АБАВІР

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АБАВІР

(ABAVIR)

 

Склад:

діюча речовина: абакавір;

1 мл розчину містить 20 мг абакавіру (у формі сульфату);

допоміжні речовини: сорбіт, сахарин натрію, натрію цитрат, кислота лимонна безводна, метилпарагідроксибензоат (Е 218), пропілпарагідроксибензоат (Е 216), пропіленгліколь, ароматизатор полуничний, ароматизатор банановий, вода очищена.

 

Лікарська форма. Розчин оральний.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора або злегка опалесціююча жовтувата рідина з полунично-банановим запахом.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні препарати для системного застосування. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТХ J05A F06.

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Абакавір належить до групи нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ) та є потужним інгібітором ВІЛ-1 і ВІЛ-2, включаючи ВІЛ-1 ізоляти зі зниженою чутливістю до зидовудину, ламівудину, залцитабіну, диданозину або невірапіну. У клітині абакавір перетворюється на активний метаболіт карбовіру трифосфат, головним механізмом дії якого є гальмування зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), у результаті чого порушується необхідний зв’язок у ланцюжку вірусної ДНК та припиняється її реплікація. У дослідженнях in vitro противірусна дія абакавіру не була антагоністичною при сумісному застосуванні з НІЗТ диданозином, емтрицитабіном, ламівудином, ставудином, тенофовіром, залцитабіном, зидовудином, ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (ННІЗТ) невірапіном або інгібітором протеази (ІП) ампренавіром.

Резистентність in vitro

Абакавіррезистентні ізоляти ВІЛ-1 були обрані in vitro, їх пов’язують зі специфічними генетичними змінами у ділянці кодонів зворотної транскриптази (ЗТ) (кодони M184V, K65R, L74V та Y115F). Вірусна резистентність до абакавіру розвивається достатньо повільно in vitro, потребуючи низки мутацій для клінічно значущого росту ЕС₅₀ порівняно з диким типом вірусу.

Резистентність in vivo (терапія пацієнтів, які раніше не отримували лікування)

Демонстрація ефективності абакавіру в основному базується на дослідженнях, що були проведені в режимі призначення 2 рази на добу на попередньо нелікованих пацієнтах, які отримували комбіновану терапію.

Ізоляти від більшості пацієнтів із досвідом вірологічної недостатності при режимі з абакавіром в основних клінічних дослідженнях показали відсутність пов’язаних із НІЗТ змін порівняно з фоном (45 %) або відбором тільки M184V або M184I (45 %). Загальна частота відбору M184V або M184I була високою (54 %), менше за звичайну була при відборі L74V (5 %), K65R (1 %) та Y115F (1 %). Включення зидовудину в режим застосування дало змогу встановити зниження частоти L74V та K65R відбору при наявності абакавіру (із зидовудином 0/40, без зидовудину 15/192, 8 %).

TAMs потрібно відібрати, якщо аналоги тимідину пов’язані з абакавіром. У метааналізі 6 клінічних досліджень TAMs не були відібрані на режимах застосування абакавіру без зидовудину (0/127), але були відібрані на режимах застосування абакавіру та аналога тимідину – зидовудину (22/86, 26 %).

Резистентність in vivo (терапія пацієнтів, які раніше отримували лікування)

Клінічно значуще зниження чутливості до абакавіру було продемонстровано у клінічних ізолятів пацієнтів із неконтрольованою реплікацією вірусу, які раніше отримували лікування та були резистентними до інших нуклеозидних інгібіторів. У метааналізі 5 клінічних досліджень, у яких абакавір додавали для підсилення терапії, зі 166 осіб 123 (74 %) мали M184V/I, 50 (30 %) мали T215Y/F, 45 (27 %) мали M41L, 30 (18 %) мали K70R та 25 (15 %) мали D67N. K65R не було, L74V, а також Y115F зустрічалися нечасто (£3 %). Регресійне моделювання прогностичних змін генотипу (скориговане щодо основного рівня кількості ВІЛ-1 РНК [вРНК] у плазмі крові, кількості клітин CD4+, кількості та тривалості попереднього антиретровірусного лікування) показало, що наявність 3 чи більше мутацій, пов’язаних із резистентністю до НІЗТ, асоціювалися зі зниженою відповіддю на 4 тижні (p = 0,015) або 4 чи більше мутацій - на середині 24 тижня (p £ 0,012). Додатково до наведеної інформації 69-й додатковий комплекс мутації Q151M, який зазвичай визначають у комбінації з A62V, V75I, F77L та F116Y, призводить до високого рівня резистентності до абакавіру.

Фенотипічна резистентність та перехресна резистентність

Фенотипічна резистентність до абакавіру потребує M184V з принаймні однією іншою відібраною за абакавіром мутацією або M184V з множинними TAMs. Фенотипічна перехресна резистентність до інших НІЗТ з одиничною мутацією M184V або M184I є обмеженою. Зидовудин, диданозин, ставудин та тенофовір зберігають свою антиретровірусну активність щодо таких ВІЛ-1 варіантів. Наявність M184V із K65R призводить до зростання перехресної резистентності між абакавіром, тенофовіром, диданозином та ламівудином, а також M184V разом із L74V призводить до перехресної резистентності між абакавіром, диданозином та ламівудином. Наявність M184V із Y115F спричиняє зростання перехресної резистентності між абакавіром та ламівудином. Відповідне застосування абакавіру можливе з урахуванням наявної резистентності.

Перехресна резистентність між абакавіром та антиретровірусними препаратами інших класів (наприклад, ІП та ННІЗТ) маловірогідна.

Фармакокінетика

Абсорбція. Абакавір швидко і добре всмоктується після перорального прийому. Абсолютна біодоступність перорального абакавіру у дорослих становить приблизно 83 %. Після перорального прийому середній час (t_max) до досягнення максимальної концентрації (C_max) абакавіру у сироватці крові становить приблизно 1,5 години для таблетованої форми та приблизно 1 годину для розчину для перорального застосування.

Немає відмінностей між площею під кривою «концентрація-час» (AUC) для таблеток та розчину для перорального застосування. У терапевтичних дозах 300 мг 2 рази на добу середні (CV) C_max і мінімальна концентрація (C_min) абакавіру в рівноважному стані становлять приблизно 3,00 мкг/мл (30 %) і 0,01 мкг/мл (99 %) відповідно. Середнє (CV) AUC протягом 12-годинного інтервалу дозування становило 6,02 мкг•год/мл (29 %), що еквівалентно добовій AUC приблизно 12,0 мкг•год/мл. Значення C_max для перорального розчину трохи вище, ніж для таблеток. Після прийому таблеток абакавіру 600 мг середнє (CV) C_max абакавіру становило приблизно 4,26 мкг/мл (28 %), а середнє (CV) AUC_∞ становило 11,95 мкг•год/мл (21 %).

Їжа сповільнювала всмоктування та знижувала C_max, але не впливала на загальну концентрацію в плазмі крові (AUC). Тому препарат можна приймати незалежно від вживання їжі.

Розподіл. Після внутрішньовенного введення уявний об’єм розподілу становив приблизно 0,8 л/кг, що вказує на те, що абакавір вільно проникає в тканини організму.

Дослідження за участю ВІЛ-інфікованих пацієнтів показали добре проникнення абакавіру в спинномозкову рідину зі співвідношенням AUC між спинномозковою рідиною та плазмою крові від 30 до 44 %. Спостережувані значення максимальних концентрацій у 9 разів перевищують IC₅₀ абакавіру 0,08 мкг/мл або 0,26 мкМ при застосуванні абакавіру в дозі 600 мг 2 рази на добу.

Дослідження зв’язування з білками плазми крові in vitro показують, що абакавір лише від низького до помірного (~49 %) зв’язується з білками плазми людини в терапевтичних концентраціях. Це вказує на низьку ймовірність взаємодії з іншими лікарськими засобами через витіснення зв’язування з білками плазми крові.

Метаболізм. Абакавір піддається первинному метаболізму в печінці, менше ніж 2 % прийнятої дози виводиться у незміненому стані нирками. Головними метаболітами є
5’-карбонова кислота та 5’-глюкуронід, перетворення яких відбувається за допомогою алкогольдегідрогенази або шляхом глюкуронізації, і які становлять приблизно 66 % введеної дози. Метаболіти виводяться із сечею.

Виведення. Середній період напіввиведення абакавіру становить приблизно 1,5 години. Суттєвої акумуляції після багаторазового прийому абакавіру в дозі 300 мг 2 рази на добу не відбувається. Виведення абакавіру відбувається шляхом метаболізму в печінці з подальшим виведенням метаболітів, переважно із сечею. На метаболіти та незмінений абакавір припадає приблизно 83 % введеної дози абакавіру в сечі. Залишок виводиться з фекаліями.

Фармакокінетика у пацієнтів з печінковою недостатністю. Абакавір метаболізується головним чином у печінці. Фармакокінетику абакавіру вивчали у пацієнтів з легким ураженням печінки (5–6 балів за шкалою Чайлда – П’ю), які отримували одноразову дозу 600 мг; медіана (діапазон) значень AUC становила 24,1 (від 10,4 до 54,8) мкг•год/мл. Результати показали, що спостерігалося середнє (90 % ДІ) збільшення в 1,89 раза [1,32; 2,70] в AUC абакавіру та 1,58 [1,22; 2,04] збільшує період напіввиведення. Через значну варіабельність експозиції абакавіру немає остаточних рекомендацій щодо зниження дози для пацієнтів з легким ураженням печінки.

Абакавір не рекомендований пацієнтам із помірною або тяжкою печінковою недостатністю.

Фармакокінетика у пацієнтів з нирковою недостатністю. Абакавір метаболізується переважно печінкою, приблизно 2 % абакавіру виводиться в незміненому вигляді із сечею. Фармакокінетика абакавіру у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності подібна до пацієнтів з нормальною функцією нирок. Тому не потрібно знижувати дозу абакавіру пацієнтам з нирковою недостатністю. На основі обмеженого досвіду абакавір не слід застосовувати для лікування пацієнтів із термінальною стадією захворювань нирок.

Педіатричне населення. За даними клінічних досліджень, проведених у дітей, абакавір швидко та добре всмоктується з пероральних розчинів і таблеток, які застосовують дітям. Показано, що експозиція абакавіру в плазмі крові однакова для обох препаратів при застосуванні в однаковій дозі. Діти, які отримують пероральний розчин абакавіру згідно з рекомендованим режимом дозування, досягають експозиції абакавіру в плазмі крові, подібної до дорослих. Діти, які отримують абакавір у таблетках для перорального застосування відповідно до рекомендованого режиму дозування, досягають більш високого рівня експозиції абакавіру в плазмі крові, ніж діти, які отримують розчин для перорального застосування, оскільки разом із таблетованим препаратом застосовують вищі дози мг/кг.

Недостатньо даних щодо безпеки, щоб рекомендувати застосування абакавіру немовлятам віком до трьох місяців. Обмежені наявні дані вказують на те, що доза перорального розчину 2 мг/кг у новонароджених віком до 30 днів забезпечує подібну або вищу AUC порівняно з дозою перорального розчину 8 мг/кг для дітей старшого віку.

Пацієнти літнього віку. Фармакокінетика абакавіру у пацієнтів віком від 65 років не вивчалася.

Канцерогенез

Абакавір не був мутагенним у бактеріальних тестах, але продемонстрував активність in vitro в аналізі хромосомних аберацій лімфоцитів людини, аналізі лімфоми миші та мікроядерному тесті in vivo. Це узгоджується з відомою активністю інших нуклеозидних аналогів. Ці результати вказують на те, що абакавір має слабкий потенціал спричиняти хромосомні пошкодження як in vitro, так і in vivo при високих тестових концентраціях.

За даними дослідження канцерогенезу на мишах і щурах, при пероральному застосуванні абакавіру спостерігалося збільшення випадків появи злоякісних і доброякісних пухлин. Злоякісні пухлини виникали у препуціальній залозі самців і кліторальних залозах самок обох видів, а у щурів ‒ у щитовидній залозі самців і печінці, сечовому міхурі, лімфатичних вузлах і підшкірній тканині самок.

У більшості випадків ці пухлини виникали при застосуванні найвищих доз абакавіру – 330 мг/кг/добу у мишей та 600 мг/кг/добу у щурів. Винятком була пухлина препуціальної залози, яка виникла при застосуванні дози 110 мг/кг. Системна експозиція на рівні відсутності ефекту у мишей і щурів була еквівалентна системній експозиції людини в 3 і 7 разів під час терапії. Хоча канцерогенний потенціал препарату у людини невідомий, ці дані дають можливість вважати, що потенційна клінічна користь від застосування препарату переважає канцерогенний ризик у людини.

У доклінічних токсикологічних дослідженнях було показано, що лікування абакавіром збільшує масу печінки у щурів і мавп. Клінічна значущість цього невідома. Клінічні дослідження не підтвердили гепатотоксичність абакавіру. Крім того, у людини не спостерігалося аутоіндукції метаболізму абакавіру або індукції метаболізму інших лікарських засобів, що метаболізуються в печінці.

Дослідження на тваринах. При введенні абакавіру щурам та мишам протягом 2 років спостерігали легкий ступінь дегенерації міокарда. Еквівалентні системні експозиції були від 7 до 24 разів більші за очікувану системну експозицію в організмі людини. Не встановлено клінічної значущості цих даних. У дослідженнях репродуктивної токсичності токсичність для ембріона та плода спостерігалася у щурів, але не у кроликів. Ці результати включали зменшення маси тіла плода, набряк плода та збільшення скелетних варіацій/вад розвитку, ранню внутрішньоутробну смерть і мертвонародження. Неможливо зробити висновок щодо тератогенного потенціалу абакавіру через цю ембріофетальну токсичність. Дослідження фертильності на щурах показало, що абакавір не впливає на фертильність самців або самок. 

 

Клінічні характеристики

Показання

Препарат призначають у складі комбінованої антиретровірусної терапії для лікування
ВІЛ-інфекції у дітей та дорослих.

Перед початком лікування абакавіром у будь-якого ВІЛ-інфікованого пацієнта, незалежно від расової приналежності, слід провести скринінг на носійство алелі HLA-B*5701 (див. розділ «Особливості застосування»). Абакавір не слід застосовувати пацієнтам, які мають алель HLA-B*5701.

 

Протипоказання

Підвищена чутливість до абакавіру або до будь-якого іншого компонента препарату.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Згідно з експериментальними даними in vitro та загальновідомими механізмами метаболізму абакавіру, потенціал щодо опосередкованих Р450 взаємодій з іншими лікарськими засобами у абакавіру низький. Дослідження in vitro показали, що абакавір здатний пригнічувати цитохром P450 1A1 (CYP1A1). Р450 не грає основної ролі в метаболізмі абакавіру. Зі свого боку, абакавір не пригнічує метаболізм, опосередкований ферментом CYP3A4 системи цитохрому Р450. Було доведено, що in vitro абакавір у клінічно значущих концентраціях також не пригнічує ферменти CYP3A4, CYP2C9 або CYP2D6. Під час клінічних досліджень індукції печінкового метаболізму не спостерігалося, тому потенційна можливість взаємодії з іншими інгібіторами антиретровірусних протеаз та іншими препаратами, в метаболізмі яких беруть участь більшість ферментів Р450, мала. За даними клінічних досліджень було доведено, що клінічно значущої взаємодії між абакавіром, зидовудином і ламівудином не існує.

Потенційні індуктори ферментів, такі як рифампіцин, фенобарбітал та фенітоїн, можуть через їх дію на уридиндифосфат-глюкуронілтрансферазу слабко знизити концентрацію абакавіру в плазмі крові.

Етанол. Метаболізм абакавіру змінюється під впливом етанолу – збільшується AUC приблизно на 41 %. Ці показники не вважають клінічно значущими. Абакавір не впливає на метаболізм етанолу.

Метадон. за даними фармакокінетичного дослідження, одночасне застосування 600 мг абакавіру 2 рази на добу та метадону на 35 % зменшувало С_max абакавіру та на годину затримувало час її досягнення, але AUC залишалася незміненою. Зміни фармакокінетики абакавіру не є клінічно значущими. За даними цього дослідження абакавір збільшував середній системний кліренс метадону на 22 %. У зв’язку з цим не можна виключити індукцію ферментів, що метаболізують лікарські засоби. Пацієнти, які знаходяться на лікуванні метадоном, повинні бути під пильним спостереженням щодо симптомів відміни, які проявляються при дозуванні. У цьому випадку може бути потрібна повторна корекція дози метадону.

Ретиноїди. Компоненти ретиноїду елімінуються за допомогою алкогольдегідрогенази. Взаємодія з абакавіром можлива, але вона не вивчалась.

Ріоцигуат. In vitro абакавір пригнічує CYP1A1. Одночасне застосування разової дози ріоцигуату (0,5 мг) пацієнтам з ВІЛ, які отримували комбінацію абакавір/долутегравір/ ламівудин (600 мг/50 мг/300 мг 1 раз на добу), призвело до приблизно втричі більшого AUC(0-∞) ріоцигуату порівняно з доісторичною AUC (0-∞) ріоцигуату, зареєстрованою у здорових добровольців. Може знадобитися зменшити дозу ріоцигуату. Необхідно ознайомитися з  інформацією про призначення ріоцигуату, щоб отримати рекомендації щодо дозування.

 

Особливості застосування

Реакції гіперчутливості (див. також розділ «Побічні реакції»): Абакавір пов’язаний з високим ризиком реакцій гіперчутливості (РГЧ) (див. розділ «Побічні реакції»), які характеризуються пропасницею та/або висипанням з іншими симптомами, що свідчать про поліорганні ураження. РГЧ спостерігали при застосуванні абакавіру, деякі з них можуть бути загрозливими для життя, у рідкісних випадках при невідповідному лікуванні – летальними. Ризик виникнення РГЧ на абакавір вищий у пацієнтів з позитивним статусом щодо HLA B*5701 алелі. Але є повідомлення (з меншою частотою) про РГЧ на абакавір у пацієнтів, які не є носіями цієї алелі. Тому потрібно дотримуватися таких рекомендацій: ·      потрібно задокументувати HLA B*5701 статус перед початком лікування абакавіром; ·      ніколи не слід призначати лікарський засіб Абавір пацієнтам із позитивним HLA B*5701 статусом, а також пацієнтам із негативним HLA B*5701 статусом, у яких була підозра на РГЧ на абакавір при застосуванні інших лікарських засобів, що містять абакавір; ·      застосування Абавіру слід негайно припинити, навіть за відсутності у пацієнтів HLA B*5701 алелі, при підозрі на РГЧ; затримка припинення лікування після початку розвитку гіперчутливості може призвести до стану, що загрожує життю; ·      після припинення лікування Абавіром через підозру на реакцію гіперчутливості, лікування Абавіром або будь-яким іншим лікарським засобом, що містить абакавір, ніколи не можна поновлювати; ·      результатом поновлення лікування абакавіром після реакції гіперчутливості є швидке повернення симптомів протягом декількох годин; це повернення зазвичай більш тяжке, ніж первинна реакція, і може включати артеріальну гіпотензію, що загрожує життю, та летальний наслідок; ·      з метою попередження повторного прийому Абавіру пацієнтам із підозрою на гіперчутливість до абакавіру препарат, що залишився, необхідно утилізувати; ·      пацієнтів потрібно проінформувати про необхідність витягнути з упаковки та прочитати цю інструкцію і спеціальну «Попереджувальну карту», а також тримати останню весь час при собі.       ПОПЕРЕДЖУВАЛЬНА КАРТА (слід мати цю карту весь час при собі) АБАВІР розчин оральний, 20 мг/мл Оскільки Абавір містить абакавір, у пацієнтів, які лікуються препаратом Абавір, можуть виникнути реакції гіперчутливості (серйозні алергічні реакції), що можуть мати життєво небезпечний характер, якщо лікування препаратом Абавір буде продовжено. Негайно зверніться за порадою до лікаря щодо подальшого застосування препарату, якщо 1) у Вас виник висип на шкірі     АБО 2) у Вас виник один або більше симптомів не менше як з ДВОХ наведених нижче груп: – пропасниця; – задишка, біль у горлі або кашель; – нудота, блювання, діарея або біль у животі; – раптова слабкість, втомлюваність або погане загальне самопочуття. Якщо Ви припинили лікування препаратом Абавір через реакцію гіперчутливості, ВАМ НІКОЛИ НЕ МОЖНА ПОВТОРНО ЗАСТОСОВУВАТИ розчин оральний Абавір або інший препарат, що містить абакавір, оскільки при цьому протягом декількох годин у Вас може розвинутися небезпечне для життя зниження артеріального тиску або настати смерть.     Клінічні прояви реакцій гіперчутливості на абакавір Реакції гіперчутливості на абакавір добре вивчені протягом клінічних досліджень та післяреєстраційного застосування. Симптоми зазвичай з’являються в перші шість тижнів (середній час початку – 11 діб) від початку лікування абакавіром, хоча ці реакції можуть з’являтися у будь-який час протягом лікування. Майже всі випадки реакцій гіперчутливості включають пропасницю та/або висипання. Інші симптоми та ознаки, які спостерігають як частину РГЧ на абакавір, детально описані в розділі «Побічні реакції», включаючи респіраторні та гастроентерологічні симптоми. Важливо, що такі симптоми можуть призводити до помилкового діагностування захворювань дихальних шляхів (пневмонія, бронхіт, фарингіт) або гастроентеритів замість реакції гіперчутливості. Симптоми, пов’язані з реакцією гіперчутливості, погіршуються при продовженні терапії і можуть бути загрозливими для життя. Після припинення терапії абакавіром ці симптоми зазвичай минають. У рідкісних випадках, коли пацієнти припиняли лікування абакавіром через інші причини, не пов’язані із симптомами РГЧ, також спостерігалися реакції, які загрожували життю, що виникали протягом декількох годин після поновлення лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Поновлення лікування абакавіром таких пацієнтів можливе лише за умови, що медична допомога буде надана вчасно у разі необхідності.

 

Порушення функцій мітохондрій після внутрішньоутробного впливу

Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги можуть спричиняти порушення функцій мітохондрій різного ступеня, які особливо виражені при сумісному застосуванні зі ставудином, диданозином та зидовудином. Були повідомлення про випадки мітохондріальних дисфункцій у ВІЛ-негативних немовлят, які піддались впливу нуклеозидних інгібіторів у внутрішньоутробному та/або постнатальному періоді, головним чином це стосувалося режимів лікування, що включали зидовудин. Головні побічні реакції, про які повідомлялося, - це гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто були транзиторними. Були рідкісні повідомлення про неврологічні порушення (артеріальна гіпертензія, судоми, порушення поведінки), що виникали після застосування препарату відстрочено. Чи є такі неврологічні порушення транзиторними або постійними, дотепер невідомо. Ці порушення потрібно враховувати щодо кожної дитини, на яку мали вплив нуклеозидні та нуклеотидні аналоги у внутрішньоутробному періоді, з тяжкими клінічними порушеннями невідомої етіології, особливо неврологічними. Ці дані не впливають на сучасні національні рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів вагітним для попередження вертикальної трансмісії ВІЛ.

Маса тіла та параметри метаболізму

Маса тіла, рівень ліпідів сироватки крові та глюкози крові можуть підвищуватися протягом антиретровірусної терапії. Факторами впливу на вказані рівні можуть бути також контроль хвороби та зміна стилю життя. Стосовно збільшення рівня ліпідів у деяких випадках є підтвердження щодо впливу лікування, в той час як збільшення маси тіла не має такого підтвердження. Моніторинг рівня ліпідів сироватки крові та глюкози крові проводиться відповідно до затверджених протоколів лікування ВІЛ. Лікування порушень ліпідів слід проводити за клінічними показниками.

Панкреатит

Були повідомлення про випадки панкреатиту, але причинний взаємозв’язок із лікуванням абакавіром не визначений.

Потрійна нуклеозидна терапія

У пацієнтів з високим вірусним навантаженням (понад 100000 копій/мл) вибір потрійної комбінованої терапії, що включає абакавір, ламівудин та зидовудин, вимагає спеціального обговорення. Були повідомлення про високий рівень вірологічної недостатності та появи резистентності на ранній стадії при комбінованому лікуванні абакавіром, тенофовіру дизопроксилу фумаратом та ламівудином у режимі лікування 1 раз на добу.

Захворювання печінки

Безпека та ефективність застосування абакавіру для лікування пацієнтів із суттєвими захворюваннями печінки не встановлені. Препарат не рекомендується для лікування пацієнтів з помірним та тяжким ступенем печінкової недостатності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів, які мали порушення функції печінки до лікування, включаючи хронічний активний гепатит, збільшується частота виникнення порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, такі пацієнти повинні знаходитися під наглядом згідно з існуючими стандартними рекомендаціями. У разі появи ознак прогресування хвороби печінки у таких пацієнтів слід вирішити питання про перерву в лікуванні або його припинення.

Пацієнти, коінфіковані хронічним гепатитом В або С

Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які лікуються комбінацією антиретровірусних препаратів, мають підвищений ризик тяжких та потенційно летальних печінкових побічних реакцій. У разі сумісного застосування з антивірусними препаратами для лікування гепатитів В або С слід звернутись до інструкції з медичного застосування цих препаратів.

Захворювання нирок

Препарат не слід застосовувати для лікування пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності.

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих хворих із тяжким імунодефіцитом під час призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні мікроорганізми та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців після початку КАРТ. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані та/або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями, або пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii. Будь-які запальні явища необхідно оцінити та розпочати їх лікування у разі потреби. Також повідомлялося про аутоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит) на тлі реактивації імунітету, однак зареєстрований час до появи більш варіабельний, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз

Хоча його етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, збільшений індекс маси тіла), були повідомлення про випадки остеонекрозу у пацієнтів із прогресуючою ВІЛ-хворобою та тривалим застосуванням КАРТ. Пацієнти повинні бути проінструктовані, що у разі появи у них болю в суглобах, ригідності суглобів або труднощів при русі їм слід звернутися за консультацією до лікаря.

Опортуністичні інфекції

У пацієнтів, які лікуються Абавіром або будь-якими іншими антиретровірусними препаратами, можуть виникати опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому пацієнти повинні залишатися під пильним клінічним наглядом лікарів, які мають досвід лікування ВІЛ-асоційованих захворювань.

Серцево-судинні явища

Хоча наявні дані клінічних та обсерваційних досліджень абакавіру показують суперечливі результати, деякі дослідження свідчать про підвищений ризик серцево-судинних явищ (зокрема інфаркту міокарда) у пацієнтів, які отримували абакавір. Тому, призначаючи лікарський засіб Абавір, слід вжити заходів для мінімізації всіх модифікованих факторів ризику (наприклад, куріння, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія). Крім того, при лікуванні пацієнтів із високим серцево-судинним ризиком слід розглянути варіанти лікування, альтернативні схемі, що містить абакавір.

Допоміжні речовини

Абавір у формі розчину орального містить сорбіт. Якщо застосовувати препарат згідно з рекомендаціями, кожні 15 мл препарату містять приблизно 5 г сорбіту. Пацієнти з рідкісною вродженою непереносимістю фруктози не повинні застосовувати цей препарат. Сорбіт може мати легкий проносний ефект. Калорійність сорбіту становить 2,6 ккал/г.

Препарат також містить метилпарагідроксибензоат та пропілпарагідроксибензоат, що можуть спричинити виникнення алергічних реакцій (можливо, відстрочених).

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на одиницю дози, тобто практично «без натрію».

Абавір, розчин оральний, містить пропіленгліколь. При прийомі відповідно до рекомендацій щодо дозування кожна доза 15 мл містить приблизно 800 мг пропіленгліколю.

• Одночасне застосування з будь-яким субстратом алкогольдегідрогенази, таким як етанол, може спричинити побічні реакції у дітей віком до 5 років.

• Хоча пропіленгліколь не спричиняє репродуктивної токсичності або токсичності для розвитку тварин або людей, він може потрапляти до плода та був виявлений у молоці. Як наслідок, призначення пропіленгліколю вагітним або годуючим пацієнткам слід розглядати після оцінки користі та ризику для окремого пацієнта.

• Пацієнтам із порушеннями функції нирок або печінки необхідний моніторинг, оскільки повідомлялося про різні побічні реакції, пов’язані з пропіленгліколем, такі як порушення функції нирок (гострий тубулярний некроз), гостра ниркова недостатність і порушення функції печінки.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Зазвичай при прийнятті рішення про застосування антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і для зниження ризику вертикальної передачі ВІЛ новонародженому беруть до уваги дані, отримані у дослідженнях на тваринах, а також клінічний досвід застосування вагітним жінкам.

Дані досліджень абакавіру на тваринах вказують на ембріотоксичність у щурів, але не у кролів. Абакавір виявляє канцерогенні властивості на тваринних моделях. Клінічна значущість цих даних у людини невідома. Встановлено трансплацентарну проникність абакавіру та/або його метаболітів в організмі людини.

У вагітних жінок, які отримували абакавір протягом першого триместру вагітності у більше ніж 800 випадків, а також у жінок, які отримували абакавір протягом другого і третього триместрів вагітності у понад 1000 випадків, отримані дані вказують на відсутність вроджених вад і фетальних/неонатальних ефектів. Враховуючі ці дані, малоймовірно, що існує ризик вроджених вад у людини.

Мітохондріальні дисфункції: нуклеотидні та нуклеозидні аналоги in vitro та in vivo спричиняють ушкодження мітохондрій. Були повідомлення про порушення функцій мітохондрій у ВІЛ-негативних новонароджених і немовлят, матері яких застосовували нуклеозидні аналоги під час вагітності або в постнатальному періоді (див. розділ «Особливості застосування»).

Лактація. Абакавір та його метаболіти екскретуються у молоко щурів. Абакавір також виділяється у грудне молоко людини. Немає даних щодо безпеки застосування абакавіру дітям віком до 3 місяців. Тому жінкам не рекомендується годувати дітей грудним молоком, якщо вони перебувають на лікуванні абакавіром. Рекомендується, щоб жінки, які живуть з ВІЛ, не годували своїх немовлят грудьми, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Фертильність. За даними досліджень на тваринах не було виявлено ознак впливу абакавіру на фертильність.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Спеціальних досліджень впливу абакавіру на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилось.

 

Спосіб застосування та дози

Лікування цим препаратом проводить лише лікар, який має досвід лікування хворих на ВІЛ-інфекцію.

Перед початком лікування абакавіром скринінг на носійство HLA B*5701 алелі потрібно провести у будь-якого ВІЛ-інфікованого пацієнта незалежно від його расової приналежності (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосовувати абакавір пацієнтам, які є носіями HLA B*5701 алелі, не можна.

Препарат приймають незалежно від вживання їжі.

Дорослі та діти (з масою тіла від 25 кг): рекомендована добова доза Абавіру становить 600 мг (30 мл), яку можна приймати по 300 мг (15 мл) 2 рази на добу або 600 мг (30 мл) 1 раз на добу.

Діти (з масою тіла до 25 кг)

Діти віком від 1 року: рекомендована разова доза становить 8 мг/кг 2 рази на добу або 16 мг/кг 1 раз на добу, максимальна добова доза ‒ 600 мг (30 мл).

Діти віком від 3 місяців до 1 року: рекомендована разова доза становить 8 мг/кг 2 рази на добу. Якщо дворазове застосування препарату не є можливим, слід розглянути однократне застосування у дозі 16 мг/кг/добу. Слід мати на увазі, що дані щодо застосування препарату 1 раз на добу є дуже обмеженими для цієї вікової групи.

Діти віком до 3 місяців: досвід застосування дітям віком до 3 місяців обмежений.

При переході на одноразове застосування з дворазового слід прийняти одноразову дозу (як вказано вище) приблизно через 12 годин застосування останньої дози при дворазовому застосуванні, а потім продовжувати застосування рекомендованої для одноразового застосування дози кожні 24 години. Якщо режим лікування змінюють з одноразового на дворазове застосування на добу, лікування рекомендованою для дворазового застосування дозою абакавіру (як вказано вище) розпочинають приблизно через 24 години після застосування останньої дози при одноразовому застосуванні.

Ниркова недостатність

При застосуванні лікарського засобу Абавір пацієнтам з нирковою недостатністю корекції дози не потрібно. Проте препарат не рекомендований пацієнтам із термінальною стадією захворювань нирок.

Печінкова недостатність

Абакавір метаболізується головним чином у печінці. Не потрібно корекції дозування пацієнтам з легким ступенем печінкової недостатності (індекс Чайлда - П’ю – 5-6). Відсутні клінічні дані щодо пацієнтів із помірним або тяжким ступенем печінкової недостатності, тому застосування абакавіру цій групі пацієнтів не рекомендується, за винятком випадків з обгрунтованою необхідністю. Якщо абакавір застосовують для лікування пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності, необхідне пильне спостереження за безпекою, включаючи моніторинг рівня абакавіру у плазмі крові, якщо можливо.

Пацієнти літнього віку

На даний час немає даних щодо фармакокінетики абакавіру у пацієнтів віком від 65 років.

 

Діти

Дані про безпеку застосування абакавіру дітям віком до 3 місяців відсутні. Застосовується для лікування дітей віком від 3 місяців.

 

Передозування

Під час клінічних досліджень застосовувалась одноразова доза абакавіру до 1200 мг і добова доза до 1800 мг. Жодних додаткових побічних реакцій при цьому не спостерігалося, крім тих, що перераховані при застосуванні звичних доз. Ефект від прийому більших доз невідомий. У разі передозування пацієнт має перебувати під ретельним наглядом для виявлення симптомів токсичності (див. розділ «Побічні реакції»), при необхідності слід застосовувати стандартну підтримуючу терапію. Чи може бути абакавір видалений за допомогою перитонеального діалізу або гемодіалізу, невідомо.

 

Побічні реакції

Для багатьох побічних реакцій залишається нез’ясованим, пов’язані вони з прийомом абакавіру чи з широким спектром інших препаратів, які застосовуються для лікування
ВІЛ-інфекцій, або є результатом захворювання.

Багато з наведених нижче симптомів (нудота, блювання, діарея, пропасниця, загальмованість, висипання) виникають часто як складова частина реакції гіперчутливості на абакавір. Тому хворих із будь-якими з цих симптомів необхідно ретельно обстежити на наявність у них реакцій гіперчутливості (див. розділ «Особливості застосування»). Існують поодинокі повідомлення про випадки поліморфної еритеми, синдрому Стівенса – Джонсона і токсичного епідермального некролізу, якщо не можна було виключити наявність реакції гіперчутливості до абакавіру. У таких випадках застосування препарату, що містить абакавір, слід назавжди припинити.

Більшість побічних реакцій, наведених нижче, не обмежують лікування. Частота виникнення побічних реакцій класифікується за такою схемою: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), рідко (>1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000).

З боку метаболізму і травлення

Часто: анорексія.

Дуже рідко: лактоацидоз.

З боку нервової системи

Часто: головний біль.

З боку травного тракту

Часто: нудота, блювання, діарея.

Рідко: панкреатит.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Часто: висипання (без системних симптомів).

Дуже рідко: поліморфна еритема, синдром Стівенса – Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

Загальні розлади

Часто: пропасниця, загальмованість, відчуття втоми.

Опис деяких побічних реакцій

Гіперчутливість (див. також розділ «Особливості застосування»)

Ознаки та симптоми реакцій гіперчутливості наведені нижче. Повідомлення про ці реакції були отримані протягом клінічних досліджень та післяреєстраційного застосування.

Ті, що виникали з частотою понад 10 %, виділені у тексті жирним шрифтом.

Хоча зазвичай реакції гіперчутливості майже у всіх пацієнтів супроводжуються пропасницею та/або появою висипання (макулопапульозного або у вигляді кропив’янки), виникали такі реакції і без висипання та температури. Інші основні симптоми включали гастроентерологічні, респіраторні або системні симптоми, такі як загальмованість та нездужання.

З боку шкіри: висипання (зазвичай макулопапульозне або у вигляді кропив’янки).

З боку травного тракту: нудота, блювання, діарея, біль у черевній порожнині, виразки у роті.

З боку дихальної системи: задишка, кашель, біль у горлі, дистрес-синдром у дорослих, дихальна недостатність.

Інші прояви: пропасниця, загальмованість, нездужання, набряк, лімфаденопатія, артеріальна гіпотензія, кон’юнктивіт, анафілаксія.

З боку нервової системи: головний біль, парестезія.

Гематологічні реакції: лімфопенія.

З боку печінки/підшлункової залози: підвищення вище нормального рівня показників функціональних печінкових тестів, гепатит, печінкова недостатність.

З боку кістково-м’язової системи: міалгія, поодинокі випадки міолізу, артралгія, підвищення рівня креатинфосфокінази.

З боку сечовидільної системи: підвищення рівня креатиніну, ниркова недостатність.

Симптоми, які пов’язані з РГЧ, погіршуються при продовженні лікування, можуть бути загрозливими для життя та іноді призводити до летального наслідку.

Результатом поновлення лікування абакавіром після реакції гіперчутливості є швидке повернення симптомів протягом декількох годин. Це повернення зазвичай є більш тяжким, ніж первинна реакція, і може включати артеріальну гіпотензію, що загрожує життю, та летальний наслідок. Подібні реакції також нечасто спостерігають після поновлення лікування абакавіром пацієнтів, у яких був тільки один з основних симптомів гіперчутливості (див. вище) перед припиненням застосування абакавіру, а також у дуже рідкісних випадках спостерігали у пацієнтів, які поновлювали лікування без попередніх симптомів РГЧ (наприклад, у пацієнтів, яких раніше вважали толерантними до абакавіру).

Параметри метаболізму

Маса тіла, рівень ліпідів сироватки крові та глюкози крові можуть підвищуватися протягом антиретровірусної терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих хворих із тяжким імунодефіцитом на момент початку КАРТ може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про аутоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит) на тлі реактивації імунітету, однак зареєстрований час до появи більш варіабельний, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-хворобою або тривалим застосуванням КАРТ. Частота цих випадків невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Зміни лабораторних показників

За даними контрольованих клінічних досліджень, зміни у лабораторних показниках виникали нечасто, без суттєвої різниці у частоті їх виникнення між групою пацієнтів, які лікувались абакавіром, і контрольною групою.

Діти

У клінічному дослідженні із залученням ВІЛ-інфікованих дітей віком від 3 місяців до 17 років, частина з яких отримували абакавір та ламівудин однократно або двократно на добу, додаткових нюансів щодо безпеки у пацієнтів дитячого віку при однократному чи двократному прийомі на добу порівняно з дорослими виявлено не було.

 

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 2 роки. Після першого розкриття флакона – 28 днів.

 

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 ºС у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 240 мл розчину у флаконі; по 1 флакону разом із шприцом (10 мл) і адаптером у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.  Гетеро Лабз Лімітед, Індія/Hetero Labs Limited, India.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Юніт III, Формулейшн Плот № 22 – 110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Індія.

Unit III, Formulation Plot Nо 22 – 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.