НОРЗИДИМ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

НОРЗИДИМ

(NORZIDIM)

 

Склад:

діючі речовини: 1 флакон (1 г/0,5 г) містить цефтазидиму пентагідрат з натрію карбонатом еквівалентно цефтазидиму – 1 г та сульбактам натрію еквівалентно сульбактаму – 0,5 г;

1 флакон (2 г/1 г) містить цефтазидиму пентагідрат з натрію карбонатом еквівалентно цефтазидиму – 2 г та сульбактам натрію еквівалентно сульбактаму – 1 г;

 

Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: кристалічний порошок від білого до світло-жовтого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Комбінації антибактеріальних засобів. Код ATХ J01R A.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Цефтазидим – цефалоспориновий антибіотик IІІ покоління.

Цефтазидим має високу спорідненість до важливого пеніцилінзв’язуючого білка (ПЗБ), грамнегативних бактерій PBPs 3, меншу спорідненість до РВРs1   (РВРs1, РВРs 3 в Е. coli, РВРs1 і РВРs 3 в Ps. aeruginosa, та РВРs 3 в E. cloacae). Здатність цефтазидиму зв’язуватися і блокувати пеніцилінзв’язуючі білки грампозитивних бактерій (1а, 1б, 2 – S.aureus, S.pneumonie) нижча, ніж здатність блокувати ПЗБ грамнегативних бактерій.

Цефтазидим має досить високу стійкість до гідролізу b-лактамазами грамнегативних та грампозитивних бактерій, але він нестійкий до гідролізу хромосомними та плазмідними                b-лактамазами разширеного спектру, що руйнують цефалоспорини ІІІ покоління.

Сульбактам – похідне β-лактамного кільця. За хімічною структурою є похідним пеніциліну і являє собою пеніцилінату сульфон. Є незворотним інгібітором b-лактамаз. Блокує плазмідні (в тому числі й розширеного спектру) та хромосомні b-лактамази типу А, за рахунок чого запобігає інактивації цефалоспоринів b-лактамазами. Сульбактам ефективно блокує більшість b-лактамаз, що виробляють анаеробні мікроорганізми, в тому числі Bacteroides spp. Сульбактам (на відміну від тазобактаму та клавуланової кислоти) має власну антибактеріальну активність щодо Neisseriaceae spp. (для N. gonorrhoeae МПК₉₀ становить 0,39 мкг/мл, N. meningiditis МПК₉₀ ≤0,5 мкг/мл) , Acinetobacter spp. (для A.calcoaceticus МПК₉₀ становить 0,19 -1 мкг/мл,         A. baumannii – 1-32 мкг/мл), а також деяких анаеробів, у тому числі Bacteroides spp. (для                 B. fragilis  МПК₉₀ становить 6,25-12,5 мкг/мл). З усіх ПЗБ сульбактам найкраще блокує PBPs2.

При одночасній дії цефтазидиму/сульбактаму  на мікроорганізми ефективність такої комбінації вища, ніж ефективність цефтазидиму, призначеного окремо. Спектр такої комбінації більш широкий, активність щодо полірезистентних штамів вища. Підвищення ефективності пояснюється за рахунок потенціювання дії цефтазидиму на рівні мішені.

З усіх ПЗБ сульбактам найкраще блокує PBPs2. Оскільки цефтазидим краще блокує РВРs3, то приєднання сульбактаму до цефтазидиму потенціює дію цефтазидиму за рахунок блокади PBPs-2 щодо різних Гр- МО, в тому числі й до Acinetobacter spp. Ps. аeruginosa, В.fragilis. Ще одним фактором підвищення ефективності є здатність сульбактаму блокувати плазмідні (широкого та розширеного спектру) і хромосомні b-лактамази типу А.

У дослідженнях іn vitro МПК₉₀ активність комбінації цефтазидим/сульбактам щодо помірночутливих або резистентних штамів знижується у 4-16 разів, і дані штами ефективно пригнічуються цією комбінацією.

Для штамів E.coli, що продукують бета-лактамази розширеного спектру, та резистентні до цефтазидиму, МПК₉₀ цефтазидиму, застосованого разом із сульбактамом, знижується у                 8-16 разів.

Для штамів E.coli, K.pneumonie, що продукують бета-лактамази розширеного спектру, та резистентні до цефтазидиму, МПК₉₀  цефтазидиму, застосованого разом із сульбактамом, знижується у 16-128 разів, що робить їх досяжними для концентрацій цефтазидиму, які створюються в крові та тканинах при застосуванні цефтазидиму/сульбактаму у звичайних терапевтичних дозах.

Для штамів A. baumannii МПК₉₀  цефтазидиму, застосованого разом із сульбактамом, знижується у 8 разів, що робить їх досяжними для концентрацій цефтазидиму, які створюються в крові та тканинах при застосуванні цефтазидиму/сульбактаму у звичайних терапевтичних дозах.

На відміну від цефтазидиму, який не має клінічно-значимої активності щодо анаеробів, комбінація цефтазидим/сульбактам високоефективна щодо анаеробів.

До різноманітних клічних ізолятів Bacteroides spp., які   резистентні до цефтазидиму, його МПК₉₀, застосованого разом із сульбактамом, знижується у 32-128  разів, що робить їх досяжними для концентрацій цефтазидиму, які створюються в крові та тканинах при застосуванні цефтазидиму/сульбактаму у звичайних терапевтичних дозах

Для штамів Рrevotella spp., що резистентні до цефтазидиму, МПК₉₀  цефтазидиму, застосованого разом із сульбактамом, знижується у 32 рази, а МПК₅₀ знижується у 8 разів, що робить їх досяжними для концентрацій цефтазидиму, які створюються в крові та тканинах при застосуванні цефтазидиму/сульбактаму у звичайних терапевтичних дозах.

Активність комбінації цефтазидим/сульбактам щодо грампозитивної флори іn vitro підвищується порівняно з ізольованим застосуванням цефтазидиму, але, зважаючи на помірну активність цефтазидиму проти грампозитивної флори МПК, по відношенню до стафілококів знижується у 2-4 рази.

Норзидим активний щодо таких мікроорганізмів:

Грампозитивні мікроорганізми: Staphylococcus aureus (включаючи штами, що продукують  пеніциліназу), Staphylococcus epidermidis, коагулазонегативні стафілококи. Streptococcus pneumoniae,  Streptococcus pyogenes (β-гемолітичний стрептокок групи А); Streptococcus agalactiae (β-гемолітичний стрептокок групи В), інші види β-гемолітичних стрептококів (групи C, G, F).

Більшість штамів ентерококів (Enterоcoccus faecalis, Enterecoccus feacium) резистентні до Норзидиму.

Cтафілококи, які резистентні до метициліну, резистентні й до Норзидиму, як і до більшості цефалоспоринових антибіотиків.

Анаероби

Грампозитивні та коки (в тому числі Peptococcus spp.).

Грампозитивні палички (в тому числі Clostridium spp., Eubacterium spp. і Lactobacillus spp.).

Грамнегативні аероби:

Pseudomonas spp., включаючи P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiella spp., включаючи K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., включаючи E. cloacae,             E. aerogenes, E. sakazakii; Proteus spp., включаючи P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi); Acinetobacter baumanii, Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., включаючи C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (включаючи штами, що продукують           β-лактамазу); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (включаючи штами, що продукують b-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae (включаючи штами, що продукують  b-лактамазу); N. meningitidis; Pantoea agglomerans (відомий як Enterobacter agglomerans); Providencia spp. (включаючи P. rettgeri,            P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (включаючи S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.

Грамнегативні анаероби:

Bacteroides spp., включаючи Bacteroides fragilis, B. melaninogenicus та інші анаеробні мікроорганізми черевної порожнини, малого таза, ротової порожнини, що належать до роду Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp.

Норзидим як комбінація сульбактаму та цефтазидиму є активною проти всіх мікроорганізмів, чутливих до цефтазидиму. За рахунок власної активності сульбактаму та синергізму між цефтазидимом та сульбактамом активність Норзидиму значно перевищує активність цефтазидиму, щодо Acinetobacter spp. (Acinetоbacter calcoaceticus subsp. anitratus, lwoffi; Acinetobacter baumanii), Neisseriaceae spp., анаеробів (у тому числі B. fragilis). Сульбактам потенціює активність цефтазидиму по відношенню до ентеробактерій, що продукують                       b-лактамази розширеного спектру (ці b-лактамази руйнують цефалоспорин III  покоління). Комбінація цефтазидим/сульбактам має вищу активність щодо Ps.aeruginosae,  ніж цефтазидим. За рахунок вмісту сульбактаму Норзидим більш активний щодо Staphylococcus spp.

Фармакокінетика. Фармакокінетичні показники Cmax, мкг/мл та T_1/2 год.

Зв’язування з білкими плазми крові цефтазидиму становить 21 (±6) %  Зв’язування з білками крові сульбактаму – 38-40% й не залежить від концентрації сульбактаму в крові. Виведення цефтазидиму із сечею за добу після внутрішньом’язового введення становить приблизно 80%, після внутрішньовенного – приблизно 90% від введеної дози. Для сульбактаму виведення із сечею за добу  становить приблизно 71-85% введеної дози,  Tmax після внутрішньом’язового введення становить: для цефтазидиму – близько 2-х годин, для сульбактаму –трохи більше 1 години.

Таблиця 3

Норзидим 1500 мг
	Внутрішньовенно, інфузія 30 хв		Внутрішньом’язово
	Цефтазидим 1000	Сульбактам 500	Цефтазидим 1000	Сульбактам 500
Cmax, мкг/мл	86 (±13)	23,3 (±3,5)	36-41 (±4.4)	14,2±3,7
T1/2 год	1,95 (±0,25)	0,96 ± 0,2	2,1±0,42	1,16 ± 0,21

 

Таблиця 4

Норзидим 3000 мг
	Внутрішньовенно, інфузія 20 хв
	Цефтазидим 2000	Сульбактам 1000
Cmax, мкг/мл	233 (±54,1)	52,21 ± 14,76
AUC0-∞, гxмкг/мл	334,2 (±40)	67,95 ± 14,41
T1/2 год	1,6 (±0,25)	0,93 ± 0,15

 

Клінічні характеристики.

Показання. 

Для лікування наведених нижче інфекцій у дорослих та дітей віком від 1 року:

-          внутрішньолікарняна пневмонія;

-          інфекції дихальних шляхів у хворих на муковісцидоз;

-          бактеріальний менінгіт;

-          хронічний середній отит;

-          злоякісний зовнішній отит;

-          ускладнені інфекції сечовивідних шляхів;

-          ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин;

-          ускладнені інфекції черевної порожнини;

-          інфекції кісток і суглобів;

-          перитоніт, пов’язаний із проведенням діалізу у хворих, які перебувають на безперервному амбулаторному перитонеальному діалізі.

Для лікування бактеріємії, що виникає у пацієнтів у результаті будь-якої з наведених вище інфекцій.

Цефтазидим можна застосовувати для лікування хворих із нейтропенією та гарячкою, що виникає у результаті бактеріальної інфекції.

Цефтазидим можна застосовувати для профілактики інфекційних ускладнень при операціях на передміхуровій залозі (трансуретральна резекція).

Призначаючи цефтазидим, слід враховувати, що його антибактеріальна дія спрямована головним чином проти грамнегативних аеробів (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Цефтазидим слід застосовувати з іншими антибактеріальними засобами, якщо очікується, що ряд мікроорганізмів, що спричинили інфекцію, не підпадають під спектр дії цефтазидиму.

Призначати лікарський засіб слід згідно з чинними офіційними рекомендаціями щодо призначення антибактеріальних засобів.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до цефтазидиму або до інших компонентів препарату.

Підвищена чутливість до цефалоспоринових антибіотиків.

Наявність в анамнезі тяжкої гіперчутливості (наприклад, анафілактичні реакції) до інших бета-лактамних антибіотиків (пеніциліни, монобактами та карбапенеми).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Одночасне застосування високих доз препарату з нефротоксичними лікарськими засобами може негативно впливати на функцію нирок.

Хлорамфенікол in vitro є антагоністом цефтазидиму та інших цефалоспоринів. Клінічне значення цього явища не відоме, проте, якщо пропонується одночасне застосування Норзидиму з хлорамфеніколом, слід враховувати можливість антагонізму.

Як і інші антибіотики, Норзидим може впливати на флору кишечнику, що призведе до зменшення реабсорбції естрогенів та зниження ефективності комбінованих пероральних контрацептивних засобів.

Норзидим не впливає на результати визначення глюкозурії ензимними методами, проте невеликий вплив на результати аналізу може спостерігатися при застосуванні методів відновлення міді (Бенедикта, Фелінга, Клінітест).

Цефтазидим не впливає на результати визначення креатиніну лужнопікратним методом.

Алкоголь

При вживанні алкоголю під час курсу лікування та протягом 5 днів після лікування цефалоспоринами  відмічалися такі реакції, як почервоніння обличчя, підвищена пітливість, головний біль, тахікардія. Пацієнтам слід бути обережними при вживанні алкогольних напоїв при застосуванні Норзидиму. При використанні штучного харчування (перорального або парентерального) розчини, що містять етанол, використовувати не слід.

Взаємодія з речовинами, що застосовуються при лабораторних аналізах

Хибнопозитивна реакція на глюкозу в сечі може бути виявлена при застосуванні розчину Бенедикта або Фелінга.

 

Особливості застосування.

Гіперчутливість. Існують повідомлення про розвиток тяжких, а інколи і фатальних анафілактичних реакцій у пацієнтів, які отримували терапію ß-лактамами або цефалоспоринами. Виникнення таких реакцій більш імовірно в осіб з відомою гіперчутливістю до багатьох алергенів в анамнезі. При розвитку алергічних реакцій необхідно негайно відмінити препарат та призначити відповідне лікування.

Перед початком лікування слід визначити, чи є в анамнезі пацієнта тяжкі реакції гіперчутливості до цефтазидиму, цефалоспоринових антибіотиків або інших бета-лактамних антибіотиків. Потрібно з обережністю призначати лікарський засіб пацієнтам, у яких були несерйозні  реакції гіперчутливості на  інші бета-лактамні антибіотики.

Тяжкі анафілактичні реакції потребують негайного застосування невідкладної терапії, зокрема введення адреналіну. За показаннями можливо застосування оксигенотерапії, внутрішньовенного введення кортикостероїдів, забезпечення прохідності дихальних шляхів, включаючи інтубацію.

Загальні застереження.

Цефтазидим має обмежений спектр антибактерільної активності. Він не є прийнятним препаратом для монотерпії деяких типів інфекцій, крім випадків, коли збудник хвороби  відомий і відомо, що він є чутливим до цього препарату або існує велика ймовірність того, що збудник буде чутливим до лікування цефтазидимом. Це особливо важливо, коли призначається лікування пацієнтам з бактеріємією, бактеріальним менінгітом, інфекціями шкіри та м’яких тканин, інфекціями кісток та суглобів. Крім того, цефтазидим чутливий до гідролізу деякими бета-лактамазами з розширеним спектром дії. Тому, призначаючи цефтазидим, слід враховувати інформацію про розповсюдження мікроорганізмів, що продукують бета-лактамази  з розширеним спектром дії.

Як і при застосуванні інших антибіотиків, лікування цефтазидимом у деяких пацієнтів може призводити до розвитку дефіциту вітаміну К. Механізм цього явища, ймовірно,  пов’язаний із пригніченням кишкової мікрофлори, що в нормі синтезує даний вітамін. Таким чином,  група ризику включає пацієнтів з обмеженим харчуванням, порушенням всмоктування (наприклад, при фіброзі жовчного міхура) та осіб, що тривалий час перебувають на парентеральному (внутрішньовенному) харчуванні. У таких пацієнтів треба контролювати протромбіновий час. Аналогічний контроль слід здійснювати у пацієнтів, що отримують терапію антикоагулянтами. У зазначених випадках слід призначати прийом екзогенного вітаміну К.

Як і при застосуванні інших антибіотиків, тривале лікування  цефтазидимом може призвести до посиленого росту резистентної мікрофлори. У процесі лікування над пацієнтами необхідно встановити ретельний контроль.

При застосуванні антибіотиків повідомлялося про випадки псевдомембранозного коліту, що може бути різного ступеня тяжкості: від легкого до такого, що загрожує життю. Тому потрібно зважати на можливість цього діагнозу у пацієнтів, у яких виникла діарея під час або після застосування антибіотика. Якщо діарея тривала та значна або якщо у пацієнта виникають абдомінальні спазми, лікування слід негайно припинити, провести подальше обстеження пацієнта і при необхідності призначити специфічне лікування Clostridium difficile. Не слід призначати лікарські засоби, що уповільнюють перистальтику кишечнику.

Як і при застосуванні інших цефалоспоринів і пеніцилінів широкого спектра дії, деякі раніше чутливі штами Enterobacter spp. і Serratia spp. можуть стати резистентними під час лікування цефтазидимом. У таких випадках слід періодично проводити дослідження на чутливість.

Слід бути готовими до періодичних проявів порушень діяльності нирок, печінки та кровотворної системи, аналогічно як і при застосуванні інших системних засобів. Це особливо важливо щодо новонароджених, зокрема недоношених, а також інших немовлят.

У зв’язку з лікуванням цефтазидимом повідомлялося про виникнення тяжких шкірних побічних реакцій (ТШПР), включаючи синдром Стівенса-Джонсона (ССД), токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), індуковану лікарськими засобами еозинофілію з системними симптомами (DRESS) та гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП), які можуть загрожувати життю або призвести до летального наслідку, з частотою «невідомо».

Пацієнтів слід проінформувати про ознаки та симптоми і ретельно спостерігати за реакціями з боку шкіри.

При появі ознак та симптомів, що вказують на ці реакції, цефтазидим слід негайно відмінити та розглянути можливість альтернативного лікування.

Якщо у пацієнта розвинулась серйозна реакція, така як ССД, ТЕН, DRESS або ГГЕП під час застосування цефтазидиму, лікування цефтазидимом не можна поновлювати в жодному разі.

Застосування при порушеннях функції нирок. У пацієнтів з порушеннями функції нирок різного ступеня при застосуванні  Норзидиму загальний кліренс сульбактаму тісно корелює з визначеним кліренсом креатиніну. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок відмічається суттєве збільшення терміну напіввиведення сульбактаму. Гемодіаліз суттєво впливає на термін напіввиведення, загальний кліренс та об’єм розподілу сульбактаму. Будь-яких змін у фармакокінетиці цефтазидиму у хворих з нирковою недостатністю не виявлено.

Одночасне лікування цефалоспоринами у високих дозах і нефротоксичними препаратами, такими як аміноглікозиди або сильнодіючі діуретики (наприклад, фуросемід), може несприятливо впливати на функцію нирок. Досвід клінічного застосування цефтазидиму показав, що при дотриманні рекомендованого дозування це явище малоймовірне. Немає даних, що цефтазидим несприятливо впливає на функцію нирок у звичайних терапевтичних дозах.

Цефтазидим виводиться нирками, тому дозу слід зменшувати відповідно до ступеня ураження нирок. Зафіксовано випадки неврологічних ускладнень, коли доза не була відповідно зменшена (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Застосування при порушеннях функції печінки. Цефтазидим  значною мірою виділяється з жовчю. У пацієнтів із хворобами печінки та/або обструкцією жовчовивідних шляхів період напівжиття цефтазидиму в плазмі зазвичай подовжується, а виділення із сечею збільшується. Навіть при тяжких порушеннях функції печінки в жовчі виявляються терапевтичні концентрації цефтазидиму, а період напіввиведення в плазмі збільшується у 2-4 рази.

У випадках тяжкої обструкції жовчовивідних шляхів, тяжких хвороб печінки або за наявності супутніх порушень функції нирок може бути необхідною  корекція  дози.

Застосування в осіб літнього віку. При застосуванні як сульбактаму, так і цефтазидиму, спостерігалося подовження періоду напіввиведення, зниження загального кліренсу та збільшення об’єму розподілу порівняно з даними, отриманими у добровольців молодого віку. Фармакокінетика сульбактаму прямо корелювала з рівнем функцій нирок, а фармакокінетика цефтазидиму — з порушеннями функцій печінки.

Лікарський засіб у своєму складі містить натрій, що слід враховувати при лікуванні пацієнтів, які дотримуються натрійконтрольованої дієти.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Дані щодо лікування цефтазидимом вагітних обмежені. Дослідження на тваринах не  вказують на прямий або непрямий шкідливий вплив на вагітність, ембріональний або постнатальний розвиток. Призначати лікарський засіб вагітним слід тільки тоді, коли користь від його застосування переважає можливий ризик.

Цефтазидим і сульбактам у невеликих кількостях виділяються у грудне молоко, тому препарат повинен з обережністю призначатися матерям, що годують груддю.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Через можливість побічних реакцій з боку нервової системи необхідно бути обережними при керуванні автотранспортом або роботі з іншими потенційно небезпечними механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Доза залежить від тяжкості захворювання, чутливості, локалізації та типу інфекції, а також від віку пацієнта та функції його нирок. Обов’язкова шкірна проба на підвищену чутливість до антибіотика.

Дорослі

Стандартна доза Норзидиму для дорослих становить від 3 до 9 г на добу (тобто від 2 до 6 г цефтазидиму на добу) у еквівалентно розділених дозах за 2-3 введення шляхом внутрішньовенної або внутрішньом’язової ін’єкції.

 

Дорослі та діти з масою тіла ≥ 40 кг

Інтермітуюче введення
Інфекція	Доза
Інфекції дихальних шляхів у хворих на муковісцидоз	100–150 мг/кг маси тіла на добу кожні          8 годин, максимально 9 г на добу1
Фебрильна нейтропенія	2 г кожні 8 годин
Внутрішньолікарняна пневмонія
Бактеріальний менінгіт
Бактеріємія*
Інфекції кісток і суглобів	1–2 г кожні 8 годин
Ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин
Ускладнені інтраабдомінальні інфекції
Перитоніт, пов’язаний із безперервним амбулаторним перитонеальним діалізом
Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів	1–2 г кожні 8 або 12 годин
Профілактика інфекційних ускладнень при операціях на передміхуровій залозі (трансуретральна резекція)	1 г під час індукції в анестезію, 1 г у момент видалення катетера
Хронічний середній отит	1–2 г кожні 8 годин
Злоякісний зовнішній отит
Постійна інфузія
Інфекція	Доза
Фебрильна нейтропенія	Вводиться навантажувальна доза 2 г з наступним постійним інфузійним введенням від 4 до 6 г кожні 24 години1
Внутрішньолікарняна пневмонія
Інфекції дихальних шляхів у хворих на муковісцидоз
Бактеріальний менінгіт
Бактеріємія*
Інфекції кісток і суглобів
Ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин
Ускладнені інтраабдомінальні інфекції
Перитоніт, пов’язаний із безперервним амбулаторним перитонеальним діалізом
1 У дорослих пацієнтів із нормальною функцією нирок застосування 9 г лікарського засобу на добу не спричиняло побічних реакцій.

*Якщо це пов’язано або є підозра на зв’язок з інфекціями, наведеними у розділі «Показання».

 

Діти віком від 1 року

45-150 мг/кг Норзидиму за 2-3 введення (що становить цефтазидиму 30-100 мг/кг маси тіла на добу та сульбактаму 15-50 мг/кг маси тіла на добу). Дітям, хворим на імунодефіцит, муковісцидоз чи менінгіт, рекомендується вводити препарат до 225 мг/кг/добу (що становить цефтазидиму 150 мг/кг маси тіла на добу та 75 мг/кг маси тіла на добу сульбактаму). Максимальна доза – 9 г Норзидиму на добу за 3 прийоми.

 

Діти з масою тіла < 40 кг

Діти віком > 1 року з масою тіла < 40 кг
Інтермітуюче введення
Інфекція		Доза
Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів		100–150 мг/кг маси тіла на добу у 3 прийоми, максимально 6 г на добу
Хронічний середній отит
Злоякісний зовнішній отит
Нейтропенія у дітей		150 мг/кг маси тіла на добу у 3 прийоми, максимально   6 г на добу
Інфекції дихальних шляхів у хворих на муковісцидоз
Бактеріальний менінгіт
Бактеріємія*
Інфекції кісток і суглобів		100–150 мг/кг маси тіла на добу у 3 прийоми, максимально 6 г на добу
Ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин
Ускладнені інтраабдомінальні інфекції
Перитоніт, пов’язаний із безперервним амбулаторним перитонеальним діалізом
Постійна інфузія
Інфекція		Доза
Фебрильна нейтропенія		Вводиться навантажувальна доза 60–100 мг/кг маси тіла з наступним постійним інфузійним введенням  100–200 мг/кг маси тіла на добу, максимально до 6 г на добу
Внутрішньолікарняна пневмонія
Інфекції дихальних шляхів у хворих на муковісцидоз
Бактеріальний менінгіт
Бактеріємія*
Інфекції кісток і суглобів
Ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин
Ускладнені інтраабдомінальні інфекції
Перитоніт, пов’язаний із безперервним амбулаторним перитонеальним діалізом

* Якщо це пов’язано або є підозра на зв’язок з інфекціями, наведеними у розділі «Показання».

 

Хворі літнього віку

Враховуючи зниження кліренса для хворих літнього віку, що мають гострі інфекції, не бажано перевищувати добову дозу 4,5 г Норзидиму, особливо для пацієнтів старше 80 років.

Дозування при порушеній функції нирок

Цефтазидим та сульбактам виводяться переважно нирками у незміненому вигляді. Тому для пацієнтів із порушенням функції нирок доза повинна бути зменшена.

Початкова доза повинна становити 1,5 г Норзидиму. Визначення підтримуючої дози повинно базуватися на швидкості гломерулярної фільтрації. Оскільки період напіввиведення удвічі більший, ніж період напіввиведення сульбактаму, то при порушенні функції нирок дози Норзидиму коригуються, виходячи з допустимої дози, яку можна вводити при певній швидкості гломерулярної фільтрації, показником якої служить кліренс креатиніну.

 

Рекомендовані дози Норзидиму при нирковій недостатності

Дорослі та діти з масою тіла ≥ 40 кг

Кліренс креатиніну, мл/хв	Рівень креатиніну в сироватці, мкмоль/л (мг/дл)	Рекомендована перша доза Норзидиму (г) при даному кліренсі креатиніну	Рекомендована відповідна підтримуюча одноразова доза Норзидиму, г	Частота дозування (год)
> 50	<150 (<1,7)	Звичайна доза	Звичайна доза	Звичайний режим
50-31	150-200 (1,7-2,3)	1,0	1,5	12
30-16	200-350 (2,3-4,0)	1.0	1,5	24
15-6	350-500 (4,0-5,6)	0,5	0,75	24
< 5	> 500 (> 5,6)	0,5	0,75	48

 

Для пацієнтів з тяжкими інфекціями та дуже тяжкими інфекціями одноразову дозу можна збільшити на 50% або відповідно збільшити частоту введення. У таких пацієнтів рекомендується контролювати рівень сироватки, який не повинен перевищувати 40 мг/л.

 

Діти з масою тіла < 40 кг

Кліренс креатиніну, мл/хв**	Приблизний рівень креатиніну* в сироватці крові, мкмоль/л (мг/дл)	Рекомендована індивідуальна доза, мг/кг маси тіла	Частота введення, год
50–31	150–200                  (1,7–2,3)	25	12
30–16	200–350 (2,3–4)	25	24
15–6	350–500 (4–5,6)	12,5	24
< 5	> 500 (> 5,6)	12,5	48

*Це рівень креатиніну в сироватці крові, розрахований відповідно до рекомендацій, і він може точно не відповідати рівню зменшення функції нирок у всіх пацієнтів з нирковою недостатністю.

** Кліренс креатиніну, вирахуваний на основі площі поверхні тіла або визначений.

 

Рекомендується ретельний клінічний нагляд за ефективністю та безпекою застосування.

 

Рекомендовані підтримувальні дози цефтазидиму при нирковій недостатності: постійна інфузія

Дорослі та діти з масою тіла ≥ 40 кг

Кліренс креатиніну, мл/хв	Приблизний рівень креатиніну в сироватці крові, мкмоль/л (мг/дл)	Частота введення, год
50–31	150–200 (1,7–2,3)	Вводиться навантажувальна доза 2 г з наступним постійним інфузійним введенням від 1 до 3 г кожні 24 години
30–16	200–350 (2,3–4)	Вводиться навантажувальна доза 2 г з наступним постійним інфузійним введенням  1 г кожні 24 години
≤ 15	> 350 (4–5,6)	Не досліджувалося

 

Призначення дози слід проводити з обережністю. Рекомендується ретельний клінічний нагляд за ефективністю та безпекою застосування.

Діти з масою тіла < 40 кг

Безпека та ефективність застосування препарату шляхом постійної внутрішньовенної інфузії дітям, маса тіла яких < 40 кг,  із порушеною функцією нирок не встановлені. Рекомендується ретельний клінічний нагляд за ефективністю та безпекою застосування.

Якщо дітям із порушеною функцією нирок необхідно застосувати лікарський засіб шляхом постійної внутрішньовенної інфузії, слід кліренс креатиніну скорегувати відповідно до площі поверхні тіла дитини або маси тіла.

Гемодіаліз

Період напіввиведення із сироватки під час гемодіалізу становить від 3 до 5 годин.

Після кожного сеансу гемодіалізу слід вводити рекомендовану підтримуючу дозу Норзидиму.

Перитонеальний діаліз

Можна застосовувати при перитонеальному діалізі у звичайному режимі та при тривалому амбулаторному перитонеальному діалізі.

Крім внутрішньовенного застосування, Норзидим можна включати до діалізної рідини (зазвичай від 187,5 до 375 мг Норзидиму на 2 л діалізної рідини).

Для пацієнтів із нирковою недостатністю, яким проводиться тривалий артеріовенозний гемодіаліз або високошвидкісна гемофільтрація у відділеннях інтенсивної терапії, рекомендована доза становить 1,5 г Норзидиму на добу у вигляді одноразової дози. Для гемофільтрації з низькою швидкістю слід застосовувати дози, як при порушенні функції нирок.

Рекомендації з дозування для пацієнтів, яким проводиться веновенозна гемофільтрація та веновенозний гемодіаліз, наведені у таблицях нижче.

 

Рекомендації з дозування цефтазидиму пацієнтам, яким проводиться тривала веновенозна гемофільтрація

                       ^аПідтримувальну дозу слід вводити кожні 12 годин.

 

Рекомендації з дозування цефтазидиму пацієнтам, яким проводиться тривалий веновенозний гемодіаліз

Резидуальна функція нирок (кліренс креатиніну, мл/хв)	Підтримувальна доза (мг) для діалізату при швидкості потоку (мл/хв)а
	1 л/год			2 л/год
	Швидкість ультрафільтрації (л/год)			Швидкість ультрафільтрації (л/год)
	0,5	1	2	0,5	1	2
0	500	500	500	500	500	750
5	500	500	750	500	500	750
10	500	500	750	500	750	1000
15	500	750	750	750	750	1000
20	750	750	1000	750	750	1000

        ^аПідтримувальну дозу слід вводити кожні 12 годин.

 

 

Введення

Норзидим вводять внутрішньовенно або шляхом глибокої внутрішньом’язової ін’єкції. Рекомендованими ділянками для внутрішньом’язового введення є верхній зовнішній квадрант великого сідничного м’яза або латеральна частина стегна.

Розчини Норзидиму можна вводити безпосередньо у вену або в систему для внутрішньовенних інфузій, якщо пацієнт отримує рідини парентерально.

Інструкція з приготування

Норзидим сумісний із найбільш часто вживаними розчинами для внутрішньовенного введення.

Флакони всіх розмірів виробляються під зниженим тиском. У міру розчинення препарату виділяється діоксид вуглецю, і тиск у флаконі підвищується. Невеликими бульбашками діоксиду вуглецю у розчиненому препараті можна знехтувати.

  Таблиця 2

*Примітка. Розчинення слід проводити у два етапи (див. текст).

 

Не слід застосовувати як розчинник натрію бікарбонат для ін’єкцій (див. “Несумісність”).

Колір розчину варіює від світло-жовтого до янтарного залежно від концентрації, розчинника та умов зберігання. При дотриманні рекомендацій дія препарату не залежить від варіацій його забарвлення.

Норзидим у концентраціях від 1 мг/мл до 40 мг/мл сумісний з такими розчинами: 0,9% розчин натрію хлориду; розчин Гартмана; 5% розчин глюкози; 0,225% розчин натрію хлориду у 5% розчині глюкози; 0,45% розчин натрію хлориду у 5% розчині глюкози; 0,9% розчин натрію хлориду у 5% розчині глюкози; 0,18% розчин натрію хлориду у 4% розчині глюкози; 10% розчин глюкози; 10% розчин декстрану 40 у 0,9% розчині натрію хлориду; 10% розчин декстрану 40 у 5% розчині глюкози; 6% розчин декстрану 70 у 0,9% розчині натрію хлориду; 6% розчин декстрану 70 у 5% розчині глюкози.

У концентраціях від 0,05 мг/мл до 0,25 мг/мл сумісний з рідиною для інтраперитонеального діалізу (лактатом).

Для внутрішньом’язового введення можна розчиняти у 0,5% або 1% розчині лідокаїну.

Гепарин 10 МО/мл або 5 МО/мл у 0,9% розчині натрію хлориду; калію хлорид 10 мекв/л або           40 мекв/л у 0,9% розчині натрію хлориду.

Вміст флакона Норзидиму 500 мг, розчиненого у 1,5 мл води для ін’єкцій, можна додати до розчину метронідазолу (500 мг у 100 мл), при цьому обидва препарати зберігають свою активність.

Приготування розчинів для внутрішньом’язової або внутрішньовенної болюсної ін’єкції:

- Вколоти голку шприца через кришку флакона і ввести рекомендований об’єм розчинника.

- Вийняти голку шприца та струшувати флакон до отримання прозорого розчину.

- Перевернути флакон. При повністю введеному поршні шприца вставити голку у флакон. Витягти весь розчин у шприц, при цьому голка весь час повинна бути в розчині. Маленькими бульбашками вуглекислого газу можна знехтувати.

- Приготування розчинів для внутрішньовенної інфузії (флакони 1 000 мг + 500 мг).

- Вколоти голку шприца через кришку флакона і ввести 10 мл розчинника.

- Вийняти голку шприца та струшувати флакон до отримання прозорого розчину.

- Вставити голку для повітря через кришку у флакон для збільшення тиску.

- Не виймаючи голку для повітря, додати ще 10 мл розчинника.

- Отриманий розчин набрати у шприц та ввести у флакон з інфузійним розчином, на якому буде проводитись інфузія.

Примітка. Щоб забезпечити стерильність препарату, дуже важливо не вставляти голку для повітря через кришку до розчинення препарату.

 

Діти.

Норзидим застосовують дітям згідно наведеної інформації в розділі «Спосіб застосування та дози».

 

Передозування.

Передозування може призвести до неврологічних ускладнень, таких як енцефалопатія, судоми і кома. Симптоми передозування можуть виникнути у пацієнтів із нирковою недостатністю, якщо відповідно не зменшити для них дозу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Концентрацію препарату в сироватці можна зменшити шляхом гемодіалізу або перитонеального діалізу. Терапія симптоматична.

 

Побічні реакції.

Побічні ефекти були класифіковані за органами і системами та за частотою їх виникнення: дуже часто — ³ 1/10; часто — ³ 1/100 та < 1/10;  нечасто —  ³ 1/1000 та < 1/100; рідко — ³ 1/10000 та < 1/1000; дуже рідко — < 1/10000; частота невідома.

Інфекції та інвазії:

нечасто – кандидоз (включаючи вагініт і афтозний стоматит).

Кровоносна та лімфатична системи:

часто – еозинофілія та тромбоцитоз;

нечасто – лейкопенія, нейтропенія і тромбоцитопенія,

частота невідома – лімфоцитоз, гемолітична анемія, агранулоцитоз.

Імунна система:

Частота невідома – анафілаксія (включаючи бронхоспазм та/або артеріальну гіпотензію).

Нервова система:

нечасто – запаморочення, головний біль;

частота невідома – парестезії.

Повідомлялося про випадки неврологічних ускладнень, таких як тремор, міоклонія, судоми, енцефалопатія та кома у хворих з нирковою недостатністю, для яких доза не була відповідно зменшена.

Судинна система:

часто – флебіт або тромбофлебіт у місці введення препарату;

частота невідома — васкуліти, артеріальна гіпотензія.

Шлунково-кишкові реакції:

часто – діарея;

нечасто – нудота, блювання, біль у животі та коліт;

частота невідома – порушення смаку.                                                                        

Як і при застосуванні інших цефалоспоринів, коліт може бути пов’язаний з Clostridium difficile і може виявлятися у вигляді псевдомембранозного коліту.

Гепатобіліарні реакції:

часто – транзиторне підвищення рівня одного або декількох печінкових ферментів (аланінамінотрансфераза (АЛТ), аспартатамінотрансфераза (АСТ), лактатдегідрогеназа (ЛДГ), гамма-глютамілтрансфераза (ГГТ), лужна фосфатаза);

частота невідома – жовтяниця.

Шкіра та підшкірні тканини:

часто – макулопапульозні висипи або кропив’янка;

нечасто – свербіж,

частота невідома – ангіоневротичний набряк, поліморфна еритема, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозне висипання з еозинофілією і системними проявами (DRESS), гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП).

Загальні розлади та розлади в місці введення:

часто – біль та/або запалення в місці внутрішньовенної ін’єкції;

нечасто – гарячка.

З боку нирок та сечовидільної системи:

Дуже рідко – інтерстиціальний нефрит, гостра ниркова недостатність, гематурія.

Лабораторні показники:

часто – позитивний тест Кумбса;

нечасто – як і при застосуванні деяких інших цефалоспоринів, спостерігалося транзиторне підвищення рівня сечовини крові, азоту сечовини крові та/або креатиніну в сироватці.

Позитивна реакція Кумбса спостерігається приблизно у 5 % пацієнтів, що може впливати на визначення групи крові.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Несумісність.

Норзидим менш стабільний у розчині натрію бікарбонату для ін’єкцій, ніж в інших розчинах для внутрішньовенного введення. Тому він не рекомендується як розчинник.

Норзидим та аміноглікозиди не слід змішувати в одній інфузійній системі або в одному шприці.

При змішуванні Норзидиму та ванкоміцину можливе утворення осаду. Тому рекомендується використовувати окремі інфузійні системи для введення цих препаратів або промивати інфузійні системи та внутрішньовенні катетери між застосуванням цих двох препаратів.

 

Упаковка.

Порошок у флаконі, по 1 флакону в картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Венус Ремедіс Лімітед/Venus Remedies Limited.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця упровадження його діяльності.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India / Хілл Топ Індустріал Естейт, Джармаджрі, ЕРІР Фейз-І (Екстн.), Батолі Калан, Бадді, округ Солан, Хімачал Прадеш 173205, Індія.