АБАКАВІР І ЛАМІВУДИН

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

АБАКАВІР І ЛАМІВУДИН

(ABACAVIR AND LAMIVUDINE)

 

Склад:

діючі речовини: абакавір (у формі абакавіру сульфату), ламівудин;

1 таблетка містить абакавіру (у формі абакавіру сульфату) 600 мг, ламівудину 300 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, опадрай оранжевий YS-1-13065-А (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол, полісорбат 80, жовтий захід FCF (Е 110)).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: оранжевого кольору, капсулоподібної форми таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «RF 90» з одного боку таблетки та гладенькі з іншого.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні препарати для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації. Ламівудин та абакавір. Код АТХ J05A R02.

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Абакавір та ламівудин належать до групи нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази та є потужними селективними інгібіторами реплікації ВІЛ‑1 та ВІЛ‑2 (LAV2 та EHO). Абакавір та ламівудин послідовно метаболізуються під дією внутрішньоклітинних кіназ до відповідних 5’-трифосфатів (ТФ), які виступають активними метаболітами. Ламівудин‑ТФ та карбовір‑ТФ (активний трифосфат абакавіру) є субстратами та конкурентними інгібіторами зворотної транскриптази (ЗТ) ВІЛ. Основна їхня противірусна дія зумовлена вбудовуванням монофосфату в ланцюжок ДНК, який у результаті цього розривається. Трифосфати абакавіру та ламівудину мають незначну спорідненість з ДНК-полімеразами клітин хазяїна.

Не встановлено антагоністичної дії при сумісному застосуванні in vitro ламівудину та інших антиретровірусних лікарських засобів (речовини, які досліджувалися: диданозин, невірапін та зидовудин). У дослідженнях in vitro противірусна дія абакавіру не була антагоністичною при сумісному застосуванні з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ) диданозином, емтрицитабіном, ставудином, тенофовіром або зидовудином, ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (ННІЗТ) невірапіном або інгібітором протеази (ІП) ампренавіром.

Противірусна активність in vitro

Як абакавір, так і ламівудин пригнічують реплікацію лабораторних штамів та клінічних ізолятів ВІЛ у низці типів клітин, включаючи трансформовані Т-клітинні лінії, лінії, отримані з моноцитів / макрофагів, та первинні культури активованих лімфоцитів периферичної крові (PBL) та моноцитів / макрофагів. Концентрація препарату, необхідна для досягнення 50 % (EC50) або 50 % інгібуючої концентрації (IC50), варіювалася залежно від вірусу та типу клітини-хазяїна.

Середнє значення EC50 для абакавіру проти лабораторних штамів ВІЛ-1IIIB та ВІЛ-1HXB2 коливалося від 1,4 до 5,8 мкМ. Медіанні або середні значення EC50 для ламівудину проти лабораторних штамів ВІЛ-1 коливалися від 0,007 до 2,3 мкМ. Середнє значення EC50 проти лабораторних штамів ВІЛ-2 (LAV2 та EHO) коливалося від 1,57 до 7,5 мкМ для абакавіру та від 0,16 до 0,51 мкМ для ламівудину.

Значення EC50 абакавіру проти підтипів ВІЛ-1 групи M (A-G) коливалися від 0,002 до           1,179 мкМ, проти групи O – від 0,022 до 1,21 мкМ, а проти ізолятів ВІЛ-2 – від 0,024 до                0,49 мкМ. Для ламівудину значення EC50 проти підтипів ВІЛ-1 (A-G) коливалися від 0,001 до 0,170 мкМ, проти групи O – від 0,030 до 0,160 мкМ, а проти ізолятів ВІЛ-2 – від 0,002 до         0,120 мкМ у мононуклеарних клітинах периферичної крові. Базові зразки ВІЛ-1 від пацієнтів, які раніше не отримували терапії, без замін амінокислот, пов'язаних із резистентністю, були оцінені за допомогою багатоциклового аналізу Virco Antivirogram™ (n = 92 з COL40263) або одноциклового аналізу Monogram Biosciences PhenoSense™ (n = 138 з ESS30009). Це призвело до медіанних значень EC50 0,912 мкМ (діапазон: від 0,493 до 5,017 мкМ) та 1,26 мкМ (діапазон: від 0,72 до 1,91 мкМ) відповідно для абакавіру, а медіанних значень EC50 0,429 мкМ (діапазон: від 0,200 до 2,007 мкМ) та 2,38 мкМ (від 1,37 до 3,68 мкМ) відповідно для ламівудину. Аналіз фенотипової чутливості клінічних ізолятів від пацієнтів з ВІЛ-1 групи M, що не належать до підтипів B, які раніше не отримували антиретровірусну терапію, у трьох дослідженнях показав, що всі віруси були повністю чутливими як до абакавіру, так і до ламівудину. Одне дослідження 104 ізолятів включало підтипи A та A1 (n = 26), C (n = 1), D (n = 66), а також циркулюючі рекомбінантні форми (CRF) AD (n = 9), CD (n = 1) та комплексний міжпідтиповий рекомбінантний cpx (n = 1). Друге дослідження 18 ізолятів включало підтип G (n = 14) та CRF_AG (n = 4) з Нігерії. Третє дослідження 6 ізолятів – з Абіджана (Кот-д'Івуар) (n = 4 CRF_AG, n = 1 A та n = 1 невизначено). Ізоляти ВІЛ-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12 та підтип C або CRF_AC, n = 13) від 37 нелікованих пацієнтів в Африці та Азії були чутливими до абакавіру (зміни IC50 < 2,5 раза) та ламівудину (зміни IC50 < 3 рази), за винятком 2 ізолятів CRF02_AG зі змінами 2,9 та 3,4 раза для абакавіру. Ізоляти групи O від пацієнтів, які раніше не отримували противірусні препарати, що були протестовані на активність ламівудину, були високочутливими.

Комбінація абакавіру та ламівудину продемонструвала противірусну активність у культурі клітин проти ізолятів, що не належать до субтипу B, та ізолятів ВІЛ-2 з еквівалентною противірусною активністю, як і щодо ізолятів субтипу B.

Резистентність

Резистентність in vivo

Резистентні до абакавіру ізоляти ВІЛ‑1 були відібрані за умов in vitro. Вони мають особливі генотипні зміни в кодонах, близьких до ЗТ (кодони M184V, K65R, L74V та Y115F). У ході відбору зміни M184V відбувалися першими і призводили до приблизно 2-кратного збільшення IC₅₀. Продовження пасажу при збільшенні концентрації препарату призвело до селекції подвійних мутацій ЗТ 65R/184V і 74V/184V або потрійних мутацій ЗТ 74V/115Y/184V. За наявності двох мутацій чутливість до абакавіру змінювалась у 7–8 разів, а у випадку комбінації трьох мутацій – у 8 разів. При проходженні з клінічним ізолятом, резистентним до зидовудину, RTMC також було відібрано мутацію 184V.

Резистентність ВІЛ-1 до ламівудину пов’язана з розвитком амінокислотної заміни M184I або, частіше, M184V, поблизу активного центру вірусної зворотної транскриптази. При пасажуванні ВІЛ-1 (HXB2) у разі наявності зростаючих концентрацій 3ТС утворюються високорезистентні до ламівудину віруси (>100–500-разове підвищення), і мутація RT M184I або V швидко відбирається. Значення IC50 для дикого типу HXB2 становить 0,24–0,6 мкМ, тоді як для HXB2 з мутацією M184V IC50 перевищує 100–500 мкМ.

Противірусна терапія відповідно до генотипової / фенотипової резистентності

Резистентність in vivo (терапія пацієнтів, які раніше не отримували лікування)

Мутації в кодоні M184V або M184I виникають у пацієнтів, інфікованих ВІЛ‑1, які отримували антиретровірусну терапію, що містить ламівудин.

Ізоляти від більшості пацієнтів з досвідом вірологічної недостатності при режимі терапії з абакавіром в основних клінічних дослідженнях показали відсутність пов’язаних з НІЗТ змін порівняно з фоном (45 %) або відбором тільки M184V або M184I (45 %). Загальна частота відбору M184V або M184I була високою (54 %), менше за звичайну була при відборі L74V        (5 %), K65R (1 %) та Y115F (1 %). Включення зидовудину в режим застосування дало змогу встановити зниження частоти відбору L74V та K65R у разі наявності абакавіру (із зидовудином 0/40, без зидовудину 15/192, 8 %).

                                                                                                                               Таблиця 1

Лікування	Абакавір + фіксована комбінація ламівудину та зидовудину	Абакавір + ламівудин + ННІЗТ	Абакавір + ламівудин + ІП (або  ІП/ритонавір)	Всього
Кількість пацієнтів	282	1094	909	2285
Кількість вірологічних невдач лікування	43	90	158	291
Кількість генотипів при лікуванні	40 (100 %)	51 (100 %)1	141 (100 %)	232 (100 %)
K65R	0	1 (2 %)	2 (1 %)	3 (1 %)
L74V	0	9 (18 %)	3 (2 %)	12 (5 %)
Y115F	0	2 (4 %)	0	2 (1 %)
M184V/I	34 (85 %)	22 (43 %)	70 (50 %)	126 (54 %)
TAMs2	3 (8 %)	2 (4 %)	4 (3 %)	9 (4 %)

Примітки:

1. Включає три невірологічні невдачі лікування та чотири непідтверджені вірологічні невдачі лікування.

2. Кількість пацієнтів з ³ 1 мутації резистентності до аналогів тимідину (TAMs).

 

TAMs потрібно відібрати, якщо аналоги тимідину пов’язані з абакавіром. У метааналізі 6 клінічних досліджень TAMs не були відібрані на режимах застосування абакавіру без зидовудину (0/127), але були відібрані на режимах застосування абакавіру та аналога тимідину – зидовудину (22/86, 26 %).

Резистентність in vivo (терапія пацієнтів, які раніше отримували лікування)

Клінічно значуще зниження чутливості до абакавіру було продемонстровано у клінічних ізолятів пацієнтів з неконтрольованою реплікацією вірусу, які раніше отримували лікування та були резистентними до інших нуклеозидних інгібіторів. У метааналізі 5 клінічних досліджень, в яких абакавір додавали для підсилення терапії, з 166 осіб 123 (74 %) мали M184V/I, 50 (30 %) мали T215Y/F, 45 (27 %) мали M41L, 30 (18 %) мали K70R та 25 (15 %) мали D67N.  K65R не було, L74V, а також Y115F траплялися нечасто (£ 3 %). Регресійне моделювання прогностичних змін генотипу (скориговане щодо основного рівня кількості ВІЛ‑1 РНК [вРНК] в плазмі крові, кількості клітин CD4+,  кількості та тривалості попереднього антиретровірусного лікування) показало, що наявність 3 чи більше мутацій, зв’язаних з резистентністю до НІЗТ, асоціювалися зі зниженою відповіддю на тижні 4 (p = 0,015) або 4 чи більше мутації - на середині тижня 24 (p £ 0,012). У доповнення до наведеної інформації 69-й додатковий комплекс мутації Q151M, який зазвичай визначають у комбінації з A62V, V75I, F77L та F116Y, призводить до високого рівня резистентності до абакавіру.

 Таблиця 2

 

Фенотипова резистентність та перехресна резистентність

Фенотипова резистентність до абакавіру потребує M184V з принаймні однією іншою відібраною за абакавіром мутацією або M184V з множинними TAMs. Фенотипова перехресна резистентність до інших НІЗТ з одиничною мутацією M184V або M184I є обмеженою. Зидовудин, диданозин, ставудин та тенофовір зберігають свою антиретровірусну активність  щодо таких ВІЛ-1 варіантів. Наявність M184V із K65R призводить до зростання перехресної резистентності між абакавіром, тенофовіром, диданозином та ламівудином, а також M184V разом з L74V призводить до перехресної резистентності між абакавіром, диданозином та ламівудином. Наявність M184V із Y115F спричиняє зростання перехресної резистентності між абакавіром та ламівудином. Відповідне застосування абакавіру можливе з урахуванням наявної резистентності.

Доступні алгоритми інтерпретації генотипової лікарської резистентності та доступні тести на чутливість встановили клінічні порогові значення зниженої активності для абакавіру та ламівудину як окремих препаратів. Вони дозволяють прогнозувати чутливість, часткову чутливість або резистентність на основі прямого вимірювання чутливості або розрахунку фенотипу резистентності ВІЛ-1 з генотипу вірусу. Належне застосування абакавіру та ламівудину може бути кероване на основі цих наразі рекомендованих алгоритмів резистентності.

Перехресна резистентність між абакавіром та антиретровірусними препаратами інших класів (наприклад, ІП та ННІЗТ) малоймовірна.

Клінічний досвід

Клінічний досвід застосування комбінації абакавіру та ламівудину 1 раз на добу головним чином базується на чотирьох дослідженнях у терапія-наївних пацієнтів: CNA30021, EPZ104057 (дослідження HEAT), ACTG5202 та CNA109586 (дослідження ASSERT), а також на двох дослідженнях у пацієнтів з попереднім лікуванням: CAL30001 та ESS30008.

Терапія пацієнтів, які раніше не отримували лікування

Ефективність комбінації абакавіру та ламівудину в режимі 1 раз на добу підтверджується 48-тижневим багатоцентровим подвійним сліпим контрольованим дослідженням (CNA30021) за участю 770 дорослих ВІЛ-інфікованих пацієнтів без попереднього лікування.

Переважно це були безсимптомні ВІЛ-інфіковані пацієнти (стадія А за класифікацією CDC). Випробуваних рандомізували для отримання або абакавіру (ABC) 600 мг 1 раз на добу, або  300 мг 2 рази на добу в комбінації з ламівудином 300 мг 1 раз на добу та ефавірензом 600 мг 1 раз на добу.

Подібна клінічна ефективність (точкова оцінка різниці між режимами: –1,7; 95 % ДІ –8,4–4,9) була відзначена для обох схем лікування. Із цих результатів можна зробити висновок із 95 % упевненістю, що істинна різниця не перевищує 8,4 % на користь дворазового режиму. Це відхилення є достатньо незначним для загального висновку про не меншу ефективність абакавіру 1 раз на добу порівняно із застосуванням 2 рази на добу.

Загальна частота вірусологічної невдачі (вірусне навантаження > 50 копій/мл) була низькою та подібною в обох групах лікування – 10 % у режимі 1 раз на добу та 8 % у режимі 2 рази на добу. У невеликій вибірці для генотипового аналізу спостерігалася тенденція до вищої частоти мутацій, асоційованих із НІЗТ, у режимі абакавіру 1 раз на добу порівняно з прийомом 2 рази на добу. Однак через обмеженість даних чітких висновків зробити не вдалося.

Проміжний аналіз дослідження комбінації абакавір / ламівудин показав, що вона була статистично значуще пов’язана з вищим ризиком вірусологічної невдачі порівняно з емтрицитабіном / тенофовіром (визначеною як вірусне навантаження >1000 копій/мл на 16-му тижні або пізніше, але до 24-го тижня, або рівень HIV-RNA > 200 копій/мл на 24-му тижні чи пізніше) у пацієнтів із вихідним вірусним навантаженням ≥ 100000 копій/мл (оцінене відношення ризиків: 2,33; 95 % ДІ 1,46–3,72; p = 0,0003). Наглядовий комітет з безпеки даних (DSMB) рекомендував розглянути зміну терапевтичної тактики для всіх пацієнтів у групі з високим вірусним навантаженням у зв’язку з виявленими відмінностями в ефективності. Пацієнти у групі з низьким вірусним навантаженням залишалися у сліпому режимі та продовжували участь у дослідженні. Аналіз даних у групі з низьким вірусним навантаженням не виявив відмінностей між нуклеозидними схемами щодо частки пацієнтів без вірусологічної невдачі на 96-му тижні:

88,3 % у групі ABC/3TC проти 90,3 % у групі TDF/FTC при застосуванні з атазанавіром / ритонавіром як третього препарату, різниця – 2,0 % (95 % ДІ –7,5; 3,4); 87,4 % у групі ABC/3TC проти 89,2 % у групі TDF/FTC при застосуванні з ефавірензом як третього препарату, різниця –1,8 % (95 % ДІ –7,5; 3,9).

Пацієнти, які вже отримували лікування

У пацієнтів, які вже отримували лікування, комбінація Абакавір і Ламівудин 1 раз на добу має подібну вірусологічну ефективність до режиму абакавір 300 мг 2 рази на добу + ламівудин     300 мг 1 раз на добу або 150 мг 2 рази на добу.

При проведенні досліджень комбінації абакавіру і ламівудину порівняно з комбінацією абакавіру 300 мг 2 рази на добу + ламівудину 300 мг 1 раз на добу (обидві схеми – у комбінації з тенофовіром та ІП або ННІЗТ) протягом 48 тижнів було виявлено, що подібні зниження рівня ВІЛ-1 РНК виміряні як середня площа під кривою мінус вихідний рівень, що свідчило про не меншу ефективність застосування комбінації абакавіру і ламівудину 1 раз на добу порівняно із застосуванням абакавіру 300 мг 2 рази на добу + ламівудину 300 мг 1 раз на добу (AAUCMB: –1,65 log10 копій/мл проти –1,83 log10 копій/мл; 95 % ДІ –0,13; 0,38). Частки пацієнтів із рівнем ВІЛ-1 РНК < 50 копій/мл (50 % проти 47 %) та < 400 копій/мл (54 % проти 57 %) на 48-му тижні також були подібними в обох групах (ITT-популяція). Однак через включення лише помірно досвідчених пацієнтів і дисбаланс у вихідному вірусному навантаженні між групами ці результати слід інтерпретувати з обережністю.

260 пацієнтів із вірусологічною супресією на першій лінії терапії, що включала абакавір           300 мг + ламівудин 150 мг (обидва 2 рази на добу) у комбінації з ІП або ННІЗТ, були рандомізовані для продовження цієї схеми або переходу на комбінацію абакавір / ламівудин + ІП або ННІЗТ на 48 тижнів. Результати на 48-му тижні показали подібний вірусологічний результат (не меншу ефективність) у групі комбінації абакавір / ламівудин порівняно з групою абакавір + ламівудин: частка пацієнтів із рівнем ВІЛ-1 РНК < 50 копій/мл становила 90 % проти 85 % відповідно (95 % ДІ –2,7; 13,5).

Генотиповий індекс чутливості (GSS)

Компанією MAH не було встановлено GSS для комбінації абакавір / ламівудин. У дослідженні оцінювалася частка пацієнтів із рівнем ВІЛ-РНК <50 копій/мл на 48-му тижні залежно від GSS у складі оптимізованої базової терапії (OБT). Також вивчався вплив основних мутацій, визначених IAS-USA, до абакавіру чи ламівудину та мутацій, пов’язаних із резистентністю до кількох НІЗТ, залежно від їх кількості на вихідному рівні. GSS розраховувався на основі звітів Monogram: вірусу з чутливістю присвоювали значення 1–4 залежно від кількості препаратів у схемі, а вірусу зі зниженою чутливістю — значення 0. GSS не було отримано для всіх пацієнтів на вихідному рівні. Подібні пропорції пацієнтів у групах 1 раз на добу та 2 рази на добу мали GSS <2 або ≥2 та досягали супресії <50 копій/мл до 48-го тижня.

Педіатрична популяція

У дослідженні за участю 1206 дітей віком від 3 місяців до 17 років було проведено порівняння схем із застосуванням абакавіру та ламівудину 1 раз на добу проти застосування 2 рази на добу.

Після 36 тижнів терапії абакавіром і ламівудином 2 рази на добу 669 учасників були рандомізовані для продовження дворазового режиму або переходу на одноразовий. Серед них 104 пацієнти з масою тіла ≥ 25 кг отримували абакавір 600 мг + ламівудин 300 мг 1 раз на добу з медіаною тривалості експозиції 596 днів.

Результати показали, що режим 1 раз на добу був не менш ефективним за дворазовий відповідно до заздалегідь визначеної межі не меншої ефективності (–12 %) для первинної кінцевої точки — < 80 копій/мл на 48-му тижні, а також на 96-му тижні (додаткова кінцева точка). Аналогічні результати отримані й для інших порогових рівнів (< 200, < 400,                           < 1000 копій/мл).

Аналіз підгруп не показав впливу статі, віку чи вихідного вірусного навантаження на ефективність одноразового порівняно з дворазовим режимом.

Серед 104 пацієнтів, які отримували комбінацію абакавір 600 мг + ламівудин 300 мг (у тому числі з масою тіла від 25 до 40 кг), рівень вірусної супресії був подібним до дворазового режиму.

Фармакокінетика

Лікарський засіб з фіксованою дозою абакавіру / ламівудину продемонстрував свою біоеквівалентність ламівудину та абакавіру, що застосовуються окремо.

Не виявлено клінічно значущої різниці між прийомом абакавіру і ламівудину натще або разом з  їжею, що свідчить про те, що препарат можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Абсорбція. Абакавір та ламівудин швидко та добре всмоктуються зі шлунково-кишкового тракту. Абсолютна біодоступність абакавіру та ламівудину при пероральному прийомі у дорослих становить 83 % та 80–85 % відповідно. Середній час досягнення максимальної концентрації у сироватці крові (t_max) становить 1,5 години та 1 годину для абакаріву та ламівудину відповідно. Після одноразового перорального прийому 600 мг абакавіру середня С_max становить 4,26 мкг/мл, а середня ADC_∞ – 11,95 мкг • год/мл. Після перорального прийому протягом 7 днів 300 мг ламівудину 1 раз на добу середня рівноважна С_max становить 2,04 мкг/мл, а середня AUС₂₄ – 8,87 мкг • год/мл.

Розподіл. Дослідження показали, що при внутрішньовенному введенні середній об’єм розподілу абакавіру та ламівудину становить 0,8 та 1,3 л/кг відповідно. In vitro вивчення зв’язування з білками плазми показало, що у терапевтичних концентраціях абакавір погано або помірно (~49 %) зв’язується з білками плазми крові людини. Ламівудин демонструє лінійну зміну фармакокінетичних показників при застосуванні у терапевтичних дозах та погано зв’язується з білками плазми крові (менше 36 %). Це вказує на низьку імовірність взаємодії з іншими лікарськими засобами за рахунок витіснення зі зв’язку з білками плазми крові.

Наявні дані свідчать про те, що абакавір та ламівудин проникають у центральну нервову систему (ЦНС) та потрапляють у спинномозкову рідину (СМР). Дослідження показали, що співвідношення AUС у СМР та плазмі крові становить від 30 до 44 %. Значення пікової концентрації у 9 разів перевищують ІС₅₀ абакавіру, яка становить 0,08 мікрограм/мл, або 0,26 мкмоль, при прийомі препарату в дозі 600 мг 2 рази на добу. Середнє співвідношення концентрації ламівудину в СМР та сироватці крові через 2 та 4 години після перорального прийому препарату становить приблизно 12 %. Ступінь проникнення ламівудину до ЦНС та його зв’язок з будь-яким клінічним ефектом невідомі.

Метаболізм. Абакавір метаболізується головним чином у печінці, менше ніж 2 % прийнятої дози виводиться у незміненому стані нирками. В основному метаболізм у людини відбувається за допомогою алкогольдегідрогенази або шляхом глюкуронізації з утворенням 5’‑карбонової кислоти та 5’‑глюкуроніду, в який перетворюється приблизно 66 % прийнятої дози. Вказані метаболіти виводяться із сечею.

Метаболізм ламівудину є вторинним шляхом його виведення. Ламівудин переважно виводиться у незміненому стані нирками. Імовірність метаболічних взаємодій з ламівудином низька, оскільки у печінці метаболізується невелика частина (5–10 %) прийнятої дози препарату.

Виведення. Середній період напіввиведення абакавіру становить приблизно 1,5 години. Суттєвої акумуляції після багаторазового перорального прийому абакавіру в дозі 300 мг 2 рази на добу не спостерігається. Виведення абакавіру відбувається шляхом метаболізму в печінці з подальшим виведенням метаболітів переважно із сечею. У сечі знаходиться приблизно 83 % прийнятої дози абакавіру у незміненому стані та у вигляді метаболітів. Решта виводиться з фекаліями.

Період напіввиведення ламівудину становить від 18 до 19 годин. Середній загальний кліренс ламівудину дорівнює приблизно 0,32 л/год/кг, більшу частину якого становить нирковий кліренс (більше 70 %), який здійснюється органічною катіонною транспортною системою. Застосування лікарського засобу Абакавір і Ламівудин не рекомендується пацієнтам із кліренсом креатиніну < 30 мл/хв, оскільки необхідна корекція дози не може бути проведена (див. розділ «Показання»).

Внутрішньоклітинна фармакокінетика

У дослідженні за участю 20 ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували абакавір 300 мг 2 рази на добу (з прийомом лише однієї дози 300 мг перед 24-годинним періодом відбору проб), геометричний середній термінальний внутрішньоклітинний період напіввиведення карбовір-ТФ у стаціонарному стані становив 20,6 години, тоді як геометричний середній період напіввиведення абакавіру в плазмі у цьому дослідженні дорівнював 2,6 години.

У перехресному дослідженні за участю 27 ВІЛ-інфікованих пацієнтів внутрішньоклітинна експозиція карбовір-ТФ була вищою при застосуванні абакавіру 600 мг 1 раз на добу (AUC24,ss + 32 %, C_max24,ss + 99 %, Ctrough + 18 %) порівняно з режимом 300 мг 2 рази на добу.

У пацієнтів, які отримували ламівудин 300 мг 1 раз на добу, термінальний внутрішньоклітинний період напіввиведення ламівудин-ТФ та період напіввиведення ламівудину в плазмі були подібними (16–19 годин і 18–19 годин відповідно). У кросоверному дослідженні за участю 60 здорових добровольців фармакокінетичні параметри внутрішньоклітинного ламівудин-ТФ були подібними (AUC24,ss і C_max24,ss) або нижчими (Ctrough –24 %) для режиму ламівудину 300 мг 1 раз на добу порівняно з режимом ламівудину 150 мг 2 рази на добу.

У цілому ці дані підтверджують доцільність застосування ламівудину 300 мг та абакавіру       600 мг 1 раз на добу для лікування ВІЛ-інфікованих пацієнтів

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з печінковою недостатністю. Абакавір метаболізується переважно у печінці. Фармакокінетика абакавіру вивчалася у пацієнтів із легким ступенем печінкової недостатності (індекс Чайлда – П’ю – 5–6), які отримували одноразову дозу 600 мг. Медіана AUC становила 24,1 (10,4–54,8) мкг • год/мл. Результати показали, що AUC абакавіру в середньому зріс у 1,89 раза, період напіввиведення абакавіру – у 1,58 раза. Через значну варіабельність експозиції абакавіру дати рекомендації щодо зниження дози для пацієнтів цієї групи неможливо.

Дані, отримані у пацієнтів із середнім та тяжким ступенем печінкової недостатності, показали, що порушення функції печінки значною мірою не впливає на фармакокінетику ламівудину. Виходячи з даних щодо абакавіру, лікарський засіб Абакавір і Ламівудин не рекомендується для застосування пацієнтам із помірною та тяжкою печінковою недостатністю.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Фармакокінетичні дані отримані для абакавіру та ламівудину окремо. Абакавір первинно метаболізується печінкою, приблизно 2 % абакавіру виводиться у незміненому стані із сечею. Фармакокінетика абакавіру у пацієнтів із кінцевою стадією ниркової недостатності подібна до тієї, що й у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Дослідження ламівудину показали, що концентрація у плазмі крові (AUC) підвищена у пацієнтів із порушеною функцією нирок у зв’язку зі зниженням кліренсу. Пацієнтам із кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв слід зменшувати дозу препарату, тому застосовують окрему фармацевтичну форму ламівудину для лікування цієї групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетичні дані для пацієнтів віком від 65 років відсутні.

Діти

Абакавір швидко і добре абсорбується з пероральних форм у дітей. Педіатричні фармакокінетичні дослідження показали, що застосування 1 раз на добу забезпечує еквівалентний AUC24 порівняно з дворазовим прийомом тієї самої добової дози як для розчину, так і для таблетованих форм. Абсолютна біодоступність ламівудину (приблизно 58–66 %) була нижчою та більш варіабельною у дітей віком до 12 років. Водночас педіатричні фармакокінетичні дослідження з таблетованими формами продемонстрували, що застосування 1 раз на добу забезпечує еквівалентний AUC24 порівняно з прийомом 2 рази на добу тієї самої добової дози.

 

Клінічні характеристики

Показання

Лікарський засіб Абакавір і Ламівудин призначається у складі комбінованої антиретровірусної терапії для лікування ВІЛ-інфекції у дорослих та дітей з масою тіла від 25 кг.

Перед початком лікування абакавіром скринінг на носійство алелі HLA B*5701 повинен бути проведений у будь-якого ВІЛ-інфікованого пацієнта незалежно від його расової приналежності. Застосовувати абакавір пацієнтам, які є носіями алелі HLA B*5701, не можна.

 

Протипоказання

Лікарський засіб Абакавір і Ламівудин протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до абакавіру, ламівудину або до будь-якого іншого компонента препарату (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Спектр взаємодії препарату зумовлений спектром взаємодій абакавіру та ламівудину, що входять до його складу. За даними клінічних досліджень клінічно значущої взаємодії між абакавіром та ламівудином немає.

Абакавір метаболізується ферментами уридиндифосфат-глюкоронілтрансферази (UGT) та алкогольдегідрогеназою; одночасне введення індукторів або інгібіторів ферментів глюкоронілтрансферази або сполук, що виводяться за допомогою алкогольдегідрогенази, може змінити експозицію абакавіру. Ламівудин виводиться нирками. Активна ниркова секреція ламівудину в сечу здійснюється через транспортні системи органічних катіонів (OКT), спільне введення ламівудину з інгібіторами OКT може збільшити експозицію ламівудину.

Абакавір та ламівудин незначною мірою метаболізуються ферментами системи цитохрому Р450 (наприклад, CYP 3А4, CYP 2С9 або CYP 2D6) та не чинять інгібуючої або індукованої дії на ферментну систему. Ламівудин не інгібує ферменти цитохрому Р450. Абакавір має незначний потенціал для пригнічення метаболізму, опосередкованого CYP3A4, при цьому in vitro було показано, що він не пригнічує ферменти CYP2C9 або CYP 2D6 та має потенціал для пригнічення цитохрому P450 1A1 (CYP1A1). Тому імовірність взаємодії препарату з антиретровірусними ненуклеозидними інгібіторами протеаз та іншими лікарськими засобами, метаболізм яких відбувається з участю основних ферментів системи цитохрому Р450, є невеликою.

Лікарський засіб Абакавір і Ламівудин не слід приймати разом з іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин (див. розділ «Особливості застосування»).

Список взаємодій, наведений у таблиці 3, не слід розглядати як вичерпний, але він є репрезентативним щодо класів лікарських засобів, які було вивчено.

Таблиця 3

Взаємодії препаратів

Групи лікарських засобів	Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%) (можливий механізм)	Рекомендації щодо одночасного застосування
Антиретровірусні лікарські засоби
Диданозин / абакавір	Взаємодію не досліджено.	Немає необхідності в корекції дози.
Диданозин / ламівудин	Взаємодію не досліджено.
Зидовудин / абакавір	Взаємодію не досліджено.
Зидовудин / ламівудин 300 мг зидовудину однократно 150 мг ламівудину однократно	Ламівудин: AUC « Зидовудин: AUC «
Емтрицитабін / ламівудин		Через схожість лікарський засіб Абакавір і Ламівудин не слід застосовувати одночасно з іншими аналогами цитидину, такими як емтрицитабін.
Протиінфекційні препарати
Триметоприм /сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/абакавір	Взаємодію не досліджено.	Немає необхідності у корекції дози лікарського засобу Абакавір і Ламівудин. Коли одночасне застосування з ко-тримоксазолом є виправданим, за пацієнтами потрібно здійснювати клінічний нагляд. Одночасне застосування з високими дозами триметоприму / сульфаметоксазолу для лікування пневмоній, спричинених Pneumocystis jirovercii, і токсоплазмозу не вивчали, його слід уникати.
Триметоприм/сульфаметоксазол ( ко-тримоксазол)/ламівудин (160 мг/800 мг 1 раз на добу протягом 5 діб/300 мг однократно)	Ламівудин: AUC ­ 40 % Триметоприм: AUC « Сульфаметоксазол: AUC « (інгібування ОКТ)
Протимікобактеріальні препарати
Рифампіцин / абакавір	Взаємодію не досліджено.   Можливе незначне зниження концентрації абакавіру у плазмі крові через індукцію уридиндифосфат-глюкоронілтрансферази.	Недостатньо даних для рекомендації корекції дози.
Рифампіцин / ламівудин	Взаємодію не досліджено.
Протисудомні преперати
Фенобарбітал / абакавір	Взаємодію не досліджено.   Можливе незначне зниження концентрації абакавіру у плазмі крові через індукцію уридиндифосфат-глюкоронілтрансферази.	Недостатньо даних для рекомендації корекції дози.
Фенобарбітал / ламівудин	Взаємодію не досліджено.
Фенітоїн / абакавір	Взаємодію не досліджено.   Можливе незначне зниження концентрації абакавіру у плазмі крові через індукцію уридиндифосфат-глюкоронілтрансферази.	Недостатньо даних для рекомендації корекції дози.   Контроль концентрації фенітоїну.
Фенітоїн / ламівудин	Взаємодію не досліджено.
Антигістаміни (антагоністи  H2-гістамінових рецепторів)
Ранітидин / абакавір	Взаємодію не досліджено.			Немає необхідності у корекції дози.
Ранітидин / ламівудин	Взаємодію не досліджено.   Клінічно значуща взаємодія малоймовірна. Тільки частина ранітидину виводиться нирками через ОКТ.
Циметидин / абакавір	Взаємодію не досліджено.			Немає необхідності у корекції дози.
Циметидин / ламівудин	Взаємодію не досліджено.   Клінічно значуща взаємодія малоймовірна. Тільки частина ранітидину виводиться нирками через ОКТ.
Цитотоксичні препарати
Кладрибін / ламівудин	Взаємодію не досліджено.   Ламівудин in vitro сприяє інгібіції внутрішньоклітинного фосфорилювання кладрибіну, призводячи до потенційного ризику втрати ефективності кладрибіну у разі поєднаного клінічного застосування. Деякі клінічні повідомлення також підтверджують можливу взаємодію між ламівудином та кладрибіном.			Поєднане застосування ламівудину з кладрибіном не рекомендують.
Опіоїдні препарати
Метадон / абакавір (від 40 до 90 мг 1 раз на добу протягом 14 діб /600 мг однократно, потім 600 мг 2 рази на добу протягом 14 діб)	абакавір: AUC « Cmax ¯35 %   Метадон: CL/F ­22 %			Немає необхідності у корекції дози лікарського засобу Абакавір і Ламівудин.   Необхідність корекції дози метадону малоймовірна для більшості пацієнтів; іноді може бути потрібне повторне титрування метадону.
Метадон / ламівудин	Взаємодію не досліджено.
Ретиноїди
Ретиноїдні сполуки (наприклад, ізотретиноїн)/ абакавір	Взаємодію не досліджено.   Можлива взаємодія з огляду на спільний шлях елімінації за допомогою алкогольдегідрогенази.			Недостатньо даних для рекомендації корекції дози.
Ретиноїдні сполуки (наприклад, ізотретиноїн) / ламівудин	Взаємодію не досліджено.
ІНШІ лікарські засоби
Етанол / абакавір (0,7 г/кг однократно / 600 мг однократно)	абакавір: AUC ­41 % Етанол: AUC «   (інгібування алкогольдегідрогенази)		Немає необхідності у корекції дози.
Етанол / ламівудин	Взаємодію не досліджено.
Розчин сорбітолу (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) /Ламівудин (пероральний розчин 300 мг однократно)	Ламівудин:  AUC ↓ 14 %; 32 %; 36 % Cmax ↓ 28 %; 52 %, 55 %.		Слід уникати тривалого одночасного застосування абакавіру та ламівудину з лікарськими засобами, що містять сорбітол або інші осмотичні поліспирти або моносахаридні спирти (наприклад, ксиліт, маніт, лактит, мальтит). У випадку, коли цього уникнути не можна, рекомендоване більш ретельне спостереження за ВІЛ-1 вірусним навантаженням.
Ріоцигуат / абакавір	Ріоцигуат In vitro абакавір пригнічує CYP1A1. Супутнє застосування одноразової дози ріоцигуату (0,5 мг) ВІЛ-інфікованим пацієнтам, які отримували комбінацію абакавір /долутегравір/ ламівудин (600 мг/50 мг/  300 мг 1 раз на добу), призвело до приблизно втричі вищої AUC(0-∞) ріоцигуату порівняно з історичними значеннями AUC(0-∞) ріоцигуату, про які повідомлялося у здорових добровольців.		Може знадобитися зменшення дози ріоцигуату. Потрібно ознайомитися з інструкцією для медичного застосування ріоцигуату для отримання рекомендацій щодо дозування.

Скорочення: ­ – підвищення; ¯ – зниження; « – немає суттєвих змін; AUC – площа під кривою «концентрація-час»; C_max – максимальна зареєстрована концентрація; CL/F – кліренс при пероральному застосуванні.

Діти

Дослідження взаємодії проводили тільки за участю дорослих.

 

Особливості застосування

Цей розділ містить інформацію щодо особливостей застосування абакавіру і ламівудину. Додаткових застережень щодо застосування таблеток Абакавір і Ламівудин немає.

 

Гіперчутливість (також див. розділ «Побічні реакції») Застосування абакавіру пов’язане з ризиком розвитку реакцій гіперчутливості (РГЧ) (див. розділ «Побічні реакції»), які характеризуються пропасницею, висипом та іншими симптомами, що свідчать про поліорганні ураження. Деякі з них можуть загрожувати життю, у рідких випадках при невідповідному лікуванні можуть бути летальними. Ризик виникнення  РГЧ є вищим у пацієнтів з позитивним статусом щодо алелі HLA B*5701. Але є також повідомлення (з меншою частотою) про виникнення РГЧ на абакавір у пацієнтів, які не є носіями цієї алелі. Тому слід дотримуватись таких рекомендацій: - Перед початком лікування у кожного хворого на ВІЛ, незалежно від його расової приналежності, потрібно задокументувати статус щодо алелі HLA B*5701. - Ніколи не слід призначати лікарський засіб Абакавір і Ламівудин пацієнтам із позитивним статусом щодо алелі HLA B*5701, а також пацієнтам з негативним статусом щодо алелі HLA B*5701, у яких виявили підозру на  РГЧ на абакавір при застосуванні інших лікарських засобів, що містять абакавір (наприклад, лікарські засоби, що містять фіксовану комбінацію: ламівудин, зиовудин і абакавір або ламівудин, абакавір і долутегравір). - Застосування Абакавіру і Ламівудину слід негайно припинити, навіть за відсутності у пацієнтів алелі HLA B*5701, при підозрі на РГЧ. Застосування лікарського засобу Абакавір і Ламівудин після початку розвитку РГЧ може призвести до станів, що загрожують життю. - Після припинення лікування Абакавіром і Ламівудином через підозру на РГЧ лікування Абакавіром і Ламівудином або будь-яким іншим лікарським засобом, що містить абакавір  (наприклад, лікарські засоби, що містять фіксовану комбінацію: ламівудин, зидовудин і абакавір або ламівудин, абакавір і долутегравір), ніколи не можна поновлювати. - Результатом поновлення лікування абакавіром після РГЧ є швидке поновлення симптомів протягом кількох годин. Ці симптоми зазвичай є більш тяжкими, ніж первинна реакція, і можуть включати артеріальну гіпотензію, що загрожує життю, та смерть. - Пацієнтів потрібно проінформувати про необхідність витягнути з упаковки препарату та прочитати цю інструкцію та спеціальну «Попереджувальну карту», а також тримати останню весь час при собі. Клінічні прояви РГЧ на абакавір РГЧ на абакавір добре вивчені під час клінічних досліджень та післяреєстраційного застосування. Симптоми зазвичай з’являються в перші шість тижнів від початку лікування абакавіром (у середньому через 11 діб), хоча вони можуть виникати в будь-який час протягом лікування. Майже завжди РГЧ включають пропасницю та/або висип. Інші симптоми, які спостерігаються у разі РГЧ на абакавір (див. розділ «Побічні реакції»), включають респіраторні та гастроінтестинальні симптоми. Важливо знати, що такі симптоми можуть спричиняти помилкове діагностування захворювань легенів (пневмонія, бронхіт, фарингіт) або гастроентеритів замість РГЧ. Симптоми, пов’язані з реакцією гіперчутливості, посилюються при подовженні терапії та можуть бути загрозливими для життя. Після припинення терапії абакавіром ці симптоми зазвичай минають. У рідкісних випадках, коли пацієнти припиняли лікування абакавіром через інші причини, не пов’язані зі симптомами РГЧ, також спостерігалися реакції, що були загрозливими для життя та виникали протягом кількох годин після поновлення лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Поновлення лікування абакавіром таких пацієнтів можливе лише за умови, що медична допомога буде надана вчасно у разі необхідності.

Маса тіла та метаболічні параметри

Під час антиретровірусної терапії може спостерігатися збільшення маси тіла, а також рівня ліпідів і глюкози в крові.

Такі зміни можуть частково бути пов'язані з контролем захворювання та способом життя. У деяких випадках є докази впливу лікування на рівень ліпідів, тоді як для збільшення маси тіла відсутні вагомі докази зв'язку з будь-яким конкретним лікуванням. Моніторинг рівня ліпідів сироватки крові та глюкози крові проводиться відповідно до затверджених протоколів лікування ВІЛ. Лікування порушень ліпідів слід проводити за клінічними показниками.

Панкреатит

Повідомлялося про випадки панкреатиту, але причинний зв’язок його виникнення із застосуванням ламівудину та абакавіру не з’ясований.

Ризик вірусологічної невдачі лікування

Потрійна нуклеозидна терапія: були повідомлення про високий рівень вірусологічної невдачі лікування та появи резистентності на ранній стадії при комбінованому лікуванні абакавіром та ламівудином з тенофовіру дизопроксилу фумаратом у режимі лікування 1 раз на добу.

Ризик виникнення вірусологічної невдачі лікування при застосуванні абакавіру і ламівудину може бути вищим, ніж при застосуванні інших терапевтичних режимів.

Захворювання печінки

Ефективність та безпека застосування Абакавіру і Ламівудину хворим зі значними порушеннями функції печінки не встановлена. Лікарський засіб Абакавір і Ламівудин не рекомендований для лікування пацієнтів із тяжкою та помірною печінковою недостатністю.

У пацієнтів з уже існуючим порушенням функцій печінки, включаючи хронічний активний гепатит, зафіксовано збільшення частоти порушення функцій печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії. Таких пацієнтів слід контролювати відповідно до стандартної практики. Лікарю потрібно прийняти рішення щодо призупинення або припинення лікування, якщо є докази погіршення захворювання печінки у таких хворих.

Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту В або С

Існує підвищений ризик серйозних і потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки у пацієнтів із хронічним гепатитом В або С, які перебувають на комбінованій антиретровірусній терапії. У разі супутньої антивірусної терапії гепатиту В або С лікарю слід звернутися також до відповідних інструкцій для медичного застосування супутніх лікарських засобів.

Якщо ламівудин застосовують одночасно для лікування ВІЛ-інфекції та гепатиту В, необхідна додаткова інформація щодо застосування ламівудину у терапії гепатиту В (слід звернутися до інструкцій для медичного застосування лікарських засобів, що містять ламівудин та показані для лікування гепатиту).

Якщо припинено лікування Абакавіром і Ламівудином пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатиту В, необхідно періодично визначати показники функції печінки і маркери реплікації вірусу гепатиту В, оскільки в разі припинення лікування ламівудином у таких пацієнтів імовірна поява клінічних та лабораторних ознак загострення гепатиту (слід звернутися до інструкцій для медичного застосування лікарських засобів, що містять ламівудин та показані для лікування гепатиту).

Порушення функцій мітохондрій після внутрішньоутробного впливу

Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги спричиняють різного ступеня мітохондріальні порушення. Були повідомлення про випадки мітохондріальних дисфункцій у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних інгібіторів у внутрішньоутробний та/або постнатальний період. Ці повідомлення переважно стосувалися лікування схемами, що містять зидовудин. Головні побічні реакції, про які повідомлялося, ‒ це гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є транзиторними. Рідко повідомлялося про пізні неврологічні порушення (артеріальна гіпертензія, судоми, порушення поведінки). Чи є неврологічні порушення транзиторними або постійними, на даний час невідомо. Будь-яка дитина, яка зазнала впливу нуклеозидних та нуклеотидних аналогів у внутрішньоутробний період, навіть ВІЛ-негативна, потребує подальшого клінічного та лабораторного спостереження та обстеження щодо можливої мітохондріальої дисфункції у разі появи відповідних симптомів. Ці дані не впливають на сучасні національні рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів вагітним для попередження вертикальної трансмісії ВІЛ.

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців після початку комбінованої антиретровірусної терапії. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями, або пневмонія Pneumocystis jiroveci (P. Carinii). Будь-які запальні явища повинні бути без затримки досліджені, у разі необхідності слід розпочати їх лікування. У період імунного відновлення також повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса, аутоімунний гепатит), хоча їх початок є більш варіабельним та може виникати через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз

Хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, збільшений індекс маси тіла), були повідомлення про випадки остеонекрозу у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-хворобою та у разі тривалого застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнти повинні бути попереджені, що у разі появи у них болю у суглобах, ригідності суглобів або труднощів при русі їм слід звернутися за порадою до лікаря.

Опортуністичні інфекції

Необхідно повідомити пацієнтів, що незважаючи на застосування лікарського засобу Абакавір і Ламівудин або будь-якої іншої антиретровірусної терапії, ВІЛ-інфекція не зникає та можуть розвинутися опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти повинні постійно перебувати під клінічним наглядом досвідчених лікарів.

Серцево-судинні розлади

Незважаючи на суперечливість даних, в деяких спостережних епідеміологічних дослідженнях був продемонстрований підвищений ризик серцево-судинних розладів (зокрема, інфаркту міокарда) у хворих, які отримували лікування абакавіром. При призначенні лікарського засобу Абакавір і Ламівудин необхідно вжити запобіжних заходів для можливої мінімізації факторів ризику, що піддаються впливу (таких як паління, артеріальна гіпертензія і гіперліпідемія). Крім того, слід розглянути альтернативні варіанти лікування схемою, що містить абакавір, при лікуванні пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком.

Застосування пацієнтам із помірною нирковою недостатністю

У пацієнтів із кліренсом креатиніну від 30 до 49 мл/хв, які отримують лікарський засіб Абакавір і Ламівудин, експозиція ламівудину (AUC) може бути у 1,6–3,3 раза вища, ніж у пацієнтів із кліренсом креатиніну ≥ 50 мл/хв. Немає даних про безпеку в рандомізованих контрольованих дослідженнях, у яких порівнювали лікарський засіб Абакавір і Ламівудин з окремими компонентами у пацієнтів із кліренсом креатиніну від 30 до 49 мл/хв, які отримували ламівудин з коригованою дозою. В оригінальних реєстраційних дослідженнях ламівудину в комбінації зі зидовудином більша експозиція ламівудину була пов’язана з вищою частотою гематологічної токсичності (нейтропенія та анемія), хоча припинення лікування через нейтропенію або анемію відбувалося в < 1 % пацієнтів. Можуть виникати інші побічні реакції, пов’язані з ламівудином (такі як розлади шлунково-кишкового тракту та печінки).

Пацієнти зі стійким кліренсом креатиніну від 30 до 49 мл/хв, які отримують лікарський засіб Абакавір і Ламівудин, повинні перебувати під наглядом щодо побічних реакцій, пов’язаних із ламівудином, зокрема гематологічної токсичності. У разі розвитку нової нейтропенії чи анемії або її загострення показана корекція дози ламівудину відповідно до інформації про призначення ламівудину, чого неможливо досягти за допомогою Абакавіру і Ламівудину. Застосування Абакавіру і Ламівудину слід припинити та використовувати окремі компоненти для побудови схеми лікування.

Медикаментозна взаємодія

Лікарський засіб Абакавір і Ламівудин не слід приймати разом з іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин або емтрицитабін.

Застосування ламівудину разом з кладрибіном не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Допоміжні речовини

Лікарський засіб Абакавір і Ламівудин містить азобарвник жовтий захід FCF, що може спричиняти алергічні реакції.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Як правило, при прийнятті рішення про застосування антиретровірусних агентів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і для зниження ризику вертикальної передачі ВІЛ новонародженому слід брати до уваги дані, отримані у дослідженнях на тваринах, а також клінічний досвід застосування вагітним жінкам.

Дані досліджень абакавіру на тваринах вказують на ембріотоксичність у щурів, але не у кролів. Дані досліджень ламівудину показали підвищення ранньої летальності ембріонів у кролів, але не у щурів. Діючі речовини лікарського засобу Абакавір і Ламівудин можуть пригнічувати реплікацію клітинної ДНК; було також показано, що абакавір проявляє канцерогенні властивості на тваринних моделях. Клінічна значущість цих результатів невідома. Встановлено трансплацентарну проникність абакавіру і ламівудину в організмі людини.

У вагітних жінок, які отримували абакавір протягом І триместру вагітності (більш ніж               800 випадків) і протягом ІІ і ІІІ триместрів вагітності (понад 1000 випадків), отримані дані вказують на відсутність вроджених вад і неонатальних порушень. У вагітних жінок, які отримували ламівудин протягом І триместру вагітності (більш ніж 1000 випадків ) і протягом ІІ і ІІІ триместрів вагітності (понад 1000 випадків), отримані дані вказують на відсутність вроджених вад неонатальних порушень. Немає даних щодо застосування лікарського засобу Абакавір і Ламівудин у період вагітності, проте ризик вроджених вад навряд чи існує у людини на основі вищезазначених даних.

Пацієнтки, коінфіковані гепатитом, які лікувалися препаратом, що містить ламівудин, таким як Абакавір і Ламівудин, та згодом завагітніли, потребують уваги, тому що можливе повернення симптомів гепатиту після припинення лікування ламівудином.

Мітохондріальні дисфункції

Нуклеотидні та нуклеозидні аналоги in vitro та in vivo спричиняють різного рівня ушкодження мітохондрій. Були повідомлення про порушення функцій мітохондрій у ВІЛ-негативних новонароджених і немовлят, на яких мали вплив нуклеозидні аналоги у фетальний або інтранатальний період (див. розділ «Особливості застосування»).

Годування груддю. Абакавір та його метаболіти екскретуються у молоко щурів, які лактують. Абакавір також екскретується  у грудне молоко людини.

На основі досліджень більш ніж 200 пар немовлят та матерів, у період годування груддю концентрації абакавіру у сироватці крові немовлят, матері яких лікуються від ВІЛ-інфекції, є дуже низькими (< 4 % від рівня концентрації у сироватці крові матерів, які годують), та прогресивно знижуються до рівня, що не визначається, коли немовля досягає 24 тижнів від народження.  Немає даних щодо безпеки застосування абакавіру та ламівудину дітям віком до 3 місяців. Тому жінкам не рекомендується годувати дітей грудним молоком, якщо вони перебувають на лікуванні абакавіром та ламівудином. Окрім цього, ВІЛ-інфікованим жінкам рекомендується за будь-яких обставин відмовитися від годування груддю немовлят з метою уникнення передачі їм ВІЛ-інфекції.

Фертильність. За даними досліджень на тваринах, не було виявлено ознак впливу абакавіру і ламівудину на фертильність.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Спеціальних досліджень щодо впливу ламівудину чи абакавіру на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводили. Під час оцінки здатності пацієнта керувати автомобілем чи іншими механізмами слід враховувати його клінічний стан і профіль побічних реакцій лікарського засобу Абакавір і Ламівудин.

 

 

 

Спосіб застосування та дози

Лікування Абакавіром і Ламівудином повинен призначати спеціаліст, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Дозування

Дорослі та діти (з масою тіла від 25 кг)

Рекомендована доза Абакавіру і Ламівудину для дорослих та дітей становить 1 таблетку 1 раз на добу.

Діти (з масою тіла від 25 кг)

У зв’язку з неможливістю корекції дози при застосуванні комбінованих таблеток з фіксованим вмістом активних компонентів лікарський засіб Абакавір і Ламівудин не слід призначати дорослим та дітям, маса тіла яких становить менше 25 кг.

Комбіновані препарати з фіксованим вмістом активних компонентів не застосовувати, коли може виникнути необхідність у припиненні прийому або корекції дози одного з активних компонентів.

У разі припинення прийому Абакавіру і Ламівудину або при необхідності корекції дози слід призначати абакавір або ламівудин як монопрепарати. У подібних випадках лікар має ознайомитися з інструкціями для медичного застосування вказаних лікарських засобів.

Особливі популяції

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетика абакавіру та ламівудину у пацієнтів віком від 65 років на даний час не вивчена. Таким пацієнтам слід приділяти підвищену увагу через пов’язані з віком зміни, такі як зниження функції нирок, порушення параметрів крові, підвищення частоти порушень функції печінки, нирок, серця, інші супутні захворювання, а також застосування інших лікарських засобів.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Лікарський засіб Абакавір і Ламівудин не рекомендується застосовувати пацієнтам із кліренсом креатиніну < 30 мл/хв. Для пацієнтів з легким або помірним порушенням функції нирок корекція дози абакавіру не потрібна. Однак експозиція ламівудину значно збільшується у пацієнтів з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з печінковою недостатністю

Абакавір метаболізується переважно печінкою.

Немає даних щодо застосування лікарського засобу пацієнтам з помірним або тяжким порушенням функції печінки, тому призначати Абакавір і Ламівудин не рекомендується, крім випадків особливої необхідності. Детальний нагляд потрібен за пацієнтами з легким порушенням функції печінки (5–6 балів за шкалою Чайлда – П'ю). Якщо можливо, слід рекомендувати моніторинг рівня абакавіру у плазмі крові пацієнтів.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Лікарський засіб Абакавір і Ламівудин можна приймати незалежно від вживання їжі.

 

 

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату Абакавір і Ламівудин дітям з масою тіла менше 25 кг не встановлені. Наявні на даний момент дані описані в розділах «Фармакологічні властивості», «Діти» та «Побічні реакції», але рекомендації щодо дозування не можуть бути надані.

 

Передозування

Симптоми. Специфічних симптомів, характерних для передозування абакавіру або ламівудину, не виявлено, окрім зазначених у розділі «Побічні реакції».

Лікування. У разі передозування за пацієнтом потрібно спостерігати (з метою виявлення ознак токсичної дії препарату, див. розділ «Побічні реакції») і при необхідності здійснювати комплекс стандартної підтримуючої терапії. Оскільки ламівудин діалізується, для лікування передозування можна використовувати гемодіаліз, хоча цей спосіб лікування недостатньо вивчений. Чи може абакавір бути видалений за допомогою перитонеального діалізу або гемодіалізу, невідомо.

 

Побічні реакції

Побічні реакції узгоджуються з відомими профілями безпеки абакавіру і ламівудину при застосуванні у вигляді окремих лікарських засобів. Для багатьох побічних реакцій неясно, пов'язані вони з діючими речовинами Абакавіру і Ламівудину або із широким спектром дії інших лікарських засобів, що застосовуються у лікуванні ВІЛ-інфекції, чи вони є симптомами основного захворювання.

Багато з побічних реакцій, вказаних у таблиці 4, виникали часто (нудота, блювання, діарея, пропасниця, загальмованість, висипання) у пацієнтів з гіперчутливістю на абакавір. Тому пацієнтів з будь-яким із цих симптомів слід уважно обстежити на наявність цієї гіперчутливості (див. розділ «Особливості застосування»). Дуже рідко повідомлялося про випадки мультиформної еритеми, синдрому Стівенса – Джонсона або токсичного епідермального некролізу, коли гіперчутливість до абакавіру не можна виключити. У таких випадках застосування лікарських засобів, що містять абакавір, слід остаточно припинити.

Побічні реакції  при застосуванні абакавіру або ламівудину наведено в таблиці 2 за органами та системами, а також за частотою їх виникнення. Частота виникнення визначається як дуже часто (³ 1/10), часто (³ 1/100, < 1/10), нечасто (³ 1/1 000, < 1/100), рідко (³ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

 

 

 

Таблиця 4

Побічні реакції при застосування абакавіру та ламівудину

Система організму	Абакавір	Ламівудин
З боку системи крові та лімфатичної системи		Нечасто: нейтропенія (іноді тяжка), анемія (іноді тяжка), тромбоцитопенія. Дуже рідко: істинна еритроцитарна аплазія.
З боку імунної системи	Часто: гіперчутливість.
З боку метаболізму та харчування	Часто: анорексія. Рідко: лактоацидоз.	Рідко: лактоацидоз.
З боку нервової системи	Часто: головний біль.	Часто: головний біль, безсоння. Дуже рідко: периферична нейропатія (або парестезія).
З боку дихальної системи та органів грудної клітки		Часто: кашель, назальні симптоми.
З боку шлунково-кишкового тракту	Часто: нудота, блювання, діарея. рідко: панкреатит, хоча причинний взаємозв’язок його з прийомом абакавіру не встановлений.	Часто: нудота, блювання, біль у животі або коліки, діарея. рідко: підвищення рівня амілази сироватки крові, панкреатит.
З боку гепатобіліарної системи		Нечасто: минуще підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ). рідко: гепатит.
З боку шкіри та підшкірної тканини	Часто: висипання (без системних симптомів). Дуже рідко: мультиформна еритема, синдром Стівенса - Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.	Часто: висипання, алопеція. рідко: ангіоедема.
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини		Часто: артралгія, м’язові розлади. рідко: рабдоміоліз.
Загальний стан	Часто: пропасниця, загальмованість, відчуття слабкості.	Часто: підвищена втомлюваність, нездужання, пропасниця.

 

Опис окремих побічних реакцій

Гіперчутливість до абакавіру (див. також розділ «Особливості застосування»)

Симптоми реакцій гіперчутливості наведені нижче. Ці реакції спостерігалися під час клінічних досліджень або під час післяреєстраційного застосування.

Реакції, що виникали з частотою понад 10 %, виділені у тексті жирним шрифтом.

Хоча зазвичай реакції гіперчутливості майже у всіх пацієнтів супроводжуються підвищенням температури та/або появою висипу (макулопапульозного або у вигляді кропив’янки) як частини синдрому, виникали такі реакції і без висипу та температури. Інші основні симптоми включають гастроінтестинальні, респіраторні або системні симптоми, такі як загальмованість та нездужання.

Шкіра: висип (зазвичай макулопапульозний або у вигляді кропив’янки).

Травний тракт: нудота, блювання, діарея, біль у черевній порожнині, виразки у роті.

Дихальна система: задишка, кашель, біль у горлі, респіраторний дистрес-синдром у дорослих, дихальна недостатність.

Інші прояви: пропасниця, загальмованість, нездужання, набряк, лімфаденопатія, артеріальна гіпотензія, кон’юнктивіт, анафілаксія.

Нервова система: головний біль, парестезія.

Гематологічні реакції: лімфопенія.

Гепатобіліарна система: підвищення рівня функціональних печінкових тестів, гепатит, печінкова недостатність.

Кістково-м’язова система: міалгія, поодинокі випадки міолізу, артралгія, підвищення рівня креатинінфосфокінази.

Сечовидільна система: підвищення рівня креатиніну, ниркова недостатність.

Симптоми, пов’язані з РГЧ, посилюються у разі продовження лікування та можуть бути загрозливими для життя.

Результатом поновлення лікування абакавіром після реакції гіперчутливості є швидке повернення симптомів протягом кількох годин. Ці симптоми зазвичай є більш тяжкими, ніж первинна реакція, і можуть включати артеріальну гіпотензію, що загрожує життю, та смерть. Подібні реакції також нечасто спостерігали після поновлення лікування абакавіром пацієнтів, у яких був тільки один з основних симптомів гіперчутливості (див. вище) перед припиненням застосування абакавіру, а також у дуже рідких випадках спостерігали у пацієнтів, які поновлювали лікування без попередніх симптомів РГЧ (наприклад, у пацієнтів, яких раніше вважали толерантними до абакавіру).

Метаболічні порушення

Маса тіла та рівень ліпідів і глюкози в крові можуть підвищуватися під час антиретровірусної терапії (див. розділ «Особливості застосування»)

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на асимптоматичні або залишкові опортуністичні інфекції. Повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса чи аутоімунний гепатит) у становленні імунного відновлення, хоча їх початок є більш варіабельним та може виникати через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування).

Остеонекроз

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, розвинутими стадіями ВІЛ-хвороби або у разі тривалого застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Частота цього явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування дітям

Згідно з результатами клінічного дослідження, у якому ВІЛ-інфіковані діти віком від 12 місяців до 17 років отримували абакавір та ламівудин 1 або 2 рази на добу, не визначено додаткових вимог щодо безпеки при застосуванні лікарського засобу 1 чи 2 рази на добу дітям порівняно з таким самим режимом застосування у дорослих.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка

По 30 або по 90 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності, що закритий поліпропіленовою кришкою із захистом від відкриття дітьми, до якого додається інструкція для медичного застосування та попереджувальна карта;

 

По 30 або по 90 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності, що закритий поліпропіленовою кришкою із захистом від відкриття дітьми, до якого додається інструкція для медичного застосування та попереджувальна карта; по 1 флакону у картонній упаковці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Сан Фармасьютикал Індастріз Лімітед.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

с. Гангувала, Паонта Сахіб, Дістрікт Сірмоур, Хімачал Прадеш 173025, Індія.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.