ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
НовоЕйт®
(NovoEight®)
Склад:
діюча речовина: turoctocog alfa;
1 флакон з порошком містить 250 МО або 500 МО, або 1000 МО туроктокогу альфа (людського фактора коагуляції VIII (рДНК));
допоміжні речовини: натрію хлорид; L-гістидин; сахароза; полісорбат 80; L-метіонін; кальцію хлорид, дигідрат; натрію гідроксид; кислота хлористоводнева.
Розчинник: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.
Після відновлення 1 мл препарату НовоЕйт® містить приблизно 62,5 МО, 125 МО або 250 МО туроктокогу альфа (людського фактора коагуляції VIII (рДНК)).
Лікарська форма. Порошок та розчинник для розчину для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок або розсипчаста маса білого або злегка жовтого кольору. Розчинник: прозорий та безбарвний розчин для ін’єкцій.
Фармакотерапевтична група. Гемостатичні засоби. Фактори згортання крові. Фактор згортання VIII.
Код ATХ B02B D02.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Препарат НовоЕйт® містить туроктоког альфа, людський фактор коагуляції VIII (рДНК) з усіченим В-доменом. Цей глікопротеїн має таку ж саму будову, як людський фактор VIII у стані активації, та такі ж посттрансляційні модифікації, як і молекула, виділена із плазми крові. Встановлено, що ділянка сульфатування тирозину, розташована на Tyr1680 (повна довжина нативного фактора), яка є важливою для зв’язування з фактором фон Віллебранда, повністю сульфатується у молекулі туроктокогу альфа. При введенні пацієнту з гемофілією фактор VIII зв’язується з ендогенним фактором фон Віллебранда у крові хворих. Комплекс фактор VIII/фактор фон Віллебранда складається з двох молекул (фактора VIII і фактора фон Віллебранда) з різними фізіологічними функціями. Активований фактор VIII діє як кофактор активованого фактора ІХ, прискорюючи перетворення фактора Х на активований фактор Х. Активований фактор Х перетворює протромбін на тромбін. Після чого тромбін перетворює фібриноген на фібрин, в результаті чого утворюється тромб. Гемофілія А – це пов’язане зі статтю спадкове порушення згортання крові внаслідок зниження рівня фактора VIII:С, що призводить до профузних крововиливів у суглоби, м’язи або внутрішні органи, як спонтанних, так і в результаті травм чи хірургічних втручань. Завдяки замісній терапії рівень фактора VIII в плазмі підвищується, що забезпечує тимчасову корекцію дефіциту фактора та зменшення схильності до кровотеч.
Слід зазначити, що частота кровотеч на рік (ЧКР) за різних концентрацій фактора згортання і в різних клінічних дослідженнях є непорівнюваною.
Було проведено чотири багатоцентрових неконтрольованих клінічних дослідження відкритого типу з метою оцінки безпеки та ефективності застосування препарату НовоЕйт® для профілактики та лікування кровотеч і під час хірургічних операцій у пацієнтів з тяжкою формою гемофілії А (активність фактора VIII ≤ 1 %). Три з них проведені за участю пацієнтів, які раніше вже проходили лікування, а четверте – за участю раніше не лікованих пацієнтів. У дослідженнях брали участь 298 пацієнтів: 175 дорослих пацієнтів і підлітків віком від 12 років (≥ 150 днів лікування досліджуваним препаратом), у яких не були виявлені інгібітори, 63 педіатричних пацієнти віком до 12 років (≥ 50 днів лікування досліджуваним препаратом), у яких інгібітори виявлені не були, та 60 пацієнтів віком до 6 років, які до того не проходили лікування. 188 із 238 пацієнтів, які раніше вже отримували лікування, продовжили участь у додатковому дослідженні з оцінки безпеки. Було засвідчено, що лікування препаратом НовоЕйт® є безпечним і забезпечує бажаний гемостатичний і профілактичний ефект. Було зафіксовано 3293 випадки кровотечі, що спостерігалися у 298 пацієнтів, 2902 (88,1 %) кровотечі припинилися після 1–2 інфузій препарату НовоЕйт®.
Таблиця 1. Застосування препарату НовоЕйт® і показники ефективності у пацієнтів, які раніше не проходили лікування, та тих, хто вже проходив лікування
|
Показник |
Діти молодшої вікової групи (від 0 до менше 6 років), які не проходи-ли лікува-ння |
Діти молодшої вікової групи (від 0 до менше 6 років), які проходили лікування |
Діти старшої вікової групи (від 6 до менше 12 років), які проходи-ли лікування |
Підлітки (від 12 до менше 18 років), які проходи-ли лікування |
Дорослі (≥ 18 років), які проходили лікування |
Всього |
|
Кількість пацієнтів |
60 |
31 |
32 |
24 |
151 |
298 |
|
Доза, яку застосовували для профілактики, на одного пацієнта (МО/кг МТ) |
|
|
|
|
|
|
|
Середнє значення (СВ) |
45,2 (14,4) |
41,5 (8,1) |
38,4 (9,4) |
28,5 (9,3) |
28,5 (8,3) |
32,8 (10,9) |
|
Мінімум; максимум |
4,5; 363,8 |
3,4; 196,3 |
3,2; 62,5 |
17,4; 73,9 |
12,0; 97,4 |
3,2; 363,8 |
|
Доза, яку застосовували для лікування кровотечі (МО/кг МТ) |
|
|
|
|
|
|
|
Середнє значення (СВ) |
43,6 (15,2) |
44,0 (12,6) |
40,4 (10,5) |
29,3 (10,3) |
35,0 (12,3) |
37,5 (13,4) |
|
Мінімум; максимум |
11,9; 118,9 |
21,4; 193,8 |
24,0; 71,4 |
12,4; 76,8 |
6,4; 104,0 |
6,4; 193,8 |
|
Показник ефективностіa, % |
87,0 % |
92,2 % |
88,4 % |
85,1 % |
89,6 % |
88,9 % |
МТ − маса тіла, СВ − стандартне відхилення.
а Ефективність визначено як відмінну або добру.
Клінічні дані, отримані до реєстрації, були підтверджені неінтервенційним дослідженням безпеки після реєстрації, проведеним з метою надання додаткової інформації щодо імуногенності, ефективності та безпеки лікарського засобу НовоЕйт® у звичайній клінічній практиці. Загалом 68 раніше лікованих пацієнтів (> 150 EД (ефективних доз)), з яких 14 пацієнтів були віком до 12 років і 54 пацієнти були віком від 12 років, отримували лікування у разі потреби (N = 5) або профілактичне лікування (N = 63) загалом 87,8 пацієнто-року і 8967 ЕД.
Хірургічне втручання
Усього було проведено 30 хірургічних втручань у 25 пацієнтів, з них 26 були великими хірургічними втручаннями і 4 – малими. Гемостаз був успішним в усіх випадках хірургічних втручань; про неефективність лікування не повідомлялося.
Були зібрані дані щодо імунотолерантної індукції (ІТІ) у пацієнтів з гемофілією А, у яких було виявлено інгібітори фактора VIII. Під час клінічних досліджень за участю пацієнтів, які не проходили попереднього лікування (англ. previously untreated patients (PUPs), 21 пацієнт отримував лікування ІТІ і 18 пацієнтів (86 %) завершили терапію ІТІ з негативним результатом тесту на наявність інгібіторів.
Усі фармакокінетичні дослідження із застосуванням туроктокогу альфа були проведені після внутрішньовенного введення 50 МО/кг препарату НовоЕйт® за участю пацієнтів з тяжкою формою гемофілії А (ФVIII ≤ 1 %), які раніше вже отримували лікування. Аналіз зразків плазми крові проводився за допомогою одностадійного аналізу коагулюючої активності та хромогенного аналізу.
Активність препарату НовоЕйт® в аналізі ФVIII:С оцінювали та порівнювали з представленим на ринку рекомбінантним препаратом ФVIII повної довжини. Дослідження продемонструвало, що отримані результати є порівнянними та послідовними для обох препаратів та що препарат НовоЕйт® можна достовірно визначати у плазмі крові без необхідності в окремому стандарті для препарату НовоЕйт®.
Фармакокінетичні показники препарату НовоЕйт® після введення одноразової дози за результатами аналізу коагулюючої активності крові наведено у таблиці 2, а за результатами одностадійного хромогенного аналізу – у таблиці 3.
Таблиця 2. Фармакокінетика туроктокогу альфа (50 МО/кг) залежно від віку – Одна стадія, аналіз коагулюючої активності крові – Середня величина (стандартне відхилення)
|
Показник |
Від 0 до 6 років |
Від 6 до 12 років |
≥ 12 років |
|
|
n = 14 |
n = 14 |
n = 33 |
|
|
Середнє значення (СВ) |
Середнє значення (СВ) |
Середнє значення (СВ) |
|
Приріст рівня (МО/дл)/(МО/кг) |
1,8 (0,7) |
2,0 (0,4) |
2,2 (0,4) |
|
AUC ((МО*год)/дл) |
992 (411) |
1109 (374) |
1526 (577) |
|
CL (мл/год/кг) |
6,21 (3,66) |
5,02 (1,68) |
3,63 (1,09) |
|
t½ (год) |
7,65 (1,84) |
8,02 (1,89) |
11,00 (4,65) |
|
Vss (мл/кг) |
56,68 (26,43) |
46,82 (10,63) |
47,40 (9,21) |
|
Cmax (МО/дл) |
100 (58) |
107 (35) |
123 (41) |
|
Середня тривалість дії (год) |
9,63 (2,50) |
9,91 (2,57) |
14,19 (5,08) |
AUC – площа під фармакокінетичною кривою, яка описує часову динаміку активності фактора VIII ; CL – кліренс; t1/2–кінцевий період напіввиведення; Vss – об’єм розподілу в рівноважному стані; Cmax – максимальна активність фактора VIII.
Таблиця 3. Фармакокінетика туроктокогу альфа (50 МО/кг) залежно від віку – Хромогенний аналіз – Середня величина (стандартне відхилення)
|
Показник |
Від 0 до < 6 років |
Від 6 до < 12 років |
≥ 12 років |
|
|
n = 14 |
n = 14 |
n = 33 |
|
|
Середнє значення (СВ) |
Середнє значення (СВ) |
Середнє значення (СВ) |
|
Приріст рівня (МО/дл)/(МО/кг) |
2,2 (0,6) |
2,5 (0,6) |
2,9 (0,6) |
|
AUC ((МО*год)/дл) |
1223 (436) |
1437 (348) |
1963 (773) |
|
CL (мл/год/кг) |
4,59 (1,73) |
3,70 (1,00) |
2,86 (0,94) |
|
t½ (год) |
9,99 (1,71) |
9,42 (1,52) |
11,22 (6,86) |
|
Vss (мл/кг) |
55,46 (23,53) |
41,23 (6,00) |
38,18 (10,24) |
|
Cmax (МО/дл) |
112 (31) |
125 (27) |
163 (50) |
|
Середня тривалість дії (год) |
12,06 (1,90) |
11,61 (2,32) |
14,54 (5,77) |
AUC – площа під фармакокінетичною кривою, яка описує часову динаміку активності фактора VIII; CL – кліренс; t1/2 – кінцевий період напіввиведення; Vss – об’єм розподілу в рівноважному стані; Cmax – максимальна активність фактора VIII.
Фармакокінетичні показники були порівнянними у пацієнтів віком до 6 років та віком від 6 до 12 років. Спостерігалися деякі відмінності фармакокінетичних показників препарату НовоЕйт® у дітей та дорослих пацієнтів. Вищий кліренс та коротший t½ у дітей порівняно з дорослими пацієнтами з гемофілією А можуть частково пояснюватися більшим об’ємом плазми крові на кілограм маси тіла у пацієнтів молодшого віку.
Було проведено дослідження фармакокінетики з одноразовим введенням дози (50 МО/кг) за участю 35 пацієнтів з гемофілією (≥ 18 років) у різних категоріях ІМТ. Максимальна концентрація препарату в плазмі крові (Cmax) і загальна концентрація препарату в плазмі крові (AUC) підвищуються зі збільшенням ІМТ, що свідчить про те, що для пацієнтів із недостатньою масою тіла (ІМТ < 18,5 кг/м2) і надлишковою масою тіла (ІМТ ≥ 30 кг/м2) необхідна корекція дози, див. розділ «Спосіб застосування та дози».
Таблиця 4. Фармакокінетичні показники препарату НовоЕйт® після введення одноразової дози (50 МО/кг) залежно від класу ІМТa – Одностадійний аналіз згортання крові – Середня величина (стандартне відхилення)
|
Недостатня маса тіла, N = 5 |
Нормальна маса тіла, N = 7 |
Надлишкова маса тіла, N = 8 |
Ожиріння, клас I, N = 7 |
Ожиріння, клас II/III, N = 7 |
|
|
Приріст рівня (МО/дл)/(МО/кг) |
1,7 (0,2) |
2,0 (0,2) |
2,4 (0,4) |
2,3 (0,3)b |
2,6 (0,3) |
|
AUC ((МО*год)/дл) |
1510 (360) |
1920 (610) |
1730 (610) |
2030 (840) |
2350 (590) |
|
CL (мл/год/кг) |
3,91 (0,94) |
3,20 (1,00) |
3,63 (1,24) |
3,37 (1,79) |
2,51 (0,63) |
|
t½ (год) |
11,3 (2,0) |
11,7 (3,5) |
9,4 (2,9) |
11,2 (3,5) |
11,1 (2,7) |
|
Vss (мл/кг) |
56,8 (5,4) |
44,8 (6,5) |
39,6 (6,0) |
42,0 (9,0) |
35,0 (4,6) |
|
Cmax (МО/дл) |
100 (11) |
121 (10) |
144 (26) |
140 (21) |
161 (32) |
|
Середня тривалість дії (год) |
15,1 (3,0) |
15,3 (4,8) |
11,9 (3,7) |
14,4 (4,6) |
14,6 (3,7) |
a Групи ІМТ: недостатня маса тіла, ІМТ < 18,5 кг/м2; нормальна маса тіла, ІМТ 18,5–24,9 кг/м2; надлишкова маса тіла, ІМТ 25–29,9 кг/м2;ожиріння, клас I, ІМТ 30–34,9 кг/м2; ожиріння, клас II/III, ІМТ ≥ 35 кг/м2.
b Дані отримано лише для 6 пацієнтів.
Таблиця 5. Фармакокінетичні показники препарату НовоЕйт® після введення одноразової дози (50 МО/кг) залежно від класу ІМТa – Хромогенний аналіз – Середня величина (стандартне відхилення)
|
Фармакокінетич-ний показник |
Недостатня маса тіла, N = 5 |
Нормальна маса тіла, N = 7 |
Надлишкова маса тіла, N = 9 |
Ожиріння, клас I, N = 7 |
Ожиріння, клас II/III, N = 7 |
|
Приріст рівня (МО/дл)/(МО/кг) |
2,2 (0,4) |
2,9 (0,3) |
3,0 (0,5) |
3,2 (0,5) |
3,5 (0,5) |
|
AUC ((МО*год)/дл) |
1860 (700) |
2730 (860) |
2310 (1020) |
2780 (1210) |
3050 (730) |
|
CL (мл/год/кг) |
3,28 (0,87) |
2,25 (0,73) |
2,84 (1,09) |
2,58 (1,56) |
1,94 (0,52) |
|
t½ (год) |
11,7 (2,4) |
11,5 (3,6) |
9,7 (3,4) |
10,4 (3,2) |
10,5 (2,5) |
|
Vss (мл/кг) |
49,1 (10,4) |
31,2 (4,5) |
31,6 (5,8) |
28,9 (5,1) |
25,7 (4,0) |
|
Cmax (МО/дл) |
138 (29) |
185 (24) |
194 (31) |
200 (33) |
227 (32) |
|
Середня тривалість дії (год) |
15,5 (3,2) |
15,2 (4,9) |
12,6 (4,8) |
13,5 (4,6) |
13,9 (3,7) |
a Групи ІМТ: недостатня маса тіла, ІМТ < 18,5 кг/м2; нормальна маса тіла, ІМТ 18,5–24,9 кг/м2; надлишкова маса тіла, ІМТ 25–29,9 кг/м2; ожиріння, клас I, ІМТ 30–34,9 кг/м2; ожиріння, клас II/III, ІМТ ≥ 35 кг/м2.
Доклінічні дані з безпеки
Доклінічні дані свідчать про відсутність особливих ризиків для людини з огляду на результати стандартних фармакологічних досліджень безпеки та досліджень токсичності повторних доз.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування та профілактика кровотеч у пацієнтів з гемофілією А (вродженим дефіцитом фактора VIII).
Препарат НовоЕйт® можна застосовувати пацієнтам усіх вікових груп.
Протипоказання.
Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
Відома алергічна реакція на білки хом’яка.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Не зареєстровано взаємодії препаратів людського фактора коагуляції VIII (рДНК) з іншими лікарськими засобами.
Особливості застосування.
Відстеження
Для поліпшення відстеження біологічних лікарських засобів необхідно чітко записувати назву і номер партії застосованого препарату.
Гіперчутливість
При застосуванні препарату НовоЕйт® можливі реакції гіперчутливості алергічного типу. Препарат містить сліди білків хом’яка, що у деяких пацієнтів може спричиняти алергічні реакції. Якщо з’являються симптоми гіперчутливості, пацієнтам слід рекомендувати негайно припинити застосування лікарського засобу і звернутися до лікаря. Пацієнтів необхідно поінформувати про ранні ознаки реакцій гіперчутливості, до яких належать висипання, генералізована кропив’янка, відчуття стиснення у грудній клітці, свистяче дихання, зниження кров’яного тиску та анафілаксія.
У разі шоку слід розпочати стандартне протишокове медикаментозне лікування.
Утворення нейтралізуючих антитіл (інгібіторів) до фактора VIII є відомим ускладненням при лікуванні осіб з гемофілією А. Ці інгібітори зазвичай є імуноглобулінами IgG, що порушують прокоагулянтну активність фактора VIII; кількісно вони визначаються в одиницях Бетезда (БО) на 1 мл плазми за допомогою модифікованого аналізу. Ризик утворення інгібіторів корелює з експозицією фактора VIII і є найвищим протягом перших 50 днів експозиції, але зберігається впродовж життя пацієнта, хоча цей ризик є нечастим.
Клінічна значимість утворення інгібіторів залежатиме від їхнього титру, при цьому низький титр зумовлює менший ризик незадовільної клінічної відповіді, ніж високий титр інгібіторів.
Загалом необхідно проводити ретельний моніторинг усіх пацієнтів, які отримують лікування препаратами фактора коагуляції VIII, щодо утворення інгібіторів шляхом відповідного клінічного спостереження та проведення лабораторних аналізів. Якщо не вдається досягти очікуваного рівня активності фактора VIII у плазмі крові або якщо не вдається контролювати кровотечу за допомогою відповідної дози, слід провести дослідження на наявність інгібіторів фактора VIII. Для пацієнтів з високим рівнем інгібіторів терапія фактором VIII може бути неефективною і слід розглянути інші методи лікування. Лікування таких пацієнтів потрібно проводити під наглядом лікарів, які мають досвід лікування пацієнтів з гемофілією та наявністю інгібіторів фактора VIII.
Застереження, пов’язані з допоміжними речовинами
Лікарський засіб містить 30,5 мг натрію на флакон з відновленим препаратом, що еквівалентно 1,5 % максимального добового споживання натрію для дорослої людини за рекомендацією ВООЗ, яке становить 2 г.
Ускладнення з боку серцево-судинної системи
У пацієнтів з наявними серцево-судинними факторами ризику замісна терапія із застосуванням фактора VIII може призвести до збільшення ризику серцево-судинних ускладнень.
Ускладнення, пов’язані з катетером
Якщо необхідно встановити центральний венозний катетер, слід враховувати ризик ускладнень, пов’язаних з катетером, у тому числі місцевих інфекцій, бактеріємії та тромбозу у місці катетеризації.
З метою збереження зв’язку між станом пацієнта і партією лікарського засобу наполегливо радимо записувати назву і номер партії препарату при кожному введенні лікарського засобу НовоЕйт® пацієнту.
Діти
Наведені застереження та запобіжні заходи стосуються як дорослих, так і дітей.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Дослідження впливу препарату НовоЕйт® на репродуктивну функцію тварин не проводилися. Оскільки гемофілія А у жінок виникає рідко, досвід застосування фактора VIII під час вагітності та годування груддю відсутній. Тому фактор VIII слід застосовувати вагітним та жінкам у період лактації тільки за наявності чітких показань.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Препарат НовоЕйт® не впливає на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами.
Лікування слід розпочинатипід наглядом лікаря, який має досвід лікування гемофілії.
Під час курсу лікування рекомендується належне визначення рівнів фактора VIII для корекції дози і частоти повторних ін’єкцій. У пацієнтів може бути різна реакція на фактор VIII, різні періоди напіввиведення і відновлення. Доза, яка розраховується на основі маси тіла, може потребувати коригування для пацієнтів із недостатньою чи надлишковою масою тіла. Дослідження фармакокінетики препарату після введення одноразової дози дорослим пацієнтам показало, що максимальна концентрація препарату в плазмі крові (Cmax) і загальна концентрація препарату в плазмі крові (AUC) підвищуються зі збільшенням ІМТ. А це свідчить про те, що може бути потрібне коригування дози. Пацієнти із недостатньою масою тіла (ІМТ < 18,5 кг/м2) можуть потребувати збільшення дози, а пацієнти з ожирінням (ІМТ ≥ 30 кг/м2) – її зменшення. Проте на сьогодні недостатньо даних для конкретних рекомендацій щодо коригування дози, див. підрозділ «Фармакокінетика».
Зокрема, у разі серйозних оперативних втручань обов’язковим є ретельний моніторинг замісної терапії шляхом аналізу коагуляції (активність фактора VIII у плазмі крові).
При проведенні одностадійного аналізу згортання крові на основі тромбопластинового часу in vitro (аЧТЧ) для визначення активності фактора VIII в крові пацієнтів на результати визначення активності фактора VIII в плазмі можуть суттєво впливати як тип реагенту аЧТЧ, так і референсний препарат, застосований в аналізі. Також можуть бути значні розбіжності між результатами, отриманими в ході одностадійного аналізу згортання крові на основі аЧТЧ та в ході хромогенного аналізу відповідно до Європейської фармакопеї. Це особливо важливо при зміні лабораторії і/або реагентів, що застосовуються для аналізу.
Дозування
Дозування та тривалість замісної терапії залежать від ступеня дефіциту фактора VIII, локалізації та тяжкості кровотечі, а також від клінічного стану пацієнта.
Кількість одиниць фактора VIII виражається у міжнародних одиницях (МО); це пов’язано з чинним стандартом ВООЗ для препаратів фактора VIII. Активність фактора VIII у плазмі крові виражається у відсотках (відносно нормального рівня у плазмі крові людини) або у міжнародних одиницях (відносно міжнародного стандарту для фактора VIII у плазмі крові).
Одна міжнародна одиниця (МО) активності фактора VIII еквівалентна кількості фактора VIII в 1 мл плазми крові нормальної людини.
Лікування у разі потреби
Розрахунок необхідної дози фактора VIII базується на емпіричному результаті, згідно з яким 1 міжнародна одиниця (МО) фактора VIII на 1 кг маси тіла підвищує активність фактора VIII в плазмі крові на 2 МО/дл. Необхідну дозу визначають за такою формулою:
Необхідна кількість одиниць = маса тіла (кг) × бажане підвищення рівня фактора VIII (%) (МО/дл) × 0,5 (МО/кг на 1 МО/дл).
Кількість, яку необхідно ввести, та частоту застосування завжди потрібно визначати у кожному випадку індивідуально, орієнтуючись на клінічну ефективність.
У разі виникнення зазначених нижче геморагічних явищ активність фактора VIII не повинна знижуватися нижче наведеного рівня активності у плазмі (у % від норми або МО/дл) протягом відповідного періоду. Таблицю 6 можна використовувати як керівництво з дозування при кровотечах та хірургічному втручанні.
Таблиця 6. Керівництво з дозування при кровотечах та хірургічному втручанні
|
Тяжкість кровотечі/тип хірургічної процедури |
Необхідний рівень фактора VIII (%) (МО/дл) |
Частота введення (години)/ тривалість терапії (дні) |
|
Кровотеча |
||
|
Початкові ознаки гемартрозу, крововилив у м’язи або кровотечі у ротовій порожнині |
20−40 |
Повторювати кожні 12−24 години щонайменше 1 день до припинення кровотечі, що визначають за відсутністю болю, або до загоювання |
|
Більш виражений гемартроз, крововилив у м’язи або гематома |
30−60 |
Повторювати інфузію кожні 12−24 години протягом 3−4 днів або довше до зникнення болю та відновлення працездатності |
|
Крововиливи, що становлять загрозу для життя |
60−100 |
Повторювати інфузію кожні 8−24 години до зникнення загрози для життя |
|
Хірургічні втручання |
||
|
Малі хірургічні втручання, у тому числі видалення зуба |
30−60 |
Кожні 24 години щонайменше 1 день, до загоювання |
|
Великі хірургічні втручання |
80−100 (до та після операції) |
Повторювати інфузію кожні 8−24 години до достатнього загоювання рани, після чого продовжувати терапію ще протягом принаймні 7 днів з метою підтримання активності фактора VIII на рівні від 30 до 60 % (МО/дл) |
Профілактика
Для довготривалої профілактики кровотеч у пацієнтів з тяжкою гемофілією А звичайна рекомендована доза становить 20−40 МО фактора VIII на 1 кг маси тіла через день або 20−50 МО фактора VIII на 1 кг маси тіла 3 рази на тиждень. У дорослих і підлітків (віком понад 12 років) схема прийому може передбачати менш часте застосування препарату (40–60 МО/кг кожний третій день або двічі на тиждень). Іноді, особливо пацієнтам молодшого віку, можуть бути необхідними коротші інтервали між введенням препарату або вищі дози.
Хірургічне втручання
Досвід застосування препарату дітям при хірургічних втручаннях обмежений.
Особи літнього віку
Досвід застосування препарату пацієнтам віком > 65 років відсутній.
Діти
Для довготривалої профілактики кровотечі у пацієнтів віком до 12 років рекомендуються дози 25−50 МО фактора VIII на 1 кг маси тіла через день або 25−60 МО фактора VIII на 1 кг маси тіла 3 рази на тиждень. Рекомендації щодо дозування препарату дітям віком від 12 років такі ж самі, як і для дорослих пацієнтів.
Спосіб застосування
Внутрішньовенне введення.
Рекомендована швидкість інфузії препарату НовоЕйт® становить 1−2 мл/хв. Швидкість слід визначати за рівнем комфорту пацієнта.
Інструкція щодо відновлення препарату перед введенням подана в Інструкції із застосування препарату НовоЕйт®.
Зберігання після відновлення
Доведено хімічну та фізичну стабільність відновленого препарату протягом 24 годин при температурі 2−8 °С; 4 години при температурі не вище 30 °С, за умови, що препарат зберігався не більше 9 місяців при кімнатній температурі не вище 30 °С від моменту виробництва до початку відновлення. Зберігати 4 години при температурі не вище 40 °С, за умови, що препарат зберігався не більше 3 місяців при кімнатній температурі 30–40 °С від моменту виробництва до початку відновлення. З мікробіологічної точки зору відновлений препарат слід використовувати відразу. Якщо препарат не було використано відразу, за термін і умови зберігання несе відповідальність користувач. За умов відновлення в контрольованих і валідованих асептичних умовах термін зберігання відновленого препарату не повинен перевищувати термін, зазначений вище.
Будь-який невикористаний відновлений лікарський засіб, який зберігається більше 4 годин при кімнатній температурі до 40 °С, слід утилізувати.
Інструкція із застосування препарату НовоЕйт®
УВАЖНО ПРОЧИТАЙТЕ ІНСТРУКЦІЮ ПЕРЕД ЗАСТОСУВАННЯМ ПРЕПАРАТУ НОВОЕЙТ®.
Препарат НовоЕйт® поставляється у вигляді порошку. Перед ін’єкцією (введенням) його необхідно розвести розчинником, що додається в шприці. Розчинником є 0,9 % розчин натрію хлориду (9 мг/мл). Препарат НовоЕйт® вводять внутрішньовенно (внутрішньовенна ін’єкція). Вміст упаковки (див. нижче) призначений для відновлення та введення препарату НовоЕйт®.
Для введення препарату також потрібен набір для інфузії (система трубок та «голка-метелик»), стерильні тампони, просочені спиртом, марлеві серветки та пластирі. Ці пристрої та матеріали не входять до складу упаковки препарату НовоЕйт®.
Не використовуйте обладнання без належного інструктажу від лікаря або медсестри.
Перед використанням завжди мийте руки та впевніться, що простір навколо Вас чистий.
Під час підготовки та введення лікарського засобу безпосередньо у вену дуже важливо дотримуватись правил асептики та антисептики. При неправильній техніці проведення ін’єкції можливе інфікування крові.
Не відкривайте обладнання, поки Ви не готові використовувати його.
Не використовуйте обладнання, якщо воно падало або пошкоджене. Замість цього використовуйте нову упаковку.
Не використовуйте обладнання, якщо термін його придатності закінчився. Замість цього використовуйте нову упаковку. Дата закінчення терміну придатності надрукована після слів «Придатн. до» на картонній коробці, на флаконі, перехіднику для флакона та на попередньо наповненому шприці.
Не використовуйте обладнання, якщо Ви підозрюєте, що обладнання забруднено (контаміновано). Замість цього використовуйте нову упаковку.
Не викидайте жодну частину набору, доки ви не ввели приготований розчин.
Обладнання призначене для одноразового використання.
Вміст упаковки:
1 флакон з порошком НовоЕйт®
1 перехідник для флакона
1 попередньо наповнений шприц з розчинником
1 шток поршня (знаходиться під шприцом)
|
1. Підготовка флакона та шприца Рис. А · Візьміть необхідну Вам кількість упаковок препарату НовоЕйт®. · Перевірте термін придатності. · Перевірте назву, дозування та колір упаковки, щоб переконатися, що вона містить необхідний препарат. · Вимийте руки і висушіть їх чистим рушником або повітряною сушаркою. · Вийміть флакон, перехідник для флакона, попередньо наповнений шприц з коробки. Залиште шток поршня в коробці. · Нагрійте флакон і попередньо наповнений шприц до кімнатної температури. Ви можете зробити це, тримаючи їх у руках, поки не відчуєте, що вони такі ж теплі, як і Ваші руки. · Не використовуйте будь-який інший спосіб підігріву флакона та попередньо наповненого шприца. |
|
|
|
Рис. B · Зніміть пластиковий ковпачок з флакона. Якщо пластиковий ковпачок нещільно тримається або відсутній, не використовуйте флакон. · Протріть спиртовим тампоном гумову пробку та дайте їй висохнути протягом декількох секунд, перш ніж використовувати, щоб очистити її від мікроорганізмів, наскільки це можливо. · Не торкайтеся гумової пробки пальцями, оскільки це може призвести до перенесення мікроорганізмів. |
|
|
|
2. Приєднання перехідника для флакона Рис. С · Зніміть захисну паперову мембрану з перехідника для флакона. Якщо герметичність захисної паперової мембрани порушена або вона пошкоджена, не використовуйте перехідник для флакона. Не виймайте перехідник для флакона з упаковки пальцями. Якщо Ви торкнетеся вістря перехідника для флакона, це може призвести до перенесення мікроорганізмів з Ваших пальців. |
|
|
|
Рис. D · Поставте флакон на рівну і тверду поверхню. · Переверніть захисний ковпачок та приєднайте перехідник до флакона. Після приєднання не від’єднуйте перехідник від флакона. |
|
|
|
Рис. Е
Зніміть захисний ковпачок з перехідника для флакона. Не від’єднуйте перехідник для флакона від флакона, коли знімаєте захисний ковпачок. |
|
|
|
3. Приєднання штока поршня та шприца Рис. F
|
|
|
|
Рис. G · Видаліть ковпачок шприца з попередньо наповненого шприца, згинаючи його вниз, поки він не відламається за перфорацією. · Не торкайтеся канюлі шприца під ковпачком. Якщо Ви торкнетеся канюлі шприца, це може призвести до перенесення мікроорганізмів з Ваших пальців. Якщо ковпачок на шприці нещільно тримається або відсутній, не використовуйте цей попередньо наповнений шприц. |
|
|
|
Рис. H
|
|
|
|
4. Відновлення порошку розчинником Рис. I
|
|
|
|
Рис. J
Не струшуйте флакон, оскільки це призведе до утворення піни.
|
|
|
|
Рекомендовано використовувати готовий розчин препарату НовоЕйт® відразу після відновлення. Це попередить інфікування розчину. Якщо Ви не можете використати готовий розчин препарату НовоЕйт® відразу після відновлення, його можна використати протягом 4 годин при зберіганні при кімнатній температурі до 40 оС або протягом 24 годин при зберіганні при температурі 2−8 оС. Зберігайте готовий розчин у флаконі з приєднаними перехідником для флакона. Не заморожуйте готовий розчин препарату НовоЕйт® та не зберігайте розчин у шприці. Не зберігайте готовий розчин, не проконсультувавшись з лікарем. Зберігайте готовий розчин препарату НовоЕйт® в захищеному від світла місці. Якщо необхідна Вам доза більша, ніж та, що міститься в одному флаконі, повторіть кроки від А до J з додатковими флаконами, перехідниками для флаконів та попередньо наповненими шприцами, поки не отримаєте необхідну Вам дозу. |
||
|
Рис. K
Якщо в шприц випадково набралось повітря, витисніть його назад у флакон.
|
|
|
|
Рис. L
|
|
|
|
5. Ін’єкція готового розчину Препарат НовоЕйт® тепер готовий для внутрішньовенного введення. · Введіть готовий розчин так, як рекомендували Вам лікар або медична сестра. · Вводьте препарат повільно протягом 2−5 хвилин. · Не змішуйте препарат НовоЕйт® з іншими розчинами або лікарськими засобами для внутрішньовенного введення. Ін’єкція препарату НовоЕйт® через безголкові адаптери для внутрішньовенних (в/в) катетерів Увага! Попередньо наповнений шприц зроблений зі скла і призначений для застосування зі стандартним типом з’єднання Луер-Лок. Деякі безголкові адаптери із внутрішнім шипом несумісні з цим попередньо наповненим шприцом. Така несумісність може перешкодити введенню лікарського засобу та/або призвести до ушкодження безголкового адаптера. Ін’єкція розчину через пристрій центрального венозного доступу (ПЦВД), такий як центральний венозний катетер (ЦВК) або підшкірний порт: · Застосовуйте техніку з дотриманням умов асептики й антисептики. Дотримуйтесь інструкцій для належного застосування Вашого адаптера та ПЦВД, консультуючись зі своїм лікарем або медсестрою. · При ін’єкції через ПЦВД може бути потрібний стерильний пластиковий шприц ємністю 10 мл для набирання відновленого розчину препарату. Це потрібно робити відразу ж після етапу J. · Якщо потрібно промити ПЦВД перед ін’єкцією препарату НовоЕйт® або після неї, використовуйте розчин хлориду натрію для ін’єкцій концентрацією 9 мг/мл. |
|
|
|
Утилізація Рис. M
Не викидайте ці матеріали разом з побутовим сміттям. |
M |
|
|
Не розбирайте обладнання перед утилізацією. Не використовуйте повторно обладнання. |
||
Діти.
Препарат застосовують дітям згідно з інструкціями, наведеними у розділі «Спосіб застосування та дози».
Передозування.
Про симптоми передозування рекомбінантного фактора коагуляції VIII не повідомлялось.
Побічні реакції.
Резюме профілю безпеки
Гіперчутливість або алергічні реакції (що можуть включати ангіоневротичний набряк, печіння та поколювання у місці інфузії, озноб, припливи, генералізовану кропив’янку, головний біль, висипання, артеріальну гіпотензію, летаргію, нудоту, занепокоєння, тахікардію, відчуття стиснення у грудній клітці, поколювання, блювання, свистяче дихання) спостерігалися рідко, а у деяких випадках вони можуть прогресувати до тяжкої анафілаксії (включаючи шок).
Утворення антитіл до білків хом’яка і виникнення пов’язаних з цим реакцій гіперчутливості спостерігалися дуже рідко.
У пацієнтів з гемофілією А можуть утворюватися нейтралізуючі антитіла (інгібітори) до фактора VIII. У разі утворення таких інгібіторів клінічна відповідь буде недостатньою. У таких випадках рекомендується звернутися до спеціалізованого центру з лікування гемофілії.
Перелік побічних реакцій
У таблиці 7 побічні явища представлені відповідно до класифікації за класами систем органів (КСО) із зазначенням термінів переважного використання Медичного словника регуляторної діяльності (MedDRA).
Частоту визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (неможливо оцінити на основі наявних даних).
У межах кожної групи за частотою побічні реакції представлено в порядку зменшення їхньої серйозності.
Таблиця 7. Частота побічних реакцій на препарат у клінічних дослідженнях
|
Класи систем органів |
Частотаа у пацієнтів, які раніше проходили лікування (PTPs) |
Частотаа у пацієнтів, які раніше не проходили лікування (PUPs) |
Побічна реакція |
|
Порушення з боку кровоносної та лімфатичної системи |
Нечастоб |
Дуже частоб |
Інгібування фактора VIII |
|
Психічні розлади |
Нечасто |
|
Безсоння |
|
Порушення з боку нервової системи |
Нечасто |
|
Головний біль, запаморочення, відчуття печіння |
|
Кардіологічні розлади |
Нечасто |
|
Синусова тахікардія, гострий інфаркт міокарда |
|
Порушення з боку судинної системи |
Нечасто |
|
Артеріальна гіпертензія, лімфедема, гіперемія |
|
|
Часто |
Припливи, тромбофлебіт поверхневих вен |
|
|
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини |
|
Часто |
Висипання, еритематозне висипання |
|
Нечасто |
|
Висипання, ліхеноїдний кератоз, відчуття печіння шкіри |
|
|
Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини |
Нечасто |
|
Ригідність м’язів та суглобів, артропатія, біль у кінцівках, біль у м’язах та кістках |
|
|
Часто |
Гемартроз, геморагія у м’язах |
|
|
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння |
|
Часто |
Кашель |
|
Загальні розлади та стан у місці введення препарату |
Часто |
|
Реакції у місці ін’єкціїв |
|
|
Часто |
Гіпертермія, еритема в місці катетеризації |
|
|
Нечасто |
|
Втома, відчуття жару, периферичний набряк, гіпертермія |
|
|
Відхилення показників лабораторних досліджень |
Часто |
|
Підвищені рівні печінкових ферментівг |
|
|
Часто |
Позитивний результат тесту на антитіла фактора VIII |
|
|
Нечасто |
|
Підвищена частота серцевих скорочень |
|
|
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту |
|
Часто |
Блювання |
|
Травми, отруєння та ускладнення процедур |
Часто |
|
Введена неправильна доза |
|
|
Часто |
Реакція, пов’язана зі здійсненням процедури інфузії |
|
|
Нечасто |
|
Забій |
|
|
Технічна несправність |
|
Часто |
Закупорювання приладу |
а Розраховано на основі загальної кількості окремих пацієнтів в усіх клінічних дослідженнях (301), із яких 242 раніше проходили лікування (англ. previously treated patients (PTPs)) та 60 – не проходили попереднього лікування (англ. previously untreated patients (PUPs)).
б Показники частоти базуються на даних досліджень із застосуванням усіх препаратів фактора VIII із залученням пацієнтів з тяжкою формою гемофілії А.
в Реакції в місці ін’єкції включають еритему в місці ін’єкції, екстравазацію в місці ін’єкції та свербіж у місці ін’єкції.
г Печінкові ферментироз, рівні яких є підвищеними, включають аланінамінотрансферазу, аспартатамінотрансферазу, гамма-глутамілтрансферазу і білірубін.
Опис окремих побічних реакцій
У ході клінічних досліджень препарату НовоЕйт® за участю пацієнтів, які раніше проходили лікування, загалом було зареєстровано 35 побічних реакцій у 23 з 242 пацієнтів. Найчастішими побічними реакціями були реакції в місці ін’єкції, ускладнення, пов’язані із введенням неправильної дози, і підвищення рівнів печінкових ферментів. Дві з 35 побічних реакцій спостерігалися у одного з 31 пацієнта віком до 6 років, жодної такої реакції не спостерігалося у пацієнтів віком від 6 до 12 років, одне явище спостерігалося у одного з 24 пацієнтів віком від 12 до 18 років і 32 − у 21 зі 155 дорослих пацієнтів (віком від 18 років).
Діти
У клінічних дослідженнях за участю 63 дітей віком від 0 до 12 років та 24 підлітків віком від 12 до 18 років з тяжкою формою гемофілії А не спостерігалося відмінностей у профілі безпеки препарату НовоЕйт® у дітей та дорослих пацієнтів.
В ході дослідження за участю пацієнтів віком від 0 до 6 років, які раніше не проходили лікування, загалом було зареєстровано 46 побічних реакцій у 33 з 60 пацієнтів, яким застосовували НовоЕйт®. Найчастішою побічною реакцією було інгібування фактора VIII (див. розділ «Особливості застосування»). У 92,3 % загалу пацієнтів та у 93,8 % пацієнтів з високим підтвердженим титром інгібіторів було виявлено високий ризик генетичних мутацій. Жодні інші чинники не були суттєво пов’язані з утворенням інгібіторів.
Повідомлення про небажані реакції та відсутність ефективності лікарського засобу
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням https://aisf.dec.gov.ua/.
Термін придатності.
Термін придатності готового лікарського засобу 30 місяців.
Не застосовувати лікарський засіб після закінчення терміну придатності, зазначеного на коробці, флаконі, а також на етикетці шприца. Кінцевою датою застосування препарату вважається останній день поточного місяця.
Умови зберігання.
Препарат зберігати при температурі 2−8 °С. Не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці. Протягом терміну придатності препарат може зберігатися при кімнатній температурі (не вище 30 °С), від моменту виробництва до початку відновлення не більше 9 місяців; препарат може зберігатися при кімнатній температурі (30–40 °С), від моменту виробництва до початку відновлення не більше 3 місяців. Препарат не слід повертати до холодильника. Необхідно зазначити на коробці дату та температуру вилучення препарату з холодильника.
Зберігати у зовнішній упаковці з метою захисту від світла.
Несумісність.
Оскільки дослідження сумісності не проводилися, цей препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.
Упаковка.
Один скляний флакон (тип І) об’ємом 5 мл з порошком, закритий хлорбутиловою гумовою пробкою та обтиснутий алюмінієвим ковпачком зі знімною пластиковою кришкою, у комплекті з розчинником (0,9 % розчин натрію хлориду) по 4 мл у попередньо наповненому шприці об’ємом 5 мл з поліпропіленовим обмежувачем ходу поршня, поршнем з бромбутилової гуми, ковпачком для наконечника з бромбутиловою пробкою, штоком поршня з поліпропілену, а також стерильним перехідником для флакона в індивідуальній упаковці в картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Заявник/Виробник.
А/Т Ново Нордіск.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Ново Аллє, Багсваерд, 2880, Данія.