ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
НОКСАФІЛ®
(NOXAFIL®)
Склад:
діюча речовина: posaconazole;
1 мл суспензії містить посаконазолу (мікронізованого) 40 мг;
допоміжні речовини: полісорбат 80; симетикон; натрію бензоат (E 211); натрію цитрат, дигідрат; кислота лимонна, моногідрат; гліцерин; ксантанова камедь; глюкози розчин; титану діоксид (Е 171); ароматизатор вишневий штучний, що містить спирт бензиловий та пропіленгліколь (Е 1520); вода очищена.
Лікарська форма. Суспензія оральна.
Основні фізико-хімічні властивості: суспензія білого або майже білого кольору, можуть бути визначені напівтверді часточки від напівпрозорого до білого кольору.
Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ J02A C04.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Посаконазол – потужний інгібітор ферменту ланостеролу 14a-деметилази (CYP51), що каталізує важливий етап біосинтезу ергостеролу.
Мікробіологія
Було показано in vitro, що посаконазол активний відносно таких мікроорганізмів: гриби роду Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), гриби роду Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а також відносно Fusarium, Rhizomucor, Mucor та Rhizopus. Мікробіологічні дані свідчать про те, що посаконазол активний відносно Rhizomucor, Mucor та Rhizopus, однак на цей час клінічні дані дуже обмежені і не дають змоги оцінити ефективність посаконазолу проти цих збудників захворювань.
Доступними є нижченаведені дані in vitro, але їх клінічна значущість невідома. У спостережному дослідженні, у якому використали > 3000 клінічних ізолятів цвілі у період з 2010 по 2018 роки, для 90 % грибів, не пов’язаних з Aspergillus, in vitro були визначені такі значення мінімальної інгібувальної концентрації (МІК): Mucorales spp (n = 81) – 2 мг/л; Scedosporium apiospermum / S. boydii (n = 65) – 2 мг/л; Exophiala dermatiditis (n = 15) – 0,5 мг/л та Purpureocillium lilacinum (n = 21) – 1 мг/л.
Резистентність
Були виявлені донорські штами зі зниженою чутливістю до посаконазолу. Принциповим механізмом резистентності є виявлення замін у білку-мішені, CYP51.
Значення епідеміологічних точок відсікання для Aspergillus spp.
Значення епідеміологічних точок відсікання для посаконазолу, за допомогою яких відрізняють популяцію дикого типу від ізолятів із набутою резистентністю, були визначені згідно з методологією Європейського комітету з тестування чутливості до антимікробних препаратів (EUCAST).
Значення епідеміологічних точок відсікання, встановлених EUCAST:
· Aspergillus flavus – 0,5 мг/л;
· Aspergillus fumigatus – 0,5 мг/л;
· Aspergillus nidulans – 0,5 мг/л;
· Aspergillus niger – 0,5 мг/л;
· Aspergillus terreus – 0,25 мг/л.
На сьогодні недостатньо даних, щоб встановити клінічні граничні значення для Aspergillus spp. Значення епідеміологічних точок відсікання не прирівнюються до клінічних граничних значень.
Граничні значення
Граничні значення мінімальної інгібувальної концентрації (MIК) посаконазолу за даними EUCAST (чутливий – S; резистентний – R):
● Candida albicans: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л;
● Candida tropicalis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л;
● Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л;
● Candida dubliniensis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л.
На сьогодні недостатньо даних, щоб встановити клінічні граничні значення для інших видів роду Candida.
Комбінація з іншими протигрибковими засобами
Застосування комбінованої протигрибкової терапії не повинно знижувати ефективність ні посаконазолу, ні інших терапій; однак на сьогодні відсутні клінічні докази того, що комбінована терапія забезпечить додаткову користь.
Співвідношення фармакокінетики та фармакодинаміки
Спостерігалася кореляція між загальною площею під фармакокінетичною кривою лікарського засобу, поділеною на MIК (AUC/MIК), та клінічним результатом. Граничним співвідношенням AUC/MIК для пацієнтів, інфікованих Aspergillus, було ~200. Особливо важливо намагатися забезпечити максимальну концентрацію лікарського засобу в плазмі крові у пацієнтів, інфікованих Aspergillus (див. розділ «Спосіб застосування та дози» щодо рекомендованих режимів дозування та впливу їжі на абсорбцію).
Клінічний досвід
Інвазивний аспергільоз
Оцінювалося застосування оральної суспензії посаконазолу по 800 мг/день за кілька прийомів для лікування інвазивного аспергільозу у пацієнтів з хворобою, стійкою до амфотерицину B (зокрема до ліпосомних рецептур) або ітраконазолу, або у пацієнтів з непереносимістю цих лікарських засобів в ході непорівняльного дослідження терапії порятунку (Дослідження 0041). Клінічні результати порівнювали з даними зовнішньої контрольної групи, отриманими з ретроспективного огляду медичних записів. До зовнішньої контрольної групи входили 86 пацієнтів, які отримували доступну терапію (як описано вище) здебільшого у той самий час та у тому самому закладі, що і пацієнти, які отримували посаконазол. Більшість випадків аспергільозу були визнані стійкими до попередньої терапії як у групі, яка отримувала посаконазол (88 %), так і у зовнішній контрольній групі (79 %).
Як показано в таблиці 1, ефективної відповіді (повного або часткового одужання) в кінці лікування вдалося досягти у 42 % пацієнтів, які отримували посаконазол, проти 26 % у зовнішній групі. Однак це не було проспективне рандомізоване контрольоване дослідження, тому всі порівняння із зовнішньою контрольною групою слід розглядати з обережністю.
Таблиця 1
Загальна ефективність оральної суспензії посаконазолу в кінці лікування з приводу інвазивного аспергільозу порівняно з такою у зовнішній контрольній групі
|
Сумарна відповідь |
Посаконазол у формі оральної суспензії |
Зовнішня контрольна група |
||
|
45/107 (42 %) |
22/86 (26 %) |
|||
|
Успіх за видами Усі підтверджено мікологічно |
|
|
||
|
Aspergillus spp.1 |
34/76 |
(45 %) |
19/74 |
(26 %) |
|
A. fumigatus |
12/29 |
(41 %) |
12/34 |
(35 %) |
|
A. flavus |
10/19 |
(53 %) |
3/16 |
(19 %) |
|
A. terreus |
4/14 |
(29 %) |
2/13 |
(15 %) |
|
A. niger |
3/5 |
(60 %) |
2/7 |
(29 %) |
1 Включає інші, менш поширені або невідомі види.
Fusarium spp.
11 з 24 пацієнтів, у яких був підтверджений або запідозрений фузаріоз, успішно пройшли лікування посаконазолом у формі оральної суспензії у дозі 800 мг/день за кілька прийомів в середньому протягом 124 днів, максимально – 212 днів. Серед вісімнадцяти пацієнтів, які мали непереносимість або інфекційне захворювання, стійке до амфотерицину B чи ітраконазолу, сім пацієнтів були класифіковані як пацієнти з терапевтичним ефектом.
Хромобластомікоз/міцетома
9 з 11 пацієнтів успішно пройшли лікування посаконазолом у формі оральної суспензії у дозі 800 мг/день за кілька прийомів в середньому протягом 268 днів, максимально – 377 днів. П’ятеро з цих пацієнтів мали хромобластомікоз, спричинений Fonsecaea pedrosoi, а четверо – міцетому, в основному спричинену грибами роду Madurella.
Кокцидіоїдомікоз
11 з 16 пацієнтів успішно пройшли лікування (в кінці лікування повне або часткове виліковування ознак та симптомів, що спостерігалися на вихідному етапі) посаконазолом у формі оральної суспензії у дозі 800 мг/день за кілька прийомів в середньому протягом 296 днів, максимально – 460 днів.
Лікування чутливого до азолів орофарингеального кандидозу
Рандомізоване абсолютно сліпе контрольоване дослідження було проведено за участю пацієнтів, інфікованих ВІЛ, які мали чутливий до азолів орофарингеальний кандидоз (у більшості цих пацієнтів був C. albicans, виділений на вихідному етапі). Основною перемінною ефективності був показник клінічної ефективності (виліковування або покращення) після 14 днів лікування. Пацієнтів лікували посаконазолом або флуконазолом у формі оральної суспензії (і посаконазол, і флуконазол давали за такою схемою: 100 мг двічі на день 1 день, потім по 100 мг один раз на день протягом 13 днів).
Рівні клінічної відповіді з описаного вище дослідження наведено в таблиці 2.
Було показано, що посаконазол не гірший за флуконазол за показниками клінічної ефективності на день 14, а також через 4 тижні після закінчення лікування.
Таблиця 2
Показники клінічної ефективності* щодо орофарингеального кандидозу
|
Кінцева точка |
Посаконазол |
Флуконазол |
|
Показник клінічної ефективності на день 14 |
91,7 % (155/169) |
92,5 % (148/160) |
|
Показник клінічної ефективності через 4 тижні після закінчення лікування |
68,5 % (98/143) |
61,8 % (84/136) |
* Показник клінічної ефективності – це кількість випадків, визначених як такі, де була клінічна відповідь (виліковування або покращення), поділена на загальну кількість випадків, які можуть бути включені в аналіз.
Профілактика інвазивних грибкових інфекцій (ІГІ) (дослідження 316 та 1899)
Два рандомізовані контрольовані дослідження щодо профілактики ІГІ було проведено за участю пацієнтів з високим ризиком розвитку інвазивних грибкових інфекцій.
Дослідження 316 було рандомізованим подвійним сліпим дослідженням посаконазолу у вигляді суспензії для прийому внутрішньо (200 мг три рази на день) порівняно з флуконазолом у капсулах (400 мг один раз на день), за участю реципієнтів, яким було проведено алогенну трансплантацію кровотворних стовбурових клітин, у яких була реакція «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ). Основним показником ефективності була кількість доведених/можливих випадків ІГІ через 16 тижнів після рандомізації за визначенням незалежної сліпої зовнішньої групи експертів. Ключовим вторинним показником ефективності була кількість доведених/можливих випадків ІГІ протягом періоду лікування (з прийому першої дози до прийому останньої дози досліджуваного лікарського засобу плюс 7 днів). На початку дослідження у більшості (377/600, [63 %]) пацієнтів РТПХ була в 2 або 3 стадії загострення або мала хронічний екстенсивний характер (195/600, [32,5 %]). У середньому тривалість лікування становила 80 днів для посаконазолу та 77 днів для флуконазолу.
Дослідження 1899 було рандомізованим сліпим дослідженням посаконазолу у формі оральної суспензії (200 мг три рази на день) порівняно з флуконазолом у вигляді суспензії (400 мг один раз на день) або ітраконазолом у формі орального розчину (200 мг двічі на день) при лікуванні пацієнтів з нейтропенією, які отримували хіміотерапію цитотоксичними препаратами з приводу гострого мієлогенного лейкозу або мієлодиспластичного синдрому. Основним показником ефективності була кількість доведених/можливих випадків ІГІ за визначенням незалежної сліпої зовнішньої групи експертів протягом періоду лікування. Ключовим вторинним показником ефективності була кількість доведених/можливих випадків ІГІ через 100 днів після рандомізації. Вперше діагностований гострий мієлогенний лейкоз був найпоширенішим першопричинним захворюванням (435/602, [72 %]). У середньому тривалість лікування становила 29 днів для посаконазолу та 25 днів для флуконазолу/ітраконазолу.
В обох дослідженнях щодо профілактики ІГІ аспергільоз був найпоширенішим інфекційним захворюванням (див. таблиці 3 та 4, де показано результати обох досліджень). У пацієнтів, які приймали посаконазол, було менше проявів інфікування Aspergillus, порівняно із контрольною групою пацієнтів.
Таблиця 3
Результати клінічних досліджень профілактики інвазивних грибкових інфекцій
|
Дослідження |
Посаконазол у формі оральної суспензії |
Контрольна групаa |
р-величина |
|
Частка (%) пацієнтів із доведеною/можливою ІГІ |
|||
|
Період лікуванняb |
|||
|
1899d |
7/304 (2) |
25/298 (8) |
0,0009 |
|
316e |
7/291 (2) |
22/288 (8) |
0,0038 |
|
Встановлений періодc |
|||
|
1899d |
14/304 (5) |
33/298 (11) |
0,0031 |
|
316d |
16/301 (5) |
27/299 (9) |
0,0740 |
FLU – флуконазол; ITZ – ітраконазол; POS – посаконазол.
a FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b Для дослідження 1899 це був період з рандомізації до прийому останньої дози досліджуваного лікарського засобу плюс 7 днів; для дослідження 316 це був період з прийому першої дози до прийому останньої дози досліджуваного лікарського засобу плюс 7 днів.
c Для дослідження 1899 це був період 100 днів після рандомізації; для дослідження 316 це був період 111 днів після вихідного етапу.
d Всі рандомізовані.
e Всі отримали лікування.
Таблиця 4
Результати клінічних досліджень профілактики інвазивних грибкових інфекцій
|
Дослідження |
Посаконазол у формі оральної суспензії |
Контрольна групаa |
|
Частка (%) пацієнтів із доведеним/можливим аспергільозом |
||
|
Період лікуванняb |
||
|
1899d |
2/304 (1) |
20/298 (7) |
|
316e |
3/291 (1) |
17/288 (6) |
|
Встановлений періодc |
||
|
1899d |
4/304 (1) |
26/298 (9) |
|
316d |
7/301 (2) |
21/299 (7) |
FLU – флуконазол; ITZ – ітраконазол; POS – посаконазол.
a FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b Для дослідження 1899 це був період з рандомізації до прийому останньої дози досліджуваного лікарського засобу плюс 7 днів; для дослідження 316 це був період з прийому першої дози до прийому останньої дози досліджуваного лікарського засобу плюс 7 днів.
c Для дослідження 1899 це був період 100 днів після рандомізації; для дослідження 316 це був період 111 днів після вихідного етапу.
d Всі рандомізовані.
e Всі отримали лікування.
У ході дослідження 1899 спостерігалося значне зниження смертності з усіх причин на користь посаконазолу (POS 49/304 (16 %) проти FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048). З огляду на оцінку виживаності за методом Каплана – Мейєра, імовірність дожиття до 100 дня після рандомізації була значно вищою у пацієнтів, які отримували посаконазол. Така перевага у виживаності була показана, коли аналізували всі причини смерті (p = 0,0354), а також смерті, пов’язаної з ІГІ (p = 0,0209).
В ході дослідження 316 загальна смертність була аналогічною (POS – 25 %; FLU – 28 %). Однак частка смертей, пов’язаних з ІГІ, була значно меншою у POS-групі (4/301) порівняно із FLU-групою (12/299; p = 0,0413).
Діти
У ході дослідження (0041) інвазивних грибкових інфекцій 16 пацієнтів віком 8–17 років отримували дозу оральної суспензії посаконазолу 800 мг/день. Ґрунтуючись на наявних даних щодо цих 16 пацієнтів, можна сказати, що показники безпеки аналогічні показникам для пацієнтів віком ≥ 18 років.
Крім того, 12 пацієнтів віком 13–17 років отримували дозу оральної суспензії посаконазолу 600 мг/добу для профілактики інвазивних грибкових інфекцій (дослідження 316 та 1899). Показники безпеки у цих пацієнтів віком до 18 виявилися аналогічними показникам безпеки, які спостерігалися у дорослих. Ґрунтуючись на даних фармакокінетики щодо 10 з цих пацієнтів, можна сказати, що фармакокінетичний профіль аналогічний показникам для пацієнтів віком ≥ 18 років.
У дослідженні (Дослідження 03579) за участю 136 дітей з нейтропенією віком 11 місяців – 17 років, які приймали посаконазол у формі оральної суспензії в дозі до 18 мг/кг/добу, розподіленій на 3 прийоми, показники приблизно 50 % відповідали попередньо визначеним концентраціям (на 7 добу прийому значення середньої рівноважної концентрації посаконазолу в межах 500 нг/мл – 2500 нг/мл).
Ефективність і безпека застосування оральної суспензії посаконазолу дітям віком до 13 років не встановлені.
Оцінка електрокардіограми
Численні контрольні ЕКГ, що записувалися протягом 12 годин, отримано від 173 здорових добровольців чоловічої та жіночої статі віком від 18 до 85 років до початку та під час прийому оральної суспензії посаконазолу (400 мг двічі на день з їжею з високим вмістом жирів). Не спостерігалося жодних клінічно значущих змін середніх значень інтервалу QT порівняно із вихідним рівнем.
Фармакокінетика.
Абсорбція
Середня тривалість абсорбції посаконазолу (tmax) становить 3 години (після їди). Фармакокінетика посаконазолу є лінійною після прийому одноразової та багаторазових доз до 800 мг за умови прийому з їжею з високим вмістом жирів. Іншого збільшення концентрації не спостерігалося, коли пацієнти та здорові добровольці отримували дози понад 800 мг на день. При прийомі натще AUC збільшувалося менш ніж пропорційно дозі, якщо доза була вище 200 мг. Коли здорові добровольці приймали засіб натще, розділяючи загальну денну дозу (800 мг) на чотири дози по 200 мг на день, концентрація посаконазолу збільшилася у 2,6 раза порівняно з такою при прийомі по 400 мг двічі на день.
Вплив їжі на абсорбцію при пероральному прийомі засобу у здорових добровольців
Абсорбція посаконазолу значно збільшувалася, коли посаконазол 400 мг (1 раз на добу) приймали під час та безпосередньо після прийому їжі з високим вмістом жирів (~50 грамів жиру), порівняно з таким при прийомі засобу до їди, причому Cmax та AUC зростали приблизно на 330 % та 360 % відповідно. Показник AUC посаконазолу зростав у 4 рази, коли лікарський засіб приймали з їжею із високим вмістом жиру (~50 грамів жиру), та приблизно у 2,6 раза, коли приймали під час вживання нежирної їжі або харчових добавок (14 грамів жиру), порівняно з прийомом натще (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Розподіл
Посаконазол повільно абсорбується та повільно виводиться при великому уявному об’ємі розподілу (1774 літри) та має високий ступінь зв’язування з білком (> 98 %), переважно з альбуміном сироватки крові.
Біотрансформація
Посаконазол не має будь-яких серйозних циркулюючих метаболітів і малоймовірно, що його концентрації змінюють інгібітори ферменту CYP450. Із циркулюючих метаболітів більшість є глюкуронідними кон’югатами посаконазолу з невеликою кількістю продуктів окислювального метаболізму (опосередкованого CYP450). Метаболіти, виділені з сечею та фекаліями, становлять близько 17 % введеної міченої радіоізотопами дози.
Виведення
Посаконазол повільно виводиться, маючи середній період напіввиведення (t½) 35 годин (у діапазоні від 20 до 66 годин). Після введення 14C-посаконазолу радіоактивність була виявлена переважно у фекаліях (77 % міченої радіоізотопами дози), причому основним компонентом була сполука у незміненому вигляді (66 % міченої радіоізотопами дози). Нирковий кліренс є другорядним шляхом виведення, з сечею було виведено 14 % міченої радіоізотопами дози (< 0,2 % міченої радіоізотопами дози становила сполука у незміненому вигляді). Рівноважна концентрація була досягнута після 7–10 днів введення багаторазових доз.
Фармакокінетика в особливих категорій пацієнтів
Діти (< 18 років)
Після застосування 800 мг на день посаконазолу за кілька прийомів для лікування інвазивних грибкових інфекцій середні залишкові концентрації в плазмі крові у 12 пацієнтів віком 8–17 років (776 нг/мл) були аналогічними концентраціям у 194 пацієнтів віком 18–64 років (817 нг/мл). Подібним чином у ході досліджень з профілактики грибкових інфекцій значення середньої рівноважної концентрації посаконазолу (Cav) у 10 дітей (13–17 років) було порівнянним з Cav у дорослих (≥ 18 років).
У дослідженні за участю 136 пацієнтів з нейтропенією віком 11 місяців – 17 років, які приймали посаконазол у формі оральної суспензії в дозі до 18 мг/кг/добу, поділеної на 3 прийоми, показники приблизно 50 % відповідали попередньо визначеним концентраціям (на 7 день прийому значення середньої рівноважної концентрації посаконазолу в межах 500 нг/мл – 2500 нг/мл). В цілому, концентрації посаконазолу, як правило, вищі у дітей старшого віку (від 7 до < 18 років), ніж у дітей молодшого віку (від 2 до < 7 років).
Стать
Фармакокінетика посаконазолу у чоловіків та жінок не відрізняється.
Пацієнти літнього віку
У літніх пацієнтів відзначено збільшення Cmax (26 %) та AUC (29 %) (24 пацієнти віком ≥ 65 років) порівняно з більш молодими особами (24 пацієнти віком 18–45 років). Однак під час клінічних досліджень ефективності показники безпеки посаконазолу у пацієнтів молодого та старшого віку були схожими.
Раса
Спостерігалося невелике зниження (16 %) AUC та Cmax посаконазолу у формі оральної суспензії у пацієнтів негроїдної раси порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Однак показники безпеки посаконазолу у пацієнтів негроїдної та європеоїдної рас були схожими.
Маса тіла
Фармакокінетичне моделювання із застосуванням пероральної таблетованої форми випуску дає підстави вважати, що у пацієнтів з масою тіла понад 120 кг експозиція посаконазолу може бути нижчою. Тому рекомендується ретельний моніторинг щодо активізації грибкових інфекцій у пацієнтів з масою тіла понад 120 кг. Пацієнти з низькою масою тіла (˂ 60 кг) з більшою вірогідністю матимуть вищі концентрації посаконазолу в плазмі, тому за їхнім станом слід уважно спостерігати щодо виникнення побічних реакцій.
Порушення функцій нирок
Після одноразового прийому оральної суспензії посаконазолу не було помічено впливу легкого та середнього порушень функцій нирок (n = 18, Clcr ≥ 20 мл/хв/1,73 м2) на фармакокінетику посаконазолу, тому немає потреби у корекції дози. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функцій нирок (n = 6, Clcr < 20 мл/хв/1,73 м2) показник AUC посаконазолу значно варіював (коефіцієнт варіації (КВ) > 96 %) порівняно з іншими групами пацієнтів з порушеннями функцій нирок (КВ < 40 %). Однак оскільки незначна кількість посаконазолу виводиться нирками, впливу тяжких порушень функцій нирок на фармакокінетику посаконазолу не очікується і корекція дози не потрібна. Посаконазол не видаляється під час гемодіалізу.
Порушення функцій печінки
Після одноразової дози 400 мг оральної суспензії посаконазолу у пацієнтів з порушенням функцій печінки легкого (клас А за Чайлдом – П’ю), помірного (клас В за Чайлдом – П’ю) або тяжкого (клас С за Чайлдом – П’ю) ступеня (6 пацієнтів у групі) середнє значення AUC було в 1,3–1,6 раза вищим порівняно з відповідними показниками у пацієнтів контрольної групи, які не мали порушень функцій печінки. Концентрації незв’язаної речовини не визначалися, і не можна виключати ймовірності більшого росту концентрації незв’язаного посаконазолу, ніж зареєстроване 60 % збільшення загального AUC. Середній період напіввиведення (t½) подовжився з приблизно 27 годин до приблизно 43 годин у відповідних групах. Корекція дози для пацієнтів з порушенням функцій печінки від легкого до тяжкого ступеня не потрібна, але слід дотримуватися обережності через можливість зростання концентрації в плазмі.
Клінічні характеристики.
Показання.
Препарат Ноксафіл® призначають для лікування таких грибкових інфекцій у дорослих:
− інвазивного аспергільозу у пацієнтів із резистентністю до амфотерицину B або ітраконазолу або у пацієнтів з непереносимістю цих лікарських засобів;
− фузаріозу у пацієнтів із резистентністю до амфотерицину B або у пацієнтів з непереносимістю амфотерицину B;
− хромобластомікозу та міцетоми у пацієнтів із резистентністю до ітраконазолу або у пацієнтів з непереносимістю ітраконазолу;
− кокцидіоїдомікозу у пацієнтів із резистентністю до амфотерицину B, ітраконазолу або флуконазолу або у пацієнтів з непереносимістю цих лікарських засобів;
− орофарингеального кандидозу: як терапія першої лінії у пацієнтів зі зниженим імунітетом, з можливою низькою ефективністю препаратів місцевої дії.
Стійкість визначається як прогресування інфекції або відсутність поліпшення після щонайменше 7 днів попереднього застосування ефективної протигрибкової терапії.
Препарат Ноксафіл® призначають для профілактики інвазивних грибкових інфекцій у таких пацієнтів:
− пацієнти, які отримують хіміотерапію для індукції ремісії при лікуванні гострого мієлогенного лейкозу або мієлодиспластичного синдрому, що може призвести до тривалої нейтропенії, та у яких високий ризик розвитку інвазивних грибкових інфекцій;
− реципієнти трансплантатів кровотворних стовбурових клітин, які отримують високі дози імунодепресантів для попередження реакції «трансплантат проти хазяїна» та у яких високий ризик розвитку інвазивних грибкових інфекцій.
Препарат Ноксафіл® призначають для профілактики інвазивних грибкових інфекцій, спричинених дріжджовими або пліснявими грибами, у дорослих і дітей віком від 13 років, які мають підвищений ризик розвитку таких інфекцій (наприклад, пацієнти з тривалою нейтропенією або реципієнти трансплантатів кровотворних стовбурових клітин).
Протипоказання.
· Підвищена чутливість до посаконазолу або будь-якого іншого компонента препарату, зазначеного у розділі «Склад».
· Одночасне застосування з:
- субстратами CYP3A4 терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом, галофантрином або хінідином, оскільки підвищені плазмові концентрації цих лікарських засобів можуть спричинити подовження інтервалу QT і дуже рідко – розвиток шлуночкової тахікардії torsades de pointes (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
- алкалоїдами ріжків (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
- інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази симвастатином, ловастатином та аторвастатином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
- Одночасне застосування на початку лікування і під час фази титрування дози венетоклаксу пацієнтам із хронічною лімфоцитарною лейкемією (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Вплив інших лікарських засобів на посаконазол
Посаконазол метаболізується шляхом глюкуронування УДФ (ферментативна реакція ІІ фази) і є субстратом для виведення р-глікопротеїном (Р-gp) in vitro. Таким чином, інгібітори (наприклад верапаміл, циклоспорин, хінідин, кларитроміцин, еритроміцин тощо) або індуктори (наприклад рифампіцин, рифабутин, певні антиконвульсанти тощо) цього метаболічного шляху можуть відповідно підвищувати або знижувати концентрацію посаконазолу в плазмі крові.
Рифабутин (300 мг 1 раз на добу) знижував Сmax (максимальна концентрація в плазмі крові) та AUC (площа під кривою концентрація-час) посаконазолу до 57 % і 51 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу та рифабутину або схожих індукторів (наприклад рифампіцину), якщо тільки перевага від їх застосування не перевищує ризику для пацієнта. Див. також інформацію нижче стосовно впливу посаконазолу на рівні рифабутину в плазмі.
Флуклоксацилін. Флуклоксацилін (індуктор CYP450) може знижувати концентрації посаконазолу в плазмі. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу та флуклоксациліну, якщо тільки перевага від їх застосування не перевищує ризику для пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»).
Ефавіренц (400 мг 1 раз на добу) знижував Сmax та AUC посаконазолу на 45 % і 50 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу і ефавіренцу, якщо тільки перевага від їх застосування не перевищує ризику для пацієнта.
Фозампренавір. Поєднання фозампренавіру з посаконазолом може призвести до зниження концентрації посаконазолу в плазмі. Якщо одночасний прийом необхідний, рекомендується ретельний контроль з приводу можливої активізації грибкових інфекцій. Повторні прийоми доз фозампренавіру (700 мг 2 рази на добу протягом 10 днів) знижують Сmax та AUC посаконазолу у формі оральної суспензії (200 мг 1 раз на добу у 1-й день, 200 мг 2 рази на добу на 2-й день, далі по 400 мг 2 рази на добу протягом 8 днів) на 21 % та 23 % відповідно. Вплив посаконазолу на рівні фозампренавіру, коли фозампренавір приймають разом з ритонавіром, невідомий.
Фенітоїн (200 мг 1 раз на добу) знижував Сmax та AUC посаконазолу на 41 % і 50 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу і фенітоїну або схожих індукторів (наприклад карбамазепіну, фенобарбіталу, примідону), якщо тільки перевага від їх застосування не перевищує ризику для пацієнта.
Антагоністи Н2-рецепторів та інгібітори протонної помпи. Концентрації посаконазолу в плазмі (Сmax та AUC) знижувалися на 39 % при застосуванні посаконазолу з циметидином (400 мг 2 рази на добу) внаслідок зменшення абсорбції, можливо, за рахунок зменшення виділення шлункової кислоти. Якщо це можливо, слід уникати одночасного застосування посаконазолу і антагоністів Н2-рецепторів.
Так само прийом 400 мг посаконазолу з езомепразолом (40 мг на день) зменшує середні значення Cmax та AUC на 46 % та 32 % відповідно порівняно із застосуванням лише 400 мг посаконазолу. Одночасного прийому посаконазолу та інгібіторів протонної помпи слід по можливості уникати.
Їжа. Абсорбція посаконазолу значно збільшується при прийомі з їжею (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).
Вплив посаконазолу на інші лікарські засоби
Посаконазол є потужним інгібітором CYP3A4. Одночасний прийом посаконазолу та субстратів CYP3A4 може призвести до значного збільшення впливу субстратів CYP3A4, про що говорить вплив на такролімус, сиролімус, атазанавір та мідазолам, описаний далі. Рекомендується обережність при одночасному прийомі посаконазолу та субстратів CYP3A4, які вводяться внутрішньовенно, та, можливо, слід зменшити дозу субстрату CYP3A4. Якщо посаконазол застосовують одночасно із субстратами CYP3A4, які приймаються перорально та для яких збільшення концентрацій в плазмі крові може бути пов’язане з неприйнятними небажаними реакціями, слід уважно стежити за концентраціями в плазмі субстрату CYP3A4 та/або небажаними реакціями і за необхідності корегувати дозу. Кілька досліджень взаємодії проводилися за участю здорових добровольців, у яких відзначався більш високий вміст посаконазолу порівняно з таким у хворих, які приймають такі самі дози. Вплив посаконазолу на субстрати CYP3A4 у хворих може бути дещо меншим, ніж той, що спостерігався у здорових добровольців, та очікується, що він може бути різним у пацієнтів, внаслідок зміни експозиції посаконазолу у пацієнтів. Вплив одночасного прийому посаконазолу на рівні в плазмі субстратів CYP3A4 також може бути різним в одного пацієнта, якщо тільки посаконазол не приймають у строго стандартизованій формі з їжею, оскільки їжа значно впливає на всмоктування посаконазолу.
Терфенадин, астемізол, цизаприд, пімозид, галофантрин або хінідин (субстрати CYP3A4).
Одночасний прийом посаконазолу та терфенадину, астемізолу, цизаприду, пімозиду, галофантрину або хінідину протипоказаний. Одночасний прийом може призвести до підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові, що призведе до подовження інтервалу QTс та в окремих випадках – до шлуночкової тахікардії torsades de pointes (див. розділ «Протипоказання»).
Алкалоїди ріжків. Посаконазол може підвищувати концентрації алкалоїдів ріжків (ерготамін і дигідроерготамін) у плазмі, що може спричинити ерготизм. Одночасне застосування алкалоїдів ріжків і посаконазолу протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються за допомогою CYP3A4 (наприклад симвастатин, ловастатин та аторвастатин). Посаконазол може значно підвищувати рівні в плазмі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються за допомогою CYP3A4. Лікування цими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази слід припинити під час терапії посаконазолом, оскільки їх підвищені рівні можуть призвести до рабдоміолізу (див. розділ «Протипоказання»).
Алкалоїди барвінку. Більшість алкалоїдів барвінку (наприклад вінкристин і вінбластин) є субстратами CYP3A4. Одночасне введення вінкристину та протигрибкових засобів азольного ряду, включаючи посаконазол, супроводжувалося розвитком серйозних побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»). Посаконазол може збільшувати концентрацію алкалоїдів барвінку у плазмі крові, що може призвести до появи ознак нейротоксичності та розвитку інших серйозних побічних реакцій. Тому пацієнтам, які застосовують алкалоїди барвінку, у т.ч. вінкристин, лікування азольними протигрибковими засобами, включаючи посаконазол, рекомендується тільки тоді, коли не існує інших варіантів протигрибкового лікування.
Рифабутин. Посаконазол підвищував Сmax і AUC рифабутину на 31 % і 72 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу і рифабутину, якщо тільки перевага від їх застосування не перевищує ризику для пацієнта (див. також інформацію вище щодо впливу рифабутину на рівні посаконазолу в плазмі). При одночасному застосуванні цих препаратів рекомендується ретельно контролювати формулу крові і розвиток побічних ефектів, пов’язаних з підвищенням концентрації рифабутину (наприклад увеїту).
Сиролімус. У здорових добровольців застосування повторних доз пероральної суспензії посаконазолу (400 мг 2 рази на добу протягом 16 днів) підвищувало Сmax і AUC сиролімусу (разова доза – 2 мг) у середньому в 6,7 раза і 8,9 раза (діапазон від 3,1 до 17,5 раза) відповідно. Вплив посаконазолу на сиролімус у пацієнтів невідомий, але, як очікується, він варіюється внаслідок зміни експозиції посаконазолу у пацієнтів. Одночасний прийом посаконазолу та сиролімусу не рекомендований, і його слід по можливості уникати. Якщо одночасного прийому не можна уникнути, рекомендовано значно зменшити дозу сиролімусу на початку лікування посаконазолом, а надалі необхідний частий моніторинг залишкових концентрацій сиролімусу в цільній крові. Концентрації сиролімусу слід вимірювати на початку, під час одночасного прийому та після закінчення лікування посаконазолом, причому дозу сиролімусу потрібно відповідним чином скорегувати. Слід зауважити, що співвідношення між залишковою концентрацією та AUC сиролімусу змінюється під час одночасного прийому з посаконазолом. Як результат, залишкові концентрації сиролімусу, що відповідають звичайним терапевтичним діапазонам, можуть призвести до субтерапевтичних рівнів. Тому слід прагнути до залишкових концентрацій, які досягають верхніх значень звичайного терапевтичного діапазону, та уважно слідкувати за клінічними ознаками та симптомами, лабораторними параметрами та даними біопсії тканин.
Циклоспорин. У пацієнтів, які перенесли пересадку серця і застосовували стабільну дозу циклоспорину, пероральна суспензія посаконазолу у дозі 200 мг 1 раз на добу підвищувала концентрацію циклоспорину, що потребувало зниження дози останнього. В клінічних дослідженнях ефективності були виявлені випадки підвищення рівня циклоспорину, що спричиняє серйозні побічні реакції, включаючи нефротоксичність, також відомий один смертельний випадок від лейкоенцефалопатії. Перед початком застосування посаконазолу пацієнтами, які вже отримують циклоспорин, дозу останнього слід знизити (наприклад до 3/4 фактичної дози). Тому протягом лікування посаконазолом і після його завершення слід ретельно контролювати рівні циклоспорину в крові, коригуючи за необхідності дозу циклоспорину.
Такролімус. Посаконазол підвищував Сmax і AUC такролімусу (разова доза – 0,05 мг/кг маси тіла) на 121 % і 358 % відповідно. У ході досліджень клінічної ефективності були зареєстровані випадки розвитку клінічно значущої лікарської взаємодії, що вимагала госпіталізації та/або припинення застосування посаконазолу. Перед початком застосування посаконазолу пацієнтам, які вже отримують такролімус, дозу останнього необхідно знизити (наприклад до 1/3 фактичної дози). Тому протягом лікування посаконазолом і після його завершення слід ретельно контролювати концентрацію такролімусу в крові, коригуючи за необхідності дозу такролімусу.
Інгібітори ВІЛ-протеази. Оскільки інгібітори ВІЛ-протеази є субстратами CYP3A4, існує ймовірність того, що посаконазол буде підвищувати вміст цих антиретровірусних препаратів у плазмі крові. У здорових добровольців застосування оральної суспензії посаконазолу (400 мг 2 рази на добу) та атазанавіру (300 мг 1 раз на добу) протягом 7 днів підвищувало Сmax і AUC атазанавіру в середньому в 2,6 і 3,7 раза (діапазон від 1,2 до 26 разів) відповідно. Одночасне застосування оральної суспензії посаконазолу (400 мг 2 рази на добу) разом з атазанавіром та ритонавіром (300 мг/100 мг 1 раз на добу) протягом 7 днів у здорових добровольців підвищувало Сmax і AUC атазанавіру у середньому в 1,5 і 2,5 раза (діапазон від 0,9 до 4,1 раза) відповідно. Додавання посаконазолу до терапії атазанавіром або атазанавіром та ритонавіром було пов’язане зі збільшенням рівнів білірубіну в плазмі. Рекомендується спостерігати за пацієнтами, які приймають антиретровірусні препарати – субстрати CYP3A4, – разом із посаконазолом для своєчасного виявлення можливих побічних та токсичних реакцій.
Мідазолам та інші бензодіазепіни, що метаболізуються за допомогою CYP3A4. Під час дослідження за участю здорових добровольців посаконазол у формі оральної суспензії (200 мг один раз на добу протягом 10 днів) збільшував вплив (AUC) мідазоламу, введеного внутрішньовенно (0,05 мг/кг), на 83 %. Під час іншого дослідження за участю здорових добровольців повторні прийоми всередину доз посаконазолу у формі оральної суспензії (200 мг двічі на день протягом 7 днів) збільшували Cmax та AUC мідазоламу, введеного внутрішньовенно (0,4 мг одноразова доза), в середньому в 1,3 та 4,6 раза (в діапазоні від 1,7 до 6,4 раза) відповідно; посаконазол у формі оральної суспензії 400 мг двічі на день протягом 7 днів збільшував Cmax та AUC мідазоламу, введеного внутрішньовенно, в 1,6 та 6,2 раза (в діапазоні від 1,6 до 7,6 раза) відповідно. Обидві дози посаконазолу збільшували Cmax та AUC мідазоламу, прийнятого перорально (2 мг одноразова доза, прийнята перорально), у 2,2 та 4,5 раза відповідно. Крім того, посаконазол, у формі оральної суспензії (200 мг або 400 мг), подовжував середній кінцевий період напіввиведення мідазоламу з близько 3–4 годин до 8–10 годин під час одночасного прийому.
У зв’язку з ризиком тривалого седативного ефекту рекомендується корегування дози при одночасному застосуванні посаконазолу з будь-яким з бензодіазепінів, що метаболізується ізоферментом CYP3A4 (наприклад мідазолам, тріазолам, алпразолам) (див. розділ «Особливості застосування»).
Блокатори кальцієвих каналів, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (наприклад дилтіазем, верапаміл, ніфедипін, нізолдипін). При одночасному застосуванні з посаконазолом рекомендується частий моніторинг побічних та токсичних реакцій, пов’язаних із застосуванням блокаторів кальцієвих каналів. Корекція дози блокаторів кальцієвих каналів може бути необхідною.
Дигоксин. Застосування інших азолів супроводжується підвищенням вмісту дигоксину в крові. Тому посаконазол може підвищувати концентрацію дигоксину в крові, у зв’язку з чим на початку терапії посаконазолом і після закінчення лікування слід контролювати концентрацію дигоксину в крові.
Сульфонілсечовина. У деяких здорових добровольців при одночасному застосуванні гліпізиду та посаконазолу відзначалося зниження концентрації глюкози в крові. Рекомендується контролювати рівень глюкози в крові у хворих на цукровий діабет, які отримують препарати сульфонілсечовини і посаконазол.
Повністю трансретиноєва кислота (ATRA), або третиноїн. Оскільки ATRA метаболізується печінковими ферментами системи цитохрому CYP450, зокрема CYP3A4, одночасне застосування з посаконазолом, який є сильним інгібітором CYP3A4, може призвести до посилення впливу третиноїну, що призводить до підвищення токсичності (особливо гіперкальціємії). Під час лікування посаконазолом та протягом наступних днів після лікування слід контролювати рівень кальцію в сироватці крові та у разі потреби розглянути можливість відповідного коригування дози третиноїну.
Венетоклакс. Одночасне застосування 300 мг посаконазолу, потужного інгібітору CYP3A, з венетоклаксом у дозі 50 мг та 100 мг протягом 7 днів у 12 пацієнтів, порівняно із застосуванням венетоклаксу 400 мг як монотерапії, збільшило Cmax венетоклаксу у 1,6 та 1,9 раза та AUC венетоклаксу у 1,9 та 2,4 раза відповідно (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Див. коротку характеристику лікарського засобу венетоклакс.
Діти.
Дослідження проводилися тільки за участю дорослих пацієнтів.
Особливості застосування.
Гіперчутливість. Немає інформації щодо перехресної чутливості між посаконазолом та іншими протигрибковими азольними сполуками. Cлід бути обережними при застосуванні посаконазолу пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів.
Гепатотоксичність. Під час терапії посаконазолом спостерігалися реакції з боку печінки (наприклад слабке або помірне підвищення активності АЛТ, АСТ, лужної фосфатази, вмісту загального білірубіну та/або клінічно виражений гепатит). Підвищення показників функціональних печінкових проб було зазвичай оборотним після припинення терапії, в деяких випадках спостерігалася нормалізація функціональних показників без припинення терапії. Рідко повідомлялося про більш тяжкі порушення з боку печінки (з летальним наслідком). Посаконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушенням функції печінки через обмеженість клінічного досвіду та вірогідність того, що у цих пацієнтів рівні посаконазолу в плазмі можуть бути вищими (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).
Моніторинг функцій печінки. Рівні функціональних проб печінки слід оцінювати на початку та під час курсу терапії посаконазолом. Пацієнти, у яких виявляють відхилення функціональних печінкових проб під час лікування посаконазолом, потребують регулярного моніторингу для попередження розвитку більш тяжкого ураження печінки. Ведення пацієнта повинно включати оцінку функцій печінки (зокрема функціональних печінкових проб та рівня білірубіну). Рішення про припинення лікування посаконазолом слід приймати тоді, коли клінічні ознаки і симптоми свідчать про розвиток захворювання печінки.
Подовження інтервалу QTс. Деякі азольні сполуки спричиняють подовження інтервалу QTс. Не слід застосовувати посаконазол разом із препаратами, які є субстратами CYP3A4 та відомі як такі, що подовжують інтервал QTс (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Слід бути обережними при застосуванні посаконазолу пацієнтам із ризиком виникнення порушень серцевого ритму, а саме:
– при вродженому або набутому подовженні інтервалу QT;
– при наявності кардіоміопатії, особливо із серцевою недостатністю;
– при синусовій брадикардії;
– при діагностованій симптоматичній аритмії;
– при одночасному застосуванні лікарських засобів, що подовжують інтервал QT (окрім вказаних у розділі «Протипоказання»).
Слід контролювати електролітний баланс, особливо вміст калію, магнію і кальцію в сироватці крові, і при необхідності проводити відповідну корекцію перед початком та під час терапії посаконазолом.
Взаємодія лікарських засобів
Посаконазол є інгібітором CYP3A4, і його слід застосовувати лише за особливих умов при одночасному прийомі інших лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Мідазолам та інші бензодіазепіни, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4
Зважаючи на ризик тривалого седативного ефекту та можливої респіраторної депресії застосування посаконазалу з будь-якими бензодіазепінами, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (наприклад мідазолам, тріазолам, алпразолам), слід розглядати лише у разі необхідності. Необхідно корегувати дозу бензодіазепінів, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Токсичність вінкристину
Одночасне застосування вінкристину та протигрибкових засобів азольного ряду, включаючи посаконазол, супроводжувалося появою ознак нейротоксичності та розвитком інших серйозних побічних реакцій, у тому числі нападів, периферичної нейропатії, синдрому невідповідної секреції антидіуретичного гормону та паралітичної кишкової непрохідності. Якщо пацієнти застосовують алкалоїди барвінку, у т.ч. вінкристин, то лікування азольними протигрибковими засобами, включаючи посаконазол, рекомендується тільки тоді, коли не існує інших варіантів протигрибкового лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Антибактеріальні засоби групи рифаміцинів (рифампіцин, рифабутин), флуклоксацилін, певні антиконвульсанти (фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, примідон), ефавіренц та циметидин
Концентрації посаконазолу можуть значно знижуватися при одночасному прийомі цих лікарських засобів. Тому слід уникати одночасного їх застосування з посаконазолом, якщо користь для пацієнта не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Порушення функції травного тракту
Існує небагато даних щодо фармакокінетики у пацієнтів із серйозними порушеннями функцій шлунково-кишкового тракту (такими як тяжка діарея). Пацієнтів з тяжкою діареєю або блюванням слід ретельно спостерігати з приводу можливої активізації грибкових інфекцій.
Токсичність венетоклаксу
Одночасне застосування венетоклаксу (субстрат CYP3A4) та потужних інгібіторів CYP3A, включаючи посаконазол, може збільшувати токсичність венетоклаксу, у тому числі ризик виникнення синдрому лізису пухлини (СЛП) та нейтропенії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Для отримання детальної інформації слід звернутися до короткої характеристики лікарського засобу венетоклакс.
Реакція фоточутливості
Посаконазол може спричинити підвищення ризику виникнення реакції фоточутливості. Пацієнтам слід радити уникати впливу сонячного світла під час лікування без належного захисту, такого як захисний одяг і сонцезахисний крем з високим фактором захисту від сонця (SPF).
Допоміжні речовини.
Глюкоза. Цей лікарський засіб містить близько 1,75 г глюкози на 5 мл суспензії. Пацієнти із синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні застосовувати цей лікарський засіб.
У разі встановленої непереносимості деяких цукрів слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб. Може бути шкідливим для зубів.
Натрій. Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.
Натрію бензоат. Цей лікарський засіб містить 10 мг натрію бензоату (Е 211) на 5 мл суспензії.
Спирт бензиловий. Цей лікарський засіб містить до 1,25 мг спирту бензилового на 5 мл суспензії. Спирт бензиловий може спричинити анафілактоїдні реакції.
Пропіленгліколь. Цей лікарський засіб містить до 24,75 мг пропіленгліколю (Е 1520) на 5 мл суспензії.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Недостатньо інформації щодо застосування посаконазолу вагітним. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий.
Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні протизаплідні засоби під час лікування. Посаконазол не слід застосовувати під час вагітності, якщо користь для вагітної не перевищує ризику для плода.
Годування груддю
Посаконазол екскретується в молоко годуючих щурів. Екскреція посаконазолу в грудне молоко людини не вивчалася. З початком лікування посаконазолом годування груддю слід припинити.
Фертильність
Клінічного досвіду вивчення впливу посаконазолу на фертильність людини немає.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Слід дотримуватись обережності, оскільки повідомлялося про певні побічні реакції (наприклад запаморочення, сонливість тощо), які потенційно можуть впливати на здатність керувати автотранспортом/іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Лікування повинен розпочинати лікар, який має досвід лікування грибкових інфекцій або підтримувальної терапії у пацієнтів із групи високого ризику, яким посаконазол показаний як профілактика.
Застосовувати лікарський засіб Ноксафіл® дорослим та дітям віком від 13 років внутрішньо під час їди або з 240 мл рідких нутрицевтиків (ентеральне харчування). Перед застосуванням флакон із суспензією необхідно добре струсити.
Таблиця 5
Рекомендовані дози згідно з показаннями
|
Показання |
Доза та тривалість лікування |
|
Резистентні інвазивні грибкові інфекції/пацієнти з ІГІ та непереносимістю першої лінії терапії |
200 мг (5 мл) 4 рази на добу. Крім того, пацієнти, які можуть вживати їжу або нутрицевтики, можуть приймати 400 мг (10 мл) 2 рази на добу під час їди або прийому нутрицевтиків чи безпосередньо після цього. Тривалість терапії залежить від тяжкості перебігу основного захворювання, періоду відновлення після імуносупресивної терапії та клінічної відповіді на лікування. |
|
Орофарингеальний кандидоз |
Навантажувальна доза 200 мг (5 мл) 1 раз на добу у перший день лікування, потім по 100 мг (2,5 мл) 1 раз на добу протягом 13 днів. Кожну дозу лікарського засобу Ноксафіл® слід приймати під час або безпосередньо після їди або прийому нутрицевтиків для пацієнтів, які не переносять їжу, для підвищення пероральної абсорбції та забезпечення адекватного впливу. |
|
Профілактика інвазивних грибкових інфекцій |
200 мг (5 мл) 3 рази на добу. Кожну дозу лікарського засобу Ноксафіл® слід приймати під час або безпосередньо після їди або прийому нутрицевтиків (для пацієнтів, які не переносять їжу) для підвищення пероральної абсорбції та забезпечення адекватного впливу. Тривалість терапії визначають з огляду на успішність лікування нейтропенії або відновлення імунітету. Для пацієнтів з гострим мієлогенним лейкозом або мієлодиспластичним синдромом профілактичне лікування лікарським засобом Ноксафіл® слід починати за кілька днів до очікуваної нейтропенії і продовжувати протягом 7 днів після збільшення числа нейтрофілів до понад 500 клітин на 1 мм3. |
Особливі групи пацієнтів
Порушення функцій нирок.
Порушення функцій нирок не призводить до змін фармакокінетичних показників посаконазолу, тому корекція дози препарату не потрібна.
Порушення функцій печінки.
Наявна невелика кількість даних щодо впливу порушення функції печінки (включаючи хронічне захворювання печінки класу С за шкалою Чайлда – П’ю) на фармакокінетику посаконазолу, що демонструє збільшення вмісту останнього у плазмі крові у пацієнтів з порушеннями функцій печінки порівняно з таким у пацієнтів з нормальною функцією печінки, але не дає підстав вважати необхідною корекцію дози (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Рекомендується дотримуватись обережності через можливе підвищення рівня у плазмі крові.
Діти.
Ефективність і безпека застосування посаконазолу у формі оральної суспензії дітям віком до 13 років не встановлені, тому препарат не застосовують пацієнтам цієї вікової категорії. Дані щодо дозування дітям обмежені (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Передозування.
Під час клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували посаконазол у формі оральної суспензії в дозах до 1600 мг/добу, не було виявлено небажаних реакцій, відмінних від тих, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували менші дози. Випадкове передозування було зареєстровано в одного пацієнта, який приймав оральну суспензію посаконазолу по 1200 мг 2 рази на добу протягом 3 днів. Небажаних явищ у цього пацієнта не спостерігалося.
Посаконазол не видаляється при гемодіалізі. Не існує спеціальних вказівок щодо лікування при передозуванні посаконазолом. Терапія підтримуюча.
Побічні реакції.
Короткий опис профілю безпеки
Безпека посаконазолу у формі оральної суспензії оцінювалася за участю > 2400 пацієнтів та здорових добровольців у ході клінічних досліджень та за досвідом післяреєстраційного застосування. Найчастішими серйозними побічними реакціями, про які повідомлялося, були нудота, блювання, діарея, гіпертермія та підвищення рівня білірубіну.
Перелік побічних реакцій представлено у таблиці 6.
В кожному класі систем органів побічні реакції розподілені за частотою проявів згідно наступних категорій: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (неможливо оцінити на підставі наявних даних).
Таблиця 6
Побічні реакції, про які повідомлялося під час клінічних досліджень та протягом періоду післяреєстраційного застосування, розподілені за класами систем органів та частотою проявів*
|
Класи систем органів |
Побічні реакції та їх частота |
|
З боку крові та лімфатичної системи |
Часто: нейтропенія Нечасто: тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія, еозинофілія, лімфаденопатія, інфаркт селезінки Рідко: гемолітико-уремічний синдром, тромботична тромбоцитопенічна пурпура, панцитопенія, коагулопатія, геморагії |
|
З боку імунної системи |
Нечасто: алергічні реакції Рідко: реакції гіперчутливості |
|
З боку ендокринної системи |
Рідко: недостатність надниркових залоз, зменшення рівня гонадотропіну, псевдоальдостеронізм |
|
З боку метаболізму та харчування |
Часто: дисбаланс електролітів, анорексія, зниження апетиту, гіпокаліємія, гіпомагніємія Нечасто: гіперглікемія, гіпоглікемія |
|
З боку психіки |
Нечасто: незвичайні сновидіння, сплутаність свідомості, розлади сну Рідко: психічні розлади, депресія |
|
З боку нервової системи |
Часто: парестезії, запаморочення, сонливість, головний біль, дисгевзія Нечасто: судоми, нейропатія, гіпестезія, тремор, афазія, безсоння Рідко: порушення мозкового кровообігу, енцефалопатія, периферична нейропатія, втрата свідомості |
|
З боку органів зору |
Нечасто: затуманення зору, фотофобія, зниження гостроти зору Рідко: диплопія, скотома |
|
З боку органів слуху та вестибулярного апарату |
Рідко: порушення слуху |
|
З боку серця |
Нечасто: синдром подовження інтервалу QT§, відхилення показників ЕКГ§, відчуття серцебиття, брадикардія, надшлуночкова екстрасистолія, тахікардія Рідко: шлуночкова тахікардія torsade de pointes, раптова смерть, шлуночкова тахікардія, зупинка серця і дихання, серцева недостатність, інфаркт міокарда |
|
З боку судин |
Часто: артеріальна гіпертензія Нечасто: гіпотензія, васкуліт Рідко: тромбоемболія легеневої артерії, тромбоз глибоких вен |
|
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння |
Нечасто: кашель, носова кровотеча, гикавка, закладеність носа, плевральний біль, тахіпное Рідко: легенева гіпертензія, інтерстиціальна пневмонія, пневмоніти |
|
З боку травного тракту |
Дуже часто: нудота Часто: блювання, біль у животі, діарея, диспепсія, сухість у роті, метеоризм, запор, аноректальний дискомфорт Нечасто: панкреатит, здуття живота, ентерит, епігастральний дискомфорт, відрижка, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, набряк рота Рідко: гастроінтестинальні кровотечі, кишкова непрохідність |
|
З боку гепатобіліарної системи |
Часто: підвищення рівнів функціональних проб печінки (АЛТ, АСТ, білірубіну, лужної фосфатази, ГГТ) Нечасто: пошкодження гепатоцитів, гепатит, жовтяниця, гепатомегалія, холестаз, гепатотоксичність, порушення функцій печінки Рідко: печінкова недостатність, холестатичний гепатит, гепатоспленомегалія, біль у ділянці печінки, астериксис |
|
З боку шкіри та підшкірної клітковини |
Часто: висипання, свербіж Нечасто: утворення виразок у роті, алопеція, дерматит, еритема, петехії Рідко: синдром Стівенса – Джонсона, везикулярні висипання Невідомо: реакція фоточутливості§ |
|
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини |
Нечасто: біль у спині, біль в шиї, біль в кістково-м’язовій системі, біль в кінцівках |
|
З боку нирок та сечовидільної системи |
Нечасто: гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, підвищення рівня креатиніну в крові Рідко: нирковий канальцевий ацидоз, інтерстиціальний нефрит |
|
З боку репродуктивної системи та молочних залоз |
Нечасто: порушення менструального циклу Рідко: біль у молочних залозах |
|
Загальні порушення та стани в місці застосування |
Часто: підвищення температури тіла (лихоманка), слабкість, втома Нечасто: набряк, біль, озноб, нездужання, дискомфорт в грудях, непереносимість лікарського засобу, відчуття нервозності, запалення слизової оболонки Рідко: набряк язика, набряк обличчя |
|
Лабораторні показники |
Нечасто: змінені рівні лікарських засобів, зниження рівня фосфору в крові, патологічний рентген грудної клітки |
* Базуючись на побічних реакціях, що спостерігалися при застосуванні суспензії оральної, кишковорозчинних таблеток, концентрату для приготування розчину для інфузії та гастрорезистентного порошку з розчинником для приготування суспензії оральної.
§ Див. розділ «Особливості застосування».
Опис окремих побічних реакцій
Розлади з боку гепатобіліарної системи
Під час післяреєстраційного спостереження за застосуванням посаконазолу у формі оральної суспензії надійшло повідомлення про тяжке ураження печінки з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності. 3 роки.
Після першого відкриття флакона – 4 тижні.
Умови зберігання.
Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С. Не заморожувати.
Упаковка.
По 105 мл суспензії у флаконі з темного скла ємністю 123 мл з кришкою із захистом від відкривання дітьми та мірною ложечкою. 1 флакон у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Органон Хейст бв, Бельгія/
Organon Heist bv, Belgium.
Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди/
Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Індустрієпарк 30, 2220 Хейст-оп-ден-Берг, Бельгія/
Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium.
Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нідерланди/
Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.