ОКСАЛІПЛАТИН-ААР

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ОКСАЛІПЛАТИН-ААР

(OXALIPLATIN-AAR)

 

Склад:

діюча речовина: оксаліплатин;

1 мл концентрату для  розчину для інфузій містить 5 мг оксаліплатину;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для  розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, без  видимих часток безбарвний  розчин. 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Оксаліплатин. Код АТХ L01X A03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Антинеопластичний агент оксаліплатин (цис-[оксалато(транс-1-1,2-діаміноциклогексан) платина]) належить до нового класу сполук платини, в яких атом платини утворює комплекс із 1,2-діаміноциклогексаном (ДАЦГ) та оксалатною групою. Оксаліплатин є енантіомером.

Оксаліплатин чинить цитотоксичну дію in vitro і протипухлинну дію in vivo  щодо широкого спектра тест-систем, зокрема моделей колоректального раку людини. Була продемонстрована активність оксаліплатину in vitro та in vivo щодо різних моделей раку, резистентних до цисплатину.

При комбінованому застосуванні оксаліплатину і 5-фторурацилу (5-ФУ) in vitro та in vivo спостерігається синергічний цитотоксичний ефект.

Механізм дії оксаліплатину остаточно не з’ясований, однак дослідження показали, що водні деривати, які утворюються при біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК і спричиняють формування міжниткових і внутрішньониткових зшивок у ДНК, внаслідок чого порушується синтез ДНК і спостерігається цитотоксичний і протипухлинний ефект.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика окремих активних метаболітів не досліджувалася. Фармакокінетичні показники (ФКП) для ультрафільтрованої платини (суміші всіх незв’язаних, активних і неактивних сполук платини) після двогодинних інфузій оксаліплатину в дозі 130 мг/м² поверхні тіла кожні 3 тижні (1–5 курсів) або в дозі 85 мг/м² поверхні тіла кожні 2 тижні (1–3 курси) наведені у таблиці нижче.

Доза	Сmax (мкг/мл)	ФКП0-48 (мкг год/мл)	ФКП (мкг год/мл)	t ½ α (год)	t ½ ß (год)	t ½ γ (год)	Vss (л)	CL (л/год)
85 мг/м2
Середні показники	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
Стандартне відхилення	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 мг/м2
Середні показники	1,21	8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
Стандартне відхилення	0,10	2,40	4,60	0,06	2,90	19,0	261	3,07

 

Середні показники площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC

0–48) та максимальної концентрації (C_max) були визначені під час циклу 3 (85 мг/м²) або циклу 5 (130 мг/м²).

Середні показники AUC, V_ss, CL були визначені під час циклу 1.

Показники C_max, AUC 0–48, уявного об’єму розподілу у рівноважному стані (V_ss) та системного кліренсу (CL) були визначені методом некомпартментального аналізу.

Показники t1/2α, t1/2β, t1/2γ були визначені методом компартментального аналізу (об'єднані цикли 1 – 3).

У кінці двогодинної інфузії 15 % введеної платини перебуває в системному кровообігу, а 85 % швидко розподіляється у тканинах або виводиться із сечею. Внаслідок необоротного зв’язування з еритроцитами та альбуміном плазми період напіввиведення платини в цих сполуках близький до часу природного оновлення еритроцитів і альбуміну плазми крові. При введенні оксаліплатину кожні 2 тижні у дозі 85 мг/м² поверхні тіла або кожні 3 тижні у дозі 130 мг/м² поверхні тіла кумуляції платини в ультрафільтраті плазми крові не спостерігається, а рівноважний стан досягається вже після першого курсу терапії. Інтер- та інтрасуб’єктна варіабельність фармакокінетичних показників загалом невелика.

Біотрансформація in vitro вважається результатом безферментної деградації. Немає ознак цитохром Р450 опосередкованого метаболізму діаміноциклогексанового кільця.

В організмі людини оксаліплатин інтенсивно біотрансформується. Після закінчення двогодинної інфузії препарату незмінений оксаліплатин вже не виявляється в ультрафільтраті плазми крові. У системному кровообігу були ідентифіковані декілька цитотоксичних продуктів біотрансформації оксаліплатину, зокрема монохлор-, дихлор- і діакво-ДАЦГ сполуки платини. Пізніше також виявляються неактивні кон’югати платини. Платина екскретується переважно із сечею (за 5 діб 54 % дози виводиться із сечею і < 3 % – з фекаліями). Більшість платини виводиться протягом 48 годин після введення препарату. У хворих із порушеннями функції нирок кліренс платини значно нижчий, ніж у пацієнтів без таких порушень (9,95 ± 1,91 л/год порівняно з 17,6 ±

2,18 л/год). Окрім того, у них статистично значущий нижчий об’єм розподілу (241 ± 36,1 л порівняно з 330 ± 40,9 л). Кліренс платини у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок не досліджували.

Окремі популяції

Ниркова недостатність

Вплив ниркової недостатності на розподіл оксаліплатину вивчали у пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок. Оксаліплатин вводили у дозі 85 мг/м² пацієнтам контрольної групи з нормальною функцією нирок (CLcr> 80 мл/хв, n=12) і пацієнтам з легким (CLcr становить 50-80 мл/хв, n=13 ) та середнім ступенем (CLcr становить                   30-49 мл/хв, n=11) ниркової недостатності, а також у дозі 65 мг/м² пацієнтам з тяжким ступенем ниркової недостатності (CLcr < 30 мл/хв, n=5). Медіана експозиції препарату становила 9, 4, 6 і 3 цикли відповідно, а фармакокінетичні дані під час циклу 1 були отримані у 11, 13, 10 і 4 пацієнтів відповідно.

Спостерігалося збільшення показників AUC платини в ультрафільтраті плазми крові (УФП), AUC/доза та зниження загального і ниркового кліренсу (CL) та Vss у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, особливо у (малій) групі пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня: точкова оцінка (90 % ДІ) розрахункового середнього співвідношення залежно від стану функції нирок, порівняно з нормальною функцією нирок, для AUC/доза становила 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) і 4,81 (3,49; 6,64) у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності відповідно.

Виведення оксаліплатину значною мірою корелює з кліренсом креатиніну. Загальний показник кліренсу платини в УФП становив відповідно 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) і 0,21 (0,15; 0,29), а для V_ss 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) і 0,27 (0,20; 0,36) для пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності відповідно. Загальний кліренс з організму платини в УФП зменшився відповідно на 26 % при легкому, на 57 % при середньому та на 79 % при тяжкому ступенях ниркової недостатності порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Нирковий кліренс платини в УФП зменшився у пацієнтів з порушеннями функції нирок на 30 % при легкому, на 65 % при середньому та на 84 % при тяжкому ступені ниркової недостатності порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Спостерігалося збільшення бета періоду напіввиведення платини в УФП у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, переважно у групі пацієнтів із тяжким ступенем ниркової недостатності. Незважаючи на те, що кількість пацієнтів з тяжкою нирковою дисфункцією була невеликою, ці дані викликають занепокоєння щодо пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня, і їх слід неодмінно брати до уваги, призначаючи оксаліплатин пацієнтам з нирковою недостатністю.

Клінічні характеристики.

Показання.

Застосовувати у комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) та фоліновою кислотою для:

·      ад’ювантної терапії колоректального раку III стадії (стадія С за класифікацією Дьюка), після повної резекції первинної пухлини;

·      лікування метастатичного колоректального раку.

 

Протипоказання.

·      Підвищена чутливість до оксаліплатину.

·      Мієлосупресія (кількість нейтрофілів < 2 × 10⁹/л  та/або кількість тромбоцитів < 100 × 10⁹/л) до початку першого циклу лікування.

·      Період годування груддю.

·      Периферична сенсорна нейропатія з функціональними порушеннями до початку першого курсу терапії.

·      Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Особливі заходи безпеки.

Оксаліплатин слід застосовувати тільки у спеціалізованих онкологічних відділеннях та під наглядом досвідченого лікаря-онколога.

Інструкції персоналу

Враховуючи токсичність оксаліплатину, рекомендуються нижченаведені запобіжні заходи:

• персонал повинен мати відповідну кваліфікацію і бути поінформованим щодо техніки роботи з препаратом;
• при маніпуляціях із препаратом слід додержуватися правил роботи з цитостатиками;
• вагітні медичні працівники не повинні працювати з препаратом;
• при роботі з препаратом персонал повинен користуватися захисним одягом: халатами, шапочками, масками, окулярами та одноразовими рукавичками;
• для маніпуляцій із препаратом необхідно виділити спеціальне місце, де заборонено курити, їсти та пити. Робочі поверхні повинні бути закриті одноразовими аркушами абсорбуючого паперу із захисним плівковим покриттям зі зворотного боку;
• залишки препарату, всі речі та матеріали, які використовувалися при розчиненні, розведенні і введенні розчинів оксаліплатину, а також при прибиранні (включаючи рукавички), необхідно складати у спеціальні контейнери або мішки для токсичних відходів і знищувати  відповідно до стандартної лікарняної процедури утилізації відходів цитотоксичних речовин згідно з діючими нормативними актами щодо знищення небезпечних відходів;
• необхідно з обережністю прибирати блювоту та екскрети пацієнтів;
• при випадковому потраплянні концентрату або розчинів оксаліплатину на шкіру або слизові оболонки їх слід негайно промити великою кількістю води.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Одноразове введення оксаліплатину в дозі 85 мг/м² поверхні тіла безпосередньо перед введенням 5-ФУ не впливає на експозицію 5-ФУ.

Дослідження in vitro не виявили значного витіснення оксаліплатину, зв’язаного з білками плазми крові, при комбінованому застосуванні з такими препаратами як еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклітаксел і натрію вальпроат.

Особливу обережність слід виявляти, якщо пацієнт отримує оксаліплатин разом з іншими лікарськими засобами, які впливають на подовження інтервалу QT. У випадку супутнього застосування таких лікарських засобів слід уважно спостерігати за інтервалом QT (див. розділ «Особливості застосування»). Застосування лікарських засобів, пов’язаних з  рабдоміолізом, одночасно із застосуванням оксаліплатину слід проводити з особливою обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування.

Лікування оксаліплатином повинно здійснюватися лише у спеціалізованих онкологічних відділеннях під наглядом досвідчених лікарів-онкологів.

Порушення функції нирок

Враховуючи обмежену інформацію щодо лікування оксаліплатином хворих із порушеннями функції нирок середньої тяжкості, призначати препарат у таких випадках можна лише після ретельного зважування користі та ризику. При лікуванні оксаліплатином хворих із дисфункцією нирок необхідний регулярний контроль функції нирок і коригування доз залежно від токсичних ефектів.

Реакції підвищеної чутливості

Пацієнти з алергічними реакціями на сполуки платини в анамнезі повинні перебувати під пильним наглядом. У разі анафілактичної/анафілактоїдної реакції на оксаліплатин інфузію препарату слід негайно припинити і призначити відповідне симптоматичне лікування. Повторне призначення оксаліплатину в таких випадках протипоказане. Надходили повідомлення про випадки перехресних реакцій з усіма сполуками платини, які іноді завершувалися летально.

У разі екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити та призначити звичайне місцеве симптоматичне лікування.

Неврологічні симптоми

Слід ретельно контролювати прояви неврологічної токсичності оксаліплатину, особливо у разі застосування в комбінації з лікарськими засобами, що характеризуються специфічною неврологічною токсичністю. Перед початком кожного введення, а потім періодично після введення необхідно проводити неврологічне обстеження хворого.

Якщо під час або протягом декількох годин після двогодинної інфузії оксаліплатину у пацієнта розвивається ларингофарингеальна дизестезія, наступне введення препарату слід проводити не раніше ніж через 6 годин. Щоб запобігти виникненню такої дизестезії, потрібно проінформувати пацієнта щодо необхідності уникати холоду та ковтання свіжої/холодної їжі та/або напоїв протягом декількох годин після застосування препарату.

Периферична нейропатія

При появі симптомів нейротоксичної дії (парестезія, дизестезія) наступні дози оксаліплатину необхідно знижувати залежно від тривалості і тяжкості симптомів:

·      Якщо симптоми спостерігаються більше 7 днів і турбують пацієнта, наступну дозу оксаліплатину слід знижувати з 85 до 65 мг/м² поверхні тіла (при лікуванні метастатичного колоректального раку) або до 75 мг/м² поверхні тіла (при ад’ювантній терапії раку товстого кишечнику).

·      Якщо парестезія без функціональних порушень спостерігається до початку наступного курсу терапії, наступну дозу оксаліплатину слід знижувати з 85 мг/м² до

65 мг/м² поверхні тіла (при лікуванні метастатичного колоректального раку) або до

75 мг/м² поверхні тіла (при ад’ювантній терапії раку товстого кишечнику).

·      Якщо парестезія з функціональними порушеннями спостерігається до початку наступного курсу терапії, оксаліплатин необхідно відмінити.

·      У разі зникнення симптомів нейротоксичної дії після відміни препарату можна розглянути доцільність відновлення терапії.

Пацієнтів необхідно інформувати про те, що симптоми периферичної сенсорної нейропатії можуть зберігатися після завершення лікування оксаліплатином (локалізовані парестезії середньої тяжкості або парестезії, які заважають функціональній діяльності, можуть проявлятися до трьох років після закінчення ад’ювантної терапії оксаліплатином).

Синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ)

Випадки виникнення СОЗЛ, також відомого як СОЗЕ (синдром оборотної задньої енцефалопатії) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у складі комбінованої хіміотерапії. СОЗЛ є рідкісним оборотним неврологічним захворюванням, що швидко розвивається та може супроводжуватися судомами, артеріальною гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними розладами (див. розділ «Побічні реакції»). Діагноз СОЗЛ підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансної томографії).

Нудота, блювання, діарея, дегідратація та гематологічні зміни

Профілактичне та/або терапевтичне застосування антиеметиків може допомогти послабити шлунково-кишкові токсичні ефекти (нудоту і блювання). Тяжка діарея/блювання можуть спричинити дегідратацію, паралітичну непрохідність кишечнику, обструкцію шлунково-кишкового тракту, гіпокаліємію, метаболічний ацидоз і порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину і 5-ФУ.

Від пацієнтів, які отримували лікування оксаліплатином, надходили повідомлення про випадки ішемії кишечнику, які іноді завершувалися летально. У випадку розвитку ішемії кишечнику лікування слід припинити та вжити належних заходів (див. розділ «Побічні реакції»).

У разі гематологічних токсичних ефектів (кількість нейтрофілів < 1,5 × 10⁹/л та/або кількість тромбоцитів < 50 × 10⁹/л) наступний курс терапії оксаліплатином відтерміновують до відновлення гематологічних показників. До початку лікування і перед кожним курсом терапії необхідно проводити повний аналіз крові з диференціацією лейкоцитів.

Якщо у пацієнта розвивається мукозит/стоматит з нейтропенією або без неї, наступний курс лікування слід відтермінувати до зменшення тяжкості мукозиту/стоматиту до ступеня 1 або нижче та/або збільшення кількості нейтрофілів до  1,5 × 10⁹/л.

Окрім ефектів, що спостерігаються на тлі проведення одночасної хіміотерапії, можуть додатково спостерігатися мієлосупресивні ефекти. Пацієнти з тяжкою та стійкою мієлосупресією знаходяться у групі високого ризику розвитку інфекційних ускладнень. Сепсис, нейтропенічний сепсис та септичний шок спостерігалися у пацієнтів, які приймали оксаліплатин, включаючи летальні випадки (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні цих симптомів застосування оксаліплатину слід припинити.

Пацієнти повинні бути поінформовані про ризик виникнення діареї/блювання, мукозиту/стоматиту та нейтропенії і про необхідність негайно звертатися до лікаря при появі відповідних симптомів.

Якщо оксаліплатин потрібно застосовувати у поєднанні з 5-ФУ (з фоліновою кислотою або без неї), дози 5-ФУ коригують залежно від токсичних ефектів за звичайною схемою.

У разі діареї IV ступеня, нейтропенії III–IV ступеня (кількість нейтрофілів < 1,0 × 10⁹/л), фебрильної нейтропенії (гарячка невідомого походження без клінічно або мікробіологічно підтвердженої інфекції, абсолютна кількість нейтрофілів < 1,0 × 10⁹/л, одноразове підвищення температури до > 38,3 °C або постійна температура на рівні

> 38 °C протягом більше 1 години) або тромбоцитопенії III–IV ступеня (кількість тромбоцитів < 50 × 10⁹/л) дози оксаліплатину слід зменшити з 85 мг/м² до 65 мг/м² поверхні тіла (при лікуванні метастатичного колоректального раку) або до 75 мг/м² поверхні тіла (при ад’ювантній терапії раку товстого кишечнику), а також знижують дози 5-ФУ.

Легеневі прояви

У разі нез’ясованих симптомів з боку дихальної системи (таких як непродуктивний кашель, задишка, крепітація або інфільтрати на рентгенограмі легенів) оксаліплатин необхідно відмінити до проведення пульмонологічного обстеження з метою виключення інтерстиціальної хвороби легенів або фіброзу легенів.

Імуносупресивний вплив/підвищена схильність до інфекцій: введення живих або послаблених вакцин пацієнтам, імунна система яких порушена введенням хіміотерапевтичних препаратів, у тому числі оксаліплатину, може призвести до розвитку серйозних або летальних інфекційних захворювань. У період проведення терапії із застосуванням оксаліплатину щеплення із введенням живих вакцин проводити не слід. Можливе введення мертвих або інактивованих вакцин, однак реакція на такі вакцини може бути слабшою.

Порушення з боку системи крові

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) є небезпечною для життя побічною реакцією (частота розвитку невідома). Застосування оксаліплатину слід припинити при появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, а також при раптовому зниженні рівня гемоглобіну із супутньою тромбоцитопенією, підвищеним рівнем білірубіну, креатиніну, азоту сечовини крові та лактатдегідрогенази у сироватці крові. Ниркова недостатність може зберігатися і після припинення застосування препарату, у цьому випадку слід провести гемодіаліз.

У пацієнтів, які застосовували оксаліплатин, зафіксовано випадки дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ) крові, включаючи летальні випадки. У випадку діагнозу ДВЗ крові лікування слід припинити і призначити належне лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Особливу увагу слід приділити пацієнтам із порушеннями, пов’язаними з ДВЗ крові, такими як інфекції, сепсис.

Подовження інтервалу QT

Подовження інтервалу QT може підвищувати ризик шлуночкової аритмії, включаючи піруетну тахікардію, в тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). За інтервалом QT слід уважно спостерігати постійно до та після застосування оксаліплатину. Особливу увагу слід звернути на пацієнтів з подовженням інтервалу QT в анамнезі та на пацієнтів зі схильністю до подовження інтервалу QT, на пацієнтів, які приймають лікарські засоби, що можуть спричинити подовження інтервалу QT, а також на пацієнтів із порушеннями електролітного обміну, такими як гіпокаліємія, гіпокальціємія або гіпомагніємія. У випадку подовження інтервалу QT лікування оксаліплатином слід припинити (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Рабдоміоліз

У пацієнтів, які отримували лікування оксаліплатином, повідомляли про випадки рабдоміолізу, включаючи летальні наслідки. У випадку болю та набряку м’язів, які супроводжуються слабкістю, гарячкою або темною сечею, лікування оксаліплатином слід припинити. Після підтвердження діагнозу рабдоміоліз слід вжити належних заходів. Застосування лікарських засобів, пов’язаних із  рабдоміолізом, одночасно із застосуванням оксаліплатину має проводитися з особливою обережністю (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Виразка шлунка/шлунково-кишкова кровотеча та перфорація виразок шлунково-кишкового тракту

Оксаліплатин може спричинити виразку шлунка та потенційні ускладнення, такі як шлунково-кишкова кровотеча та перфорація, що може мати летальні наслідки. У випадку виразки шлунка лікування оксаліплатином слід припинити і вжити належних заходів (див. розділ «Побічні реакції»).

Печінкові прояви

У випадку порушення функції печінки за даними аналізів або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на можливість виникнення поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених дією препарату.

Внутрішньочеревна кровотеча може спостерігатися при введенні оксаліплатину внутрішньочеревно (спосіб застосування, не затверджений виробником).

Вагітність

Щодо застосування лікарського засобу вагітним див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

Фертильність

Під час доклінічних досліджень були виявлені генотоксичні ефекти оксаліплатину. Чоловікам рекомендується застосовувати протизаплідні засоби протягом усього періоду прийому оксаліплатину і принаймні 6 місяців після припинення терапії, а також проконсультуватися про можливість консервації сперми до початку терапії, оскільки оксаліплатин може спричиняти безпліддя, у тому числі і незворотне. Жінки повинні уникати вагітності під час прийому препарату та застосовувати надійний засіб контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Безпеку застосування оксаліплатину у період вагітності не досліджували. Доклінічні дані свідчать про те, що оксаліплатин у терапевтичних дозах може чинити ембріолетальну та/або тератогенну дію на плід, тому препарат не рекомендується застосовувати вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептиви.

Застосування оксаліплатину слід розглядати лише після належної оцінки пацієнткою ризику для плода та за згодою пацієнтки.

Фертильність. Призначення препарату можливе тільки після ретельного зважування користі і ризику, а також після інформування пацієнтки про ризик для плода і за умови її згоди. Належні протизаплідні засоби слід застосовувати у період проведення терапії і після її завершення, протягом 4 місяців жінкам та протягом 6 місяців чоловікам. Оксаліплатин може спричинити безпліддя.

Період годування груддю.  Проникнення оксаліплатину в грудне молоко не вивчали. Під час лікування оксаліплатином годування груддю протипоказано.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив оксаліплатину на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не досліджували, однак потенційні побічні реакції (запаморочення, нудота, блювання, неврологічні симптоми, що впливають на ходьбу і рівновагу, порушення зору) можуть певною мірою впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами, про що необхідно попереджати пацієнтів.

Спосіб застосування та дози.

Препарат призначений тільки для лікування  дорослих

Рекомендована доза оксаліплатину при призначенні ад’ювантної терапії становить

85 мг/м² внутрішньовенно, цю ж дозу вводять повторно кожні два тижні протягом

12 циклів (6 місяців).

Рекомендована доза оксаліплатину при лікуванні метастатичного колоректального раку становить 85 мг/м²  внутрішньовенно, яку потрібно вводити повторно кожні два тижні до припинення прогресування захворювання або до появи ознак непереносимої токсичності.

Дозу потрібно коригувати відповідно до індивідуальної переносимості препарату (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад перед введенням 5-ФУ

Оксаліплатин слід вводити у вигляді 2-6-годинної внутрішньовенної інфузії розведеним у 250–500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл) для отримання концентрації від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл. 0,7 мг/мл відповідає найвищій концентрації, що застосовується у клінічній практиці, при дозі оксаліплатину 85 мг/м².

Оксаліплатин переважно вводять  у комбінації з безперервною інфузією 5-ФУ.

Для схеми лікування, що повторюється кожні два тижні, рекомендується комбінувати болюсне введення та безперервну інфузію 5-ФУ.

Особливі категорії пацієнтів

Хворі з порушеннями функції нирок. Оксаліплатин забороняється застосовувати пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Протипоказання»).

Для пацієнтів з легкими та середніми порушеннями функції нирок рекомендована доза оксаліплатину становить 85 мг/м² (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Особливі заходи безпеки»).

Печінкова недостатність. Під час дослідження І фази з участю пацієнтів із печінковою недостатністю різного ступеня частота та тяжкість гепатобіліарних розладів була пов’язана із прогресуванням захворювання та порушеннями функції печінки.

У процесі клінічних досліджень не проводили спеціальну корекцію доз для хворих з порушеннями функції печінки.

Пацієнти літнього віку. Не спостерігалося збільшення токсичності оксаліплатину при його застосуванні як монотерапії або у комбінації з 5-ФУ хворим віком від 65 років. Таким чином, немає необхідності у спеціальній корекції доз для пацієнтів літнього віку.

Діти. Відповідних показань для застосування оксаліплатину дітям не існує. Ефективність застосування оксаліплатину як монотерапії дітям із солідними пухлинами не була встановлена (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Спосіб застосування

Перед введенням оксаліплатин слід розводити. Для розведення концентрату для приготування розчину для інфузії потрібно використовувати лише рекомендований розчинник – розчин глюкози 5 %.

Оксаліплатин слід застосовувати у вигляді внутрішньовенної інфузії. Застосування препарату не потребує гіпергідратації.

Оксаліплатин, розведений у 250–500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл) для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, вводити у центральну або периферичну вену протягом 2–6 годин.

Інфузію оксаліплатину необхідно завжди проводити раніше, ніж інфузію 5-ФУ.

У разі  утворення гематоми у місці ін’єкції введення препарату потрібно негайно припинити.

Інструкції щодо застосування та утилізації

При приготуванні розчинів оксаліплатину необхідно дотримуватись застережних заходів, як і при роботі з іншими потенційно токсичними речовинами.

Поводження з цією цитотоксичною речовиною вимагає від медичного персоналу дотримання всіх застережних заходів для гарантії захисту працівника та його оточення.

Спеціальні застережні заходи щодо введення

−     Ніколи не застосовувати препарат у нерозведеному вигляді.

−     Використовувати лише рекомендований розчинник.

Інструкція щодо застосування оксаліплатину з фоліновою кислотою (динатрію

 фолінатом або кальцію фолінатом)

Внутрішньовенна інфузія оксаліплатину 85 мг/м² у 250-500 мл 5 % розчину глюкози проводиться в той же самий час, що і внутрішньовенна інфузія фолінової кислоти у 5 % розчині глюкози. Вона триває від 2 до 6 годин і проводиться за допомогою Y-подібної інфузійної системи з розвилкою безпосередньо перед місцем інфузії.

Ці два лікарські засоби не можна змішувати в одному ін’єкційному мішку. Фолінова кислота не повинна містити трометамол як допоміжну речовину. ЇЇ потрібно розводити тільки 5 % розчином глюкози і ніколи не застосовувати для цього лужні розчини або натрію хлорид чи розчини, що містять хлориди.

Інструкція щодо застосування з 5-ФУ

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад перед введенням 5-ФУ.

Після введення оксаліплатину інфузійну систему потрібно промити і тільки після цього вводити 5-ФУ.

Для отримання додаткової інформації щодо препаратів, які можна комбінувати з оксаліплатином, необхідно звернутися до загальної характеристики лікарського засобу відповідного виробника.

Перед застосуванням проводити візуальний контроль концентрату для розчину для інфузій. Можна застосовувати лише прозорий розчин, без часток.

Препарат із флакона призначений лише для одноразового застосування. Будь-який невикористаний розчин підлягає знищенню.

Розведення перед інфузією. Відбирати з флакона необхідну кількість концентрату для приготування розчину та розводити у 250-500 мл 5 % розчину глюкози для отримання концентрації оксаліплатину від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл. Фізична та хімічна стабільність оксаліплатину продемонстрована при концентрації від 0,2 мг/мл до 2 мг/мл. 

Вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Після розведення 5 % розчином глюкози фізико-хімічна стабільність розчину зберігається 24 години при температурі від 2 до 8 °C або 6 годин при температурі 25 °C.

Проте, з мікробіологічної точки зору, готовий розчин слід використати одразу.

Якщо розчин не був введений одразу ж після приготування, відповідальність за дотримання умов та терміну зберігання несе винятково спеціаліст, який використовує розчин. Термін зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 °C, якщо розведення проводили із дотриманням правил асептики, в контрольованих та стандартизованих умовах.

Інфузійний розчин слід використати негайно. Перед застосуванням розчину слід проводити його візуальний контроль. Можна застосовувати лише прозорий розчин без часток.

Ніколи не використовувати розчини, які містять хлориди, або розчин хлориду натрію для розведення.

Сумісність розчину оксаліплатину для інфузій тестувалась зі стандартними ПВХ-системами для введення.

Інфузія. Застосування оксаліплатину не потребує прегідратації. Оксаліплатин, розведений у 250-500 мл 5 % розчину глюкози для отримання концентрації не менше

0,2 мг/мл, слід вводити у периферичну або центральну вену протягом 2-6 годин. При застосуванні оксаліплатину в комбінації з 5-ФУ інфузія оксаліплатину повинна передувати введенню 5-ФУ.

Утилізація. Будь-які залишки препарату та всі предмети, які використовували для розчинення та введення оксаліплатину, необхідно знищити відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних відходів, враховуючи діючі нормативні акти щодо знищення токсичних відходів.

Діти.                                                                                                                                                                                  Препарат призначений для застосування тільки дорослим. Відповідних показань для застосування оксаліплатину дітям не існує. Ефективність застосування оксаліплатину як монотерапії дітям із солідними пухлинами не була встановлена (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Передозування.

Специфічний антидот оксаліплатину невідомий. У разі передозування можна очікувати більш тяжких побічних ефектів. Необхідний регулярний моніторинг гематологічних показників. Лікування інших проявів інтоксикації  симптоматичне.

Побічні реакції.

При комбінованій терапії оксаліплатином і 5-ФУ/фоліновою кислотою (5-ФУ/ФК) найчастіше відзначаються побічні реакції з боку травного тракту (діарея, нудота, блювання та мукозит), з боку системи кровотворення (нейтропенія, тромбоцитопенія) і з боку нервової системи (гостра і кумулятивна периферична сенсорна нейропатія). Загалом частота і тяжкість небажаних побічних реакцій при комбінованій терапії оксаліплатином і  5-ФУ/ФК вищі, ніж при терапії лише 5-ФУ/ФК.

Побічні реакції, наведені нижче, спостерігалися у процесі клінічних досліджень та отримані в результаті постмаркетингового досвіду.

Побічні реакції класифіковані за системами органів та за частотою: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не може бути встановлена за наявними даними).

 

Класи систем органів	Побічні реакції за частотою
	Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко
Лабораторні дослідження	Підвищення рівня печінкових ферментів; підвищення рівня лужної фосфатази у крові;  підвищення рівня білірубіну у крові; підвищення рівня ЛДГ  у крові; збільшення маси тіла (при ад`ювантній терапії)	Підвищення рівня креатиніну; втрата маси тіла (при лікуванні метастатичного раку)
Травми, отруєння та процедурні ускладнення		Падіння
З боку крові та лімфатичної системи*	Анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія,  лейкопенія, лімфопенія	Фебрильна нейтропенія		Імуноалергічна тромбоцитопенія, гемолітична анемія
З боку нервової системи*	Периферична сенсорна нейропатія, сенсорні розлади, порушення смаку, головний біль	Запаморочення, неврит рухового нерва, менінгізм		Дизартрія; синдром зворотної задньої лейкоенцефало-патії (PRES) (див. розділ «Особливі заходи безпеки»)
З боку органів зору		Кон’юнктивіт, розлади зору		Тимчасове зниження гостроти зору, розлади поля зору,  оптичний неврит; тимчасова втрата зору, яка проходить після припинення терапії
З боку органів слуху			Ототоксичність	Глухота
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та медіастинальні розлади	Диспное,   кашель, носова кровотеча	Гикавка, емболія легеневої артерії		Гострі інтерстиційні захворювання легень, іноді летальні; легеневий фіброз**
Гастроінтести-нальні розлади*	Нудота, діарея, блювання, стоматит/мукозит, біль у животі, запор	Диспепсія, гастроезофаге- альний рефлюкс, шлунково-кишкова кровотеча, ректальна кровотеча	Парез кишечнику, обструкція кишечнику	Коліт, включаючи діарею, спричинену Clostridium difficile; діарея, панкреатит
З боку нирок та сечовидільної системи		Гематурія, дизурія, порушення частоти сечовипускання
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція	Лущення шкіри (наприклад, долонно-підошовний синдром), еритематозні висипання, висипання, гіпергідроз, розлади з боку нігтів
З боку опорно-рухового апарату	Біль у спині	Артралгія, біль у кістках
З боку метаболізму та харчування	Анорексія, гіперглікемія, гіпокаліємія, гіпернатріємія	Дегідратація, гіпокальціємія	Метаболічний ацидоз
Інфекції та інвазії*	Інфекції	Риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, нейтропенічний сепсис	Сепсис+
З боку судин		Кровотеча, гіперемія, тромбофлебіт глибоких вен, артеріальна гіпертензія, тромбоемболія
Загальні розлади та стан місця введення	Втомлюваність, гарячка+++, астенія, біль, реакція у місці ін`єкції++++
З боку імунної системи*	Алергія/ алергічна реакція++
Психічні розлади		Депресія, безсоння	Нервозність

 

*       Див. докладну інформацію у розділі, наведеному нижче.

**     Див. розділ «Особливі заходи безпеки».

+     Часто спостерігається септична нейтропенія, у тому числі з летальним наслідком.

++     Дуже часті алергія/алергічна реакція, що виникали переважно під час проведення інфузії та іноді завершувалися летально. До частих алергічних реакцій належать шкірні висипання (зокрема кропив’янка), кон’юнктивіт та риніт. Анафілактичні реакції, включаючи бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальну гіпотензію, відчуття болю у грудній клітці та анафілактичний шок, або анафілактоїдні реакції. Повідомляли про реакції підвищеної чутливості сповільненого типу, які виникали через кілька годин або навіть днів після інфузії.

+++   Дуже часто спостерігається підвищення температури тіла, озноб (тремтіння) як інфекційного походження (з появою фебрильної нейтропенії або без), так і, можливо, імунологічного походження.

++++ Спостерігалися реакції у місці ін’єкції, в тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз. Екстравазація також може спричинити місцевий біль і запалення, які можуть бути тяжкими та призвести до ускладнень, у тому числі й до некрозу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатину у периферичну вену (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Опис окремих побічних реакцій

З боку крові та лімфатичної системи

Частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенями

 

Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 кожні 2 тижні	Лікування метастазів			Ад’ювантна терапія
	Усі ступені	Ступінь 3	Ступінь 4	Усі ступені	Ступінь 3	Ступінь 4
Анемія	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Нейтропенія	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Тромбоцитопенія	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Фебрильна нейтропенія	5	3,6	1,4	0,7	0,7	0

 

Рідко: ДВЗ крові (ДВЗ-синдром), у тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота невідома): гемолітичний уремічний синдром, аутоімунна панцитопенія, панцитопенія, вторинний лейкоз.

Інфекційні та паразитарні захворювання

Частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенями

Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 кожні 2 тижні	Лікування метастазів (всі ступені)	Ад’ювантна терапія (всі ступені)
Сепсис (у тому числі нейтропенічний сепсис)	1,5	1,7

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота невідома): септичний шок, у тому числі з летальним наслідком.

З боку імунної системи

 

Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 кожні 2 тижні	Лікування метастазів			Ад’ювантна терапія
	Всі ступені тяжкості	Ступінь 3	Ступінь 4	Всі ступені тяжкості	Ступінь 3	Ступінь 4
Алергічні реакції/алергії	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

 

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота невідома): реакції підвищеної чутливості сповільненого типу.

З боку нервової системи

Відомо, що неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона головним чином проявляється у вигляді сенсорних периферичних нейропатій, для яких характерна дизестезія та/або парестезія кінцівок, що супроводжуються або не супроводжуються судомами, які часто спричинені холодом. Ці симптоми спостерігаються приблизно у       95 % хворих, які отримують лікування. Тривалість цих симптомів, регресія яких зазвичай настає між курсами лікування, зростає при збільшенні кількості курсів лікування.

Залежно від тривалості симптомів, таких як біль та/або функціональні порушення (див. розділ «Особливості застосування»), необхідна корекція дози або навіть відміна лікування. Таке функціональне порушення як складність виконання точних рухів, є можливим наслідком порушення сенсорних функцій. Повідомлялося, що ризик виникнення стійких симптомів для кумулятивної дози приблизно 850 мг/м²  (тобто           10 курсів) становить приблизно 10 %, для кумулятивної дози 1020 мг/м² (тобто 12 курсів) – приблизно 20 %.

У більшості випадків спостерігається позитивна динаміка неврологічної симптоматики або повне зникнення симптомів на момент припинення лікування.

Повідомлялося, що через 6 місяців після припинення ад’ювантної терапії колоректального раку у 87 % пацієнтів симптоми не спостерігалися або проявлялись у легкій формі. Через 3 роки і більше приблизно у 3 % пацієнтів була виявлена або стійка локалізована парестезія помірного ступеня тяжкості (2,3 %), або парестезія, яка може заважати функціональній активності (0,5 %).

Повідомлялося про гострі нейросенсорні порушення. Ці симптоми розпочинаються протягом кількох годин після введення препарату та часто виникають у результаті дії холоду. Вони характеризуються минущою парестезією, дизестезією та гіпостезією. Цей гострий синдром фаринголарингеальної дизестезії, частота прояву якого за оціночними даними становить від 1 до 2 %, характеризується суб’єктивним відчуттям дисфагії або диспное/відчуття ядухи без жодних об’єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (не супроводжується ціанозом або гіпоксією); або ларингоспазму, або бронхоспазму (без стридору або свистячого дихання).

Хоча у таких випадках призначалися антигістамінні препарати та бронходилататори, ці симптоми швидко минають, навіть при відсутності лікування. Подовження часу інфузії протягом наступних курсів сприяє зменшенню частоти проявів даного синдрому (див. розділ «Особливості застосування»).

Спостерігалися й інші симптоми: спазми щелеп, м’язовий спазм, мимовільні скорочення м’язів, міоклонуси, розлади координації рухів, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги, стиснення у глотці або грудній клітці,  пригніченість, дискомфорт та біль. Також одночасно або окремо можливе ураження краніальних нервів у вигляді птозу повік, диплопії, афонії, дисфонії, хрипоти, що іноді називають паралічем голосових зв`язок, дизестезії язика або дизартрії, яку іноді називають афазією, невралгія трійчастого нерва, біль у ділянці обличчя або очей, зниження гостроти зору, розлади поля зору.

Інші неврологічні симптоми, такі як дизартрія, втрата глибоких сухожильних рефлексів та симптом Лермітта, спостерігалися під час лікування оксаліплатином. Також були поодинокі випадки невриту зорового нерва.

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота невідома): судоми, ішемічні та геморагічні цереброваскулярні порушення, падіння.

З боку серця

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота невідома): подовження інтервалу QT, яке може призводити до виникнення шлуночкових аритмій, у тому числі поліморфної шлуночкової тахікардії (torsade de pointes), яка може мати летальний наслідок (див. розділ «Особливості застосування»), гострий коронарний синдром, включаючи інфаркт міокарда, коронарний артеріоспазм і стенокардія у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у поєднанні з 5-FU або бевацизумабом.

З боку органів дихання, грудної клітки і середостіння

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота невідома): ларингоспазм; пневмонія і бронхопневмонія, у тому числі з летальним наслідком.

 

Гастроінтестинальні розлади

Частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенями:

 

Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 кожні            2 тижні	Лікування метастазів			Ад’ювантна терапія
	Усі ступені	Ступінь 3	Ступінь 4	Усі ступені	Ступінь 3	Ступінь 4
Нудота	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Діарея	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Блювання	49	6	1	47,2	5,3	0,5
Мукозит/стоматит	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

 

Показане лікування або профілактичний прийом потужних протиблювальних засобів.

Тяжка діярея/блювання можуть призвести до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечнику, закупорки кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та ниркової недостатності, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-ФУ.

 

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота невідома): ішемія кишечнику, в тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»), езофагіт.

Виразки та перфорації шлунково-кишкового тракту, які можуть бути летальними (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепатобіліарні розлади

Дуже рідко: синдром обструкції синусоїдів печінки, відомий також як венооклюзійний печінковий синдром, або патологічні відхилення, пов`язані з ним, які включають пеліоз печінки, вузлову регенеративну гіперплазію та перисинусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ. 

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота невідома): рабдоміоліз, у тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нирок та сечовидільної  системи

Дуже рідко:  гострий тубулярний некроз, гострий інтерстиційний нефрит і гостра ниркова недостатність.

З боку шкіри та підшкірної клітковини 

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота невідома): лейкоцитокластичний васкуліт.

Звітування  про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.  2 роки.

Умови зберігання. Зберігати  в оригінальній упаковці у захищеному від світла місці при температурі не вище 30 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Несумісність.

Ніколи не змішувати розведений препарат з іншими лікарськими засобами в одному флаконі або системі для інфузій, не вказаними в інструкції для медичного застосування.

Не застосовувати одночасно з лужними лікарськими засобами або середовищами (особливо з 5-ФУ, лужними розчинами, трометамолом та лікарськими засобами, що містять фолінову кислоту та трометамол як допоміжні речовини).

Лужні розчини та препарати негативно впливають на стабільність оксаліплатину.

Не розводити сольовими розчинами, що містять хлориди (включаючи хлориди Са, К та  Na).

Не змішувати з іншими лікарськими засобами в одному і тому ж флаконі для інфузії або системі для внутрішньовенного вливання.

Не використовувати ін’єкційні засоби, що містять алюміній.

 

Упаковка.

По 10 мл (50 мг) або 20 мл (100 мг) у флаконі; по 1 або 10 флаконів разом з інструкцією для медичного застосування у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ВЕНУС РЕМЕДІС ЛІМІТЕД/VENUS REMEDIES LIMITED.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Хілл Топ Індустріал Естейт, Джармаджрі, ЕПІП Фаза-I (Екстн), Бхатолі Калан, Бадді, Дістт. Солан, Хімачал Прадеш, 173205, Індія/Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.

Заявник.

ААР ФАРМА ФЗ-ЛЛС/AAR PHARMA FZ-LLC.

Місцезнаходження заявника.

Приміщення 702, 7-й поверх, Будівля: ДіЕсСі Тауер, п/с – 478837, Дубай, Об’єднані Арабські Емірати/Premises 702, 7^th Floor, Building: DSC Tower, Post Box - 478837, Dubai, United Arab Emirates.