ОКСАЛІПЛАТИН

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ОКСАЛІПЛАТИН

(OXALIPLATIN)

 

Склад:

діюча речовина: оксаліплатин;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 5 мг оксаліплатину;

10 мл концентрату для розчину для інфузій містить 50 мг оксаліплатину;

20 мл концентрату для розчину для інфузій містить 100 мг оксаліплатину;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Оксаліплатин.

Код АТХ L01X A03.

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії. Оксаліплатин — протипухлинний препарат, що належить до нового класу сполук платини, в яких атом платини утворює комплекс з 1,2-діаміноциклогексаном (DACH) та оксалатною групою. Оксаліплатин є єдиним енантіомером (SP-4-2)-[(1R,2R)-циклогексан-1,2-діамін-kN, kN’] [етандіоато(2-)-kО¹, kО²] платини. Оксаліплатин проявляє широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo на різноманітних моделях пухлинних систем, зокрема на моделях колоректального раку людини. Оксаліплатин також демонструє активність in vitro та in vivo на різноманітних моделях пухлин, стійких до цисплатину. У комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) спостерігалася синергічна цитотоксична дія як in vitro, так і in vivo.

Дослідження механізму дії, хоча він ще недостатньо вивчений, свідчать про те, що водні похідні, які утворюються в результаті біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК шляхом утворення внутрішньо- та міжниткових перехресних містків з’єднань. Таким чином, порушується синтез ДНК, що призводить до цитотоксичного та протипухлинного ефекту.

Клінічна ефективність та безпека

Ефективність оксаліплатину (85 мг/м² кожні 2 тижні) у комбінації з 5-фторурацилом / фоліновою кислотою (5 ФУ/ФК) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком продемонстрована у процесі трьох клінічних досліджень:

− у рамках дослідження ЕFС2962 було проведено порівняльне дослідження (III фаза) терапії першого вибору, в якому 420 пацієнтів були рандомізовані на дві групи: ті, хто отримував тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 210), і ті, хто отримував комбінацію оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 210);

− у рамках дослідження ЕFС4584 було проведено порівняльне дослідження (III фаза) за участю 821 пацієнта, який раніше отримував протипухлинне лікування комбінацією іринотекану (СРТ-11) і 5-ФУ/ФК та який був несприйнятливий до нього. Пацієнти були рандомізовані на три групи: тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 275), тільки оксаліплатин (N = 275) і комбінація оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 271);

− у рамках дослідження ЕFС2964 було проведено дослідження (II фаза) без контрольної групи за участю пацієнтів, які раніше отримували протипухлинне лікування тільки 5-ФУ/ФК та були несприйнятливі до нього, в якому вони отримували терапію комбінацією оксаліплатин і                 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 57).

Два рандомізованих клінічних дослідження – EFC2962 за участю пацієнтів, які отримували терапію першої лінії, та EFC4584 за участю пацієнтів, які проходили попереднє лікування, – продемонстрували більшу частоту відповіді та триваліше виживання без прогресування захворювання (ВБП) / час до прогресування захворювання (ЧДП) порівняно з монотерапією       5-ФУ/ФК.

У дослідженні EFC4584 за участю пацієнтів, що проходили попереднє лікування та були несприйнятливі до нього, медіана загального виживання (ЗВ) між комбінацією оксаліплатину та 5-ФУ/ФК не досягла статистично достовірного рівня.

Таблиця 1

Частота виникнення терапевтичної відповіді при застосуванні схеми FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

* NA — не застосовується.

Таблиця 2

Медіана виживання без прогресування захворювання (ВБП) / медіана часу до прогресування (ЧДП): схема FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

* NA — не застосовується.

Таблиця 3

Медіана загального виживання (ЗВ) схеми FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

* NA — не застосовується.

 

Серед пацієнтів, які мали симптоми захворювання на початку дослідження та які раніше отримували протипухлинні препарати (ЕFС4584), достовірно позитивна динаміка симптомів спостерігалася більшою мірою в групі, яка отримувала оксаліплатин з 5-ФУ/ФК, порівняно з групою, яка отримувала лікування тільки 5-ФУ/ФК (27,7 % порівняно з 14,6 %, р = 0,0033).

У пацієнтів, які не отримували попереднього лікування (EFC2962), не спостерігалося статистично значущої різниці між двома групами за жодним із показників якості життя. Проте показники якості життя, що визначають загальний стан здоров’я та наявність або відсутність болю, загалом були кращими в контрольній групі та гіршими у групі пацієнтів, що отримували оксаліплатин за показниками нудоти та блювання.

При призначенні ад’ювантної терапії під час порівняльного дослідження III фази MOSAIC  (EFC3313) 2246 пацієнтів [899 пацієнтів із II стадією захворювання (стадія B2 за класифікацією Дюка) та 1347 пацієнтів із III стадією захворювання (стадія C за класифікацією Дюка)] були рандомізовані в групи для виконання повної резекції первинної пухлини колоректального раку та подальшої терапії 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)) або лікування комбінацією оксаліплатину та  5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C = 451/672)).

Таблиця 4

EFC3313: 3-річне виживання без рецидиву захворювання (ІТТ-аналіз)* для усієї популяції пацієнтів

Група лікування	LV5FU2	FOLFOX4
Відсоток пацієнтів із 3-річним виживанням без рецидиву захворювання (ДІ = 95 %)	73,3 (70,6–75,9)	78,7 (76,2–81,1)
Співвідношення ризиків (ДІ = 95 %)	0,76 (0,64–0,89)
Стратифікований логранговий критерій	P = 0,0008

* Медіана подальшого спостереження після завершення лікування становила 44,2 місяця (за всіма пацієнтами спостерігали впродовж щонайменше 3 років після завершення лікування).

 

Дослідження продемонструвало загальну значущу перевагу щодо 3-річного виживання без рецидиву захворювання комбінованої терапії оксаліплатином та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) порівняно з терапією 5-ФУ/ФК (LV5FU2).

Таблиця 5

EFC3313: 3-річне виживання без рецидиву захворювання (ІТТ-аналіз)* залежно від стадії хвороби

Стадія хвороби	Стадія ІІ (стадія В2 за класифікацією Дюка)		Стадія ІІІ (стадія С за класифікацією Дюка)
Лікувальна група	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Відсоток пацієнтів із 3-річним виживанням без рецидиву захворювання (ДІ = 95 %)	84,3 (80,9–87,7)	87,4 (84,3–90,5)	65,8 (62,2–69,5)	72,8 (69,4–76,2)
Співвідношення ризиків (ДІ = 95 %)	0,79 (0,57–1,09)		0,75 (0,62–0,90)
Логранговий критерій	P = 0,151		P = 0,002

* Медіана подальшого спостереження після завершення лікування становила 44,2 місяця (за всіма пацієнтами спостерігали впродовж щонайменше 3 років після завершення лікування).

 

Загальне виживання (ITT-аналіз)

На час проведення аналізу 3-річного виживання без рецидиву захворювання, який був первинною кінцевою точкою дослідження MOSAIC, 85,1 % пацієнтів залишилися живими у групі лікування FOLFOX4 порівняно з 83,8 % пацієнтів у групі лікування LV5FU2. Це свідчило про загальне зменшення ризику смертності на 10 % на користь FOLFOX4, що не досягало статистично значущої різниці (співвідношення ризику — 0,90).

Цифрові значення становили 92,2 % порівняно з 92,4 % у підгрупі пацієнтів із захворюванням II стадії (стадія B2 за класифікацією Дюка) (співвідношення ризику = 1,01) та 80,4 %  порівняно з 78,1 % у підгрупі пацієнтів із захворюванням IIІ стадії (стадія C за класифікацією Дюка) (співвідношення ризику — 0,87) для схем лікування FOLFOX4 та LV5FU2 відповідно.

Педіатрична популяція

Монотерапія оксаліплатином оцінювалася у дітей під час 2 досліджень І фази (69 пацієнтів) і 2 досліджень ІІ фази (166 пацієнтів). Лікування загалом отримало 235 дітей (віком від 7 місяців до 22 років) із солідними пухлинами. Ефективність монотерапії оксаліплатином у дітей, що отримували лікування, не була встановлена. Набір в обох дослідженнях ІІ фази було припинено через відсутність терапевтичної відповіді з боку пухлин.

Фармакокінетика

Фармакокінетика окремих активних сполук не визначена. Фармакокінетика ультрафільтрованої платини, представленої сумішшю усіх вільних, активних та неактивних  молекул платини в плазмі крові, після 2-годинного вливання оксаліплатину в дозі 130 мг/м² кожні 3 тижні протягом 1–5 курсів та оксаліплатину в дозі 85 мг/м² кожні 2 тижні протягом 1–3 курсів наведена у таблиці 6.

Таблиця 6

Резюме результатів оцінювання фармакокінетичних параметрів платини в ультрафільтраті плазми крові після багаторазового введення оксаліплатину в дозі 85 мг/м² кожні 2 тижні або в дозі 130 мг/м² кожні 3 тижні

 

Доза	Cmаx	AUC0–48	AUC	t1/2α	t1/2β	t1/2Y	Vss	Кліренс
	мкг/мл	мкг·г/мл	мкг·г/мл	год	год	год	л	л/год
85 мг/м² (cереднє стандартне відхилення)	0,814 0,193	4,19 0,647	4,68 1,40	0,43 0,35	16,8 5,74	391 406	440 199	17,4 6,35
130 мг/м² (cереднє стандартне відхилення)	1,21 0,10	8,20 2,40	11,9 4,60	0,28 0,06	16,3 2,90	273 19,0	582 261	10,1 3,07

 

Середні значення AUC_0–48  та C_max були визначені за 3 курсом (85 мг/м²) або 5 курсом (130 мг/м²).

Середні значення AUC, V_ss та кліренсу були визначені за 1 курсом. Значення C_mаx, AUC, AUC_0–48, V_ss та кліренсу визначалися шляхом некомпартментного аналізу. Значення t_1/2α, t_1/2β та t_1/2Y визначалися шляхом компартментного аналізу (комбіновані 1–3 курси).

Наприкінці 2-годинної інфузії 15 % введеної платини знаходиться в системному кровообігу, решта 85 % швидко розподіляються в тканинах або виводяться із сечею.

Необоротне зв’язування з еритроцитами та білками плазми призводить до того, що напівперіод існування цих матриксів близький до природного циклу еритроцитів та альбуміну сироватки. Не спостерігалось кумуляції препарату в ультрафільтраті плазми крові при застосуванні як 85 мг/м² кожні 2 тижні, так і 130 мг/м² кожні 3 тижні; стан рівноваги досягався в цьому матриксі під час першого курсу лікування. Показники у різних хворих та в одного й того ж хворого загалом відрізняються несуттєво.

Біотрансформація in vitro є результатом неензиматичної деградації та не спостерігається ознак метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця за рахунок цитохрому P450. Оксаліплатин підлягає значній біотрансформації і не виявляється у незміненому вигляді в ультрафільтраті плазми крові наприкінці 2-годинної інфузії. Пізніше в системному кровообігу виявлялися окремі цитотоксичні метаболіти, зокрема монохлоро-, дихлоро- та діаквопохідні DACH-платини, поряд з деякими неактивними кон’югатами.

Виведення. Платина виводиться переважно із сечею протягом перших 48 годин після введення. До 5-го дня приблизно 54 % усієї дози виводиться із сечею та менше 3 % — із фекаліями.

Особливі групи пацієнтів

Ниркова недостатність. У пацієнтів з нирковою недостатністю спостерігалося статистично значуще зменшення кліренсу з 17,6 ± 2,18 л/год до 9,95 ± 1,91 л/год разом зі статистично значущим зменшенням об’єму розподілу з 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Вплив тяжкої форми ниркової недостатності на кліренс платини достатньою мірою не оцінювався.

Вплив ниркової недостатності на розподіл оксаліплатину вивчали у пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок. Оксаліплатин уводили в дозі 85 мг/м² пацієнтам контрольної групи з нормальною функцією нирок (КК [кліренс креатиніну] > 80 мл/хв, N = 12) і пацієнтам з легким (КК 50-80 мл/хв, N = 13) та середнім ступенем (КК 30-49 мл/хв, N = 11) ниркової недостатності, а також у дозі 65 мг/м² пацієнтам з тяжким ступенем ниркової недостатності (КК <30 мл/хв, N = 5). Медіана експозиції препарату становила 9, 4, 6 і 3 цикли відповідно, а фармакокінетичні дані під час циклу 1 були отримані у 11, 13, 10 і 4 пацієнтів відповідно.

Спостерігалося збільшення показників AUC платини в ультрафільтраті плазми (УФП) та зниження загального і ниркового кліренсу та V_ss у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, особливо у малій групі пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня: точкова оцінка (90 % ДІ) розрахункового середнього співвідношення залежно від стану функції нирок порівняно з нормальною функцією нирок для AUC становила 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) і 4,81 (3,49; 6,64) у пацієнтів з легким, середнім і тяжким ступенем ниркової недостатності відповідно.

Виведення  оксаліплатину значною мірою корелює з кліренсом креатиніну. Загальний показник кліренсу платини в УФП становив 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) і 0,21 (0,15; 0,29), а V_ss — 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) і 0,27 (0,20; 0,36) відповідно у пацієнтів з легким, середнім і тяжким ступенем  ниркової недостатності. Таким чином, загальний кліренс платини в УФП зменшився на 26 % при легкому, на 57 % при середньому, на 79 % при тяжкому ступенях ниркової недостатності порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Нирковий кліренс платини в УФП зменшився у пацієнтів з порушеннями функції нирок на 30 % при легкому, на 65 % при середньому та на 84 % при тяжкому ступені ниркової недостатності порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок.

Спостерігалося збільшення бета-періоду напіввиведення платини в УФП у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, переважно у групі пацієнтів із тяжким ступенем ниркової недостатності. Незважаючи на те, що кількість пацієнтів з тяжкою нирковою дисфункцією була невеликою, ці дані викликають занепокоєння щодо пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня і їх слід неодмінно брати до уваги, призначаючи оксаліплатин пацієнтам з нирковою недостатністю (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»).

 

Клінічні характеристики

Показання

У комбінації з 5-фторурацилом та фоліновою кислотою оксаліплатин рекомендується для:

−                   ад’ювантної терапії колоректального раку III стадії (стадія C за класифікацією Дюка) після повного видалення первинної пухлини;

−                   лікування метастатичного колоректального раку.

 

Протипоказання

Препарат протипоказаний пацієнтам:

− із підвищеною чутливістю до оксаліплатину;

− у період годування груддю;

− при мієлосупресії (кількість нейтрофілів < 2x10⁹/л та/або кількість тромбоцитів < 100x10⁹/л) до початку першого циклу лікування;

− при периферичній сенсорній нейропатії, що супроводжується функціональними порушеннями, до початку першого циклу лікування;

− при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (дивіться розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

 

Особливі заходи безпеки

Оксаліплатин слід застосовувати тільки у спеціалізованих онкологічних відділеннях та під наглядом досвідченого лікаря-онколога.

Порушення функції нирок. За пацієнтами із порушеннями функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості слід ретельно спостерігати з метою виявлення побічних реакцій та корегувати дозу залежно від рівня токсичності (дивіться розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Реакції гіперчутливості. Необхідно забезпечити особливо ретельне спостереження за пацієнтами, в анамнезі яких є прояви алергії на інші препарати, що містять платину. У разі виникнення анафілактичних реакцій під час  інфузії застосування препарату слід негайно припинити та розпочати відповідне симптоматичне лікування. Повторне введення оксаліплатину таким пацієнтам протипоказане. Надходили повідомлення про випадки перехресних реакцій з усіма сполуками платини, які іноді завершувалися летально.

У разі екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити та призначити звичайне місцеве симптоматичне лікування.

Неврологічні симптоми. Слід ретельно контролювати прояви неврологічної токсичності оксаліплатину, особливо у разі застосування в комбінації з лікарськими засобами, що характеризуються специфічною неврологічною токсичністю. Перед початком кожного введення, а потім періодично після введення необхідно проводити неврологічне обстеження хворого.

Хворим, у яких під час інфузії або протягом кількох годин після проведення 2-годинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова дизестезія (див. розділ «Побічні реакції»), наступне введення препарату слід проводити не раніше ніж через 6 годин. Для запобігання виникненню такої дизестезії потрібно проінформувати пацієнта щодо необхідності уникнення холоду та ковтання свіжої/холодної їжі і/або напоїв протягом декількох годин після застосування препарату.

Периферична нейропатія. Якщо виникають неврологічні симптоми (парестезія, дизестезія), корекція дози оксаліплатину повинна базуватися на тривалості та ступені тяжкості цих симптомів:

− якщо симптоми зберігаються більше 7 днів та непокоять пацієнта, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити на 25 %;

− якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу лікування, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити на 25 %;

− якщо парестезія з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, лікування оксаліплатином слід припинити;

− якщо ці симптоми зникають після припинення лікування оксаліплатином, можна розглянути питання про поновлення лікування.

Необхідно проінформувати пацієнтів, що симптоми сенсорної периферичної нейропатії можуть зберігатися після припинення лікування. Помірна локалізована парестезія або парестезія, що може заважати функціональній активності, може спостерігатися протягом більше 3 років після припинення ад’ювантної терапії.

Синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS). Випадки виникнення синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS, також відомого як PRES (синдром зворотної задньої енцефалопатії)) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у складі комбінованої хіміотерапії. RPLS є рідкісним оборотним неврологічним захворюванням, що швидко розвивається та може супроводжуватися судомами, артеріальною гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними розладами (див. розділ «Побічні реакції»). Діагноз RPLS підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано магнітно-резонансної томографії (МРТ).

Нудота, блювання, діарея, дегідратація та гематологічні зміни. Шлунково-кишкова токсичність оксаліплатину, яка проявляється у вигляді нудоти та блювання, потребує застосування протиблювальних засобів з профілактичною та/або лікувальною метою (див. розділ «Побічні  реакції»).

Сильний пронос та/або блювання можуть призвести до зневоднення організму, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з                     5-ФУ.

При застосуванні оксаліплатину повідомлялося про випадки ішемії кишечнику, в тому числі з летальним наслідком. У разі виникнення ішемії кишечнику необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

У разі розвитку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів <1,5x10⁹/л або кількість тромбоцитів <50x10⁹/л) початок наступного курсу відкладають до встановлення допустимих рівнів гематологічних показників. Розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули слід проводити до початку терапії оксаліплатином та перед кожним наступним курсом. Мієлосупресивні ефекти препарату можуть бути адитивними відповідним ефектам одночасно застосовуваних хіміотерапевтичних засобів. У пацієнтів з тяжкою та стійкою мієлосупресією відмічається високий ризик інфекційних захворювань. У пацієнтів, які отримували оксаліплатин, спостерігалися випадки сепсису, нейтропенічного сепсису та септичного шоку, в тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). У разі виникнення будь-якого з цих явищ оксаліплатин слід відмінити.

Пацієнтів необхідно поінформувати, що в разі розвитку діареї/блювання, мукозиту/стоматиту та нейтропенії після застосування оксаліплатину та 5-ФУ слід негайно звернутися до лікаря для отримання належного лікування цих симптомів.

У разі розвитку мукозиту/стоматиту, що супроводжується або не супроводжується нейтропенією, наступне введення препарату слід відкласти, поки прояви мукозиту/стоматиту не зменшаться і не досягнуть I ступеня тяжкості або нижче та/або до встановлення кількості нейтрофілів >1,5x10⁹/л. Якщо оксаліплатин комбінують з 5-ФУ (з фоліновою кислотою або без неї), у зв’язку з токсичністю 5-ФУ зазвичай рекомендується корекція його дози.

При діареї 4-го ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії 3–4 ступеня (кількість нейтрофілів <1x10⁹/л), фебрильній нейтропенії (підвищення температури тіла з невідомої причини без клінічно або мікробіологічно документованої інфекції при абсолютному числі нейтрофілів < 1,0 x 109/л), окремому підвищенні температури тіла > 38,3 °C або стійкому підвищенні температури тіла > 38 °C протягом більш ніж 1 години, тромбоцитопенії 3–4 ступеня (кількість тромбоцитів <50x10⁹/л) при зниженні дози 5-ФУ також необхідно знизити дозу оксаліплатину на 25 %.

Легеневі прояви. У разі виникнення респіраторних симптомів неясної етіології, таких як непродуктивний кашель, диспное, крепітація або легеневі інфільтрати на рентгенограмі, необхідно припинити лікування оксаліплатином до виключення інтерстиційного пневмоніту або фіброзу легень шляхом проведення додаткових обстежень легень (див. розділ «Побічні реакції»).

Розлади з боку крові. Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) є небезпечною для життя побічною реакцією (частота якої не визначена). Оксаліплатин слід відмінити при перших ознаках, які можуть вказувати на мікроангіопатичну гемолітичну анемію, таких як швидке зниження рівня гемоглобіну при супутній тромбоцитопенії або підвищення рівня білірубіну, креатиніну, сечовини крові або лактатдегідрогенази (ЛДГ). Ниркова недостатність може бути необоротною після відміни препарату та потребує проведення діалізу.

У зв’язку з лікуванням оксаліплатином відмічалися випадки дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові (ДВЗ-синдром), в тому числі летальні. У разі виникнення ДВЗ-синдрому необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»). За пацієнтами зі станами, які асоціюються з розвитком ДВЗ-синдрому, такими як інфекції, сепсис, необхідно здійснювати особливо ретельний нагляд.

Подовження інтервалу QT. Подовження інтервалу QT може підвищувати ризик виникнення шлуночкових аритмій, у тому числі поліморфної шлуночкової тахікардії (torsade de pointes), яка може мати летальний наслідок (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідний ретельний періодичний контроль за інтервалом QT до та після призначення оксаліплатину. Особливий контроль показаний пацієнтам з подовженням інтервалу QT в анамнезі або зі схильністю до подовження інтервалу QT, пацієнтам, які приймають лікарські засоби з відомою здатністю подовжувати інтервал QT, та пацієнтам із порушеннями електролітної рівноваги, такими як гіпокаліємія, гіпокальціємія або гіпомагніємія.

Рабдоміоліз. У пацієнтів, які отримували оксаліплатин, було зареєстровано випадки рабдоміолізу, в тому числі летальні. У разі виникнення болю у м’язах та набряку м’язів у поєднанні зі слабкістю, підвищенням температури тіла або потемнінням сечі оксаліплатин необхідно відмінити. При підтвердженні діагнозу рабдоміолізу слід призначити відповідне лікування. У разі одночасного застосування з оксаліплатином лікарських засобів, які асоціюються з виникненням рабдоміолізу, показаний особливо ретельний нагляд за пацієнтом (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Виразки шлунково-кишкового тракту / кровотечі та перфорації виразок шлунково-кишкового тракту. Лікування оксаліплатином може призводити до виникнення виразок шлунково-кишкового тракту та потенційних ускладнень, таких як кровотечі та перфорації шлунково-кишкового тракту, які можуть мати летальний наслідок. У разі виникнення виразки шлунково-кишкового тракту необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Печінкові прояви. У разі порушення функції печінки за даними аналізів, спленомегалії або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на можливість виникнення поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених дією препарату.

Вагітність. Стосовно застосування вагітним дивіться розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

Контрацепція у чоловіків і жінок дітородного віку

Через потенційну генотоксичну дію оксаліплатину під час та після припинення лікування слід вживати відповідних заходів контрацепції.

Враховуючи тривалий період виведення препарату (див. розділ «Фармакокінетика»), рекомендується, як запобіжний захід, продовжувати контрацепцію протягом 15 місяців після припинення лікування у жінок репродуктивного віку та протягом 12 місяців після припинення лікування у чоловіків (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

 

Фертильність у чоловіків і жінок

Чоловікам слід порадити зберегти сперму перед лікуванням, оскільки оксаліплатин може спричинити безпліддя, яке може бути незворотним (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші застереження. У разі введення оксаліплатину інтраперитонеальним шляхом (що не є шляхом введення, рекомендованим інструкцією для застосування препарату) може виникнути перитонеальна кровотеча.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

У пацієнтів, які отримували одноразову дозу оксаліплатину 85 мг/м² безпосередньо до призначення 5-фторурацилу, не спостерігалося зміни фармакологічної дії 5-фторурацилу.

У процесі досліджень іn vitro  не спостерігалося суттєвого заміщення оксаліплатину, зв’язаного з білками плазми крові, такими лікарськими засобами: еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклітаксел та вальпроат натрію.

У разі застосування оксаліплатину одночасно з іншими лікарськими засобами з відомою здатністю подовжувати інтервал QT необхідно дотримуватися обережності та ретельно контролювати інтервал QT (див. розділ «Особливості застосування»). У разі застосування оксаліплатину одночасно з іншими лікарськими засобами, які можуть асоціюватися з виникненням рабдоміолізу, рекомендовано дотримуватися обережності.

 

Особливості застосування

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. На даний час немає даних щодо безпеки застосування оксаліплатину для лікування вагітних жінок.  При випробуваннях на тваринах спостерігалась репродуктивна токсичність.

Таким чином, оксаліплатин не рекомендується призначати вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептиви.

Питання про призначення оксаліплатину для лікування вагітної може розглядатися лише після чіткого інформування пацієнтки про ризик для плода та отримання її згоди. 

Під час прийому препарату пацієнти повинні застосовувати належні засоби контрацепції. Необхідно продовжувати їх застосування після закінчення лікування: жінкам - протягом  15 місяців, чоловікам – протягом 12 місяців.

Фертильність. Через потенційну генотоксичну дію оксаліплатину під час та після припинення лікування слід вживати відповідних заходів контрацепції.

Враховуючи тривалий період виведення препарату (див. розділ «Фармакокінетика»), рекомендується, як запобіжний захід, продовжувати контрацепцію протягом 15 місяців після припинення лікування у жінок репродуктивного віку та протягом 12 місяців після припинення лікування у чоловіків (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Годування груддю. Проникнення оксаліплатину в грудне молоко не вивчалось. Під час лікування оксаліплатином годування груддю протипоказано.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дія на здатність керувати автомобілем не вивчалася. Проте, оскільки прийом оксаліплатину підвищує ризик виникнення запаморочення, нудоти, блювання та інших неврологічних симптомів, що впливають на ходьбу і рівновагу, лікування може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем.

На здатність пацієнтів керувати транспортними засобами і працювати з іншими механізмами можуть впливати порушення зору, зокрема тимчасова втрата зору (проходить після припинення терапії). Таким чином, пацієнтів необхідно попереджати про можливий вплив цих проявів на здатність керувати транспортними засобами і працювати з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози

Препарат призначений тільки для лікування дорослих.

Рекомендована доза оксаліплатину для ад’ювантної терапії становить 85 мг/м² поверхні тіла внутрішньовенно кожні два тижні протягом 12 курсів (6 місяців).

Рекомендована доза оксаліплатину для лікування метастатичного колоректального раку становить 85 мг/м² поверхні тіла внутрішньовенно кожні два тижні до припинення прогресування захворювання або до появи ознак непереносної токсичності.

Дозу потрібно коригувати відповідно до індивідуальної переносності препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Оксаліплатин слід завжди вводити перед фторопіримідинами, наприклад перед введенням         5-ФУ.

Оксаліплатин вводять у вигляді 2–6-годинної внутрішньовенної інфузії розведеним у 250–500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл) для отримання концентрації від 0,2 до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл відповідає найвищій концентрації, що застосовується у клінічній практиці, при дозі оксаліплатину 85 мг/м².

Оксаліплатин переважно вводять  у комбінації з безперервною інфузією 5-ФУ.

Для схеми лікування, що повторюється кожні два тижні, рекомендується комбінувати болюсне введення і безперервну інфузію 5-ФУ.

Особливі категорії пацієнтів

Хворі з порушеннями функції нирок. Оксаліплатин забороняється застосовувати пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (дивіться розділи «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка» та «Протипоказання»).

Для пацієнтів з легким та середнім порушенням функції нирок рекомендована доза оксаліплатину становить 85 мг/м² (дивіться розділи «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка» та «Особливі заходи безпеки»).

Печінкова недостатність. Під час дослідження І фази за участю пацієнтів із печінковою недостатністю різного ступеня частота та тяжкість гепатобіліарних розладів була пов’язана із прогресуванням захворювання та порушеннями функції печінки, що існували.

У процесі клінічних досліджень не проводилася спеціальна корекція доз для хворих з порушеннями функції печінки.

Пацієнти літнього віку. Не спостерігалося збільшення токсичності оксаліплатину при його застосуванні як монотерапії або в комбінації з 5-фторурацилом у хворих віком від 65 років. Таким чином, немає потреби у спеціальній корекції доз для пацієнтів літнього віку.

Діти. Відповідних показань для застосування оксаліплатину дітям не існує. Ефективність застосування оксаліплатину як монотерапії дітям із солідними пухлинами не була встановлена (дивіться розділ «Фармакологічні властивості»).

Спосіб застосування

Перед введенням оксаліплатин слід розводити. Для розведення концентрату для приготування розчину для інфузії слід використовувати лише рекомендований розчинник – розчин глюкози   5 %. 

Оксаліплатин застосовують у вигляді внутрішньовенної інфузії. Застосування препарату не потребує гіпергідратації.

Оксаліплатин, розведений у 250–500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл) для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, вводять у центральну або периферичну вену протягом 2–6 годин.

Інфузія оксаліплатину повинна завжди проводитися раніше, ніж інфузія 5-фторурацилу.

У разі утворення гематоми в місці ін’єкції введення лікарського засобу потрібно негайно припинити.

Інструкції щодо застосування та утилізації. При приготуванні розчинів оксаліплатину необхідно дотримуватись застережних заходів, як і при роботі з іншими потенційно токсичними речовинами.

Поводження з цією цитотоксичною речовиною вимагає від медичного персоналу дотримання всіх застережних заходів для гарантії захисту працівника та його  оточення.

Спеціальні застереження щодо введення

• Ніколи не застосовувати препарат у нерозведеному вигляді.
• Використовувати лише рекомендований розчинник.

Інструкція щодо застосування з фоліновою кислотою (динатрію фолінатом або кальцію фолінатом)

Внутрішньовенна інфузія оксаліплатину 85 мг/м² у 250-500 мл 5 % розчину глюкози проводиться в той же самий час, що і внутрішньовенна інфузія фолінової кислоти у 5 % розчині глюкози. Вона триває від 2 до 6 годин і проводиться за допомогою Y-подібної інфузійної системи з розвилкою безпосередньо перед місцем інфузії.

Ці два лікарські засоби не можна змішувати в одному ін’єкційному мішку. Фолінова кислота не повинна містити трометамол як допоміжну речовину. Її потрібно розводити тільки 5 % розчином глюкози і ніколи не застосовувати для цього лужні розчини або натрію хлорид чи розчини, що містять хлориди.

Інструкція щодо застосування з 5-фторурацилом

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад перед введенням 5-фторурацилу.

Після введення оксаліплатину інфузійну систему потрібно промити і тільки після цього вводити 5-фторурацил.

За додатковою інформацією щодо препаратів, які можна комбінувати з оксаліплатином, звертайтеся до загальної характеристики лікарського засобу відповідного виробника.

Перед застосуванням слід проводити візуальний контроль концентрату для розчину для інфузій. Можна застосовувати лише прозорий розчин без часток.

Флакон з лікарським засобом призначений лише для одноразового використання. Невикористаний розчин підлягає знищенню.

Розведення перед інфузією. Набрати з флакона потрібну кількість концентрату для приготування розчину та розвести у 250-500 мл 5 % розчину глюкози для отримання концентрації оксаліплатину від 0,2 до 0,7 мг/мл. Фізична та хімічна стабільність оксаліплатину продемонстрована при концентрації від 0,2 до 2 мг/мл. Вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Після розведення 5 % розчином глюкози фізико-хімічна стабільність розчину зберігається 48 годин при температурі від 2 до 8 °C або 6 годин при температурі 25 °C.

Проте з мікробіологічної точки зору готовий розчин слід використати негайно.

Якщо розчин не був введений одразу ж після  приготування, відповідальність за дотримання умов та терміну зберігання несе виключно спеціаліст, що використовує розчин. Термін зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 °C, якщо розведення проводилось із дотриманням правил асептики, в контрольованих та стандартизованих умовах.

Інфузійний розчин слід  використати  негайно. Перед застосуванням розчину слід провести його візуальний контроль. Застосовувати лише прозорі розчини без механічних включень.

Ніколи не використовувати для розведення розчин хлориду натрію або розчини, що містять хлориди.

Сумісність розчину оксаліплатину для інфузій перевірялася зі стандартними ПВХ-системами для введення.

Інфузія

Застосування оксаліплатину не потребує прегідратації. Оксаліплатин, розведений у 250-500 мл 5 % розчину глюкози для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, слід вводити в периферичну або центральну вену протягом 2-6 годин. У разі застосування оксаліплатину в комбінації з 5-фторурацилом інфузія оксаліплатину повинна передувати введенню                            5-фторурацилу.

Утилізація

Будь-які залишки лікарського засобу і всі предмети, які використовували для розчинення та введення оксаліплатину, необхідно знищити  відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних відходів, згідно з чинними нормативними актами щодо знищення токсичних відходів.

 

Діти

Лікарський засіб призначений для застосування тільки дорослим. Відповідних показань для застосування оксаліплатину дітям не існує. Ефективність застосування оксаліплатину як монотерапії дітям із солідними пухлинами не була встановлена (дивіться розділ «Фармакологічні властивості»).

 

Передозування

Антидот оксаліплатину невідомий. У разі передозування можна очікувати посилення вираженості побічних ефектів. Слід здійснювати гематологічний контроль одночасно з симптоматичним лікуванням інших проявів інтоксикації.

 

Побічні реакції

При комбінованій терапії оксаліплатином та 5-фторурацилом / фоліновою кислотою (5-ФУ/ФК)  найчастіше спостерігалися розлади з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання та мукозит), гематологічні розлади (нейтропенія, тромбоцитопенія) та неврологічні синдроми (гостра та кумулятивна сенсорна периферична нейропатія). Ці побічні реакції частіше спостерігалися та характеризувалися більш тяжким перебігом у разі поєднання оксаліплатину з 5-ФУ/ФК порівняно мототерапією 5-ФУ/ФК.

Побічні реакції, наведені в таблиці 7, спостерігалися в процесі клінічних досліджень та під час постмаркетингового застосування.

Частота побічних реакцій визначається за такими критеріями: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000,  < 1/100), рідко (>1/10 000, <1/1000), дуже рідко (>1/10 000), невідомо (не можна визначити на основі доступних даних).

Таблиця 7

Системи органів	Побічні реакції за частотою
	дуже часто	часто	нечасто	рідко
Інфекції та інвазії*	інфекції	риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, нейтропенічний сепсис	сепсис+
Розлади з боку крові та лімфатичної системи*	анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, лімфопенія	фебрильна нейтропенія		імуноалергічна тромбоцитопенія, гемолітична анемія***
Розлади з боку імунної системи*	алергія/алергічна реакція++
Розлади з боку метаболізму та харчування	анорексія, гіперглікемія, гіпокаліємія, гіпернатріємія	дегідратація, гіпокальціємія	метаболічний ацидоз
Психічні розлади		депресія, безсоння	нервозність
Розлади з боку нервової системи*	периферична сенсорна нейропатія, сенсорні розлади, порушення смаку, головний біль	запаморочення, неврит рухового нерва, менінгізм		дизартрія, синдром зворотної задньої лейкоенцефало-патії (PRES) (див. розділ «Особливі заходи безпеки») **
Розлади з боку органів зору		кон’юнктивіт, порушення зору		тимчасове зниження гостроти зору, порушення поля зору,  оптичний неврит; тимчасова втрата зору, яка проходить після припинення терапії
Розлади з боку органів слуху та лабіринту			ототокси-чність	глухота
Розлади з боку судин		кровотеча, гіперемія, тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, тромбоемболія
Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	диспное,   кашель, носова кровотеча	гикавка, емболія легеневої артерії		інтерстиційне захворювання легень, іноді з летальним наслідком; фіброз легень**
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту*	нудота, діарея, блювання стоматит/мукозит, біль у животі, запор	диспепсія, гастроезофа-геальний рефлюкс, шлунково-кишкова кровотеча, ректальна кровотеча	парез кишечнику, обструкція кишечнику	коліт, спричинений Clostridium difficile, діарея, панкреатит
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини	шкірні реакції, алопеція	ексфоліація шкіри (синдром лущення шкіри на долонях і стопах), еритематозний висип, висип, гіпергідроз, захворювання нігтів
Розлади з боку опорно-рухового апарату	біль у спині	артралгія, біль у кістках
Розлади з боку нирок та сечовидільної системи		гематурія, дизурія, порушення частоти сечовипускання
Загальні розлади та розлади у місці введення	втомлюваність, гарячка+++, астенія, біль, реакція у місці ін’єкції++++
Лабораторні дослідження	підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня лужної фосфатази у крові,  підвищення рівня білірубіну у крові, підвищення рівня ЛДГ у крові, збільшення маси тіла (при ад’ювантній терапії)	підвищення рівня креатиніну; зниження маси тіла (при лікуванні метастатичного раку)
Травми, отруєння та процедурні ускладнення		падіння

^* Докладно див. у підрозділі «Опис окремих побічних реакцій» нижче.

^** Див. розділ «Особливості застосування».

***Мікроангіопатична гемолітична анемія, пов’язана з ГУС, або позитивна гемолітична анемія Кумбса, див. розділ «Особливості застосування.

⁺ Часто спостерігається септична нейтропенія, в тому числі з летальним наслідком.

⁺⁺ Дуже часті алергія / алергічна реакція, що виникали переважно під час проведення інфузії та іноді завершувалися летально. До частих алергічних реакцій належать шкірний висип (зокрема кропив’янка), кон’юнктивіт та риніт. Анафілактичні реакції, включаючи бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальну гіпотензію, відчуття болю у грудній клітці та анафілактичний шок, або анафілактоїдні реакції. Повідомлялося про реакції гіперчутливості сповільненого типу, які виникали через кілька годин або навіть днів після інфузії.

⁺⁺⁺  Дуже часто спостерігається підвищення температури тіла, озноб (тремтіння) як інфекційного походження (з появою фебрильної нейтропенії або без), так і, можливо, імунологічного походження.

⁺⁺⁺⁺ Спостерігалися реакції у місці ін’єкції, в тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз. Екстравазація також може спричинити місцевий біль і запалення, які можуть бути тяжкими та призвести до ускладнень, у тому числі й некрозу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатину у периферичну вену (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

 

Опис окремих побічних реакцій

Розлади системи крові та лімфатичної системи

Таблиця 8

Частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенями

Оксаліплатин у комбінації       з       5-ФУ/ФК 85 мг/м2 кожні 2 тижні	Лікування метастазів			Ад’ювантна терапія
	Усі ступені	Ступінь 3	Ступінь 4	Усі ступені	Ступінь 3	Ступінь 4
Анемія	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Нейтропенія	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Тромбоцитопенія	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Фебрильна нейтропенія	5	3,6	1,4	0,7	0,7	0

 

Рідко (>1/10 000, <1/1000): дисеміноване внутрішньосудинне зсідання крові (ДВЗ-синдром), зокрема з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота невідома): гемолітичний уремічний синдром, аутоімунна панцитопенія, панцитопенія, вторинний лейкоз.

 

Інфекційні та паразитарні захворювання.

 Таблиця 9

Захворюваність у пацієнтів (%)

Оксаліплатин у комбінації   з  5-ФУ/ФК 85 мг/м2 кожні 2 тижні	Лікування метастазів	Ад’ювантна терапія
	Усі ступені	Усі ступені
Сепсис (зокрема сепсис і нейтропенічний сепсис)	1,5	1,7

 

Постмаркетинговий досвід (частота невідома): септичний шок, у тому числі з летальним наслідком.

Розлади з боку імунної системи

Таблиця 10

Частота алергічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенем

Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 кожні 2 тижні	Лікування метастазів			Ад’ювантна терапія
	Всі ступені тяжкості	Ступінь 3	Ступінь 4	Всі ступені тяжкості	Ступінь 3	Ступінь 4
Алергічні реакції/алергії	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): реакції гіперчутливості сповільненого типу.

 

Розлади з боку нервової системи

Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона головним чином проявляється у вигляді сенсорних периферичних нейропатій, для яких характерна дизестезія та/або парестезія кінцівок, що супроводжуються або не супроводжуються судомами, які часто спричинені холодом. Ці симптоми спостерігаються приблизно у 95 % пацієнтів, що отримують лікування. Тривалість цих симптомів, регресія яких зазвичай настає між курсами лікування, зростає зі збільшенням кількості курсів лікування.

Залежно від тривалості симптомів, таких як біль та/або функціональні порушення (див. розділ «Особливості застосування»), потрібно відкоригувати дозу або навіть припинити лікування. Таке функціональне порушення, як складність виконання точних рухів, є можливим наслідком порушення сенсорних функцій. Ризик виникнення стійких симптомів при кумулятивній дозі близько 850 мг/м² (тобто 10 курсів) становить приблизно 10 %, при кумулятивній дозі 1020 мг/м² (тобто 12 курсів) — приблизно 20 %.

У більшості випадків спостерігається позитивна динаміка неврологічної симптоматики або повне зникнення симптомів на момент припинення лікування.

Через шість місяців після припинення ад’ювантної терапії колоректального раку у 87 % пацієнтів симптоми не спостерігалися або проявлялись у легкій формі. Через 3 роки і більше приблизно у 3 % пацієнтів була виявлена або стійка локалізована парестезія помірного ступеня тяжкості (2,3 %), або парестезія, яка може заважати функціональній активності (0,5 %).

Повідомлялося про гострі нейросенсорні порушення. Ці симптоми виникають протягом кількох годин після введення препарату, часто у результаті дії холоду. Вони характеризуються минущою парестезією, дизестезією та гіпостезією. Цей гострий синдром фаринголарингеальної дизестезії, частота прояву якого за оцінними даними становить від 1 до 2 %, характеризується суб’єктивним відчуттям дисфагії або диспное / відчуття ядухи без жодних об’єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (не супроводжується ціанозом або гіпоксією), або ларингоспазму, або бронхоспазму (без стридору чи свистячого дихання).

Хоча у таких випадках призначалися антигістамінні препарати та бронходилататори, ці симптоми швидко минають, навіть за відсутності лікування. Подовження часу інфузії протягом наступних курсів сприяє зменшенню частоти проявів цього синдрому (див. розділ «Особливості застосування»).

Спостерігалися й інші симптоми: спазми щелеп, м’язовий спазм, мимовільні скорочення м’язів, міоклонуси, розлади координації рухів, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги, стиснення у глотці або грудній клітці, пригніченість, дискомфорт та біль. Крім того, можливе ураження краніальних нервів у вигляді птозу повік, диплопії, афонії, дисфонії, хрипоти, що іноді називають афазією, дизестезії язика або дизартрії, яку іноді називають афазією, невралгії трійчастого нерва, болі в обличчі або очах, зниження гостроти зору, розлади поля зору.

Інші неврологічні симптоми, такі як дизартрія, втрата глибоких сухожильних рефлексів та симптом Лермітта, виникали під час лікування оксаліплатином. Також були поодинокі випадки невриту зорового нерва.

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота невідома): судоми, ішемічні і геморагічні цереброваскулярні порушення.

Розлади з боку серця

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота невідома): подовження інтервалу QT, що може призводити до виникнення шлуночкових аритмій, зокрема до поліморфної шлуночкової тахікардії (torsade de pointes), яка може мати летальний наслідок (див. розділ «Особливості застосування»), гострий коронарний синдром, включаючи інфаркт міокарда, коронарний артеріоспазм і стенокардія у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у поєднанні з 5-ФУ або бевацизумабом.

Розлади з боку органів дихання, грудної клітки і середостіння

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота невідома): ларингоспазм; пневмонія і бронхопневмонія, в тому числі з летальним наслідком.

Гастроінтестинальні розлади

Таблиця 11

Частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенями

Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 кожні 2 тижні	Лікування метастазів			Ад’ювантна терапія
	Усі ступені	Ступінь 3	Ступінь 4	Усі ступені	Ступінь 3	Ступінь 4
Нудота	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Діарея	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Блювання	49	6	1	47,2	5,3	0,5
Мукозит/стоматит	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

 

Показане лікування або профілактичний прийом потужних протиблювальних засобів.

Тяжкий пронос/блювання можуть призвести до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечнику, закупорки кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та ниркової недостатності, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом.

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота невідома): ішемія кишечнику, в тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»), езофагіт. Виразки та перфорації шлунково-кишкового тракту, які можуть бути летальними (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепатобіліарні розлади

Дуже рідко (≤ 1/10 000): синдром обструкції синусоїдів печінки, відомий також як венооклюзійний печінковий синдром, або патологічні відхилення, пов’язані з ним, які включають пеліоз печінки, вузлову регенеративну гіперплазію та перисинусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота невідома): рабдоміоліз, в тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи

Дуже рідко (≤ 1/10 000): гострий тубулярний некроз, гострий інтерстиціальний нефрит і гостра ниркова недостатність.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота невідома): лейкоцитокластичний васкуліт.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 2 роки.

Після розведення у 5 % розчині глюкози хімічна та фізична стабільність готового розчину зберігається протягом 24 годин при температурі від 2 до 8 °C та 6 годин при температурі від 20 до 25 °C.

З мікробіологічної точки зору препарат слід застосовувати негайно. Якщо його не використано негайно, час та умови зберігання перед застосуванням є відповідальністю користувача і зазвичай не мають перевищувати 24 години при температурі 2–8 °C, якщо тільки розведення не було проведене у місці з контрольованими та валідованими асептичними умовами.

 

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °C.

Зберігати в оригінальній упаковці у захищеному від світла місці.

Не заморожувати.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Несумісність

Ніколи не слід змішувати розведений препарат з іншими лікарськими засобами в одному флаконі або системі для інфузій, не вказаними в інструкції для медичного застосування.

Не застосовувати одночасно з лужними лікарськими засобами або середовищами (особливо з   5-фторурацилом, лужними розчинами, трометамолом та лікарськими засобами, що містять фолінову кислоту та трометамол як допоміжні  речовини).

Лужні розчини та препарати негативно впливають на стабільність оксаліплатину.

Не розводити сольовими розчинами, що  містять хлориди (включаючи хлориди Са, К та Na).

Не змішувати з іншими лікарськими засобами в одному і тому ж флаконі для інфузії чи системі для внутрішньовенного вливання.

Не використовувати ін’єкційні засоби, що містять алюміній.

 

Упаковка. По 10 мл (50 мг) або 20 мл (100 мг) у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

 

 

Категорія відпуску

За рецептом.

 

Виробник

Кілу Фармасьютікал (Хайнань) Ко., Лтд.

Qilu Pharmaceutical (Hainan) Co., Ltd.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

№ 273-А, Наньхай Авеню, Нейшнл Хай-Тек Зоун, Хайкоу, Хайнань 570 314, Китай

No.273-A, Nanhai Avenue, National High-Tech Zone, Haikou, Hainan 570314, China

 

Заявник

М.БІОТЕК ЛІМІТЕД

M.BIOTECH LIMITED

 

Місцезнаходження заявника

Гледстоун Хауз, 77-79 Хай Стріт, Егам ТВ20 9ГИ, Суррей, Велика Британія

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom