м один раз на добу для дітей після зникнення токсичності. Якщо попередня доза становила 400 мг 1 раз на добу для дорослих пацієнтів або 230 мг/м один раз на добу для дітей, лікування слід припинити. За клінічної доцільності повторне підвищення дози до початкової дози 300 мг двічі на добу у дорослих пацієнтів із вперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі або до 400 мг двічі на добу у дорослих пацієнтів із резистентним до іматинібу або непереносимим ХМЛ у хронічній або прискореній фазі або до 230 мг/м² двічі на добу у педіатричних пацієнтів.

Підвищений рівень сироваткової ліпази

При підвищенні рівня ліпази в сироватці крові 3‑4 ступеня дозу для дорослих пацієнтів слід зменшити до 400 мг один раз на добу або припинити прийом. У педіатричних пацієнтів лікування необхідно припинити, доки явище не повернеться до ступеня ≤ 1. Після цього, якщо попередня доза становила 230 мг/м² двічі на добу, лікування можна відновити з дози 230 мг/м² один раз на добу. Якщо попередня доза становила 230 мг/м² один раз на добу, лікування слід припинити. Рівень ліпази в сироватці крові слід перевіряти щомісяця або за клінічними показаннями (див. розділ «Особливості застосування»).

Підвищений рівень білірубіну і печінкових трансаміназ

При підвищенні рівня білірубіну та печінкових трансаміназ 3‑4 ступеня у дорослих пацієнтів дозу слід зменшити до 400 мг один раз на добу або припинити прийом. При підвищенні білірубіну ≥ 2 ступеня або печінкових трансаміназ ≥ 3 ступеня у педіатричних пацієнтів лікування слід перервати, поки рівень не повернуться до рівня ≤ 1. Після цього, якщо попередня доза становила 230 мг/м² двічі на добу, лікування можна відновити з дози 230 мг/м² один раз на добу. Якщо попередня доза становила 230 мг/м² один раз на добу, а відновлення до ступеня ≤ 1 займає більше 28 днів, лікування слід припинити. Рівень білірубіну та печінкових трансаміназ слід перевіряти щомісяця або за клінічними показаннями.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Вік приблизно 12 % учасників клінічних досліджень фази III, які проводились за участю пацієнтів з уперше виявленим ХМЛ у хронічній фазі, та приблизно 30 % учасників клінічних досліджень фази II, які проводились за участю пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі та фазі акселерації за наявності резистентності до іматинібу або його непереносимості, становив 65 років або більше. Істотних відмінностей ефективності і безпеки застосування лікарського засобу у пацієнтів віком ≥ 65 років порівняно з дорослими пацієнтами віком від 18 до 65 років не спостерігалося.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Клінічних досліджень за участю пацієнтів із порушеннями функції нирок не проводилося. Із клінічних досліджень виключали пацієнтів з концентрацією креатиніну у сироватці крові, що більш ніж у 1,5 раза перевищувала верхню межу норми.

Оскільки нілотиніб і його метаболіти не виводяться нирками, немає підстав очікувати зниження загального кліренсу у пацієнтів із порушеннями функції нирок.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику нілотинібу незначний. Вважається, що необхідність корекції дози для пацієнтів із порушеннями функції печінки відсутня, проте лікування таких пацієнтів слід проводити з обережністю.

Захворювання серця

Із клінічних досліджень виключали пацієнтів із неконтрольованими або тяжкими захворюваннями серця, включаючи нещодавно перенесений інфаркт міокарда, застійну серцеву недостатність, нестабільну стенокардію або клінічно значущу брадикардію. Слід з обережністю застосовувати лікарський засіб пацієнтам із серйозними захворюваннями серця (див. розділ «Особливості застосування»).

Були повідомлення щодо підвищення рівня холестерину у сироватці крові при лікуванні нілотинібом (див. розділ «Особливості застосування»). Ліпідний профіль слід визначити до початку терапії нілотинібом, оцінюючи через 3 та 6 місяців після початку терапії та принаймні 1 раз на рік під час тривалої терапії.

Під час терапії нілотинібом було зареєстровано підвищення рівня глюкози в крові (див. розділ «Особливості застосування»). Рівень глюкози в крові слід оцінювати до початку терапії нілотинібом та контролювати його протягом курсу лікування.

Спосіб застосування

Лікарський засіб слід застосовувати двічі на добу з інтервалом приблизно 12 годин; лікарський засіб не слід приймати під час їди. Капсули ковтати цілими, запиваючи водою. Не можна їсти принаймні за 2 години до прийому лікарського засобу і щонайменше протягом однієї години після прийому лікарського засобу.

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути капсулу, вміст однієї капсули можна висипати в одну чайну ложку яблучного пюре і відразу прийняти. Не слід використовувати більше однієї ложки яблучного пюре або інший продукт (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»).

 

Діти.

Встановлено безпеку та ефективність застосування нілотинібу у дітей віком від 2 до 18 років із ХМЛ із позитивною філадельфійською хромосомою у хронічній фазі. Немає досвіду застосування педіатричних пацієнтів віком до 2 років або педіатричних пацієнтів із позитивною філадельфійською хромосомою ХМЛ у фазі прискорення або бластного кризу.

Немає даних щодо вперше встановлених (гострих фаз) діагнозів у дітей віком до 10 років і обмежені дані щодо резистентних або таких, що не переносять іматиніб, дітей віком до 6 років.

Лікарський засіб застосовують дітям згідно розділу «Спосіб застосування та дози».

 

Передозування.

Симптоми. Отримано окремі повідомлення про випадки навмисного передозування нілотинібу, коли неуточнену кількість капсул нілотинібу приймали у поєднанні з алкоголем та іншими лікарськими засобами. Реакції, що спостерігались у цих випадках, включали нейтропенію, блювання і сонливість. Про зміни на ЕКГ або прояви гепатотоксичності не повідомлялося. Про результати випадків повідомлено як про одужання.

Лікування. У разі передозування слід обстежити пацієнта і призначити відповідне підтримуюче лікування.

 

Побічні реакції.

Профіль безпеки визначено на підставі об’єднаних даних 3422 пацієнтів, які отримували нілотиніб у рамках 13 клінічних досліджень за зареєстрованими показаннями: дорослі та педіатричні пацієнти з філадельфійською хромосомою з уперше діагностованою хронічною фазою хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ) (5 клінічних досліджень за участю 2414 пацієнтів), дорослі та педіатричні пацієнти з філадельфійською хромосомою з ХМЛ в хронічній та прискореній фазі з резистентністю до попередньої терапії або її непереносимістю, включаючи терапію іматинібом (6 клінічних досліджень за участю 939 пацієнтів). Найчастішими небажаними реакціями (частота розвитку ≥ 15 %) згідно з об’єднаними даними з безпеки були: висип (26,4 %), інфекції верхніх дихальних шляхів (включаючи фарингіт, назофарингіт, риніт) (24,8 %), головний біль (21,9 %), гіпербілірубінемія (включаючи підвищення рівня білірубіну в крові) (18,6 %), артралгія (15,8 %), стомлюваність (15,4 %), нудота (16,8 %), свербіж (16,7 %) та тромбоцитопенія (16,4 %).

Перелік побічних реакцій (див. таблицю нижче)

Побічні реакції, виявлені у клінічних дослідженнях та в період післяреєстраційного застосування (див. нижче таблицю «Побічні реакції на лікарський засіб»), наведено за класами систем органів відповідно до класифікації Медичного словника з нормативно-правової діяльності (MedDRA) та за частотою. Частоту побічних реакцій визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (не можна оцінити на основі доступних даних).

Побічні реакції на лікарський засіб

Інфекції та інвазії
Дуже часто	інфекції верхніх дихальних шляхів (у тому числі фарингіт, назофарингіт, риніт)
Часто	фолікуліт, бронхіт, кандидоз (у тому числі кандидоз порожнини рота), пневмонія, гастроентерит, інфекції сечовивідних шляхів
Нечасто	інфекція вірусу герпесу, анальний абсцес, кандидоз (кандидозна інфекція), фурункул, сепсис, підшкірні абсцеси, грибкове ураження шкіри стопи
Рідко	реактивація гепатиту В
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)
Нечасто	папіломи шкіри
Рідко	папіломи ротової порожнини, парапротеїнемія
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
Дуже часто	анемія, тромбоцитопенія
Часто	лейкопенія, лейкоцитоз, нейтропенія, тромбоцитемія
Нечасто	еозинофілія, фебрильна нейтропенія, лімфопенія, панцитопенія
Порушення з боку імунної системи
Нечасто	гіперчутливість
З боку ендокринної системи
Дуже часто	затримка росту
Часто	гіпотиреоз
Нечасто	гіпертиреоз
Рідко	вторинний гіперпаратиреоз, тиреоїдит
З боку обміну речовин, метаболізму
Часто	електролітний дисбаланс (у тому числі гіпомагнезіємія, гіперкаліємія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпокальціємія, гіперкальціємія, гіперфосфатемія), цукровий діабет, гіперглікемія, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, гіпертригліцеридемія, зниження апетиту, подагра, гіперурикемія, гіпофосфатемія (у тому числі зниження рівня фосфору в крові)
Нечасто	зневоднення, підвищення апетиту, дисліпідемія, гіпоглікемія
Рідко	розлад апетиту, синдром лізису пухлини
Порушення з боку психіки
Часто	депресія, безсоння, тривожність
Нечасто	амнезія, сплутаність свідомості, дезорієнтація
Рідко	дисфорія
З боку нервової системи
Дуже часто	головний біль
Часто	запаморочення, гіпоастезія, парестезія, мігрень
Нечасто	порушення мозкового кровообігу, внутрішньочерепний крововилив, ішемічний інсульт, транзиторна ішемічна атака, церебральний інфаркт, втрата свідомості (в тому числі синкопе), тремор, порушення уваги, гіперестезія, дизестезія, летаргія, периферична нейропатія, синдром неспокійних ніг, параліч обличчя
Рідко	стеноз базилярної артерії, набряк мозку, неврит зорового нерва
З боку органів зору
Часто	кон’юнктивіт, сухість очей (у тому числі ксерофтальмія), подразнення очей, гіперемія (склери, кон'юнктиви, ока), затуманення зору
Нечасто	порушення зору, кон’юнктивальний крововилив, зниження гостроти зору, набряк повік, блефарит, фотопсія, алергічний кон’юнктивіт, диплопія, крововиливи в око, біль в очах, свербіж очей, набряк очей, захворювання поверхневих тканин ока, періорбітальний набряк, фотофобія
Рідко	хоріоретинопатія, набряк сосочка
З боку органів слуху та вестибулярного апарату
Часто	вертиго, біль у вухах, шум у вухах
Нечасто	порушення слуху (гіпоакузія)
З боку серця
Часто	стенокардія, аритмія (у тому числі атріовентрикулярна блокада, тремтіння серця, шлуночкові екстрасистоли, тахікардія, фібриляція передсердь, брадикардія), відчуття серцебиття, подовжений QT-інтервал на ЕКГ, ішемічна хвороба серця
Нечасто	інфаркт міокарда, серцевий шум, перикардіальний випіт, серцева недостатність, діастолічна дисфункція, блокада лівої ніжки пучка Гіса, перикардит
Рідко	ціаноз, зменшення фракції викиду
Частота невідома	порушення функції шлуночків
З боку судинної системи
Часто	артеріальна гіпертензія, гіперемія, оклюзійна хвороба периферичних артерій
Нечасто	гіпертонічний криз, переміжна кульгавість, стеноз периферичних артерій, гематома, артеріосклероз, артеріальна гіпотензія, тромбоз
Рідко	геморагічний шок
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння
Дуже часто	кашель
Часто	задишка, задишка при фізичному навантаженні, носова кровотеча, біль у ротоглотці
Нечасто	набряк легень, плевральний випіт, інтерстиціальна хвороба легенів, плевральний біль, плеврит, першіння в горлі, дисфонія, легенева гіпертензія, свист під час дихання
Рідко	біль у фаринголарингеальній ділянці
З боку шлунково-кишкового тракту
Дуже часто	нудота, біль у верхній частині живота, запор, діарея, блювання
Часто	панкреатит, дискомфорт у животі, здуття живота, метеоризм, біль у животі, диспепсія, гастрит, гастроезофагеальний рефлюкс, геморой, стоматит
Нечасто	шлунково-кишкова кровотеча, мелена, виразка слизової оболонки порожнини рота, біль у стравоході, сухість у роті, чутливість зубів (гіперестезія зубів), дисгевзія, ентероколіт, виразка шлунка, гінгівіт, грижа стравоходного отвору діафрагми, ректальна кровотеча
Рідко	виразки ШКТ з перфорацією, гематемезис, виразка стравоходу, езофагіт виразковий, заочеревинна кровотеча, часткова непрохідність кишечнику
З боку печінки і жовчовивідних шляхів
Дуже часто	гіпербілірубінемія (у тому числі підвищення рівня білірубіну в крові)
Часто	порушення функції печінки
Нечасто	гепатотоксичність, токсичний гепатит, жовтяниця, холестаз, гепатомегалія
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Дуже часто	висип, свербіж, алопеція
Часто	нічні потовиділення, екзема, кропив'янка, гіпергідроз, синці, акне, дерматит (включаючи алергічний, ексфоліативний та вугровий), сухість шкіри, еритема
Нечасто	ексфоліативний висип, лікарський дерматит, болісні відчуття шкіри, екхімоз, набряк обличчя, пухирі, шкірні кісти, вузлувата еритема, гіперкератоз, петехії, світлочутливість, псоріаз, зміна кольору шкіри, ексфоліація шкіри, гіперпігментація шкіри, гіпертрофія шкіри, виразки шкіри
Рідко:	мультиформна еритема, долонно-підошовна еритродизестезія, гіперплазія сальних залоз, атрофія шкіри
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини
Дуже часто	міалгія, артралгія, біль у спині, біль у кінцівках
Часто	кістково-м’язовий біль у грудях, кістково-м’язовий біль, біль у шиї, м’язова слабкість, м’язові спазми, біль у кістках
Нечасто	м’язово-скелетна скованість, набряклість суглобів, артрит, біль у боці
З боку нирок та сечовивідних шляхів
Часто	полакіурія, дизурія
Нечасто	імперативне нетримання сечі, ніктурія, хроматурія, гематурія, ниркова недостатність, нетримання сечі
З боку репродуктивної системи та функції молочних залоз
Часто	еректильна дисфункція, менорагія
Нечасто	біль у молочних залозах, гінекомастія, набряклість сосків
Рідко	затвердіння в молочній залозі
Загальні порушення та реакції в місці введення
Дуже часто	стомлюваність, пірексія
Часто	біль у грудях (включаючи некардіальний біль у грудях), біль, дискомфорт у грудях, нездужання, астенія та периферичний набряк, озноб, грипоподібне захворювання
Нечасто	набряк обличчя, гравітаційний набряк, відчуття зміни температури тіла (у тому числі почуття гарячки, озноб), локалізований набряк
Рідко	раптова смерть
Лабораторні показники
Дуже часто	підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня ліпази
Часто	зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня амілази в крові, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення активності лужної фосфатази в крові, підвищення активності гамма-глютамілтрансферази, підвищення рівня креатинінфосфокінази в крові, зниження маси тіла, збільшення маси тіла, підвищення рівня креатиніну; підвищення рівня загального холестерину
Нечасто	підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня некон'югованого білірубіну в крові, підвищення рівня паратиреоїдного гормону в крові, підвищення рівня тригліцеридів у крові, зниження рівня глобулінів, підвищення рівня холестерину ліпопротеїнів (у тому числі низької щільності та високої щільності), підвищення рівня тропоніну
Рідко	зниження рівня глюкози в крові, зниження рівня інсуліну в крові, підвищення рівня інсуліну в крові, зниження рівня C-пептиду інсуліну

Примітка. У педіатричних дослідженнях спостерігалися не всі побічні реакції на нілотиніб.

 

Опис окремих побічних реакцій

Раптова смерть

У процесі клінічних досліджень нілотинібу були отримані повідомлення про рідкісні випадки (від 0,1 до 1 %) раптової смерті пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі або ХМЛ в прискореній фазі за наявності резистентності до іматинібу або його непереносимості, які мали в анамнезі захворювання серця або істотні фактори ризику розвитку серцевих захворювань.

Реактивація гепатиту В

Повідомляється про реактивацію гепатиту В у пацієнтів після прийому інгібітора BCR-ABL-тирозинкінази (ІТК). У деяких випадках це спричиняло гостру печінкову недостатність або гепатит із фульмінантним перебігом, що призводить до необхідності трансплантації печінки або летального наслідку.

Педіатричні пацієнти

Безпека нілотинібу у педіатричних пацієнтів (віком від 2 до < 18 років) із ХМЛ із позитивною філадельфійською хромосомою в хронічній фазі (n = 58) вивчалася в одному основному дослідженні протягом 60 місяців. У педіатричних пацієнтів частота, тип і тяжкість побічних реакцій, що спостерігалися, загалом відповідали побічним реакціям, що спостерігалися у дорослих, за винятком гіпербілірубінемії/підвищення рівня білірубіну в крові (ступінь 3/4: 10,3 %) та підвищення рівня трансаміназ (ступінь AСT 3/4: 1,7 %, АЛТ 3/4 ступеня: 12,1 %), про які повідомлялося з вищою частотою, ніж у дорослих пацієнтів. Під час лікування слід контролювати рівень білірубіну та печінкових трансаміназ. Затримка росту в педіатричній популяції

У дослідженні, проведеному в педіатричній популяції хворих на ХМЛ, з медіаною експозиції 51,9 місяця у вперше діагностованих пацієнтів і 59,9 місяця у хворих із Ph+ ХМЛ-ХП, резистентними до іматинібу/дазатинібу або непереносимими іматинібом, уповільнення росту (перетинання принаймні двох основних процентних ліній від вихідного рівня) спостерігався у 8 пацієнтів: 5 (8,6 %) перетнули дві головні процентильні лінії від вихідного рівня, а троє (5,2 %) перетнули три основні процентильні лінії від вихідного рівня. У 3 пацієнтів (5,2 %) були зареєстровані події, пов’язані із затримкою росту. Рекомендується ретельний моніторинг росту педіатричних пацієнтів, які приймають нілотиніб (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 7 капсул у блістері, по 4 блістери в картонній пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

ФАРОС МТ Лімітед.

Фарос Фармацевтікал Орієнтд Сервісес Лтд.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Нf62х, Промислова зона Гал Фар, Гал Фар, Бірзеббуга, BBG 3000, Мальта.

Лесві Стріт Енд, Чесі Логгос Промислова Зона, Метаморфоссі, 144 52, Греція.