ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

НОРВІР^®

(NORVIR^®)

 

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка містить 100 мг ритонавіру;

допоміжні речовини: коповідон, сорбітанлаурат, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію стеарилфумарат, кальцію гідрофосфат безводний, гіпромелоза, титану діоксид

(Е 171), макрогол, гідроксипропілцелюлоза, тальк, полісорбат.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білі або практично білі овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «NK» з одного боку.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Інгібітори протеази. Код АТХ J05A E03.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ритонавір, дозований як фармакокінетичний підсилювач.

Фармакокінетичне підсилення ритонавіром ґрунтується на активності ритонавіру в якості потужного інгібітора CYP3A-опосередкованого метаболізму. Ступінь посилення пов'язаний з метаболічним шляхом інгібітора протеази, який застосовується одночасно, а також впливом супутнього інгібітора протеази на метаболізм ритонавіру. Максимальне пригнічення метаболізму інгібітора протеази, який застосовується одночасно, зазвичай досягається при дозах ритонавіру від 100 мг на добу до 200 мг два рази на добу і залежить від супутнього інгібітора протеази.

Ритонавір, дозований як антиретровірусний засіб.

Ритонавір – це пептидоміметичний інгібітор  ВІЛ-1 та ВІЛ-2 аспартилпротеаз для перорального застосування. Гальмування ВІЛ-протеази робить цей фермент нездатним до обробки попередника gag-pol поліпротеїну, що призводить до утворення морфологічно незрілих ВІЛ-частинок, нездатних ініціювати нові цикли інфекції. Ритонавір має селективну спорідненість з ВІЛ-протеазою і низьку інгібіторну активність проти людських аспартил протеаз.

Резистентність.

Ритонавір-резистентні ізоляти ВІЛ-1 були відібрані in vitro та ізольовані у пацієнтів, які отримували терапевтичні дози ритонавіру.

Зниження антиретровірусної активності ритонавіру у першу чергу пов'язано з мутаціями протеази V82A/F/T/S і I84V. Накопичення інших мутацій у гені протеази (у тому числі і в позиціях 20, 33, 36, 46, 54, 71, і 90) також може сприяти резистентності до ритонавіру. У цілому, по мірі накопичення мутацій, пов'язаних з резистентністю до ритонавіру, чутливість для обрання інших ІП може зменшуватися через перехресну резистентність. Для отримання конкретної інформації стосовно мутацій протеази, пов’язаних зі зниженою відповіддю на ці речовини, слід ознайомитися з Короткою характеристикою лікарського засобу для інших інгібіторів протеази або з офіційними даними, що вносяться до оновлених інструкцій для медичного застосування.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Ритонавір у формі для парентерального застосовування не існує, тому ступінь всмоктування та абсолютну біодоступність цієї форми не вивчали. Фармакокінетика ритонавіру при багаторазовому застосуванні була досліджена у ВІЛ-позитивних дорослих добровольців не натщесерце. Після кількоразових доз накопичення ритонавіру відбувається дещо менше, ніж прогнозувалося на основі разової дози, завдяки часу та дозозалежному збільшенню очікуваного кліренсу (Cl/F). Остаточні концентрації ритонавіру з часом знижувалися, можливо внаслідок індукції ферментів, однак, імовірно, стабілізувалися наприкінці другого тижня. Час до створення максимальної концентрації (Тmax) залишався постійним при збільшенні дози – приблизно 4 години. Середній нирковий кліренс становив менше 0,1 л/год і був відносно постійним у даному діапазоні доз.

Фармакокінетичні параметри, які спостерігаються з різними режимами дозування ритонавіру в якості монотерапії, наведені в таблиці нижче.

Режими дозування ритонавіру
	100 мг один раз на добу	100 мг двічі на добу1	200 мг один раз на добу	200 мг двічі на добу	600 мг двічі на добу
Cmax (мкг/мл)	0,84 ± 0,39	0,89	3,4 ± 1,3	4,5 ± 1,3	11,2 ± 3,6
Ctrough (мкг/мл)	0,08 ± 0,04	0,22	0,16 ± 0,10	0,6 ± 0,2	3,7 ± 2,6
AUC12 чи 24 (мкг•год/мл)	6,6 ± 2,4	6,2	20,0 ± 5,6	21,92 ± 6,48	77,5 ± 31,5
t½ (год)	~5	~5	~4	~8	~3 - 5
Cl/F (л/год)	17,2 ± 6,6	16,1	10,8 ± 3,1	10,0 ± 3,2	8,8 ± 3,2

¹ Показники виражені як середньогеометричні значення. Примітка: ритонавір вводили після їжі для всіх перерахованих режимів.

Вплив їжі на абсорбцію при пероральному застосуванні.

Їжа дещо знижує біодоступність таблеток Норвір^®. Прийом одноразової дози 100 мг ритонавіру в таблетках із середньожирною (857 ккал, 31 % калорій з жиру) або дуже жирною (907 ккал, 52 % калорій з жиру) їжею супроводжується середнім зниженням AUC і С_max ритонавіру на 20-23 %.

Розподіл.

Очікуваний об’єм розподілу (V_B/F) ритонавіру становить приблизно 20-40 л після однієї дози 600 мг. Ступінь зв’язування ритонавіру з білками плазми людини становить приблизно        98 - 99 % і є постійним при діапазоні концентрацій від 1,0 до 100 мкг/мл. Ритонавір зв’язується як із людським α-1-ацидглікопротеїном (ААГ), так і з людським сироватковим альбуміном (ЛСА) із порівнюваною спорідненістю.

Метаболізм.

Було відзначено, що ритонавір широко метаболізується системою печінкового цитохрому Р450, переважно ізоферментом CYP3A і меншою мірою – CYP2D6. Дослідження на тваринах, а також експерименти in vitro на мікросомах печінки людини показали, що ритонавір метаболізується переважно шляхом окиснення. У людини було ідентифіковано      4 метаболіти ритонавіру. Головним метаболітом є оксидативний метаболіт ізопропілтіазол (М-2), антивірусна активність якого подібна до активності вихідної лікарської речовини. Однак AUC метаболіту М-2 становила приблизно 3 % від AUC вихідної лікарської речовини.

Низькі дози ритонавіру показали виражений вплив на фармакокінетику інших інгібіторів протеази (та інші препарати, що метаболізуються з участю CYP3A4), а також інші інгібітори протеази можуть впливати на фармакокінетику ритонавіру (див. розділ 4.5).

Виведення.

Дослідження з радіоактивно міченим ритонавіром показали, що виведення ритонавіру у людини відбувається переважно через гепатобіліарну систему; приблизно 86 % радіаційної мітки були знайдені в калі, частина речовини виводиться у незміненому вигляді. У ході цих досліджень було встановлено, що елімінація нирками не є основним шляхом виведення ритонавіру. Ці дані відповідають спостереженням, зробленим у ході досліджень на тваринах.

Особливі групи пацієнтів.

Клінічно важливі розбіжності між AUC та Сmax у чоловіків та жінок не спостерігались. Фармакодинамічні параметри ритонавіру не були статистично вірогідно пов’язані з масою тіла або безжировою масою тіла. Концентрація ритонавіру у плазмі крові хворих у віці від 50 до 70 років при введенні дози 100 мг у поєднанні з лопінавіром або при більш високих дозах у разі відсутності інших інгібіторів протеази подібна до тієї, що спостерігається у молодших пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Після прийому кількох доз ритонавіру у здорових добровольців (500 мг два рази на добу) і пацієнтів з порушенням функції печінки від легкого до помірного ступеня (ступені А та В за шкалою Чайлда-П’ю, 400 мг два рази на добу) експозиція ритонавіру після нормалізації дози суттєво не відрізнялася між цими двома групами.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Фармакокінетика ритонавіру не була вивчена у хворих з нирковою недостатністю. Проте, оскільки нирковий кліренс ритонавіру незначний, змін загального кліренсу у хворих з нирковою недостатністю не очікується.

Діти.

Оцінку фармакокінетики ритонавіру у рівноважному стані проводили у ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком від 2 років, які отримували дози від 250 мг/м² два рази на добу до   400 мг/м² два рази на добу. Концентрації ритонавіру, отримані у дітей при дозах від 350 до 400 мг/м² два рази на добу, були подібними до концентрацій, які утворювалися у дорослих при дозі 600 мг (приблизно 330 мг/м²) два рази на добу. Незалежно від дози, пероральний кліренс ритонавіру (CL/F/м²) був у дітей віком від 2 років приблизно в 1,5-1,7 раза швидший, ніж у дорослих.

Оцінку фармакокінетики ритонавіру у рівноважному стані проводили у ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком до 2 років, які отримували дози від 350 до 450 мг/м² два рази на добу. Концентрації ритонавіру, отримані у дітей у рамках цього дослідження, були дуже різними і дещо нижчими, ніж концентрації, які утворювалися у дорослих при дозі 600 мг (приблизно 330 мг/м²) два рази на добу. Незалежно від дози, пероральний кліренс ритонавіру (CL/F/м²) зменшувався з віком із середніми показниками 9,0 л/год/м² у дітей віком до 3 місяців,         7,8 л/год/м² у дітей віком від 3 до 6 місяців та 4,4 л/год/м² у дітей віком від 6 до 24 місяців.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

У складі комбінованої терапії з іншими антиретровірусними засобами для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів (дорослих і дітей віком від 2 років).

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої або до будь-якої з допоміжних речовин.

У разі застосування ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача іншого інгібітору протеази необхідно брати до уваги протипоказання до застосування цього інгібітору протеази, зазначені в інструкції для медичного застосування.

Ритонавір не слід застосовувати пацієнтам з декомпенсованими захворюваннями печінки ні як фармакокінетичний підсилювач, ні як антиретровірусний засіб.

Дослідження in vitro та in vivo показали, що ритонавір – потужний інгібітор біотрансформацій, медіаторами яких виступають ізоферменти CYP3A і CYP2D6. Якщо інше не передбачено окремо, одночасно з ритонавіром протипоказано  застосовувати нижченаведені препарати. Протипоказання ґрунтується на потенційній здатності ритонавіру пригнічувати метаболізм застосовуваних разом із ним препаратів, посилюючи тим самим їхню дію і підвищуючи ризик розвитку клінічно значущих побічних ефектів.

Ферменто-модифікуюча дія ритонавіру може бути дозозалежною. Для деяких препаратів протипоказання можуть мати більшу значущість у тому випадку, коли ритонавір застосовувати як антиретровірусний засіб, ніж коли його застосовувати як фармакокінетичний підсилювач (наприклад рифабутин і вориконазол)

Збільшення або зменшення рівнів супутніх лікарських засобів.

Антагоніст α₁-адренорецепторів.

Альфузозин. Підвищена концентрація альфузозину у плазмі крові може спричиняти тяжку артеріальну гіпотензію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Аналгетики.

Петидин, пропоксифен. Підвищена концентрація норпетидину і пропоксифену у плазмі крові. Відтак, підвищений ризик виникнення серйозної дихальної недостатності або відхилень з боку системи кровотворення або інших серйозних побічних ефектів даних препаратів.

Антиангінальні засоби .

Ранолазин. Підвищується концентрація ранолазіну в плазмі крові, що може призвести до серйозних та/або загрозливих для життя реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Антиаритмічні засоби.

Аміодарон, бепридил, дронедарон, енкаїнід, флеканід, пропафенон, квінідин. Підвищена концентрація аміодарону, бепридилу, дронедарону, енкаїніду, флеканіду, пропафенону, квінідину у плазмі крові. Як наслідок, підвищений ризик розвитку аритмії або інших серйозних побічних ефектів цих препаратів.

Антибіотики.

Фусидова кислота. Підвищена концентрація фусидової кислоти і ритонавіру у плазмі крові.

Протиракові засоби.

Апалутамід. Апалутамід є індуктором CYP3A4 від помірного до сильного і може призвести до зниження експозиції лопінавіру/ритонавіру та потенційної втрати вірусологічної відповіді. Крім того, збільшення концентрації апалутаміду в плазмі крові може призвести до серйозних небажаних явищ, включаючи судоми.

Нератиніб. Підвищення концентрації нератинібу в плазмі може збільшити виникнення серйозних та/або таких, що загрожують життю, реакцій, включаючи гепатотоксичність (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Венетоклакс. Збільшується плазмова концентрація венетоклаксу. Підвищується ризик виникнення синдрому лізису пухлини при ініціальній дозі і під час фази насичення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Протигрибкові засоби.

Вориконазол. Одночасне застосування ритонавіру (400 мг два рази на добу і більше) та вориконазолу протипоказане через зниження концентрації вориконазолу у плазмі крові і можливу відсутність ефекту (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Антигістамінні препарати.

Астемізол, терфенадин. Підвищена концентрація астемізолу і терфенадину у плазмі крові. Як наслідок, підвищений ризик розвитку серйозної аритмії у зв’язку із застосуванням цих препаратів.

Протиподагричні засоби.

Колхіцин. Можливий розвиток серйозних та/або таких, що загрожують життю, реакцій у пацієнтів з порушенням роботи нирок та/або печінки (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Антимікобактеріальні засоби.

Рифабутин. Одночасне застосування ритонавіру як антиретровірусного засобу (у дозах   500 мг два рази на добу) і рифабутину протипоказане через підвищення концентрації рифабутину у сироватці крові і ризик виникнення побічних реакцій, включаючи увеїт. Рекомендації стосовно застосування ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача у поєднанні із рифабутином вказані у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Антипсихотичні засоби/нейропелтики

Луразидон. Підвищується концентрація луразидону в плазмі крові, що може призвести до серйозних та/або загрозливих для життя реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Клозапін, блонансерин, пімозид. Підвищена концентрація клозапіну, блонансерину і пімозиду у плазмі крові. Як наслідок, підвищення ризику серйозних відхилень з боку системи кровотворення або інших серйозних небажаних явищ, спричинених цими речовинами.

Кветіапін. Підвищення концентрації кветіапіну у плазмі крові, що може призвести до коми (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 Алкалоїди ріжків.

Дигідроерготамін, ергоновін, ерготамін, метилергоновін. Підвищена концентрація похідних ріжків у плазмі крові, що спричиняє гостру ерготоксичність, включаючи спазм судин та ішемію.

Засоби для лікування моторики шлунково-кишкового тракту (ШКТ).

Цизаприд. Підвищена концентрація цизаприду у плазмі крові. Як наслідок, підвищення ризику розвитку виникнення серйозних аритмій, спричинених цією речовиною.

Гіполіпідемічні засоби.

Інгібітори ГМГ-Ко-А-редуктази.

Ловастатин, симвастатин. Підвищена концентрація ловастатину і симвастатину у плазмі крові. Як наслідок, підвищення ризику розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз.

Інгібітор мікросомального білка – переносника тригліцеридів.

Ломітапід. Підвищується концентрація ломітапіду в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Агоніст β-адренорецепторів тривалої дії.

Сальметерол. Може призвести до потенційного збільшення ризику серцево-судинних побічних реакцій, пов’язаних із сальметеролом. Тому одночасне застосування не рекомендується.

Інгібітор фосфодіестерази ФДЕ5

Силденафіл. Протипоказаний лише у випадку застосування для лікування легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ). Підвищення концентрації силденафілу у плазмі крові, як наслідок, підвищений ризик розвитку побічних реакцій з боку силденафілу (включаючи артеріальну гіпотензію і вазовагальне синкопе).  Інформацію про одночасне застосування з силденафілом у пацієнтів з еректильною дисфункцією див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування».

Аванафіл, варденафіл. Підвищення концентрації аванафілу та варденафілу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Седативні/снодійні засоби.

Клоразепат, діазепам, етазолам, флуразепам, мідазолам перорально і тріазолам. Підвищена концентрація клоразепату, діазепаму, етазоламу, флуразепаму, перорального мідазоламу і тріазоламу у плазмі крові. Як наслідок, ризик розвитку надмірного седативного ефекту і респіраторної недостатності. Застереження щодо парентерального застосування мідазоламу див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Зменшення рівня лікарського засобу ритонавіру.

Препарати рослинного походження.

Звіробій продірявлений. Рослинні препарати, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum), знижують концентрації і клінічний ефект ритонавіру.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний засіб.

Ритонавір має високий ступінь подібності з деякими ізоформами цитохрому P₄₅₀ (CYP) і може пригнічувати окислення з інтенсивністю такого порядку: CYP3A4 > CYP2D6. Застосування ритонавіру в комбінації з препаратами, які метаболізуються головним чином ізоферментом CYP3A, може спричинити підвищення плазмової концентрації цих лікарських засобів, а відповідно, посилення і подовження їхнього терапевтичного ефекту і побічних реакцій. Для окремих лікарських засобів (наприклад альпразоламу) ефект пригнічення ритонавіру відносно CYP3A4 може з часом послаблюватися. Ритонавір також має високий ступінь подібності з P‑глікопротеїном, а отже, здатен пригнічувати цей переносник. Пригнічення ритонавіром (з або без інших інгібіторів протеази) активності Р-gp може з часом послаблюватися (наприклад, відносно дигоксину і фексофенадину – див. таблицю «Взаємодія ритонавіру з неантиретровірусними лікарськими засобами»). Ритонавір може індукувати глюкуронізацію та окислення ізоферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 і CYP2C19, а отже, стимулювати біотрансформації деяких лікарських засобів, які проходять відповідні шляхи метаболізму. Це може спричинити зниження системної експозиції даних препаратів і зниження або скорочення терапевтичного ефекту. 

Важлива інформація щодо взаємодій лікарських засобів з ритонавіром як фармакокінетичним підсилювачем міститься в інструкції для медичного застосування, призначеного для супутнього застосування інгібітору протеази.

Лікарські засоби, які впливають на концентрацію ритонавіру.

Концентрацію ритонавіру в сироватці крові може знижувати одночасний прийом рослинних препаратів, які містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum).  Це зумовлено індукцією ферментів, які беруть участь у метаболізмі препарату. Рослинні препарати, які містять звіробій, не можна застосовувати паралельно з ритонавіром. Якщо пацієнт уже отримує звіробій, прийом слід припинити і, якщо можливо, визначити рівень вірусного інфікування. Після припинення прийому звіробою концентрація ритонавіру може збільшуватися, в результаті чого дози потребують корегування. Індукуючий ефект звіробою триває щонайменше ще 2 тижні після припинення лікування фітопрепаратом.

На рівень концентрації ритонавіру в сироватці крові можуть також впливати такі лікарські засоби як делавірдин, ефавіренц, фенітоїн і римфапіцин.

Лікарські засоби, на які впливає застосування ритонавіру.

Взаємодія ритонавіру з інгібіторами протеази,  антиретровірусними препаратами та іншими неантиретровірусними препаратами зазначена в таблиці, наведеній нижче.

Взаємодія ритонавіру з інгібіторами протеази.

Ампренавір. Ритонавір підвищує плазмові концентрації ампренавіру (AUC ↑64 %, C_min ↑у 5 разів) в результаті інгібування ферменту CYP3A4. Клінічні дослідження підтвердили безпеку та ефективність 600 мг ампренавіру два рази на добу одночасно зі 100 мг ритонавіру два рази на добу.

Атазанавір. Ритонавір підвищує плазмові концентрації атазанавіру (AUC ↑86 %, C_min ↑в 11 разів) в результаті інгібування ізоферменту CYP3A4. Клінічні дослідження підтвердили безпеку та ефективність 300 мг/добу атазанавіру разом зі 100 мг/добу ритонавіру під час лікування пацієнтів, які вже отримували лікування.

Дарунавір. Ритонавір підвищує плазмові концентрації дарунавіру (AUC ↑у 14 разів) в результаті інгібування ізоферменту CYP3A4. Дарунавір 600 мг разова доза слід застосовувати одночасно із ритонавіром 100 мг два раз на добу для забезпечення його терапевтичної дії. Взаємодію доз ритонавіру вище 100 мг два рази на добу при одночасному застосуванні із дарунавіром  не вивчали. 

Фосампренавір. Ритонавір підвищує плазмові концентрації  ампренавіру (із фосампренавіру) (AUC ↑у 2,4 рази, C_min ↑ в 11 разів) в результаті інгібування ізоферменту CYP3A4.  Фосампренавір слід застосовувати з ритонавіром для забезпечення терапевтичної дії.  Клінічні дослідження підтвердили безпеку та ефективність 700 мг фосампренавіру два рази на добу разом із 100 мг ритонавіру два рази на добу. Взаємодію ритонавіру у дозі вище      100 мг два рази на добу при одночасному застосуванні із фосампренавіром не вивчали. 

Індинавір. Ритонавір підвищує плазмові концентрації індинавіру (AUC індинавіру ↑178 %, AUC ритонавіру ↑72 %,) в результаті інгібування ізоферменту CYP3A4. Відповідні дози щодо ефективності та безпеки даної комбінації не встановлені. Мінімальна користь ритонавір-опосередкованого фармакокінетичного підсилення досягається після введення дози більше 100 мг два рази на добу. У випадку  сумісного введення ритонавіру (100 мг двічі на добу) та індинавіру (800 мг двічі на добу) слід бути обережним, оскільки існує ризик загострення сечокам’яної хвороби.

Нелфінавір. Ритонавір підвищує плазмові концентрації нелфінавіру (AUC ↑20 % - 39 %) в результаті інгібування ізоферменту CYP3A4. Відповідні дози щодо ефективності та безпеки даної комбінації не встановлені. Мінімальна користь ритонавір-опосередкованого фармакокінетичного підсилення досягається після введення дози більше ніж 100 мг два рази на добу.

Саквінавір. Ритонавір підвищує плазмові концентрації саквінавіру (AUC ↑у 15 разів, C_min ↑у 5 разів) в результаті інгібування ізоферменту CYP3A4. Саквінавір слід приймати лише в комбінації з ритонавіром. 100 мг ритонавіру два рази на добу та 1000 мг саквінавіру два рази на добу забезпечують системну дію саквінавіру більше 24 годин, якої можна досягти, застосовуючи 1200 мг лише самого саквінавіру три рази на добу.

У ході клінічного дослідження, в якому вивчали взаємодію рифампіцину (600 мг один раз на добу) та саквінавіру (1000 мг два рази на добу) із ритонавіром (100 мг два рази на добу), спостерігалася гостра гепатоцелюлярна токсичність із підвищенням трансаміназ у > 20 разів від верхньої межі норми через 1-5 днів після супутнього введення препаратів. Оскільки існує ризик виникнення тяжкої гепатотоксичності, саквінавір/ритонавір не слід застосовувати одночасно з рифампіцином. 

Симепревір. Одночасне застосування симепревіру 200 мг один раз на добу з ритонавіром   100 мг може призвести до збільшення концентрації симепревіру у плазмі крові. Не рекомендується одночасне застосування симепревіру та ритонавіру. 

Типранавір. Ритонавір підвищує плазмові концентрації типранавіру (AUC типранавіру ↑в 11 разів, C_min ↑у 29 разів, AUC ритонавіру ↓ 40 %) в результаті інгібування ізоферменту CYP3A4. Типранавір слід застосовувати з низькою дозою ритонавіру для забезпечення його терапевтичного ефекту. Ритонавір у дозі менше 200 мг два рази на добу не слід застосовувати із типранавіром, оскільки ефективність комбінації може змінитися.

Взаємодія ритонавіру з антиретровірусними препаратами, окрім інгібіторів протеази.

Диданозин. Оскільки ритонавір 600 мг 2 рази на добу рекомендовано приймати з їжею, а диданозин 200 мг 2 рази на добу – натще, дози цих препаратів слід вводити з інтервалом у 2,5 години. AUC ↓ 64 %. Немає необхідності у зміні доз. 

Делавірдин. З огляду на порівняння даних за останні роки, фармакокінетика делавірдину 400 мг 3 рази на добу не зазнала впливу ритонавіру 600 мг 2 рази на добу. У разі одночасного застосування препаратів можна розглянути питання щодо зниження дози ритонавіру (AUC ритонавіру ↑ 50 %, C_min ритонавіру ↑75 %).

Ефавіренц. Більш висока частота виникнення побічних реакцій (наприклад запаморочення, нудоти, парестезії) та відхилень лабораторних показників від норми (наприклад підвищення рівнів печінкових ферментів) спостерігалися під час супутнього застосування ефавіренцу (600 мг один раз на добу) з ритонавіром (500 мг два рази на добу) як антиретровірусним препаратом. (AUC ефавіренцу ↑21 %, AUC ритонавіру ↑ 17 %)

Маравірок. Ритонавір підвищує плазмові концентрації маравіроку (AUC ↑161 %, C_min ↑ 28 %)  в результаті інгібування ізоферменту CYP3A4.  Маравірок 100 мг 2 рази на добу можна застосовувати разом із ритонавіром 100 мг 2 рази на добу з метою підсилення впливу маравіроку.

Невірапін. Одночасне застосування ритонавіру 600 мг 2 рази на добу з невірапіном 200 мг 2 рази на добу не призводить до важливих з клінічної точки зору змін у фармакокінетиці як невірапіну, так і ритонавіру.

Ралтегравір. Одночасне застосування ритонавіру 100 мг 2 рази на добу та ралтегравіру 400 мг разова доза,  призводить до незначного зниження рівня ралтегравіру (AUC ↓ 16 %,        C_min ↓ 1 %).

Зидовудин. Ритонавір 300 мг 4 рази на добу може спричинити глюкуронізацію зидовудину 200 мг 3 рази на добу, що призведе до незначного зниження рівня зидовудину (AUC ↓ 25 %).  Немає необхідності у зміні дози. 

Взаємодія ритонавіру з неантиретровірусними лікарськими засобами, які одночасно застосовуються.

Антагоністи α₁-адренорецепторів.

Альфузозин. Комбінація ритонавіру з альфузозином здатна призвести до підвищення плазмових концентрацій альфузозину і тому є протипоказаною.

Похідні амфетаміну.

Амфетамін. Ритонавір як антиретровірусний засіб здатний пригнічувати CYP2D6 і, як результат, підвищує концентрації амфетаміну та його похідних. При одночасному застосуванні цих препаратів (із дозою ритонавіру для антиретровірусної терапії) рекомендується ретельне спостереження терапевтичних та побічних реакцій.

Взаємодія ритонавіру із неантиретровірусними лікарськими засобами, що одночасно застосовуються.

Аналгетики.

Бупренорфін, норбупренорфін, глюкуронідні метаболіти. Підвищення плазмових концентрацій бупренорфіну (AUC ↑57 %, C_max ↑ 77 %),  норбупренорфіну (AUC ↑ 33 %, C_max ↑ 108 %) та його активного метаболіту не призводить до клінічно значущих фармакодинамічних змін у пацієнтів із толерантністю до опіоїдів. Тому у разі одночасного застосування бупренорфіну 16 мг один раз на добу з ритонавіром 100 мг 2 рази на добу в регулюванні доз немає потреби.   Якщо ритонавір застосовувати у комбінації з іншими інгібіторами протеази та бупренорфіном, слід переглянути інструкцію для медичного застосування інгібітору протеази, який одночасно вводять, щодо спеціального дозування.

Петидин, пропоксифен. Одночасне застосування ритонавіру може призвести до підвищення плазмових концентрацій петидину та пропоксифену, а тому є протипоказаним. 

Фентаніл. Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або  антиретровірусний препарат пригнічує  CYP3A4 і, як результат, підвищує плазмові концентрації фентанілу. При одночасному застосуванні фентанілу та ритонавіру  рекомендується ретельне спостереження терапевтичних та побічних реакцій (включаючи дихальну недостатність).

Метадон. У разі одночасного застосування метадону 5 мг разова доза та ритонавіру 500 мг 2 рази на добу (як  фармакокінетичного підсилювача або  антиретровірусного препарату) з огляду на індукцію глюкуронізації можна розглянути питання про збільшення дози метадону. AUC ↓ 36 %, C_max ↓ 38 %. Зважаючи на клінічну реакцію пацієнта на лікування метадоном, також слід розглянути питання про корегування дози.

Морфін. У разі одночасного застосування морфіну та ритонавіру (як  фармакокінетичного підсилювача або  антиретровірусного препарату) плазмові концентрації морфіну можуть зменшитися через  індукцію глюкуронізації.

Антиангінальні засоби.

Ранолазин. У зв’язку з пригніченням CYP3A ритонавіром очікується підвищення концентрацій ранолазину. Супутнє призначення ритонавіру з ранолазином протипоказано

Антиаритмічні засоби.

Аміодарон, бепридил, дронедарон, енкаїнід, флекаїнід, пропафенон, квінідин. Одночасне застосування ритонавіру здатне призвести до підвищення плазмових концентрацій аміодарону, бепридилу, дронедарону, енкаїніду, флекаїніду, пропафенону, а тому є протипоказаним.

Дигоксин. Зазначена взаємодія можлива з причини Р-глікопротеїн-опосередкованого ефлюксу дигоксину, спричиненого ритонавіром, дозованого як  фармакокінетичний підсилювач або  антиретровірусний препарат. Підвищені концентрації дигоксину (AUC ↑86%), що спостерігалися у пацієнтів, які отримували ритонавір, можуть з часом зменшитися  у результаті розвитку індукції.

Протиастматичні засоби.

Теофілін. Підвищена доза теофіліну (3 мг/кг 3 рази на добу) може бути необхідною у разі одночасного застосування з ритонавіром 500 мг 2 рази на добу з причини індукції CYP1A2 (AUC ↓ 43 %, C_max ↓ 32 %).

Протиракові засоби та інгібітори кінази.

Дасатиніб, нілотиніб, вінкристин, вінбластин. У разі одночасного застосування з ритонавіром концентрації цих препаратів у сироватці крові можуть бути підвищені, що призводить до збільшення частоти виникнення побічних реакцій. 

Афатиніб. Концентрації у сироватці крові може зростати у зв’язку із пригніченням БРРМЗ (білка резистентності раку молочної залози) та гострим пригніченням P-глікопротеїну ритонавіром. Ступінь збільшення AUC та C_max залежить від часу прийому ритонавіру: 20 мг афатинібу разова доза та 200 мг ритонавіру 2 рази на добу (за 1 годину) - AUC ↑48 %, C_max ↑39 %, 40 мг афатинібу разова доза та 200 мг ритонавіру 2 рази на добу (одночасне застосування) - AUC ↑19 %, C_max ↑ 4 %, 40 мг афатинібу разова доза та 200 мг ритонавіру 2 рази на добу (через 6 годин) - AUC ↑ 11 %, C_max ↑ 5 %. Слід бути обережними при призначенні афатинібу у комбінації з ритонавіром. Потрібно спостерігати за можливими небажаними реакціями на препарат афатиніб.

Абемацикліб. Концентрація в сироватці крові може збільшуватись внаслідок інгібування CYP3A4 ритонавіром. Слід уникати одночасного застосування абемациклібу та ритонавіру. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування, необхідно  ознайомитися з інструкцією для медичного застосування  абемациклібу. Потрібне ретельне спостереження щодо виникнення можливих побічних реакцій, повʼязаних з абемациклібом.

Апалутамід. Апалутамід є індуктором CYP3A4 від помірного до сильного і може призвести до зниження експозиції ритонавіру та потенційної втрати вірусологічної відповіді. Концентрація апалутаміду в сироватці крові може збільшитися через інгібування CYP3A ритонавіром, що  може викликати серйозні небажані явища, в тому числі судоми. Одночасне застосування ритонавіру та апалутаміду не рекомендовано.

Церитиніб. Концентрації у сироватці крові може зростати у зв’язку з пригніченням CYP3A та P-глікопротеїну ритонавіром. Слід бути обережними при призначенні церитинібу у комбінації з ритонавіром. Потрібно спостерігати за можливими небажаними реакціями на препарат церитиніб.

Нератиніб. Концентрація нератинібу в сироватці крові може збільшуватись внаслідок інгібування CYP3A ритонавіром. Одночасне застосування нератинібу та ритонавіру протипоказане через можливість серйозних та/або таких, що загрожують життю, реакцій, включаючи гепатотоксичність.

Енкорафеніб та івосиденіб. Концентрація цих лікарських засобів в сироватці крові може збільшитися через інгібування CYP3A ритонавіром. Одночасне застосування потенційно підвищує ризик виникнення побічних реакцій, таких як пролонгація QT-інтервалу.

Фостаматиніб. Одночасне застосування фостаматинібу з ритонавіром може збільшити експозицію метаболіту R406 фостаматинібу, що призводить до дозозалежних побічних реакцій, таких як гепатотоксичність та нейтропенія, гіпертензія або діарея. У разі виникнення таких реакцій рекомендації щодо зменшення дози див. в інструкції для медичного застосування фостаматинібу.

Ібрутиніб. Ритонавір інгібує CYP3A. Супутнє призначення ібрутинібу та ритонавіру може збільшувати показники експозиції ібрутинібу, що потенційно може призводити до серйозного ризику синдрому лізису пухлини.

Венетоклакс. Супутнє призначення венетоклаксу та ритонавіру може збільшити ризик виникнення синдрому лізису пухлини при ініціальній дозі і під час фази насичення. Для пацієнтів, які завершили фазу насичення і знаходяться на підтримуючій добовій дозі венетоклаксу, необхідно зменшити дозу венетоклаксу щонайменше на 75% при застосуванні з сильними інгібіторами CYP3A (див. інструкцію для медичного застосування лікарського засобу Венетоклакс).

Антикоагулянти.

Варфарин, S-Варфарин, R-Варфарин. При застосуванні варфарину 5 мг разова доза з ритонавіром 400 мг два рази на добу індукція  CYP1A2 та CYP2C9 призводить до зниження концентрацій S-Варфарину (AUC ↑ 9%, C_max ↓ 9 %.), тоді як мало впливає на фармакокінетику R-Варфарину (AUC ↓ 33%). Знижений рівень R-Варфарину спричиняє знижену антикоагуляцію, тому у разі одночасного застосування з ритонавіром (дозованим як антиретровірусний препарат або фармакокінетичний підсилювач) рекомендується контролювати параметри антикоагуляції.

Дабігатрана етаксілат, Едоксабан. Концентрація в сироватці крові може збільшуватися у зв’язку з  пригніченням P-глікопротеїну ритонавіром. При одночасному застосуванні ритонавіру та прямих оральних антикоагулянтів (ПОАК), які транспортуються Р-глікопротеїном, але не метаболізуються CYP3A4, включаючи дабігатрана етаксилат та едоксабан, слід розглянути необхідність клінічного моніторингу та/або зменшення дози ПОАК.

Ривароксабан. Пригнічення CYP3A та P-глікопротеїну призводить до підвищення плазмових рівнів та посилення фармакодинамічних ефектів ривароксабану (AUC ↑ 153 %, C_max ↑ 55 %) що, у свою чергу, може підвищувати ризик кровотечі. Таким чином, застосування ритонавіру 600 мг 2 рази на добу не рекомендується у пацієнтів, які отримують ривароксабан 10 мг разова доза.

Ворапаксар. Концентрації у сироватці крові можуть збільшуватися у зв’язку з пригніченням CYP3A ритонавіром. Одночасне застосування ворапаксару з ритонавіром не рекомендується.

Протисудомні засоби.

Карбамазепін. Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або  антиретровірусний препарат пригнічує  CYP3A4 і, як результат, знижує плазмову концентрацію карбамазепіну. При одночасному застосуванні карбамазепіну та ритонавіру  рекомендується ретельний нагляд за терапевтичними та побічними реакціями.

Дивалпроекс, ламотриджин, фенітоїн. Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або  антиретровірусний препарат спричиняє оксидацію ізоферментом CYP2C9 та глюкуронізацію і, як результат, підвищує плазмові концентрації протисудомних засобів. При одночасному застосуванні зазначених препаратів та ритонавіру  рекомендується ретельний моніторинг рівня концентрації протисудомних засобів у сироватці крові та терапевтичної дії. Фенітоїн може знижувати рівень ритонавіру у сироватці крові.

Антидепресанти.

Амітриптилін, флуоксетин,іміпрамін,нортриптилін, пароксетин, сертралін. Ритонавір як антиретровірусний препарат здатний пригнічувати CYP2D6 і, як результат, може підвищувати плазмові концентрації амітриптиліну, флуоксетину, іміпраміну, нортриптиліну, пароксетину або сертраліну. У разі одночасного застосування зазначених препаратів та ритонавіру у дозах, призначених для антиретровірусної терапії, рекомендується ретельно стежити за терапевтичними та побічними реакціями.

Дезипрамін. AUC та C_max 2-гідрокси метаболіту знижуються на 15 % та  67 % відповідно.  У разі одночасного застосування дезипраміну 100 мг разова доза та ритонавіру 500 мг 2 рази на день слід подумати про зниження дози дезипраміну.

Тразодон Збільшення частоти виникнення побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням тразодону 50 мг разова доза, спостерігається у разі одночасного застосування зазначеного препарату з ритонавіром 200 мг 2 рази на добу, що застосовувався як фармакокінетичний підсилювач або  антиретровірусний препарат (AUC ↑ 2,4 разів, C_max ↑ 34 %).  Зазначену комбінацію слід застосовувати з обережністю.  Терапію тразодоном слід розпочинати з найменшої дози. Необхідно моніторити клінічну реакцію та переносимість комбінації пацієнтами.

Протиподагричні засоби.

Колхіцин. При одночасному застосуванні колхіцину з ритонавіром очікується збільшення концентрації колхіцину. Лікарські взаємодії із загрозливими для життя наслідками і лікарські взаємодії з летальним наслідком були зареєстровані у пацієнтів із порушенням роботи нирок та/або печінки, які отримували колхіцин та ритонавір (пригнічення CYP3A4 та                      P-глікопротеїну).

Антигістамінні засоби.

Астемізол, терфенадин. Одночасне застосування ритонавіру з астемізолом та терфенадином здатне призвести до підвищення плазмових концентрацій останніх, а тому є протипоказаним.

Фексофенадин. Ритонавір (як фармакокінетичний підсилювач або  антиретровірусний препарат) може модифікувати Р-глікопротеїнопосередкований ефлюкс фексофенадину, що призводить до збільшення концентрацій фексофенадину. Підвищені концентрації фексофенадину можуть з часом зменшитися у результаті розвитку індукції. 

Лоратадин. Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або  антиретровірусний препарат пригнічує  CYP3A4 і, як результат, підвищує плазмові концентрації лоратадину. У разі одночасного застосування лоратадину та ритонавіру слід ретельно стежити за появою терапевтичних та побічних реакцій.

Антибактеріальні засоби.

Фусидова кислота. Одночасне застосування ритонавіру з фусидовою кислотою здатне призвести до підвищення плазмових концентрацій як фусидової кислоти, так і ритонавіру, а тому така взаємодія є протипоказаною.

Рифабутин, 25-O-дезацетил метаболіт рифабутину. Фармакокінетичні дослідження показали, що одночасне застосування ритонавіру в дозі 500 мг 2 рази на добу і рифабутину 150 мг на добу призвели до AUC ↑ 4 рази C_max ↑ 2,5 разів     рифабутину і  AUC  ↑38 разів, C_max ↑16 разів  його активного метаболіту 25-O-деацетіл рифабутину відповідно.

З огляду на значне збільшення AUC рифабутину, його одночасне застосування з ритонавіром як антиретровірусним препаратом протипоказане. Зниження дози рифабутину до 150 мг три рази на добу може бути показаним для окремих інгібіторів протеаз під час одночасного застосування з ритонавіром як фармакокінетичним підсилювачем.

Рифампіцин. Незважаючи на те, що рифампіцин може спричинити метаболізм ритонавіру, деякі дані свідчать, що у разі одночасного застосування ритонавіру у високих дозах (600 мг два рази на добу) із рифампіцином додатковий стимулюючий ефект ритонавіру є незначним або може мати клінічно незначущий ефект на концентрації ритонавіру під час лікування останнім у високих дозах. Вплив ритонавіру на рифампіцин невідомий.

Вориконазол. Одночасне застосування ритонавіру 400 або 100 мг 2 рази на добу як антиретровірусного препарату з вориконазолом 200 мг 2 рази на добу протипоказане з причини зниження концентрації вориконазолу (AUC ↓ 82 % або 39 %, C_max ↓ 66 % або 24 % відповідно).  Супутнього застосування вориконазолу  з ритонавіром як фармакокінетичним підсилювачем слід уникати, доки  оцінка користі/ризику для пацієнта не обґрунтує застосування вориконазолу. 

Атоваквон. Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач  або антиретровірусний засіб спричиняє глюкуронізацію і, як результат, знижує плазмові концентрації атоваквону. У разі одночасного застосування атоваквону з ритонавіром слід ретельно контролювати рівні обох препаратів у сироватці крові та їх терапевтичні дії. 

Бедаквілін. Лікарська взаємодія лише із ритонавіром не вивчалася. У дослідженні взаємодії разової дози бедаквіліну та багаторазових доз лопінавіру/ритонавіру AUC бедаквіліну збільшувалася на 22 %. Таке підвищення, імовірно, пов’язане із ритонавіром, і під час тривалого одночасного застосування може спостерігатися більш виражений вплив. У зв’язку з ризиком пов’язаних з бедаквіліном небажаних явищ комбінації бедаквіліну та ритонавіру слід уникати. Якщо користь переважує ризик, при одночасному застосуванні бедаквіліну з ритонавіром слід бути дуже обережними. Рекомендується частіше здійснювати моніторинг електрокардіограм та рівня трансаміназ.

Кларитроміцин, 14-гідроксиметаболіт кларитроміцину. З огляду на велике терапевтичне вікно кларитроміцину, немає необхідності зменшувати дозу для пацієнтів із нормальним функціонуванням нирок. Не слід одночасно застосовувати кларитроміцин у дозах вище 1 г із ритонавіром 200 мг 3 рази на добу, дозованим як антиретровірусний препарат або  фармакокінетичний підсилювач (кларитроміцину AUC ↑77 %, C_max ↑31 %, 14-гідроксиметаболіт кларитроміцину AUC ↓ 100 %, C_max ↓ 99 %). У випадку наявності  ниркової недостатності у пацієнтів слід розглянути питання про зниження дози кларитроміцину:  для пацієнтів із кліренсом креатиніну  30  -  60 мл/хв дозу слід зменшити на 50 %, для пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче 30 мл/хв дозу потрібно зменшити на 75 %.

Деламанід. Лікарську взаємодію лише із ритонавіром не вивчали. У дослідженні лікарської взаємодії із деламанідом у дозі 100 мг двічі на добу та лопінавіром/ритонавіром у дозі 400/100 мг двічі на добу протягом 14 днів у здорових добровольців концентрація DM-6705 - метаболіту деламаніду збільшувалася на 30 %. У зв’язку з ризиком подовження комплексу QT, пов’язаного з DM 6705, якщо одночасне застосування деламаніду з ритонавіром вважається необхідним, рекомендується дуже частий моніторинг ЕКГ протягом усього періоду лікування деламанідом.

Еритроміцин, ітраконазол. Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач  або антиретровірусний засіб  інгібує CYP3A4 і, як результат, підвищує плазмові концентрації еритроміцину та ітраконазолу. У разі одночасного застосування ритонавіру з еритроміцином або ітраконазолом слід ретельно контролювати терапевтичні та побічні реакції препаратів.  

Кетоконазол. Ритонавір 500 мг 2 рази на добу інгібує CYP3A-опосередкований метаболізм кетоконазолу 200 мг на добу. AUC ↑ у 3,4 рази, C_max ↑ 55 %. З причини високої частоти виникнення побічних реакцій з боку ШКТ та печінки слід розглянути питання про зниження дози кетоконазолу при одночасному застосуванні з ритонавіром, дозованим як антиретровірусний препарат або фармакокінетичний підсилювач.

Сульфаметоксазол/триметоприм. Не слід змінювати дозу сульфаметоксазолу/ триметоприму (800 мг/160 мг разова доза) під час супутнього застосування із ритонавіром (500 мг 2 рази на добу). AUC ↓ 20 %/↑20 %.

Антипсихотичні/нейролептичні засоби.

Клозапін, пімозид. Одночасне застосування ритонавіру із клозапіном та пімозидом може призводити до  підвищення плазмових концентрацій останніх, а тому є протипоказаним.

Галоперидол, рисперидон, тіоридазин. Ритонавір як антиретровірусний засіб здатний пригнічувати CYP2D6 і, як результат, підвищує плазмові концентрації галоперидолу,  рисперидону та тіоридазину. У разі одночасного застосування ритонавіру із зазначеними препаратами слід ретельно контролювати терапевтичні та побічні реакції препаратів.

Луразидон.  Очікується підвищення концентрацій луразидону через пригнічення CYP3A ритонавіром. Супутнє призначення з луразидоном протипоказане.

Кветіапін. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ритонавіру разом з кветіапіном. Передбачається, що внаслідок інгібування ізоферменту CYP3A ритонавіром зростатиме концентрація кветіапіну, що може призвести до проявів токсичності, пов'язаної із застосуванням кветіапіну.

β₂-агоніст тривалої дії.

Сальметерол. Ритонавір інгібує CYP3A4 і, як результат, очікується чітко виражене підвищення плазмових концентрацій сальметеролу. Тому одночасне застосування ритонавіру із сальметеролом не рекомендується.

Блокатори кальцієвих каналів.

Амлодипін, дилтіазем, ніфедипін. Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний засіб інгібує  CYP3A4 і, як результат, підвищує плазмові концентрації блокаторів кальцієвих каналів. У разі одночасного застосування ритонавіру із зазначеними препаратами слід ретельно контролювати терапевтичні та побічні реакції препаратів.

Антагоністи рецепторів ендотеліну.

Бозентан. Спільне застосування бозентану та ритонавіру може підвищити рівноважні максимальні концентрації (C_max) бозентану та збільшити площу під кривою AUC.

Ріоцигуат. Концентрації у сироватці крові можуть збільшуватися у зв’язку з пригніченням CYP3A та P-глікопротеїну ритонавіром. Одночасне застосування ріоцигуату з ритонавіром не рекомендується.

Похідні ріжків.

Дигідроерготамін, ергометрин, ерготамін, метилергометрин. Одночасне застосування ритонавіру з похідними ріжків може призвести до підвищення плазмових концентрацій останніх, тому таке застосування є протипоказаним.

Засоби для лікування моторики шлунково-кишкового тракту (ШКТ).

Цизаприд. Паралельний прийом ритонавіру та цизаприду може призвести до підвищення плазмових концентрацій останніх, тому  подібне застосування є протипоказаним.

Противірусні препарати прямої дії (ВГС).

Глекапревір/пібрентасвір. Концентрація в сироватці крові може збільшуватись внаслідок інгібування CYP3A4 ритонавіром Не рекомендується одночасне застосування глекапревіру/пібрентасвіру та ритонавіру  через ризик підвищення АЛТ, пов'язаний з підвищенням концентрації глекапревіру в плазмі крові

Інгібітор протеази  (ВГС).

Сімепревір. Ритонавір підвищує плазмові концентрації сімепревіру в результаті пригнічення CYP3A4 (AUC ↑ у 7,2 рази, C_max ↑у 4,7 разів). Не рекомендується одночасно застосовувати ритонавір 100 мг 2 рази на добу та сімепревір 200 мг на добу.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

Аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин. Інгібітори ГМГ-КоА редуктази,  які суттєво залежать від метаболізму CYP3A (наприклад ловастатин та симвастатин), мають помітно підвищені плазмові концентрації у разі комбінації зазначених препаратів із ритонавіром як фармакокінетичним підсилювачем або антиретровірусним засобом. Оскільки підвищені концентрації ловастатину та симвастатину можуть спровокувати виникнення у пацієнтів міопатії, включаючи рабдоміоліз, комбінація зазначених препаратів із ритонавіром протипоказана. Аторвастатин менш залежний від CYP3A.  Тоді як виведення розувастатину не залежить від  CYP3A, відзначено збільшення часу дії розувастатину при одночасному застосуванні з ритонавіром.

Механізм такої взаємодії не чіткий, але може призвести до пригнічення переносника. Якщо застосовувати аторвастатин та розувастатин паралельно з ритонавіром як фармакокінетичним підсилювачем або антиретровірусним засобом, то дози аторвастатину та розувастатину повинні бути якомога нижчими.   Метаболізм правастатину та флувастатину не залежить від CYP3A, а їх взаємодія з ритонавіром не передбачається. Якщо показане лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, рекомендують застосовувати правастатин або флувастатин.

Ломітапід. Ломітапід є чутливим субстратом для метаболізму CYP3A4. Інгібітори CYP3A4 підвищують вплив ломітапіду до 27 разів. Супутнє застосування помірних або сильних інгібіторів CYP3A4 з ломітапідом протипоказано.

Гормональні контрацептиви.

Етанілестрадіол. При одночасному застосуванні ритонавіру 500 мг 2 рази на добу з етанілестрадіолом 50 мкг разова доза можуть знижуватися концентрації етинілестрадіолу (AUC ↓  40%, C_max ↓ 32 %), слід розглянути питання про застосування бар’єрної або інших методів негормональної контрацепції паралельно з ритонавіром (як фармакокінетичним підсилювачем або антиретровірусним засобом). Ритонавір здатний змінити профіль маткових кровотеч та зменшити ефективність контрацептивів, які містять естрадіол.

Імуносупресивні засоби.

Циклоспорин, такролімус, еверолімус. Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний засіб інгібує CYP3A4 і, як результат, підвищує плазмові концентрації циклоспорину, такролімусу та еверолімусу. У разі одночасного застосування ритонавіру із зазначеними препаратами слід ретельно контролювати терапевтичний ефект та побічні реакції препаратів.

Інгібітори фосфодіестерази.

Аванафіл. Застосування аванафілу 50 мг разова доза з ритонавіром 600 мг 2 рази на добу протипоказане. AUC ↑ у 13 разів, C_max ↑ у 2,4 рази.

Силденафіл. Комбінування силденафілу (для лікування еректильної дисфункції) 100 мг разова доза з ритонавіром 500 мг 2 рази на добу як фармакокінетичним підсилювачем або антиретровірусним засобом потрібно здійснювати з обережністю, а дози силденафілу не повинні перевищувати 25 мг протягом   48 годин AUC ↑ в 11 разів, C_max ↑ у 4 рази. Протипоказане одночасне застосування силденафілу та ритонавіру пацієнтам із легеневою артеріальною гіпертензією. 

Тадалафіл. Комбінування тадалафілу (для лікування еректильної дисфункції) 20 мг разова доза з ритонавіром 200 мг 2 рази на добу як фармакокінетичним підсилювачем або антиретровірусним засобом потрібно здійснювати з обережністю, із застосуванням низьких доз (не більше 10 мг тадалафілу кожні 72 години) та під посиленим контролем на випадок виникнення побічних реакцій. AUC ↑ 124 %.

Якщо тадалафіл застосовувати одночасно з ритонавіром пацієнтам із легеневою артеріальною гіпертензією, слід звернутися до інструкції для медичного застосування  тадалафілу.

Варденафіл. Застосування варденафілу 5 мг разова доза з ритонавіром 600 мг 2 рази на добу протипоказане. AUC ↑ у 49 разів, C_max ↑у 13 разів.

Антагоністи рецепторів гонадотропін-рилізинг-гормону.

Елаголікс. Одночасне застосування елаголіксу з ритонавіром може збільшити експозицію елаголіксу  внаслідок інгібування OATP, CYP3A та P-gp. Відомі серйозні побічні реакції у разі застосування елаголіксу, такі як суїцидальні наміри та збільшення рівня печінкових трансаміназ. Крім того, елаголікс є слабким/помірним індуктором CYP3A, що може спричинити зниження експозиції ритонавіру. Зверніться до інструкції для медичного застосування лікарського засобу елаголікс щодо дозування у разі застосування із сильними CYP3A4 інгібіторами.

Інгібітори кінази (також див. Антинеобластичні  засоби вище).

Фостаматиніб. Одночасне застосування фостаматинібу з ритонавіром може збільшити експозицію метаболіту R406 фостаматинібу, що призводить до дозозалежних побічних реакцій, таких як гепатотоксичність та нейтропенія, гіпертензія або діарея. У разі виникнення таких реакцій рекомендації щодо зменшення дози див. в інструкції для медичного застосування фостаматинібу.

Противірусні препарати прямої дії проти вірусу гепатиту С.

Елбасвір/гразопревір. Плазмові концентрації можуть збільшуватися внаслідок пригнічення CYP3A ритонавіром.  Одночасне застосування цих лікарських засобів протипоказано.

Омбітасвір/паритапревір/ритонавір з дасабувіром або без нього. Для паритапревіру підвищується AUC у 2,17 раза, C_max у 2,04 раза, C_min у 2,36 раза. Експозиція паритапревіру може збільшуватися при одночасному застосуванні з ритонавіром. Одночасне застосування не рекомендоване.

Софосбувір/велпатасвір/воксилапревір. Концентрація софосбувіру, велпатасвіру та воксилапревіру в сироватці крові може збільшуватись внаслідок інгібування P-gp, BCRP та OATP1B1/3 ритонавіром. Однак лише збільшення експозиції воксилапревіру вважається клінічно значущим. Не рекомендовано одночасно застосовувати ритонавір і софосбувір/велпатасвір/воксилапревір.

Седативні/снодійні засоби.

Клоразепам, діазепам, естазолам, флуразепам, пероральний та парентеральний мідазолам. Ритонавір у комбінації з клоразепамом, діазепамом, естазоламом та флуразепамом здатний збільшити плазмові концентрації останніх, а тому така комбінація протипоказана.

Мідазолам інтенсивно метаболізується ферментом CYP3A4.  Одночасне застосування з ритонавіром може призвести до значного підвищення концентрації даного бензодіазепіну. Взаємодія лікарського засобу Норвір^® з бензодіазепінами у разі їх одночасного застосування не вивчалася. Грунтуючись на даних для інших CYP3A4-інгібіторів, плазмові концентрації передбачаються значно вищими, якщо застосовувати пероральний мідазолам. Тому, не слід комбінувати Норвір^® із пероральним медазоламом, а також необхідно бути обережним під час паралельного застосування лікарського засобу Норвір^®  та парентерального мідазоламу.

За даними, отриманими після одночасного застосування парентерального мідазоламу з іншими інгібіторами протеази, можна припустити можливість збільшення плазмової концентрації у 3-4 рази. Якщо Норвір^® приймати паралельно із парентеральним мідазоламом, таке лікування потрібно здійснювати у відділенні інтенсивної терапії або в іншій подібній установі, де буде забезпечений ретельний клінічний моніторинг та належна медична допомога у разі виникнення дихальної недостатності та/або тривалого седативного стану пацієнта. Слід розглянути питання про корегування дози мідазоламу, особливо якщо вводиться більш ніж одна доза даного препарату.

Тріазолам. Паралельний прийом ритонавіру 200 мг 4 дози  та тріазоламу 0,125 мг разова доза може призвести до підвищення плазмових концентрацій останнього (AUC ↑ > у 20 разів, C_max ↑ 87%.), тому  подібне застосування  протипоказане.

Петидин (метаболіт – норпетидин). Через ризик підвищення концентрацій метаболіту (AUC норпетидину ↑ 47 %, C_max ↑ 87 %), який має як анальгетичну, так і ЦНС-стимулюючу активність, одночасне застосування петидину 50 мг перорально разова доза та ритонавіру 500 мг 2 рази на добу протипоказане. Збільшені концентрації норпетидину підвищують ризик виникнення побічних реакцій з боку центральної нервової системи (наприклад судом).

Альпразолам. Ритонавір інгібує метаболізм альпразоламу (AUC ↑ у 2,5 разів). Інгібуюча дія ритонавіру 500 мг 2 рази на добу зникає після його застосування протягом 10 днів (AUC ↓ 12%, C_max ↓ 16%.). Слід бути обережним у перші дні паралельного застосування альпразоламу з ритонавіром як фармакокінетичним підсилювачем або антиретровірусним засобом, перш ніж розпочнеться метаболізм альпразоламу.  

Буспірон. Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний засіб інгібує CYP3A і, як результат, підвищує плазмові концентрації буспірону. У разі одночасного застосування ритонавіру з буспіроном слід ретельно контролювати терапевтичні ефекти та побічні реакції препаратів.

Снодійні засоби.

Золпідем. Слід з обережністю застосовувати комбінацію препаратів золпідем 5 мг та ритонавір200 мг 43 дози і ретельно контролювати пацієнта на випадок надмірного седативного ефекту (AUC ↑ 28 %, C_max ↑22%.).

Припинення паління.

Бупропіон. Бупропіон  здебільшого метаболізується за допомогою CYP2B6. Одночасне застосування бупропіону 150 мг та ритонавіру 100 мг або 600 мг 2 рази на добу знижує рівні останнього (AUC ↓ 22 % або 66 % відповідно, C_max ↓ 21 % або 62 % відповідно).  Вважається, що такий ефект спричинює метаболізм бупропіону. Однак, оскільки  ритонавір продемонстрував пригнічення CYP2B6 in vitro, не слід перевищувати рекомендовану дозу бупропіону. Значної взаємодії з бупропіоном після нетривалого (на відміну від тривалого) застосування низьких доз ритонавіру (200 мг два рази на добу протягом двох днів) не спостерігалося. Як результат даного спостереження можна припустити, що зниження концентрацій бупропіону розпочинається через декілька днів після почаку введення ритонавіру.

Стероїди.

Флутиказону пропіонат (інгаляційно, інтраназально або у вигляді ін’єкцій), будесонід, триамцинолон. Системна дія кортикостероїдів, включаючи синдром Кушинга та адренальну супресію (у ході досліджень відзначено зниження рівня кортизолу у плазмі крові на 86 %), зафіксована у пацієнтів, які отримували ритонавір 100 мг 2 рази на добу та інгаляційний або інтраназальний флутиказону пропіонат 200 мкг 1 раз на добу. AUC ↑ у 350 разів, C_max ↑у 25 разів); подібна дія також може виникнути і при застосуванні інших кортикостероїдів, які метаболізуються ферментом CYP3A, наприклад будесоніду. Отже, не рекомендоване одночасне застосування глюкокортикоїду та ритонавіру як антиретровірусного засобу або фармакокінетичного підсилювача, поки потенційна користь лікування не переважить ризику системної дії кортикостероїдів. Слід розглянути питання щодо зниження дози глюкокортикоїду, при цьому необхідно забезпечити ретельний контроль місцевої та системної дії глюкокортикоїду або перейти на глюкокортикоїд, який не є субстратом для  CYP3A4 (наприклад беклометазон). Крім того, у разі відмови від глюкокортикоїдів протягом тривалого часу існує необхідність у постійному зменшенні дози препарату. 

Дексаметазон. Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний засіб інгібує CYP3A і, як результат, підвищує плазмові концентрації дексаметазону. У разі одночасного застосування ритонавіру з дексаметазоном слід ретельно контролювати терапевтичні ефекти та побічні реакції препаратів.

Преднізолон. У разі одночасного застосування ритонавіру 200 мг 2 рази на добу із преднізолоном 20 мг рекомендується ретельно контролювати терапевтичні ефекти  та побічні реакції препаратів. AUC метаболіту та преднізолону зростає на 37 % та 28 % через 4 та 14 днів застосування ритонавіру відповідно.

Замісна терапія гормонами щитоподібної залози.

Левотироксин.  Повідомлялося про взаємодію між ритонавірвмісними лікарськими засобами та левотироксином.  Пацієнтам, що отримують левотироксин необхідно контролювати рівень тиреотропного гормону (ТТГ) як мінімум протягом місяця після початку та/або закінчення лікування ритонавіром.

При одночасному застосуванні ритонавіру з іншими лікарськими засобами необхідно дивитися інструкцію для медичного застосування останніх.

Під час комбінованої терапії ритонавіром із дизопірамідом, мексилетином або нефазадоном повідомлялося про побічні реакції з боку серцево-судинної системи та ЦНС. Можливість медикаментозної взаємодії не виключається.

Оскільки ритонавір добре зв’язується з білками, слід врахувати можливість виникнення підвищеної  терапевтичної та токсичної дії через витіснення супутніх препаратів зі зв’язку з білками.

Ритонавір, дозований як фармакокінетичний підсилювач

Важлива інформація щодо взаємодії лікарських препаратів із ритонавіром, який застосовують як фармакокінетичний підсилювач, міститься в інструкції для медичного застосування інгібітору протеази, який одночасно застосовується.

Інгібітори протонної помпи  та антагоністи H₂-рецепторів. Інгібітори протонної помпи  та антагоністи H₂-рецепторів (наприклад омепразол або ранітидин) можуть знижувати концентрацію супутніх інгібіторів протеази. Для детальної інформації щодо впливу одночасного застосування засобів, які знижують кислотність, слід звернутися до інструкції для медичного застосування інгібітору протеази. Грунтуючись на дослідженні медикаментозної взаємодії із застосуванням інгібіторів протеази, підсилених ритонавіром (лопінавір/ритонавір, атазанавір), одночасне застосування омепразолу або ранітидину незначною мірою змінили ефективність ритонавіру, який застосовують як фармакокінетичний підсилювач, не зважаючи на незначні зміни у дії препарату (приблизно 6-18 %).

 

Особливості застосування.

Ритонавір не є лікарським засобом безпосередньо проти ВІЛ-1 або СНІД. У пацієнтів, які отримують ритонавір або іншу антиретровірусну терапію, можуть продовжувати розвиватися інфекції, що спричиняються умовно-патогенними мікроорганізмами, та інші ускладнення ВІЛ-1 інфекції.

У разі застосування ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача разом з іншим інгібітором протеази, слід брати до уваги усі деталі особливостей і застережень щодо застосування цього інгібітору протеази, задля чого слід ретельно вивчити інструкцію для медичного застосування даного препарату.

Ритонавір, дозований як  антиретровірусний засіб або фармакокінетичний підсилювач

Пацієнти з хронічною діареєю або мальабсорбцією. У випадку розвитку діареї  рекомендоване додаткове обстеження. Відносно висока частота виникнення діареї на тлі лікування ритонавіром може позначитися на рівні всмоктування і на ефективності (через неналежне дотримання режиму терапії) ритонавіру або супутніх лікарських засобів. Нестримне блювання та/або діарея тяжкої форми, зумовлені прийомом ритонавіру, можуть також позначитися на функції нирок. У пацієнтів з нирковою недостатністю бажано проводити регулярний контроль функції нирок.

Гемофілія. Повідомлялося про підвищену кровоточивість, включаючи спонтанні шкірні гематоми і гемартрози, у хворих на гемофілію типів А і В, які проходять лікування інгібіторами протеази. Деякі пацієнти отримували додатково фактор VIII. Якщо лікування інгібіторами протеази припиняли, у більш ніж половині зазначених випадків його продовжили або починали знову. Причинно-наслідковий зв’язок встановлено, хоча механізм його дії досі не з’ясований. Таким чином, хворих на гемофілію слід попереджати про можливість підвищення кровоточивості.

Маса тіла та метаболічні параметри. Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла і рівнів ліпідів та глюкози в крові. Такі зміни можуть бути частково пов'язані з контролем захворювання і способом життя. Що стосується ліпідів, є свідчення того, що у деяких випадках це стало результатом лікування, тоді як не було отримано переконливих доказів, що пов'язують збільшення маси тіла з певним способом лікування. Контроль рівня ліпідів та глюкози в крові здійснюється відповідно до встановлених правил лікування ВІЛ-інфекції. Порушення рівня ліпідів слід лікувати відповідно до клінічної практики.

Цукровий діабет і гіперглікемія. Повідомлялося про випадки вперше діагностованого цукрового діабету, гіперглікемії та загострення наявного цукрового діабету на тлі лікування інгібіторами протеази. У деяких з них гіперглікемія була тяжкою і супроводжувалася кетоацидозом. Значна частина таких пацієнтів мала обтяжливі стани, що потребували медикаментозної терапії, пов’язаної з розвитком цукрового діабету або гіперглікемією. Необхідно моніторити рівень глюкози в крові.

Ліподистрофія. Комбінована антиретровірусна терапія пов’язана із ВІЛ-асоційованим перерозподілом жирових тканин (ліподистрофія). Віддалені наслідки цього явища наразі невідомі. Дані про механізм його формування неповні. Наразі припускають існування зв’язку між вісцеральним ліпоматозом і інгібітором протеази, ліпоатрофією і нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ). Підвищений ризик розвитку ліподистрофії пов’язаний з індивідуальними факторами, такими як літній вік, та медикаментозними факторами, такими як довша тривалість антиретровірусної терапії та пов’язані з цим порушення метаболізму. Під час клінічного огляду слід звертати увагу на ознаки жирового перерозподілу. Слід також зважати на показники ліпідів у сироватці крові і глюкози в крові натще. Відхилення показників ліпідів потребують прийнятого у клінічній практиці лікування.

Панкреатит. Можливість розвитку панкреатиту слід розглядати при наявності клінічної симптоматики (нудота, блювання, біль у животі) або змін лабораторних показників (підвищення рівня ліпази або амілази у сироватці крові). Пацієнтів, у яких спостерігаються ці ознаки або симптоми, слід обстежити, а при встановленні діагнозу панкреатит терапію препаратом Норвір^® необхідно припинити.

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунним дефіцитом під час проходження комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникати запальна реакція на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні мікроорганізми і тяжкі клінічні стани або погіршення симптомів. Як правило, такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку КАРТ. Прикладами цього можуть бути цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції, а також пневмоцистна пневмонія (Pneumocystis jiroveci pneumonia). Необхідно оцінювати всі симптоми запалення, а при необхідності призначати відповідне лікування. Аутоімунні захворювання (наприклад, хвороба Грейвса) також, як повідомляється, відбуваються в умовах відновлення імунітету; проте час виникнення побічних реакцій може змінюватися, що може виявитися через багато місяців після початку лікування.

Захворювання печінки. Ритонавір не слід застосовувати пацієнтам з декомпенсованими захворюваннями печінки. У пацієнтів із хронічним гепатитом В або С, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, суттєво зростає ризик розвитку тяжких і потенційно небезпечних для життя побічних реакцій з боку печінки. У разі проведення комбінованої антиретровірусної терапії у пацієнтів з гепатитом В або С слід звернутися до відповідних інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів.

У пацієнтів з існуючим раніше  порушеннями функції печінки, включаючи хронічний гепатит  в активній формі, під час комбінованої антиретровірусної терапії може спостерігатися підвищена частота розвитку порушень функції печінки. За такими пацієнтами слід встановити ретельний контроль відповідно до стандартної практики. Якщо є симптоми погіршення захворювання печінки у таких пацієнтів, слід розглянути питання про переривання або припинення лікування.

Захворювання нирок. Оскільки нирковий кліренс ритонавіру незначний, зниження загального кліренсу у пацієнтів з нирковою недостатністю малоймовірне.

Надходили повідомлення про ниркову недостатність, порушення функції нирок, підвищення креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (у тому числі синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату у клінічній практиці.

Остеонекроз. Незважаючи на те, що етіологія цього захворювання є багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжкий імунодефіцит, високий індекс маси тіла), виникали випадки остеонекрозу, зокрема у пацієнтів на пізніх стадіях ВІЛ захворювання та/або при довгостроковій терапії комбінованими антиретровірусними препаратами (КАРТ). Якщо хворий відчуває біль у суглобах, скутість у суглобах або труднощі при русі, рекомендується звернутися до лікаря.

Подовження інтервалу PR. Ритонавір спричиняв незначне асимптоматичне подовження інтервалу PR у кількох здорових дорослих добровольців. Мають місце поодинокі повідомлення про атріовентрикулярну блокаду ІІ-го або ІІІ-го ступеня у хворих, у яких в анамнезі було захворювання серця та існуючі порушення провідності або у пацієнтів, які отримували лікарські засоби, що, як відомо, подовжують інтервал PR (наприклад, верапаміл або атазанавір), при одночасному застосуванні з ритонавіром. Ритонавір потрібно застосовувати з обережністю таким пацієнтам.

Взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Ритонавір як антиретровірусний засіб.

Якщо ритонавір застосовували як антиретровірусний засіб, слід зважати на застереження і запобіжні заходи. Застосування ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача в дозах 100 мг і 200 мг не передбачає дотримання аналогічних застережень і запобіжних заходів. Під час застосування ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача необхідно брати до уваги повну інформацію щодо застережень і запобіжних заходів для призначеного з ним інгібітору протеази. Таким чином, для з’ясування можливості застосування нижченаведених даних слід звернутися до інструкції для медичного застосування  лікарського засобу конкретного інгібітору протеази.

Інгібітори фосфодіестерази (PDE5). Пацієнтам, які отримують ритонавір, призначати силденафіл, тадалафіл або варденафіл для лікування еректильної дисфункції слід з особливою обережністю. Вважається, що паралельний прийом ритонавіру з даними препаратами суттєво підвищує концентрацію останніх і може спричинити пов’язані з ними побічні реакції, такі як артеріальна гіпотензія та пролонгована ерекція. При легеневій артеріальній гіпертензії одночасний прийом силденафілу і ритонавіру протипоказаний. Одночасне застосування аванафілу або варденафілу та ритонавіру протипоказане.

Інгібітори ГМГ-КоА редуктази. Метаболізм інгібіторів редуктази (симвастатину і ловастатину) великою мірою залежить від ізоферменту CYP3A, тому, зважаючи на підвищений ризик розвитку міопатії аж до рабдоміолізу, одночасний прийом ритонавіру із симвастатином або ловастатином не рекомендований. Також слід з обережністю призначати або розглядати можливість зниження дози, якщо лікування ритонавіром здійснюється паралельно з прийомом аторвастатину, який меншою мірою метаболізується CYP3A. Виведення розувастатину не залежить від CYP3A, але під час паралельного застосування з ритонавіром повідомлялося про зростання експозиції розувастатину. Механізм цієї взаємодії не з’ясований, але гіпотетично причиною може бути пригнічення переносника. У разі застосування паралельно з ритонавіром слід призначати нижчі дози аторвастатину і розувастатину. Метаболізм правастатину і флувастатину не залежить від CYP3A, тому очікуваних взаємодій з ритонавіром не відзначається. У разі необхідності лікування інгібіторами  редуктази  рекомендується обирати правастатин або флувастатин.

Колхіцин. Лікарські взаємодії із загрозливими для життя наслідками і лікарські взаємодії з летальним наслідком були зареєстровані у пацієнтів, які отримували колхіцин та ритонавір.

Дигоксин. З особливою обережністю слід призначати ритонавір пацієнтам, які приймають дигоксин, оскільки вважається, що одночасне застосування препаратів, імовірно, спричиняє підвищення концентрації дигоксину. З часом підвищена концентрація дигоксину зменшується.

Пацієнтам, які вже приймають дигоксин, на час терапії ритонавіром рекомендовано зменшити дозу дигоксину до половини звичної дози і впродовж кількох тижнів після початку сукупного прийому ритонавіру і дигоксину перебувати під ретельним наглядом лікарів.

Пацієнтам, які вже приймають ритонавір, рекомендовано починати застосування дигоксину більш поступового, ніж зазвичай. У той же час концентрації дигоксину слід контролювати ретельніше, ніж зазвичай, зі своєчасним корегуванням дози в разі необхідності, зважаюси на клінічні дані, електрокардіографічні показники та рівень дигоксину.

Етинілестрадіол.  Під час застосування бар’єрних та інших негормональних методів контрацепції слід зважати на те, що прийом ритонавіру в терапевтичних або нижчих дозах паралельно з контрацептивами, які містять естрадіол, може послаблювати дію останніх і змінювати профіль маткової кровотечі.

Глюкокортикоїди. Не рекомендується одночасне застосування ритонавіру із флютиказоном або іншими кортикостероїдами, які метаболізуються ферментною системою CYP3A4, за винятком випадків, коли потенційна користь від лікування переважає ризик системної дії кортикостероїдів, включаючи синдром Кушинга та адренальну супресію.

Тразодон. З особливою обережністю ритонавір призначати пацієнтам, які отримують тразодон. Тразодон – субстрат CYP3A4, тому припускають, що паралельне застосування ритонавіру підвищує концентрації тразодону. Під час дослідження взаємодії разових доз препаратів з участю здорових добровольців було зафіксовано побічні реакції – нудоту, запаморочення, артеріальну гіпотензію і синкопе.

Ривароксабан. Не рекомендується застосовувати ритонавір пацієнтам, які отримували ривароксабан, у зв’язку з ризиком підвищеної кровотечі.

Ріоцигуат. Одночасне застосування ритонавіру не рекомендується через можливе збільшення концентрації ріоцигуату.

Ворапаксар. Одночасне застосування ритонавіру не рекомендується через можливе збільшення концентрації ворапаксару.

Бедаквілін. Потужні інгібітори ізоферменту CYP3A4, такі як інгібітори протеази, можуть посилювати дію бедаквіліну, що може збільшувати ризик розвитку відповідних небажаних реакцій, пов’язаних із бедаквіліном. Отже, рекомендується уникати спільного застосування бедаквіліну та ритонавіру. Проте якщо користь переважає ризик, одночасне застосування бедаквіліну та ритонавіру дозволяється з обережністю. Рекомендується частіше проводити моніторинг електрокардіограми і контроль вмісту трансаміназ.

Деламанід. Одночасне застосування деламаніду з іншим потужним інгібітором CYP3A (ритонавір) може збільшити кількість метаболітів деламаніду, що асоціюється з пролонгацією інтервалу QT. Таким чином, якщо одночасне застосування деламаніду з ритонавіром є необхідним, рекомендовано дуже часто проводити моніторинг ЕКГ протягом усього періоду лікування деламанідом.

Ритонавір у дозуванні фармакокінетичного підсилювача.

Профіль взаємодій інгібіторів ВІЛ-протеази, які застосовують разом з малими дозами ритонавіру, повністю залежить від конкретного інгібітора протеази, призначеного для одночасного застосування.

Описи механізмів і потенційних механізмів, які впливають на профіль взаємодій інгібіторів протеаз, подано в інструкції для медичного застосування підсилюваного інгібітора протеази.

Саквінавір. Не слід перевищувати дозу ритонавіру 100 мг двічі на добу. З’ясувалося, що зростання дози ритонавіру збільшує частоту виникнення побічних реакцій. Одночасний прийом саквінавіру і ритонавіру спричиняв тяжкі побічні ефекти, переважно діабетичний кетоацидоз і порушення функції печінки, особливо у пацієнтів з наявними захворюваннями печінки.

Саквінавір/ритонавір не слід призначати разом із рифампіцином через ризик розвитку тяжкої гепатотоксичності (яка проявляється підвищенням рівня печінкових трансаміназ) у разі прийому усіх трьох препаратів одночасно. 

Типранавір. Із прийомом типранавіру в комбінації з 200 мг ритонавіру пов’язані повідомлення про клінічний гепатит і печінкову декомпенсацію, включаючи кілька летальних випадків. Підвищеної уваги потребують пацієнти з коінфекцією, хронічним гепатитом В або С, оскільки ризик гепатотоксичності у них значно вищий.

Необхідно застосовувати дози ритонавіру нижче 200 мг два рази на добу, оскільки вищі дози можуть впливати на профіль безпечності даної комбінації препаратів.

Фосампренавір. Клінічної оцінки комбінованого застосування фосампренавіру з ритонавіром у дозах, вищих за 100 мг, двічі на добу не проводили. Збільшення дози ритонавіру не рекомендується, оскільки це може впливати на профіль безпечності даної комбінації.

Атазанавір. Комбіноване застосування атазанавіру з ритонавіром у дозах вище за          100 мг 1 раз на добу клінічно не оцінювали. Підвищення дози ритонавіру може змінити профіль безпечності атазанавіру (вплив на кардіосистему, гіпербілірубінемія), тому є небажаним. Лише у випадку, коли атазанавір і ритонавір застосовувати паралельно з ефавіренцом, можна розглядати можливість підвищення дози ритонавіру до 200 мг 1 раз на добу. Лікування за зазначеним режимом потрібно проводити під постійним клінічним наглядом. Для більш детальної інформації необхідно звернутися до інструкції для медичного застосування лікарського засобу атазанавір.

Натрій. Лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично не містить натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Ритонавір застосували > 6100 вагітним жінкам; та < 2800 жінкам під час І триместру вагітності. Отримані дані значною мірою стосуються застосування ритонавіру в комбінованій терапії та застосування ритонавіру не в терапевтичних, а у знижених дозах як фармакокінетичного підсилювача для інших інгібіторів протеази. Ці дані свідчать про відсутність збільшення кількості вроджених вад порівняно з кількістю, яка спостерігалася в системах моніторингу вроджених вад у загальній популяції. Дослідження на тваринах продемонстрували токсичний вплив на репродуктивну функцію. Застосування лікарського засобу Норвір^® під час вагітності можливо за умови, якщо користь для матері переважає ризик для плоду.

Ритонавір негативно взаємодіє з пероральними контрацептивами. У зв’язку з цим під час лікування слід обрати альтернативний, ефективний та безпечний метод контрацепції.

Обмежені опубліковані дані повідомляють, що ритонавір потрапляє в грудне молоко.

Немає інформації про вплив ритонавіру на немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, або про ефекти препарату на лактацію. Через можливість (1) передачі ВІЛ-інфекції (ВІЛ-негативним дітям), (2) розвиток резистентності до вірусу (у ВІЛ-позитивних дітей) і (3) серйозних побічних реакцій у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, ВІЛ-інфікованим жінкам не можна годувати груддю немовлят, якщо вони приймають Норвір^®.

 

Фертильність.

Дані про вплив ритонавіру на фертильність людини відсутні. Дослідження на тваринах не продемонстрували будь-якого шкідливого впливу ритонавіру на фертильність.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо здатності ритонавіру впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами не проводили. Оскільки сонливість та запаморочення є відомими побічними реакціями при застосуванні ритонавіру, це необхідно врахувати під час керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Призначення лікарського засобу Норвір^® повинен здійснювати лікар з достатнім досвідом лікування ВІЛ- інфекції.

Норвір^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, приймати перорально під час їди.

Норвір^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, ковтати цілими, не розжовуючи, не розламуючи і не подрібнюючи.

Дозування ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача.

У разі застосування ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача разом з іншими інгібіторами протеази слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування  інгібітору протеази, що призначають одночасно з ритонавіром.

Одночасне застосування з ритонавіром як фармакокінетичним підсилювачем рекомендоване для нижчезазначених інгібіторів протеази ВІЛ-1 у вказаних дозах.

Дорослі.

Ампренавір 600 мг два рази на добу з ритонавіром 100 мг два рази на добу.

Атазанавір 300 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу.

Фосампренавір 700 мг два рази на добу з ритонавіром 100 мг два рази на добу.

Лопінавір у складі комбінованого з ритонавіром препарату (лопінавір/ритонавір)

400 мг/100 мг або 800 мг/200 мг.

Саквінавір 1000 мг два рази на добу з ритонавіром 100 мг два рази на добу, для пацієнтів, які раніше отримували антиретровірусну терапію.

На початку лікування саквінавіром 500 мг два рази на добу з ритонавіром 100 мг два рази на добу протягом перших 7 днів, після цього саквінавір 1000 мг два рази на добу з ритонавіром 100 мг два рази на добу для пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію.

Типранавір 500 мг два рази на добу з ритонавіром 200 мг два рази на добу. Комбінацію типранавіру та ритонавіру не слід застосовувати пацієнтам, які раніше не проходили лікування.

Дарунавір 600 мг два рази на добу з ритонавіром 100 мг два рази на добу для пацієнтів, які отримували раніше антиретровірусну терапію .

Дарунавір 800 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу для пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію.

Діти.  Ритонавір рекомендований до застосування дітям віком від 2 років. Дозування визначати згідно з інструкцією для медичного застосування інгібітору протеази, що рекомендований для одночасного застосування з ритонавіром.

Пацієнти з порушенням функції нирок.  Оскільки ритонавір метаболізується головним чином у печінці, препарат можна з обережністю застосовувати пацієнтам з нирковою недостатністю, беручи до уваги конкретний інгібітор протеази, з яким ритонавір призначено як фармакокінетичний підсилювач. Однак, оскільки нирковий кліренс ритонавіру незначний, зниження загального кліренсу у пацієнтів з нирковою недостатністю малоймовірне. Перед застосуванням ритонавіру пацієнтам з нирковою недостатністю лікарю слід ознайомитися з інформацією щодо дозування, викладеною в інструкції для медичного застосування  інгібітору протеази, що призначається одночасно з ритонавіром.

Пацієнти з порушенням функції печінки.  Ритонавір не варто застосовувати як фармакокінетичний підсилювач пацієнтам з декомпенсованими захворюваннями печінки. У разі відсутності досліджень фармакокінетики у пацієнтів зі стабільною тяжкою печінковою недостатністю (ступінь С за шкалою Чайлда-П’ю) без декомпенсації ритонавір як фармакокінетичний підсилювач слід застосовувати з особливою обережністю, оскільки можливе підвищення концентрації призначеного в комбінації інгібітору протеази. Особливості застосування ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача пацієнтам з печінковою недостатністю залежать від інгібітору протеази, призначеного для одночасного прийому. Слід ознайомитися з інформацією щодо дозування в інструкції для медичного застосування  інгібітору протеази, що призначається одночасно з ритонавіром.

Дозування ритонавіру як антиретровірусного засобу.

Дорослі. Рекомендована пероральна доза препарату Норвір^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, - 600 мг (6 таблеток) два рази на добу (сумарна денна доза – 1200 мг).

Поступове збільшення дози ритонавіру на початку курсу може сприяти кращій переносимості препарату. Лікування слід починати з дози 300 мг (3 таблетки) два рази на добу протягом 3 днів, а потім поступово збільшувати на 100 мг (1 таблетка) два рази на добу упродовж не більше 14 днів до 600 мг два рази на добу. Ритонавір у дозі 300 мг два рази на добу не слід призначати довше 3 днів.

Діти (віком від 2 років). Рекомендована педіатрична доза лікарського засобу Норвір^® – 350 мг/м² перорально два рази на добу, але не більше 600 мг два рази на добу. Прийом лікарського засобу Норвір^® слід розпочинати з 250 мг/м² і збільшувати по 50 мг/м^² два рази на добу з інтервалом 2-3 дні.

Норвір^® не рекомендований для застосування дітям віком до 2 років через недостатність даних щодо безпеки та ефективності препарату для даної групи пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції нирок. На даний момент специфічні дані щодо застосування препарату даній групі пацієнтів відсутні, відтак немає й особливих рекомендацій стосовно дозування. Нирковий кліренс ритонавіру незначний, тому зниження загального кліренсу у пацієнтів з нирковою недостатністю малоймовірне. Оскільки ритонавір має високий ступінь зв’язування з білками, малоймовірно, що суттєве виведення препарату при гемодіалізі або перитонеальному діалізі можливе.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Ритонавір головним чином метаболізується і виводиться через печінку. За даними фармакокінетичних досліджень, корегування дози пацієнтам з печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості не потрібне. Ритонавір не рекомендовано застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Пацієнти літнього віку. За даними фармакокінетичних досліджень, дози для пацієнтів літного віку не потребують коригування.

Діти.

Норвір^® рекомендований до застосування дітям віком від 2 років. Норвір^® не рекомендований для застосування дітям віком до 2 років через недостатність даних щодо безпеки та ефективності препарату для даної групи пацієнтів.

 

Передозування.

Досвід гострого передозування ритонавіру у людини досить обмежений. Під час клінічних досліджень один пацієнт приймав 1500 мг ритонавіру на добу протягом двох днів, після чого  повідомив про парестезію, яка припинилася після зменшення дози. Повідомлялося про  випадок ниркової недостатності з еозинофілією.

Ознаки токсичності, що спостерігалися у тварин (миші та щури), включали зменшення активності, атаксію, диспное та тремор.

Спеціального антидоту при передозуванні ритонавіру немає. Лікування передозування повинно передбачати загальні підтримуючі заходи, що включають моніторинг життєво важливих функцій та спостереження за клінічним станом пацієнта. Зважаючи на розчинність препарату та можливість трансінтестинальної елімінації, до лікування передозування слід  включати промивання шлунка та застосування активованого вугілля. Оскільки ритонавір активно метаболізується печінкою та інтенсивно зв’язується з білками, діаліз навряд чи буде корисним для виведення значної кількості препарату.

 

Побічні реакції.

Ритонавір, дозований як фармакокінетичний підсилювач.

Побічні реакції, пов’язані із застосуванням ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача, залежать від конкретного інгібітора протеази, що застосовується одночасно з ритонавіром. Інформацію про побічні реакції відповідного інгібітора протеази, що застосовується одночасно з ритонавіром, можна знайти в інструкції для медичного застосування цього інгібітора протеази.

Ритонавір, дозований як  антиретровірусний засіб.

Побічні реакції, про які повідомлялося під час клінічних досліджень та з постмаркетингового досвіду, що спостерігалися у дорослих пацієнтів.

Найчастішими побічними реакціями у пацієнтів, які отримують ритонавір окремо або в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами, були розлади з боку шлунково-кишкового тракту (у тому числі діарея, нудота, блювання, болі у верхній та нижній частині живота), неврологічні порушення (включаючи парестезію та парестезію слизової оболонки ротової порожнини), втома/астенія.

Побічні реакції представлено за органами та системами органів та за частотою виникнення: дуже часто – більше 10 %, часто – 1-10 %, нечасто – 0,1-1 %, поодинокі – 0,01-0,1 %, рідкісні – менше 0,01 %, частота невідома - частота виникнення не може бути порахована на основі наявних даних.

З боку системи крові та лімфатичної системи.
Часто	Зниження рівня лейкоцитів, гемоглобіну, нейтрофілів, підвищення рівня еозинофілів, тромбоцитопенія.
Нечасто	Підвищення рівня нейтрофілів.
З боку імунної системи.
Часто	Підвищена чутливість, у тому числі кропив’янка і набряк обличчя.
Рідко	Анафілаксія.
Порушення обміну речовин, метаболізму.
Часто	Гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, подагра, набряк і периферичні набряки, дегідратація (зазвичай асоційована з гастро-інтестинальними симптомами).
Нечасто	Цукровий діабет.
Рідко	Гіперглікемія.
З боку нервової системи.
Дуже часто	Дисгевзія, парестезія слизової оболонки ротової порожнини та периферична парестезія, запаморочення, периферична нейропатія, головний біль.
Часто	Безсоння, занепокоєння, сплутаність свідомості, неуважність, синкопе, судоми.
З боку органів зору.
Часто	Затуманення зору.
З боку серця.
Нечасто	Інфаркт міокарда.
З боку судин.
Часто	Артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, у тому числі ортостатична гіпотензія, відчуття холоду на периферії.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.
Дуже часто	Фарингіт, біль у ротоглотці, кашель.
З боку шлунково-кишкового тракту.
Дуже часто	Біль у животі (у верхній та нижній частині), нудота, діарея (включаючи тяжку, з електролітним дисбалансом), блювання, диспепсія
Часто	Анорексія, метеоризм, виразки в ротовій порожнині, шлунково-кишкова кровотеча, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, панкреатит
З боку печінки та жовчовивідних шляхів.
Часто	Гепатит (у тому числі підвищення АСТ, АЛТ, ГГТ), підвищення білірубіну в крові (в тому числі жовтяниця)
З боку шкіри і підшкірної клітковини.
Дуже часто	Свербіж, висипання (в тому числі еритематозне і макулопапульозне).
Часто	Акне.
Рідко	Синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (ТЕН).
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини.
Дуже часто	Артралгія та біль у спині.
Часто	Міозит, рабдоміоліз, міалгія, міопатія/підвищення креатинфосфокінази.
З боку нирок та сечовивідних шляхів.
Часто	Збільшення частоти сечовипускання, ниркова недостатність (наприклад олігурія, підвищення рівня креатиніну крові).
Частота невідома	Нефролітіаз
Нечасто	Гостра ниркова недостатність.
З боку статевих органів та молочних залоз.
Часто	Менорагія.
Загальні розлади та порушення у місці введення.
Дуже часто	Втомлюваність, включаючи астенію, припливи, відчуття жару.
Часто	Гарячка, втрата маси тіла.
Лабораторні дослідження
Часто	Підвищення рівня амілази крові, зниження рівня вільного та загального тироксину.
Нечасто	Підвищення рівня глюкози, підвищення рівня магнію, підвищення рівня лужної фосфатази.

 

У пацієнтів, які отримують ритонавір окремо або в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами, спостерігалися підвищення печінкових трансаміназ у п’ять разів вище верхньої межі або норми, клінічні прояви гепатиту і жовтяниця.

Під час антиретровірусної терапії може підвищуватися маса тіла та рівні ліпідів і глюкози в крові.

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунним дефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникати запальна реакція на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні мікроорганізми. Аутоімунні захворювання (наприклад, хвороба Грейвса) також фіксувалися; проте час виникнення побічних реакцій може змінюватися, що може виявитися через багато місяців після початку лікування.

У пацієнтів, які отримували ритонавір, були зафіксовані випадки панкреатиту, у тому числі у тих пацієнтів, в яких розвинулася гіпертригліцеридемія. У деяких випадках це призводило до летального наслідку. У хворих з прогресуючою ВІЛ-інфекцією ризик підвищення концентрації тригліцеридів і розвитку панкреатиту може збільшуватися.

Зустрічалися випадки остеонекрозу, зокрема у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, на пізніх стадіях ВІЛ захворювання або при довгостроковій терапії комбінованими антиретровірусними препаратами (КАРТ). Частота таких явищ невідома.

Діти

У дітей віком від 2 років характер профілю безпеки препарату Норвір^® аналогічний тому, який спостерігається у дорослих пацієнтів.

 

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 ^оС.

 

Упаковка. По 30 або 60 таблеток у пластиковому флаконі, по 1 флакону, упакованому в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Еббві Дойчленд ГмбХ і Ко. КГ, Кнольштрассе, 67061 Людвігсхафен, Німеччина/

Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.