ОЗУРДЕКС®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ОЗУРДЕКС^®

(OZURDEX^®)

 

Склад:

діюча речовина: дексаметазон;

1 імплантат містить 700 мкг дексаметазону;

допоміжні речовини: кислоти молочної і кислоти гліколевої сополімер 50:50 (Resomer^® RG 502), кислоти молочної і кислоти гліколевої сополімер 50:50 (Resomer^® RG 502H).

 

Лікарська форма. Імплантат для інтравітреального введення.

Основні фізико-хімічні властивості: пристрій для ін'єкцій для одноразового використання, що місить імплантат у формі стрижня, який є невидимим. Імплантат має діаметр приблизно 0,46 мм та довжину 6 мм.

 

Фармакотерапевтична група. Офтальмологічні протизапальні засоби.

Код ATX S01B А01.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Відомо, що дексаметазон – потужний кортикостероїд, який чинить виражену протизапальну дію і пригнічує набряк шляхом зменшення відкладення фібрину, проникності капілярів та фагоцитарну інфільтрацію у відповідь на запалення. Фактор росту ендотелію судин (VEGF) – цитокін, який виробляється у підвищених концентраціях при врегулюванні макулярного набряку. Він є потужним стимулятором судинної проникності. Було продемонстровано, що кортикостероїди перешкоджають експресії фактора росту ендотелію судин. Крім того, кортикостероїди запобігають вивільненню простагландинів, деякі з яких були ідентифіковані як медіатори кістоїдного макулярного набряку.

Діабетичний макулярний набряк

Ефективність імплантата Озурдекс^® оцінювалась у двох 3-річних багатоцентрових подвійних сліпих рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях за однаковою схемою у паралельних групах, які разом охоплювали 1048 пацієнтів (дослідження 206207-010 та 206207-011). Загалом 351 пацієнт був рандомізований до групи Озурдекс^®, 347 – до групи дексаметазону із дозуванням 350 мкг та 350 пацієнтів – до групи плацебо.

Пацієнти мали проходити процедуру повторної імплантації на підставі товщини сітківки ока > 175 мікрон, що вимірювалася за допомогою оптичної когерентної томографії (OCT), або якщо показники OCT, на думку дослідників, підтверджували наявність залишкового набряку сітківки, що складався з декількох інтраретинальних кіст або декількох ділянок зі збільшеною товщиною сітківки в межах або поза межами центрального підполя. Пацієнтам робили до 7 з інтервалами не частіше ніж кожні 6 місяців.

Застосування альтернативної терапії дозволялося за рішенням дослідників на будь-якому етапі дослідження, але це призводило до виключення з дослідження.

Загалом 36% пацієнтів, яким вводився Озурдекс^®, припинили участь у дослідженні з будь-якої причини, у порівнянні з 57% пацієнтів з групи плацебо. Співвідношення учасників, які припинили участь в дослідженні внаслідок побічних реакцій, було дуже схожим як в групі препарату Озурдекс^®, так і в групі плацебо (13% проти 11%). Співвідношення учасників, які припинили участь у дослідженні внаслідок відсутності ефективності, було меншим в групі Озурдекс^®, аніж у групі плацебо (7% проти 24%).

Первинні і ключові вторинні кінцеві точки в дослідженнях 206207-010 та 011 наведені в таблиці 1. Після покращення зір у пацієнтів групи дексаметазону (DEX 700) погіршився через утворення катаракти. Покращення зору було повторно оцінено після видалення катаракти.

 

Таблиця 1. Ефективність у дослідженнях 206207-010 та 206207-011 (IТT (група з урахуванням призначеного лікування))

Кінцева точка	Дослідження 206207-010		Дослідження 206207-011		Сумарні дані досліджень 206207-010 та 206207-011
	DEX 700, кількість учасників – 163	Плацебо, кількість учасників – 165	DEX 700, кількість учасників – 188	Плацебо, кількість учасників – 185	DEX 700, кількість учасників – 351	Плацебо, кількість учасників – 350
Середня зміна показників за шкалою BCVA* впродовж 3 років з огляду на AUC** (літери)	4,1	1,9	2,9	2,0	3,5	2,0
P-значення	0,016		0,366		0,023
BCVA ≥ 15 літер покращення від вихідних показників на 3-й рік після введення/останнє відвідування (%)	22,1	13,3	22,3	10,8	22,2	12,0
P-значення	0,038		0,003		< 0,001
Середня зміна показників за шкалою BCVA від вихідних показників на 3-й рік після введення/останнє відвідування (літери)	4,1	0,8	1,3	–0,0	2,6	0,4
P-значення	0,020		0,505		0,054
Середня зміна товщини сітківки за показниками оптичної когерентної томографії (OCT) в центральному підполі впродовж 3 років з огляду на AUC (мкм)	–101,1	–37,8	–120,7	–45,8	–111,6	–41,9
P-значення	<0,001		< 0,001		< 0,001

* Максимальна гострота зору з корекцією (BCVA)

** Площа під кривою (AUC)

 

Первинні і ключові вторинні кінцеві точки за сумарним аналізом псевдофакічних пацієнтів наведено в таблиці 2.

 

Таблиця 2.  Ефективність у псевдофакічних пацієнтів (об’єднані дослідження 206207-010 та 206207-011)

Кінцева точка	DEX 700, кількість учасників – 86	Плацебо, кількість учасників – 101	P-значення
Середня зміна показників за шкалою BCVA впродовж 3 років з огляду на AUC (літери)	6,5	1,7	< 0,001
BCVA ≥ 15 літер покращення від вихідних показників на 3-й рік після введення/останнє відвідування (%)	23,3	10,9	0,024
Середня зміна показників за шкалою BCVA від вихідних показників на 3-й рік після введення/останнє відвідування	6,1	1,1	0,004
Середня зміна товщини сітківки за показниками оптичної когерентної томографії (OCT) в центральному підполі впродовж 3 років з огляду на AUC (мкм)	–131,8	–50,8	< 0,001

 

Первинні і ключові вторинні кінцеві точки за сумарним аналізом для пацієнтів, які проходили попереднє лікування, наведені в таблиці 3.

 

Таблиця 3.  Ефективність у пацієнтів, які проходили попереднє лікування (об’єднані дослідження 206207-010 та 206207-011)

Кінцева точка	DEX 700, кількість учасників – 247	Плацебо, кількість учасників – 261	P-значення
Середня зміна показників за шкалою BCVA  впродовж 3 років з огляду на AUC (літери)	3,2	1,5	0,024
BCVA ≥ 15 літер покращення від вихідних показників на 3-й рік після введення/останнє відвідування (%)	21,5	11,1	0,002
Середня зміна показників за шкалою BCVA від вихідних показників на 3-й рік після введення/останнє відвідування	2,7	0,1	0,055
Середня зміна товщини сітківки за показниками оптичної когерентної томографії (OCT) в центральному підполі впродовж 3 років з огляду на AUC (мкм)	–126,1	–39,0	< 0,001

 

Оклюзія центральної вени сітківки/оклюзія гілки вени сітківки

Ефективність імплантата Озурдекс^® оцінювали у двох багатоцентрових подвійних сліпих рандомізованих плацебо-контрольованих паралельних дослідженнях ідентичного типу за участю  1267 пацієнтів, які були рандомізовані і пройшли лікування дексаметазоном у дозі 350 мкг чи 700 мкг або плацебо (дослідження 206207-008 та 206207-009). Загалом  було рандомізовано 427 пацієнтів до групи препарату Озурдекс^®, 414 – до групи дексаметазону у дозі 350 мкг та 426 пацієнтів – до групи плацебо.

Базуючись на результатах об’єднаних досліджень, лікування імплантатами Озурдекс^® виявило статистично значно більшу кількість пацієнтів, визначених як такі, що досягли покращення максимальної гостроти зору з корекцією (BCVA) ≥ 15 символів від вихідних показників через 90 днів після ін’єкції одного імплантата, порівняно з групою плацебо (p < 0,001).

Відсоток пацієнтів, які досягли покращення первинної ефективності ≥ 15 символів максимальної гостроти зору з корекцією  порівняно з вихідними показниками після ін’єкції одного імплантата, наведено у таблиці 4.

Терапевтичний ефект відзначався у першій точці спостереження на 30-й день. Максимальний ефект від лікування спостерігався на 60-й день і різниця у кількості пацієнтів, визначених як такі, що досягли покращення, була статистично значною у групі препарату Озурдекс^® порівняно з групою плацебо протягом усього часу до 90-го дня після ін'єкції. Залишалась тенденція до покращення максимальної гостроти зору з корекцією ≥ 15 символів відносно вихідних показників у значно більшого відсотка респондентів, яких лікували імплантатом Озурдекс^® порівняно з групою плацебо на 180-й день.

 

Таблиця 4. Співвідношення пацієнтів з покращенням максимальної гостроти зору з корекцією ≥ 15 символів відносно вихідних показників досліджуваного ока (об'єднані результати ITT групи)

                   ^a Коефіцієнт у групі препарату Озурдекс^® значно вищий  порівняно з групою плацебо (p < 0,001)

 

Середній показник зміни максимальної гостроти зору з корекцією порівняно з вихідними показниками був значно більшим у групі Озурдекс^® порівняно з групою плацебо під час усіх спостережень.

У кожному дослідженні фази III та об'єднаному аналізі час, потрібний для досягнення покращення максимальної гостроти зору з корекцією ≥ 15 символів (3 лінії) на кумулятивних кривих відповіді, значно відрізнявся у групі препарату Озурдекс^® порівняно з групою плацебо  (p < 0,001); пацієнти, які застосовували імплантат Озурдекс^®, раніше досягали покращення максимальної гостроти зору з корекцією у 3 лінії, ніж пацієнти групи плацебо.

У числовому співвідношенні імплантат Озурдекс^® був значно ефективніший, ніж плацебо, для запобігання втрати зору, що продемонстровано нижчим відсотком пацієнтів, які мали погіршення зору ≥ 15 символів у групі препарату Озурдекс^® впродовж 6-місячного періоду оцінки.

У кожному дослідженні фази III та об'єднаному аналізі середній показник товщини сітківки ока був значно меншим, а середнє зниження від вихідних показників було значно більшим у групі препарату Озурдекс^® (–207,9 мікрон) порівняно з групою плацебо (–95,0 мікрон) на 90-й день (p < 0,001, об'єднані дані).

Лікувальний ефект, як підтверджується оцінкою максимальної гостроти зору з корекцією на    90-й день, підтримувався цим анатомічним виявленням. Середнє зниження (–119,3 мікрон) товщини сітківки ока до 180-го дня, порівняно з групою плацебо, не було істотним.

Пацієнти, які мали показник максимальної гостроти зору з корекцією < 84 або показник товщини сітківки ока > 250 мікрон, що вимірювався за допомогою оптичної когерентної томографії, та які, на думку дослідників, не піддавалися ризику у разі використання терапії, могли бути обраними для лікування імплантатом Озурдекс^® у відкритому дослідженні. 98 % пацієнтів, які лікувалися у відкритій фазі дослідження, було введено імплантат Озурдекс^® на 5–7 місяці після початку лікування.

Максимальна реакція спостерігалась на 60-й день від початку лікування у відкритій фазі дослідження. Кумулятивні коефіцієнти відповіді були вищими протягом відкритої фази дослідження у тих пацієнтів, які одержали два послідовних введення імплантата Озурдекс^®, порівняно з тими пацієнтами, які не отримали ін'єкцію імплантата Озурдекс^® у початковій фазі.

Відсоток респондентів на кожному часовому проміжку був завжди більшим після другого введення, порівняно з першим введенням. Проте, затримка введення на 6 місяців призводить до нижчого відсотку респондентів під час усіх часових проміжків у порівнянні з тими, хто отримав другу ін'єкцію Озурдекс^® у відкритій фазі дослідження.

Увеїт

Клінічну ефективність імплантата Озурдекс^® оцінювали в разовому багатоцентровому сліпому рандомізованому дослідженні лікування неінфекційного запалення заднього сегмента ока у пацієнтів з увеїтом.

Загалом 229 пацієнтів були рандомізовані у групи отримання імплантатів дексаметазону у дозі 350 мкг або 700 мкг або плацебо. З них 77 пацієнтам введено імплантат Озурдекс^®, 76 – дексаметазон у дозі 350 мкг та 76 – плацебо. Загалом 95 % пацієнтів завершили 26-тижневе дослідження.

Відсоток пацієнтів із помутнінням склистого тіла із показником 0 досліджуваного ока на 8-й тиждень дослідження (первинна кінцева точка) був у 4 рази більшим (46,8 %) порівняно з групою плацебо (11,8 %), p < 0,001. Статистична перевага тривала до 26-го тижня включно         (p ≤ 0,014), як вказано в таблиці 5.

Криві кумулятивного коефіцієнта відповіді (тривалість до встановлення помутніння склистого тіла з показником 0) значно відрізнялися у пацієнтів, які отримували лікування імплантатом Озурдекс^® порівняно з групою плацебо (p < 0,001). Покращення настає раніше і помічається більша ефективність лікування.

Зменшення помутніння склистого тіла супроводжувалось покращенням гостроти зору. Співвідношення пацієнтів з покращенням максимальної гостроти зору з корекцією  щонайменше  ≥ 15 символів порівняно з вихідними показниками у дослідженні ока на 8-й тиждень було у 6 разів більшим (42,9 %) у групі Озурдекс^® (42,9 %) порівняно з групою плацебо (6,6 %), p < 0,001. Статистична перевага досягалася на 3-му тижні і тривала до 26-го тижня включно (p < 0,001), як вказано в таблиці 5.

Відсоток пацієнтів, які потребували альтернативного лікування до 8-го тижня був у 3 рази менший в групі препарату Озурдекс^® (7,8 %), ніж у групі плацебо (22,4 %), p = 0,012, порівняно з вихідними показниками.

 

Таблиця 5. Співвідношення пацієнтів з показником 0 з помутнінням склистого тіла та з покращенням максимальної гостроти зору з корекцією ≥ 15 символів відносно вихідних показників досліджуваного ока (ITT група)

                ^а p< 0,001; ^b p = 0,010; ^c p = 0,009; ^d p = 0,014

 

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання надавати результати досліджень застосування імплантата Озурдекс^® в усіх педіатричних підгрупах щодо оклюзії вени сітківки, а також щодо діабетичного макулярного набряку.

Фармакокінетика.

Дані щодо концентрації у плазмі були отримані у підгрупі з 21 пацієнта під час двох             6-місячних досліджень ефективності перед застосуванням та на 7-й, 30-й, 60-й і 90-й день після ін’єкції інтравітреального імплантата для одноразового використання, що містив 350 мкг або 700 мкг дексаметазону. 95 % показників концентрації дексаметазону у плазмі після застосування 350 мкг і 86 % після застосування 700 мкг були нижчими за найнижчу межу кількісної оцінки (0,05 нг/мл). Максимальна концентрація у плазмі 0,094 нг/мл спостерігалась у одного пацієнта з групи застосування 700 мкг. Виявилось, що концентрація дексаметазону у плазмі не залежить від віку, маси тіла або статі пацієнта.

Дані щодо концентрації у плазмі крові були отримані у підгрупі пацієнтів в двох базових дослідженнях діабетичного макулярного набряку перед введенням дози і в 1-й, на 7-й та 21-й день, а також через 1,5 та 3 місяці після інтравітреальної ін’єкції інтравітреального імплантата для одноразового використання, що містив 350 мкг або 700 мкг дексаметазону. 100% показників концентрації дексаметазону у плазмі крові після застосування 350 мкг та 90% після застосування 700 мкг були нижчими за найнижчу межу кількісної оцінки (0,05 нг/мл). Максимальна концентрація у плазмі 0,102 нг/мл спостерігалась в 1 пацієнта з групи застосування 700 мкг. Виявилось, що концентрації дексаметазону у плазмі крові не залежать від віку, маси тіла або статі пацієнтів.

У 6-місячному дослідженні на мавпах після одноразової інтравітреальної ін'єкції імплантата Озурдекс^® максимальна концентрація (С_mах) дексаметазону у склистому тілі становила 100 нг/мл на 42-й день після ін'єкції та 5,57 нг/мл – на 91-й день. Дексаметазон визначався у склистому тілі ще й через 6 місяців після ін'єкції. Порядок ранжування концентрації дексаметазону був такий: сітківка > райдужна оболонка > циліарне тіло > склисте тіло > водяниста волога > плазма.

У дослідженні метаболізму in vitro після 18 годин інкубації С14-дексаметазону з людською роговою оболонкою, райдужною оболонкою, циліарним тілом, судинною оболонкою, сітківкою, склистим тілом і тканинами склери метаболітів препарату не спостерігалось. Ці результати співпадають з результатами досліджень метаболізму тканини ока тварин.

Дексаметазон метаболізується до кінцевих жиро- і водорозчинних метаболітів, які виділяються з жовчю і сечею.

Матриця Озурдексу^® повільно розпадається до кислоти молочної і кислоти гліколевої завдяки простому гідролізу, потім – до діоксиду вуглецю і води.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування дорослих пацієнтів:

-     з макулярним набряком, який виник внаслідок оклюзії центральної вени сітківки або оклюзії гілки вени сітківки;

-     із запаленням заднього сегмента ока у вигляді неінфекційного увеїту;

-     з порушенням зору внаслідок діабетичного макулярного набряку, у яких псевдофакічне око або для яких некортикостероїдна терапія неефективна чи неприйнятна.

 

Протипоказання.

·         Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

·         Гостра або потенційна окулярна або періокулярна інфекція, включаючи більшість вірусних захворювань рогівки і кон'юнктиви, зокрема активний герпетичний епітеліальний кератит (деревоподібний кератит), вакцинальна хвороба, вітряна віспа, мікобактеріальні інфекції і грибкові хвороби.

·         Розвинута глаукома (при недостатній ефективності медикаментозної терапії).

·         Афакія з розривом задньої капсули кришталика.

·         Наявність імплантованих передньокамерних інтраокулярних лінз, ірис-кліпс інтраокулярної лінзи, задньокамерної інтраокулярної лінзи з трансскелярною фіксацією при одночасному розриві задньої капсули кришталика.

 

Особливі заходи безпеки.

Будь-яка інтравітреальна ін’єкція (включаючи ін’єкції Озурдекс^®) може асоціюватися з ендофтальмітом, внутрішньоочним запаленням, підвищеним внутрішньоочним тиском і відшаруванням сітківки ока. Завжди слід використовувати належну асептичну методику ін'єкції. Крім того, після ін'єкції пацієнтів необхідно оглядати з метою забезпечення раннього лікування у разі виникнення інфекції або підвищеного внутрішньоочного тиску. Огляд може включати перевірку кровопостачання диска зорового нерва відразу після ін'єкції, вимірювання артеріального тиску протягом 30 хвилин після ін'єкції та біомікроскопію ока у проміжку між другим та сьомим днями після ін'єкції.

Пацієнтів необхідно проінструктувати про негайне повідомлення при виникненні будь-яких симптомів, які можуть свідчити про ендофтальміт або будь-які з вищезгаданих станів, наприклад біль в оці, помутніння зору.

Усі пацієнти з розривом задньої капсули кришталика ока, зокрема пацієнти з кришталиком в задній камері (наприклад, внаслідок хірургічного лікування катаракти), та/або пацієнти, у яких райдужна оболонка розкрита в порожнину склистого тіла (наприклад внаслідок іридектомії), внаслідок вітректомії або без неї, знаходяться в групі ризику щодо міграції імплантата в передню камеру ока. Міграція імплантата у передню камеру може призвести до набряку рогівки. У разі стійкої тяжкої форми набряку рогівки може виникнути потреба в трансплантації рогівки.

Іншим групам пацієнтів, крім тих, яким протипоказане застосування імплантата Озурдекс^® (див. розділ «Протипоказання»), імплантат потрібно застосовувати з обережністю і тільки після зваженої оцінки співвідношення ризику та користі. Ці пацієнти повинні знаходитись під ретельним наглядом для виявлення будь-яких ознак міграції імплантата.

Застосування кортикостероїдів, у тому числі препарату Озурдекс^®, може призвести до розвитку катаракти (у тому числі задньосубкапсулярної катаракти), підвищеного ВОТ, стероїдної глаукоми і вторинної інфекції ока.

Протягом трирічних клінічних досліджень діабетичного макулярного набряку, 59 % факічних пацієнтів, яким вводився Озурдекс^®, пройшли хірургічне лікування катаракти ока, яке досліджувалося.

Після першої ін'єкції частота захворювання на катаракту вища у пацієнтів з неінфекційним увеїтом заднього сегмента ока порівняно з пацієнтами із оклюзією гілки вени сітківки або центральної вени сітківки. В клінічних дослідженнях оклюзії гілки вени сітківки/центральної вени сітківки про катаракту повідомлялося частіше у пацієнтів з факічним кришталиком після другої ін'єкції (див. розділ «Побічні реакції»).

Тільки 1 пацієнт з 368 потребував проведення хірургічного лікування катаракти після першого введення і 3 пацієнти з 302 після другого курсу лікування. У дослідженні неінфекційного увеїту 1 пацієнт з 62 факічних пацієнтів отримав хірургічне лікування катаракти після разового введення.

Домінування кон'юнктивальної кровотечі у пацієнтів з неінфекційним увеїтом заднього сегмента виявляється частіше порівняно з пацієнтами з оклюзією гілки вени сітківки або центральної вени сітківки та діабетичним макулярним набряком. Це може бути пов'язано безпосередньо з процедурою інтравітреальної ін'єкції або супутнього застосування місцевих та/або системних кортикостероїдів або нестероїдних протизапальних засобів. Медична допомога не потрібна, оскільки симптоми минають самостійно.

Як і очікувалося, при введенні очних стероїдів та інтравітреальних ін'єкцій можливе зростання внутрішньоочного тиску (ВОТ). Зростання ВОТ зазвичай можна контролювати за допомогою лікарських засобів для зниження ВОТ. У пацієнтів зі збільшенням ВОТ ≥ 10 мм рт.ст. від початкового рівня найвище ВОТ спостерігалося з 45-го по 60-й день після ін'єкції. Таким чином потрібно здійснювати регулярний контроль внутрішньоочного тиску і будь-яке підвищення необхідно лікувати належним чином одразу ж після ін'єкції.

Підвищення внутрішньоочного тиску (ВОТ) частіше спостерігається у пацієнтів віком до    45 років з макулярним набряком, який виник внаслідок оклюзії вени сітківки, або із запаленням заднього сегмента ока у вигляді неінфекційного увеїту.

Призначений винятково для одноразового використання.

Кожен аплікатор можна використовувати для лікування лише одного ока.

Якщо захисна плівка пакета з фольги, що містить аплікатор, пошкоджена, не слід використовувати його. Як тільки пакет з фольги відкрито, аплікатор потрібно використати негайно.

Будь-який невикористаний медичний препарат або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Порушення зору

Порушення зору може виникати у разі застосування системних або місцевих кортикостероїдів. Якщо у пацієнта виникли такі симптоми, як погіршення зору або інші порушення зору, слід провести оцінку можливих причин, серед яких можуть бути катаракта, глаукома або такі рідкісні захворювання, як центральна серозна хоріоретинопатія (ЦСХР), які спостерігались після застосування системних або місцевих кортикостероїдів.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Спеціальних досліджень лікарської взаємодії препарату не проводили. Але відомо, що системна абсорбція мінімальна і ніяких взаємодій не передбачається.

 

Особливості застосування.

Безпека та ефективність одночасного введення імплантата Озурдекс^® в обидва ока не вивчалися. Тому одночасне введення препарату в обидва ока не рекомендується.

Необхідно з обережністю застосовувати кортикостероїди хворим з очними вірусними інфекціями в анамнезі (herpes simplex) та не застосовувати їх у разі активного простого очного герпесу. Застосування імплантата Озурдекс^® для лікування пацієнтів із вторинним макулярним набряком після оклюзії вени сітківки зі значною ішемією сітківки не було вивчено, тому не рекомендується застосування препарату даній групі пацієнтів.

У дослідженнях ІІІ фази брала участь обмежена кількість пацієнтів з діабетом І типу, а реакція на застосування препарату Озурдекс^® у цих пацієнтів не суттєво відрізнялась від реакції у пацієнтів з діабетом ІІ типу.

При оклюзії вени сітківки антикоагулянтну терапію застосовували 2 % пацієнтів, яким вводили імплантат Озурдекс^®; не було ніяких повідомлень щодо геморагічних побічних реакцій у даної групи пацієнтів.

При діабетичному макулярному набряку антикоагулянтну терапію застосовували 8 % пацієнтів. Серед пацієнтів, які застосовували антикоагулянтні лікарські засоби, частота геморагічних побічних реакцій була подібною до такої групи у пацієнтів, яким вводили Озурдекс^®, та групи плацебо (29 % проти 32 %).  Серед пацієнтів, які не застосовували антикоагулянтні лікарські засоби, геморагічні побічні реакції спостерігались у 27 % пацієнтів, яким вводили Озурдекс^®, порівняно з 20 % у групі плацебо. Крововилив у склисте тіло серед пацієнтів, яким вводили Озурдекс^®, спостерігався частіше серед тих, хто застосовував антикоагулянті лікарські засоби (11 %), порівняно з тими, хто не застосовував антикоагулянті лікарські засоби (6 %).

Антитромботичні лікарські засоби, такі як клопідогрель, застосовували на деяких стадіях під час клінічних досліджень для лікування більш ніж 56 % пацієнтів. Серед пацієнтів, які застосовували супутні препарати разом з антитромболітиками, геморагічні побічні реакції спостерігались частіше у пацієнтів, яким вводили Озурдекс^® (до 29 %), порівняно з групою плацебо (до 23 %), незалежно від показань або кількості ін’єкцій. Найбільше поширеною геморагічною побічною реакцією, яка спостерігалась, була кон'юнктивальна кровотеча       (до 24 %).

Імплантат Озурдекс^® слід застосовувати з обережністю для лікування пацієнтів, які приймають антикоагулянти або антитромботичні лікарські засоби.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дослідження на тваринах виявили тератогенну дію після місцевого офтальмологічного застосування.

Немає ніяких достовірних даних щодо застосування інтравітреальних ін'єкцій дексаметазону вагітних жінкам. Тривале систематичне лікування глюкокортикоїдами протягом вагітності збільшує ризик затримки внутрішньоутробного росту та розвитку недостатності надниркових залоз у новонароджених. Тому, хоча і вважається, що системний вплив дексаметазону дуже низький після місцевого внутрішньоочного лікування, застосування імплантата Озурдекс^® не рекомендується протягом вагітності, окрім випадків, коли очікувана користь для вагітної перевищує потенційний ризик для плода.

Дексаметазон виділяється у грудне молоко. З огляду на методи застосування імплантата Озурдекс^® та низьку його системну концентрацію, ніякого впливу на дитину не передбачається. Проте застосування імплантата Озурдекс^® не рекомендується в період годування груддю, якщо тільки в ньому немає нагальної потреби.

Немає даних щодо впливу на фертильність жінок.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Озурдекс^® може незначною мірою впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Після процедури інтравітреальної ін'єкції імплантата Озурдекс^® пацієнти можуть відчувати тимчасове погіршення зору (див. розділ «Побічні реакції). У такому випадку пацієнтам слід утриматися від керування автомобілем і роботи з іншими механізмами до нормалізації зорової функції.

 

Спосіб застосування та дози.

Озурдекс^® повинен вводити тільки кваліфікований лікар-офтальмолог, який має досвід введення інтравітреальних ін'єкцій.

Рекомендована доза: один імплантат Озурдекс^® вводити інтравітреально в уражене око. Не рекомендується застосовувати одночасно в обидва ока.

Діабетичний макулярний набряк

Повторні дози слід застосовувати, коли у пацієнта спостерігається первинна реакція і, на думку лікаря, повторне лікування покращить стан без істотного ризику для пацієнта.

При діабетичному макулярному набряку повторну ін’єкцію можна проводити приблизно через 6 місяців, якщо у пацієнта спостерігається погіршення зору та/або збільшення товщини сітківки на тлі рецидиву або прогресування діабетичного макулярного набряку.

Немає даних щодо ефективності та безпеки застосування більше 7 ін’єкцій при діабетичному макулярному набряку.

Оклюзія вени сітківки та увеїт

Необхідне повторне введення, якщо у пацієнта спостерігається реакція на лікарський препарат при поступовій втраті гостроти зору та якщо, на думку лікаря, користь повторної ін’єкції переважала б значний ризик.

Пацієнтам, зір яких покращився та зберігається, не слід повторювати лікування. Пацієнтам, у яких спостерігається погіршення зору, яке не уповільнюється після використання імплантата Озурдекс^®, не слід застосовувати повторне лікування.

Існує тільки обмежена інформація стосовно повторного застосування з інтервалами менше 6 місяців. Щодо інформації про досвід повторного безпечного застосування більше ніж 2 імплантатів при неінфекційному увеїті заднього сегмента ока або при оклюзії вени сітківки див. розділ «Побічні реакції».

Пацієнтам слід перебувати під наглядом після ін’єкції для того, щоб надати своєчасне лікування при виникненні інфекції або підвищенні внутрішньоочного тиску.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років): коригування дози не потрібне для пацієнтів літнього віку.

Застосування імплантата Озурдекс^® хворим із нирковою та печінковою недостатністю не вивчали, проте спеціальні заходи для таких пацієнтів не потрібні.

Імплантат Озурдекс^® для інтравітреального введення в аплікаторі для одноразового використання призначений виключно для інтравітреального застосування.

Кожний аплікатор можна використовувати для лікування лише одного ока.

Процедуру інтравітреальної ін'єкції потрібно здійснювати лише в асептичних умовах, які включають використання стерильних рукавичок, стерильних серветок та стерильного розширювача для повік (або еквівалента).

За три дні до та після проведення процедури кожного дня необхідно застосувати місцевий антибактеріальний засіб широкого спектра дії. Перед ін'єкцією необхідно провести дезінфекцію шкіри навколо ока, повіки і поверхні ока (так само, як під час проведення клінічних досліджень імплантата Озурдекс^®, застосовуючи, наприклад, краплі 5% розчину повідону йоду на кон'юнктиву) та застосовувати належну місцеву анестезію. Видаліть пакет із фольги з картонної упаковки та перевірте, щоб він не був пошкоджений (див. розділ «Упаковка»). Потім у стерильних умовах відкрийте пакет із фольги і обережно покладіть аплікатор на стерильний лоток. Обережно зніміть ковпачок з аплікатора.

Використати аплікатор відразу після розкриття пакета з фольги.

Тримайте аплікатор в одній руці та витягніть запобіжник з аплікатора. Не крутіть і не згинайте запобіжник. Наблизивши зріз голки аплікатора безпосередньо до склери, введіть голку приблизно на 1 мм вглиб склери, потім перенаправте аплікатор у напрямку центра ока у порожнину склистого тіла, допоки силіконовий рукав не опиниться навпроти кон'юнктиви. Повільно натисніть кнопку приводу до характерного клацання. Перед видаленням аплікатора з ока переконайтеся, що кнопка приводу повністю натиснута і заблокувала відтік рідини з поверхні аплікатора. Виведіть голку зі склистого тіла у зворотному             напрямку, до того, який застосували для введення.

 

Застосування ОЗУРДЕКС®

 

1)	Утримуйте подовжню вісь аплікатора паралельно лімбу.
2)	Наблизьте аплікатор безпосередньо до склери під гострим кутом та щоб зріз голки був направлений угору, в напрямку від склери. Введіть кінчик голки приблизно на 1 мм вглиб склери, тримаючи її паралельно лімбу
3)	Перенаправте аплікатор у напрямку центра ока у порожнину склоподібного тіла. Це створить розлогий склеральний канал. Вводьте голку поки ви не увійдете в порожнину скловидного тіла. Припиніть вводити голку після того, як втулка аплікатора торкнеться кон’юнктиви.
4)	Повільно натисніть кнопку приводу до характерного клацання. Перед видаленням аплікатора з ока переконайтеся, що кнопка приводу повністю натиснута і заблокувала відтік рідини з поверхні аплікатора.
5)	Виведіть аплікатор зі склоподібного тіла у зворотному напрямку, який застосували для введення.
6)	Безпечно утилізуйте аплікатор одразу після використання. Аплікатор ОЗУРДЕКС® призначений тільки для одноразового використання.

 

Відразу після введення імплантата Озурдекс^® застосуйте непряму офтальмоскопію у секторі ін'єкції, щоб підтвердити успішне імплантування. Візуалізація можлива у переважній більшості випадків. У разі коли імплантат неможливо візуалізувати, візьміть стерильну ватну паличку і злегка натисніть поверх місця ін'єкції, щоб зробити імплантат видимим.

Після інтравітреальної ін'єкції пацієнтам слід продовжувати лікуватися антибактеріальним засобом широкого спектра дії.

 

Діти

Немає відповідних даних щодо застосування імплантата Озурдекс^® дітям з

·         діабетичним макулярним набряком;

·         макулярним набряком, який виник внаслідок оклюзії центральної вени сітківки або оклюзії гілки вени сітківки.

Безпека і ефективність застосування препарату Озурдекс^® при увеїті у дітей не були визначені. Дані відсутні.

 

Передозування.

Інформація щодо передозування відсутня.

У разі передозування необхідно контролювати і нормалізувати внутрішньоочний тиск, якщо лікар вважає це за необхідне.

 

Побічні реакції.

Резюме  профілю безпеки

Найчастішими побічними реакціями, про які повідомлялося, є такі, що часто спостерігаються при кортикостероїдній терапії або пов’язані із процедурою інравітреальної ін’єкції  (підвищення ВОТ, утворення катаракти та субкон’юнктивальні або інтравітреальні крововиливи відповідно).

Рідшими але серйознішими побічними реакціями були: ендофтальміт, некротичний ретиніт, відшарування рогівки та сльозотеча з рогівки.

Крім головного болю та мігрені, не було ідентифіковано жодних системних побічних реакцій при застосуванні препарату Озурдекс^®.

Перелік побічних реакцій наведено у таблиці 6.

Побічні реакції, які вважаються пов’язаними із застосуванням імплантата Озурдекс^® на підставі результатів клінічних досліджень фази ІІІ (діабетичний макулярний набряк, оклюзія центральної вени сітківки/оклюзія гілки вени сітківки та увеїт) та спонтанних звітів, перелічено у таблиці 6 згідно з класифікацією систем органів MedDRA.

Частоту побічних реакцій визначено таким чином:

дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000). У межах груп за частотою побічні реакції представлені у порядку зменшення їх клінічної значимості.

 

Таблиця 6. Побічні реакції

Системи органів	Частота	Побічна реакція
З боку нервової системи	Часто	Головний біль
	Нечасто	Мігрень
З боку органів зору	Дуже часто	Підвищення внутрішньоочного тиску**, катаракта**, кон'юнктивальний крововилив*
	Часто	Офтальмогіпертензія, субкапсулярна катаракта, крововилив у склисте тіло**, зниження гостроти зору*, погіршення зору, відшарування склистого тіла*, «плаваючі» помутніння склистого тіла*, помутніння склистого тіла*, блефарит, біль в оці*, фотопсія*, кон'юнктивальний набряк*, кон'юнктивальна гіперемія*
	Нечасто	Некротичний ретиніт, ендофтальміт*, глаукома, відшарування сітківки*, розрив сітківки*, гіпотонія ока*, запалення передньої камери ока*, клітинна  опалесценція передньої камери ока*, аномальне відчуття в оці*, свербіж повік, склеральна гіперемія*
Загальні розлади та розлади у місці застосування	Нечасто	Дислокація засобу* (міграція імплантата) з набряком рогівки або без такого (див. розділ «Особливі заходи безпеки»), ускладнення введення засобу, що призводить до пошкодження тканини ока* (неправильне розміщення імплантата)

* Вважається, що ці побічні реакції стосуються процедури інтравітреальної ін'єкції (частота цих побічних реакцій пропорційна кількості введеного препарату).

** Під час проведення у реальних умовах 24-місячного спостережного дослідження лікування макулярного набряку після оклюзії вени сітківки та неінфекційного увеїту заднього сегмента ока ці побічні реакції реєструвались частіше у пацієнтів, які отримували >2 ін’єкцій, порівняно з пацієнтами, які отримували ≤2 ін’єкцій; утворення катаракти (24,7% проти 17,7%), розвиток катаракти (32,0% проти 13,1%), крововилив у склисте тіло (6,0% проти 2,0%) та підвищення ВОТ (24,0% проти 16,6%).

 

Діабетичний макулярний набряк

Клінічна безпека застосування імплантата Озурдекс^® пацієнтам з діабетичним макулярним набряком оцінювалась у двох подвійних сліпих рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях фази ІІІ. Загалом у двох дослідженнях взяли участь 347 пацієнтів, які були відібрані до групи застосовування імплантата Озурдекс^®, та 350 пацієнтів, яким вводили плацебо.

Найчастішими побічними реакціями у клінічних дослідженнях серед пацієнтів, яким вводили Озурдекс^®, були катаракта та підвищений ВОТ (див. нижче).

Протягом трирічного клінічного дослідження діабетичного макулярного набряку на початковому рівні у 87 % пацієнтів з афакією, яким вводили імплантат Озурдекс^®, спостерігався деякий ступінь помутніння кришталика/рання стадія катаракти. Частота виникнення таких симптомів упродовж трирічного дослідження серед усіх обстежених пацієнтів з різними типами катаракти (кортикальна катаракта, діабетична катаракта, ядерна катаракта, субкапсулярна катаракта, лентикулярна катаракта, звичайна катаракта) становила 68 % пацієнтів з афакією, яким вводили Озурдекс^®. 59 % пацієнтів з афакією, яким вводили імплантат, потребували хірургічного видалення катаракти на час останнього візиту 3-річного дослідження, а в більшості випадків така операція проводилась на 2-й і 3-й рік дослідження.

На вихідному рівні середні показники ВОТ досліджуваного ока були однаковими в обох досліджуваних групах (15,3 мм рт. ст.). Середнє підвищення ВОТ від вихідного рівня не перевищувало 3,2 мм рт. ст. під час усіх візитів у групі препарату Озурдекс^® з максимальним показником ВОТ, який спостерігався через 1,5 місяця після ін’єкції, а зниження ВОТ до вихідного рівня фіксувалося на 6-й місяць після кожної ін’єкції. Частота та амплітуда зростання ВОТ після застосування імплантата Озурдекс^® не збільшувались при повторному введенні.

У 28 % пацієнтів, яким вводили Озурдекс^®, спостерігалося зростання ВОТ на ≥ 10 мм рт. ст. від вихідного рівня під час одного або більше візитів впродовж дослідження.  На вихідному рівні дослідження 3 % пацієнтів потребували застосування медикаментозних засобів для зниження ВОТ. Загалом 42 % пацієнтів потребували застосування медикаментозних засобів для зниження ВОТ в досліджуваному оці на деяких етапах 3-річного дослідження, а більшість цих пацієнтів потребувала більше одного додаткового препарату. Максимальна кількість препаратів для зниження ВОТ (33 %) застосовувалася протягом перших 12 місяців, і ця кількість залишалася на такому ж рівні у подальшому.

Загалом 4 пацієнта (1%), яким вводили Озурдекс^®, потребували проведення хірургічних процедур для зниження ВОТ в досліджуваному оці. Один пацієнт, якому вводили Озурдекс^®, потребував хірургічного втручання (трабекулектомії) для зниження ВОТ, спричиненого застосуванням стероїдів; одному пацієнту зробили трабекулектомію через блокування фібринами відтоку водянистої вологи в передній камері ока, що призводило до зростання ВОТ; одному пацієнту зробили іридектомію через закритокутову глаукому, а іншому пацієнту було проведено іридектомію через хірургічне втручання з приводу катаракти. Жоден пацієнт не потребував видалення імплантата шляхом вітректомії для зниження ВОТ.

Оклюзія центральної вени сітківки/оклюзія гілки вени сітківки

Клінічну безпеку імплантата Озурдекс^® оцінювали у двох рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях ІІІ фази за участю хворих із макулярним набряком, який виник внаслідок оклюзії центральної вени сітківки або гілки вени сітківки. У цілому для двох досліджень фази III було рандомізовано 427 пацієнтів, які отримували Озурдекс^®, і 426 пацієнтів, яким застосували плацебо. В цілому 401 пацієнт (94 %) з групи препарату Озурдекс^® завершив початковий період лікування (включно до 180-го дня).

Загалом 47,3 % пацієнтів мали щонайменше одну побічну реакцію.

Найпоширеніші побічні реакції, про які повідомляли пацієнти після застосування імплантата Озурдекс^®, – підвищений внутрішньоочний тиск (24 %) і кон'юнктивальний крововилив (14,7 %).

Характер побічних реакцій у пацієнтів з оклюзією гілки вени сітківки був подібний до того, який спостерігався серед пацієнтів з оклюзією центральної вени сітківки, хоча в цілому кількість побічних реакцій у підгрупі пацієнтів з оклюзією центральної вени сітківки була вищою.

Підвищений внутрішньоочний тиск (ВОТ) при застосуванні імплантата Озурдекс^® був максимальним на 60-й день і повернувся до початкових показників на 180-й день. Підвищення внутрішньоочного тиску або не вимагало терапевтичного втручання, або лікувалось тимчасовим застосуванням медичних препаратів, що зменшують ВОТ. Впродовж початкового періоду лікування 0,7 % (3/421) пацієнтів, які отримували препарат Озурдекс^®, потребували лазерної терапії або хірургічного втручання для зменшення підвищеного ВОТ порівняно з 0,2 % у групі плацебо (1/423).

Характер побічних реакцій після другої ін'єкції (341 пацієнт) Озурдексу^® був подібний до характеру після першої ін'єкції. У 54 % пацієнтів спостерігалася щонайменше одна побічна реакція. Частота випадків підвищеного ВОТ (24,9 %) була подібна до тієї, яка спостерігалася після першої ін'єкції, і повернулася до початкового рівня на 180-й день. Загальна частота випадків катаракти була вищою через 1 рік порівняно з показниками перших 6 місяців.

Увеїт

Клінічна безпека застосування імплантата Озурдекс^® пацієнтам із запаленням заднього сегмента ока у вигляді неінфекційного увеїту оцінювалась в одиничному багатоцентровому сліпому рандомізованому дослідженні.

Загалом 77 пацієнтів були рандомізовані у групу введення препарату Озурдекс^® та 76 – у групу плацебо. 73 пацієнти (95 %), із рандомізованих у групу введення імплантата Озурдекс^® завершили 26-тижневе дослідження.

Найпоширеніші побічні реакції після застосування імплантата Озурдекс^® під час клінічних випробувань –  кон'юнктивальний крововилив (30,3 %), підвищений внутрішньоочний тиск (25 %) і катаракта (11,8 %).

Звіти про підозрювані побічні реакції

Звіти про підозрювані побічні реакції дуже важливі. Вони дають змогу продовжувати моніторинг балансу ризик/користь препарату. Спеціалістів просять повідомляти про будь-яку підозрювану побічну реакцію.

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Несумісність.

Випадки несумісності невідомі.

 

Упаковка.

1 упаковка містить:

1 стерильний імплантат у формі стрижня, що містить 700 мкг дексаметазону, розташований в голці (нержавіюча сталь) аплікатора.

Аплікатор складається зі стрижня з голкою (нержавіюча сталь), де розташований імплантат за допомогою втулки (силікон). Стрижень контролюється запобіжником, що знаходиться на аплікаторі. Голка захищена ковпачком, а запобіжник – упором.

Аплікатор, що містить імплантат, разом з пакетом-поглиначем вологи, запечатані у пакет із фольги. Пакет із фольги упакований у картонну коробку.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Аллерган Фармасьютікалз Ірландія.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Каслбар Роуд, Вестпорт, Ко. Майо, F28 AW83, Ірландія.