ОКСОЛ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ОКСОЛ

(OXOL)

 

Склад:

діюча речовина: 1 мл розчину містить оксаліплатину 2 мг;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: ^{прозорий, безбарвний розчин.}

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Оксаліплатин.

Код АТХ L01X A03.

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Оксаліплатин – протипухлинний препарат, що належить до нового класу сполук платини, в яких атом платини утворює комплекс з 1,2-діаміноциклогексаном (DACH) та оксалатом.

Оксаліплатин є єдиним енантіомером (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександіамін-N,N'] оксалато(2-)-O,O'] платини.

Оксаліплатин проявляє широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo на різних моделях пухлин, включаючи моделі колоректального раку людини. Оксаліплатин також демонструє активність in vitro та in vivo на різних клітинних лініях, стійких до цисплатину.

У комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) спостерігалась синергічна цитотоксична дія in vitro та in vivo.

Дослідження механізму дії, хоча він ще недостатньо вивчений, свідчать про те, що водні похідні, які утворюються в результаті біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК шляхом утворення внутрішньо- та міжниткових перехресних містків з’єднань. Таким чином, порушується синтез ДНК, що спричиняє цитотоксичний та протипухлинний ефекти.

Фармакокінетика

Розподіл і всмоктування. Фармакокінетика окремих активних сполук не визначалася. Фармакокінетика ультрафільтрованої платини, що представляє собою суміш усіх незв’язаних, активних та неактивних видів платини, після двогодинної інфузії оксаліплатину в дозі 130 мг/м² кожні три тижні протягом 1-5 циклів та оксаліплатину в дозі 85 мг/м² кожні два тижні протягом 1-3 циклів є наступною:

Зведена інформація про оцінки фармакокінетичних параметрів платини в ультрафільтраті після багаторазового введення оксаліплатину в дозі 85 мг/м² кожні два тижні або 130 мг/м² кожні три тижні

Доза	Сmax мкг/мл		AUC0-48 мкг×год/мл	AUC мкг×год/мл	t1/2 α год	t1/2 β год	t1/2 γ год	Vss л	CL л/год
85 мг/м2
Середнє значення	0,814		4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
SD	0,193		0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 мг/м2
Середнє значення	1,21		8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
SD	0,10		2,40	4,60	0,06	2,90	19,0	261	3,07

Середні значення AUC_0-48 та С_max визначалися на 3-му циклі лікування (для дози 85 мг/м²) або

5-му циклі (для дози 130 мг/м²).

Середні значення AUC, V_ss та CL визначалися на першому циклі лікування.

Показники С_max, AUC_0-48, V_ss та CL визначалися методом некомпарметарного фармакокінетичного аналізу.

Показники t_1/2 α, t_1/2 β та t_1/2 γ визначали методом комплементарного аналізу (на основі об’єднаних даних циклів 1-3).

 

Наприкінці двогодинної інфузії приблизно 15 % введеної платини присутні в системному кровообігу, решта 85 % швидко розподіляється у тканинах або виводиться з сечею. Незворотне зв’язування з еритроцитами та плазмою крові призводить до періодів напіввиведення в цих матрицях, близьких до природного обміну еритроцитів та сироваткового альбуміну. Середні термінальні періоди напіввиведення в крові та клітинах крові також оцінювалися в цих двох дослідженнях (85 мг/м² кожні два тижні або 130 мг/м² кожні три тижні) і становили 771 годину та від 589 до 1296 годин відповідно. Не спостерігалося накопичення в ультрафільтраті плазми після введення 85 мг/м² кожні два тижні або 130 мг/м² кожні три тижні, а стаціонарний стан був досягнутий до першого циклу в цій матриці. Міжсуб’єктна та внутрішньосуб’єктна варіабельність загалом низька.

Біотрансформація in vitro є результатом неензиматичної деградації. Не спостерігаються ознаки метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця за рахунок цитохрому P450.

Оксаліплатин підлягає значній біотрансформації і не виявляється у незміненому вигляді в ультрафільтраті плазми крові наприкінці двогодинної інфузії. Пізніше в системному кровотоці виявлялися окремі цитотоксичні метаболіти, включаючи монохлоро-, дихлоро- та діаквопохідні DACH-платини, поряд з деякими неактивними кон’югатами.

Платина виводиться переважно із сечею протягом перших 48 годин після введення. До п’ятого дня приблизно 54 % усієї дози виявляється в сечі та менше 3 % – у фекаліях.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

Пацієнти з порушенням функцій нирок

Вплив порушення функції нирок на розподіл оксаліплатину вивчали у пацієнтів з різним ступенем функції нирок. Оксаліплатин вводили в дозі 85 мг/м² у контрольній групі з нормальною функцією нирок (CLcr > 80 мл/хв, n=12) та пацієнтам з легким (CLcr = від 50 до   80 мл/хв, n=13) та помірним (CLcr = від 30 до 49 мл/хв, n=11) порушенням функції нирок, а також у дозі 65 мг/м² пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (CLcr < 30 мл/хв, n=5). Медіана експозиції становила 9, 4, 6 та 3 цикли відповідно, а дані фармакокінетики в циклі 1 були отримані у 11, 13, 10 та 4 пацієнтів відповідно. Спостерігалося збільшення AUC, AUC/доза платини в ультрафільтраті плазми крові (PUF) та зменшення загального та ниркового CL і Vss зі збільшенням порушення функції нирок, особливо у (невеликій) групі пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок: точкова оцінка (90 % ДІ) оцінених середніх співвідношень за станом нирок порівняно з нормальною функцією нирок для AUC/доза становила 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) та 4,81 (3,49; 6,64) для пацієнтів з легкою та помірною, а також тяжкою нирковою недостатністю відповідно.

Виведення оксаліплатину суттєво корелює з кліренсом креатиніну. Загальний кліренс платини PUF становив відповідно 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) та 0,21 (0,15; 0,29), а для Vss – відповідно 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) та 0,27 (0,20; 0,36) для пацієнтів з легкою, помірною та тяжкою нирковою недостатністю. Таким чином, загальний кліренс платини PUF з організму знизився відповідно на 26 % при легкому, 57 % при помірному та 79 % при тяжкому порушенні функції нирок порівняно з пацієнтами з нормальною функцією.

Нирковий кліренс платини PUF знизився у пацієнтів з порушенням функції нирок на 30 % при легкому, 65 % при помірному та 84 % при тяжкому порушенні функції нирок порівняно з пацієнтами з нормальною функцією.

Спостерігалося збільшення періоду напіввиведення платини PUF зі збільшенням ступеня ниркової недостатності, головним чином у групі з тяжким порушенням функції нирок. Незважаючи на невелику кількість пацієнтів з тяжкою нирковою дисфункцією, ці дані викликають занепокоєння у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю та слід враховувати їх при призначенні оксаліплатину пацієнтам з нирковою недостатністю.

 

Клінічні характеристики

Показання

 У комбінації з 5-фторурацилом та фоліновою кислотою оксаліплатин рекомендується для:

-ад’ювантної терапії колоректального раку III стадії (стадія C за класифікацією Дьюка) після повного видалення первинної пухлини;

-лікування метастатичного колоректального раку.

 

Протипоказання

 Лікарський засіб не рекомендується застосовувати пацієнтам:

-з підвищеною чутливістю до оксаліплатину або до однієї з допоміжних речовин в анамнезі;

-у період годування груддю;

-при мієлосупресії (кількість нейтрофілів < 2×10⁹/л та/або кількість тромбоцитів < 100×10⁹/л) до початку першого циклу лікування;

-при периферичній сенсорній нейропатії, що супроводжується функціональними порушеннями до початку першого циклу лікування;

-при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

У пацієнтів, які отримували разову дозу оксаліплатину 85 мг/м² безпосередньо до призначення 5-фторурацилу, не спостерігалося зміни фармакологічної дії 5-фторурацилу.

У ході досліджень іn vitro не спостерігалося суттєвого заміщення оксаліплатину, зв’язаного з білками плазми крові, такими лікарськими засобами: еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклітаксел та вальпроат натрію.

У разі застосування оксаліплатину одночасно з іншими лікарськими засобами, що здатні подовжувати інтервал QT, необхідно дотримуватися обережності та ретельно контролювати інтервал QT (див. розділ «Особливості застосування»). У разі застосування оксаліплатину одночасно з іншими лікарськими засобами, які асоціюються з виникненням рабдоміолізу, рекомендовано дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнтам, які отримують оксаліплатин, слід уникати вакцинації живими або живими ослабленими вакцинами (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Особливості застосування

Оксаліплатин слід застосовувати тільки у спеціалізованих онкологічних відділеннях та під наглядом досвідченого лікаря-онколога.

Порушення функції нирок. За пацієнтами із порушенням функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості слід ретельно спостерігати з метою виявлення побічних реакцій та корегувати дозу залежно від рівня токсичності (дивіться розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Реакції гіперчутливості. Необхідно забезпечити особливо ретельне спостереження за пацієнтами, в анамнезі яких є прояви алергії на інші препарати, що містять платину. У разі виникнення анафілактичних реакцій під час інфузії застосування препарату слід негайно припинити та розпочати відповідне симптоматичне лікування. Повторне введення оксаліплатину таким пацієнтам протипоказане. Надходили повідомлення про випадки перехресних реакцій з усіма сполуками платини, які іноді завершувалися летально.

У разі екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити та призначити звичайне місцеве симптоматичне лікування.

Неврологічні симптоми. Слід ретельно контролювати прояви неврологічної токсичності оксаліплатину, особливо у разі застосування в комбінації з лікарськими засобами, що характеризуються специфічною неврологічною токсичністю. Перед початком кожного введення, а потім періодично після введення необхідно проводити неврологічне обстеження хворого.

Пацієнтам, у яких під час інфузії або протягом кількох годин після проведення двогодинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова дизестезія (див. розділ «Побічні реакції»), наступне введення препарату слід проводити не раніше ніж через 6 годин.

Периферична нейропатія. Якщо виникають неврологічні симптоми (парестезія, дизестезія), корекція дози оксаліплатину повинна базуватися на тривалості та ступені тяжкості цих симптомів:

-якщо симптоми зберігаються більше 7 днів та непокоять пацієнта, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити з 85 мг/м² до 65 мг/м² (метастатичне лікування) або 75 г/м² (ад’ювантна терапія);

-якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу лікування, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити з 85 мг/м² до 65 мг/м² (метастатичне лікування) або 75 мг/м² (ад'ювантна терапія);

-якщо парестезія з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, лікування оксаліплатином слід припинити;

-якщо ці симптоми зникають після припинення лікування оксаліплатином, можна розглянути питання про поновлення лікування.

Необхідно проінформувати пацієнтів, що симптоми сенсорної периферичної невропатії можуть зберігатися після припинення лікування. Помірна локалізована парестезія або парестезія, що може заважати функціональній активності, можуть спостерігатися протягом більше 3 років після припинення ад’ювантної терапії.

Синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ). Випадки виникнення синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ, також відомого як СОЗЕ — синдром оборотної задньої енцефалопатії) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у складі комбінованої хіміотерапії. СОЗЛ є рідкісним оборотним неврологічним захворюванням, що швидко розвивається та може супроводжуватися судомами, артеріальною гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними розладами (див. розділ «Побічні реакції»). Діагноз синдрому спинномозкової невралгії (СНН) підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансної томографії).

Нудота, блювання, діарея, дегідратація та гематологічні зміни. Шлунково-кишкова токсичність оксаліплатину, яка проявляється у вигляді нудоти та блювання, потребує застосування протиблювальних засобів з профілактичною та/або лікувальною метою (див. розділ «Побічні реакції»).

Сильна діарея та/або блювання можуть призвести до зневоднення організму, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з

5-фторурацилом.

При застосуванні оксаліплатину повідомлялося про випадки ішемії кишечнику, в тому числі з летальним наслідком. У разі виникнення ішемії кишечнику необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

У разі розвитку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів <1,5×10⁹/л або кількість тромбоцитів <50×10⁹/л) початок наступного курсу слід відкласти до встановлення допустимих рівнів гематологічних показників. Розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули слід проводити до початку терапії оксаліплатином та перед кожним наступним курсом. Мієлосупресивні ефекти препарату можуть посилювати відповідні ефекти одночасно застосовуваних хіміотерапевтичних засобів. У пацієнтів з тяжкою та стійкою мієлосупресією відзначається високий ризик інфекційних захворювань. У пацієнтів, які отримували оксаліплатин, спостерігалися випадки сепсису, нейтропенічного сепсису та септичного шоку, в тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). У разі виникнення будь-якого з цих явищ оксаліплатин слід відмінити.

Пацієнтів необхідно поінформувати, що в разі розвитку діареї / блювання, мукозиту / стоматиту та нейтропенії після застосування оксаліплатину та 5-фторурацилу слід негайно звернутися до лікаря для отримання належного лікування цих симптомів.

У разі розвитку мукозиту / стоматиту, що супроводжується або не супроводжується нейтропенією, наступне призначення препарату слід відкласти, поки прояви мукозиту / стоматиту не зменшаться і не досягнуть I ступеня тяжкості або нижче та/або до встановлення кількості нейтрофілів >1,5×10⁹/л. Якщо оксаліплатин комбінувати з 5-фторурацилом (з фоліновою кислотою або без неї), у зв’язку з токсичністю 5-фторурацилу зазвичай рекомендується корекція його дози.

При діареї ІV ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії ІІІ–ІV ступеня (кількість нейтрофілів <1×10⁹/л), фебрильній нейтропенії (підвищення температури тіла з невідомої причини без клінічно або мікробіологічно встановленої інфекції при абсолютному числі нейтрофілів <1,0×10⁹/л), окремому підвищенні температури тіла > 38,3 °C або стійкому підвищенні температури тіла > 38 °C протягом більш ніж 1 години, тромбоцитопенії

ІІІ–ІV ступеня (кількість тромбоцитів <50×10⁹/л) при зниженні дози 5-фторурацилу також необхідно зменшити дозу оксаліплатину з 85 мг/м² до 65 мг/м² (метастатичне лікування) або   75 мг/м² (ад’ювантна терапія).

Легеневі прояви. У разі виникнення респіраторних симптомів неясної етіології, таких як непродуктивний кашель, диспное, крепітація або легеневі інфільтрати на рентгенограмі, необхідно припинити лікування оксаліплатином до виключення інтерстиціального пневмоніту шляхом проведення додаткових обстежень легенів (див. розділ «Побічні реакції»).

Розлади з боку крові. Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) є небезпечною для життя побічною реакцією (частота якої не визначена). Оксаліплатин слід відмінити при перших ознаках, які можуть вказувати на мікроангіопатичну гемолітичну анемію, таких як швидке зниження рівня гемоглобіну при супутній тромбоцитопенії або підвищення рівнів білірубіну, креатиніну, сечовини крові, азоту або лактатдегідрогенази (ЛДГ). Ниркова недостатність може бути необоротною після відміни препарату та потребує проведення діалізу.

У зв’язку з лікуванням оксаліплатином відзначалися випадки дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові (ДВЗ-синдром), в тому числі летальні. У разі виникнення ДВЗ-синдрому необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам зі станами, які асоціюються з розвитком ДВЗ-синдрому, такими як інфекції, сепсис тощо, потрібен особливо ретельний нагляд.

Подовження інтервалу QT. Подовження інтервалу QT підвищує ризик виникнення шлуночкових аритмій, у тому числі поліморфної шлуночкової тахікардії (torsade de pointes), яка може мати летальний наслідок (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідний ретельний періодичний контроль за інтервалом QT до та після призначення оксаліплатину. Особливий контроль показаний пацієнтам з подовженням інтервалу QT в анамнезі або зі схильністю до подовження інтервалу QT, пацієнтам, які приймають лікарські засоби, що здатні подовжувати інтервал QT, та пацієнтам з порушеннями електролітної рівноваги, такими як гіпокаліємія, гіпокальціємія або гіпомагніємія. У разі подовження інтервалу QT лікування оксаліплатином слід припинити.

Рабдоміоліз. У пацієнтів, які отримували оксаліплатин, було зареєстровано випадки рабдоміолізу, в тому числі летальні. У разі виникнення болю у м’язах та набряку м’язів у поєднанні зі слабкістю, підвищенням температури тіла або потемнінням сечі оксаліплатин необхідно відмінити. При підтвердженні діагнозу рабдоміолізу слід призначити відповідне лікування. У разі одночасного застосування з оксаліплатином лікарських засобів, які асоціюються з виникненням рабдоміолізу, показаний особливо ретельний нагляд за пацієнтом (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Виразки шлунково-кишкового тракту / кровотечі та перфорації виразок шлунково-кишкового тракту. Лікування оксаліплатином може призводити до виникнення виразок шлунково-кишкового тракту і таких ускладнень, як кровотечі та перфорації шлунково-кишкового тракту, які можуть мати летальний наслідок. У разі виникнення виразки шлунково-кишкового тракту необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Печінкові прояви. У разі порушення функції печінки за даними аналізів, спленомегалії  або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на можливість виникнення поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених дією лікарського засобу.

Вагітність. Щодо застосування вагітним див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

Імуносупресивний вплив / підвищена схильність до інфекцій: введення живих або послаблених вакцин пацієнтам, імунна система яких порушена введенням хіміотерапевтичних препаратів, у тому числі оксаліплатину, може призвести до розвитку серйозних або летальних інфекційних захворювань. У період проведення терапії із застосуванням оксаліплатину щеплення із введенням живих вакцин проводити не слід. Можливе введення мертвих або інактивованих вакцин, однак реакція на такі вакцини може бути слабшою.

Контрацепція у чоловіків та жінок репродуктивного віку. Через можливий генотоксичний ефекти оксаліплатину, під час та після терапії оксаліплатином пацієнтам необхідно застосовувати належні засоби контрацепції. Враховуючи тривалий період виведення препарату (див. розділ «Фармакокінетика»), як запобіжний захід рекомендується продовжувати контрацепцію протягом 15 місяців після припинення лікування у жінок репродуктивного віку та протягом 12 місяців після припинення лікування у чоловіків (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Фертильність. Чоловіків слід проконсультувати щодо збереження сперми до початку лікування, оскільки оксаліплатин може спричинити необоротну безплідність (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Інші застереження. У разі введення оксаліплатину інтраперитонеальним шляхом (що не є шляхом введення, рекомендованим інструкцією для застосування препарату) може виникнути перитонеальна кровотеча.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю

Контрацепція у чоловіків та жінок репродуктивного віку. Через можливий генотоксичний ефект оксаліплатину під час та після терапії оксаліплатином пацієнтам необхідно застосовувати належні засоби контрацепції. Враховуючи тривалий період виведення препарату (див. розділ «Фармакокінетика»), як запобіжний захід рекомендується продовжувати контрацепцію протягом 15 місяців після припинення лікування у жінок репродуктивного віку та протягом

12 місяців після припинення лікування у чоловіків.

Вагітність. На даний час немає інформації стосовно безпеки застосування оксаліплатину для лікування вагітних жінок. Під час випробувань на тваринах спостерігалась репродуктивна токсичність.

Таким чином, оксаліплатин не рекомендується призначати у період вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептиви.

Питання про призначення оксаліплатину для лікування вагітної може розглядатися лише після чіткого інформування пацієнтки про ризик для плода та отримання її згоди.

Фертильність. Оксаліплатин може мати негативний вплив на фертильність. Після лікування оксаліплатином пацієнтам, які планують вагітність, необхідно звернутися до генетичної консультації. Чоловіків слід проконсультувати щодо збереження сперми до початку лікування, оскільки оксаліплатин може спричинити необоротне безпліддя.

Годування груддю. Проникнення оксаліплатину в грудне молоко не вивчали. Під час лікування оксаліплатином годування груддю протипоказано. 

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Вплив препарату на здатність керувати автомобілем не вивчали. Проте, оскільки прийом оксаліплатину підвищує ризик виникнення запаморочення, нудоти, блювання та інших неврологічних симптомів, що впливають на ходу і рівновагу, лікування може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем.

На здатність пацієнтів керувати транспортними засобами і працювати з механізмами можуть впливати порушення зору, зокрема тимчасова втрата зору (проходить після припинення терапії). Таким чином, пацієнтів необхідно попереджати про можливий вплив цих проявів на здатність керувати транспортними засобами і працювати з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози

Препарат призначений тільки для лікування дорослих

Рекомендована доза оксаліплатину при призначенні ад’ювантної терапії становить 85 мг/м² внутрішньовенно, цю ж дозу вводити повторно кожні два тижні протягом 12 циклів (6 місяців).

Рекомендована доза оксаліплатину при лікуванні метастатичного колоректального раку становить 85 мг/м²  внутрішньовенно, яку вводити повторно кожні два тижні до припинення прогресування захворювання або до появи ознак непереносимої токсичності.

Дозу потрібно коригувати відповідно до індивідуальної переносимості пацієнтом (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад перед введенням 5-фторурацилу.

Оксаліплатин вводити у вигляді 2–6-годинної внутрішньовенної інфузії, розведеним у           250–500 мл 5 % розчину глюкози для отримання концентрації від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл;

0,7 мг/мл відповідає найвищій концентрації, що застосовується у клінічній практиці при дозі оксаліплатину 85 мг/м².

Оксаліплатин переважно вводити у комбінації з безперервною інфузією 5-фторурацилу.

Для схеми лікування, що повторюється кожні два тижні, рекомендується режим дозування у вигляді болюсного введення 5-фторурацилу та безперервної інфузії 5-фторурацилу.

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти з порушеною функцією нирок. Оксаліплатин забороняється застосовувати пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Для пацієнтів з легким та середнім ступенем ниркової недостатності рекомендована доза оксаліплатину становить 85 мг/м² (див. розділи «Особливі заходи безпеки» та «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Печінкова недостатність. Під час дослідження І фази з участю пацієнтів із печінковою недостатністю різного ступеня тяжкості частота та тяжкість гепатобіліарних розладів була пов’язана із прогресуванням захворювання і відхиленнями у функції печінки, що існували.

У ході клінічних досліджень не проводили спеціальну корекцію доз для хворих із порушенням функції печінки.

Пацієнти літнього віку. Не спостерігалося збільшення токсичності оксаліплатину при його застосуванні як монотерапії або в комбінації з 5-фторурацилом у пацієнтів віком від 65 років. Таким чином, немає необхідності у спеціальній корекції доз для пацієнтів літнього віку.

Діти. Відповідних показань для застосування оксаліплатину дітям не існує. Ефективність застосування оксаліплатину як монотерапії дітям із солідними пухлинами не була встановлена (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Спосіб застосування

Стерильно! Перед введенням оксаліплатин слід розводити. Для розведення для приготування розчину для інфузії слід застосовувати лише рекомендований розчинник – розчин глюкози 5 %.

Оксаліплатин застосовувати у вигляді внутрішньовенної інфузії. Застосування лікарського засобу не потребує гіпергідратації.

Оксаліплатин, розведений у 250–500 мл 5 % розчину глюкози для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, вводити у центральну або периферичну вену протягом 2–6 годин.

Інфузію оксаліплатину слід завжди проводити раніше, ніж інфузію 5-фторурацилу.

У разі утворення гематоми у місці ін’єкції введення препарату потрібно негайно припинити.

Інструкції щодо застосування та утилізації. При приготуванні розчинів оксаліплатину необхідно вживати запобіжних заходів, як і при роботі з іншими потенційно токсичними речовинами.

Поводження з цією цитотоксичною речовиною вимагає від медичного персоналу вжиття всіх запобіжних заходів для гарантії захисту працівника та його оточення.

Особливі застереження щодо введення

-Ніколи не застосовувати лікарський засіб у нерозведеному вигляді.

-Використовувати лише рекомендовані розчинники.

Застосування з фоліновою кислотою (динатрію фолінатом або кальцію фолінатом)

Внутрішньовенна інфузія оксаліплатину 85 мг/м² у 250–500 мл 5 % розчину глюкози проводиться в той же самий час, що і внутрішньовенна інфузія фолінової кислоти у 5 % розчині глюкози. Вона триває від 2 до 6 годин і проводиться за допомогою Y-подібної інфузійної системи з розвилкою безпосередньо перед місцем інфузії.

Ці два лікарські засоби не можна змішувати в одному ін’єкційному мішку. Фолінова кислота не повинна містити трометамол як допоміжну речовину. Її потрібно розводити тільки 5 % розчином глюкози і ніколи не застосовувати для цього лужні розчини або натрію хлорид чи розчини, що містять хлориди.

Застосування з 5-фторурацилом

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад перед введенням 5-фторурацилу.

Після введення оксаліплатину інфузійну систему треба промити, і тільки після цього вводити

5-фторурацил.

Для отримання додаткової інформації стосовно препаратів, які можна комбінувати з оксаліплатином, слід звертатися до загальної характеристики лікарського засобу відповідного виробника.

Розчин для інфузій. Перед застосуванням проводити візуальний контроль. Можна застосовувати лише прозорий розчин, без часток.

Лікарський засіб призначений лише для одноразового застосування. Невикористаний розчин підлягає знищенню.

Розведення перед інфузією. Набрати з флакона потрібну кількість розчину та розвести           250–500 мл 5 % розчину глюкози для отримання концентрації оксаліплатину від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл. Фізична та хімічна стабільність оксаліплатину продемонстрована при концентрації від 0,2 мг/мл до 2 мг/мл.

Вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Після розведення 5 % розчином глюкози фізико-хімічна стабільність розчину зберігається

48 годин при температурі від 2 до 8 °C або 24 години при температурі 25 °C.

Проте, з мікробіологічної точки зору, готовий розчин слід використати одразу.

Якщо розчин не був введений одразу ж після приготування, відповідальність за дотримання умов та терміну зберігання несе винятково спеціаліст, який застосовує розчин. Термін зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 °C, якщо розведення проводили із дотриманням правил асептики, в контрольованих та стандартизованих умовах.

Інфузійний розчин слід використати негайно.

Лікарський засіб призначений для одноразового застосування. Невикористаний розчин потрібно знищити.

Перед застосуванням розчину провести його візуальний контроль. Можна застосовувати лише прозорий розчин без часток.

Не використовувати розчини, які містять хлориди, або розчин хлориду натрію для розведення.

Сумісність розчину оксаліплатину для інфузій тестувалася зі стандартними ПВХ-системами для введення.

Інфузія. Застосування оксаліплатину не потребує прегідратації. Оксаліплатин, розведений у 250–500 мл 5 % розчину глюкози для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, слід вводити у периферичну або центральну вену протягом 2–6 годин. При застосуванні оксаліплатину в комбінації з 5-фторурацилом інфузія оксаліплатину повинна передувати введенню

5-фторурацилу.

Утилізація. Залишки препарату і всі предмети, які використовували для розчинення та введення оксаліплатину, необхідно знищити за стандартною процедурою утилізації цитотоксичних відходів, згідно з чинними нормативними актами стосовно знищення токсичних відходів.

 

Діти

Лікарський засіб призначений для застосування тільки дорослим. Відповідних показань для застосування оксаліплатину дітям не існує. Ефективність застосування оксаліплатину як монотерапії дітям із солідними пухлинами не була встановлена (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

 

Передозування

Антидот оксаліплатину невідомий. У разі передозування можна очікувати посилення вираженості побічних ефектів. Необхідно здійснювати гематологічний контроль одночасно з симптоматичним лікуванням інших проявів інтоксикації. 

 

Побічні реакції

При комбінованій терапії оксаліплатином та 5-фторурацилом / фоліновою кислотою (5-ФУ/ФК) найчастіше спостерігалися гастроінтестинальні побічні ефекти (діарея, нудота, блювання та мукозит), гематологічні розлади (нейтропенія, тромбоцитопенія) і неврологічні синдроми (гостра та дозозалежна сенсорна периферична нейропатія). Ці побічні ефекти загалом частіше спостерігалися і характеризувалися більш тяжким перебігом при комбінації оксаліплатину з       5-ФУ/ФК, ніж при терапії тільки 5-ФУ/ФК.

Побічні ефекти, зазначені в таблиці 1, спостерігалися в ході клінічних досліджень та отримані в результаті постмаркетингового досвіду.

Частота побічних ефектів, зазначених у таблиці 7, визначалась за допомогою таких критеріїв: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1 000, <1/100), рідко (>1/10 000, <1/1 000), дуже рідко (>1/10 000), невідомо (не можна визначити на основі доступних даних).

 

Таблиця 1

 

* Докладно див. нижче.

** Див. розділ «Особливі заходи безпеки».

*** Мікроангіопатична гемолітична анемія, асоційована з гемолітико-уремічним синдромом (ГУС), або гемолітична анемія з позитивним тестом Кумбса (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

+ Часто спостерігається септична нейтропенія, в тому числі з летальним наслідком.

++ Дуже часті алергії / алергічні реакції, що виникали переважно під час проведення інфузії та іноді завершувалися летально. До частих алергічних реакцій належать шкірний висип (зокрема кропив’янка), кон’юнктивіт та риніт. Анафілактичні реакції, включаючи бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальна гіпотензія, відчуття болю у грудній клітці та анафілактичний шок або анафілактоїдні реакції. Повідомлялося про реакції гіперчутливості сповільненого типу, які виникали через кілька годин або навіть днів після інфузії.

+++ Дуже часто спостерігається підвищення температури тіла, озноб (дрижання) як інфекційного походження (з появою фебрильної нейтропенії або без), так і, можливо, імунологічного походження.

++++ Спостерігалися реакції у місці ін’єкції, в тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз. Екстравазація також може спричинити місцевий біль і запалення, які можуть бути тяжкими та призвести до ускладнень, у тому числі й некрозу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатину у периферичну вену (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи

Таблиця 2

Частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенями

 

 

Рідко (>1/10 000, <1/1 000): дисеміноване внутрішньосудинне зсідання крові (ДВЗ-синдром), в тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): гемолітичний уремічний синдром; аутоімунна панцитопенія; панцитопенія; вторинний лейкоз.

Інфекційні та паразитарні захворювання

Частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенями

Таблиця 3

Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 кожні 2 тижні	Лікування метастазів Всі ступені	Ад’ювантна терапія Всі ступені
Сепсис (у тому числі нейтропенічний сепсис)	1,5	1,7

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): септичний шок, у тому числі з летальним наслідком.

 

 

Розлади з боку імунної системи

Таблиця 4

 

 

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): реакції гіперчутливості сповільненого типу.

Розлади з боку нервової системи. Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона головним чином проявляється у вигляді сенсорних периферичних нейропатій, для яких характерна дизестезія та/або парестезія кінцівок, що супроводжуються або не супроводжуються судомами, які часто спричинені холодом. Ці симптоми спостерігаються приблизно у 95 % пацієнтів, які отримують лікування. Тривалість цих симптомів, регресія яких зазвичай настає між курсами лікування, зростає при збільшенні кількості курсів лікування.

Залежно від тривалості симптомів, таких як біль та/або функціональні порушення (див. розділ «Особливості застосування»), необхідна корекція дози або навіть відміна лікування. Таке функціональне порушення як складність виконання точних рухів є можливим наслідком порушення сенсорних функцій. Ризик виникнення стійких симптомів при застосуванні кумулятивної дози близько 850 мг/м² (тобто 10 курсів) становить приблизно 10 %, кумулятивної дози 1 020 мг/м² (тобто 12 курсів) – приблизно 20 %.

У більшості випадків спостерігається позитивна динаміка неврологічної симптоматики або повне зникнення симптомів на момент припинення лікування.

Через шість місяців після припинення ад’ювантної терапії колоректального раку у 87 % пацієнтів симптоми не спостерігалися або проявлялись у легкій формі. Через 3 роки і більше у близько 3 % пацієнтів була виявлена або стійка локалізована парестезія помірного ступеня тяжкості (2,3 %), або парестезія, яка може заважати функціональній активності (0,5 %).

Повідомлялося про гострі нейросенсорні порушення. Ці симптоми виникають протягом кількох годин після введення препарату, часто у результаті дії холоду. Вони характеризуються минущою парестезією, дизестезією та гіпостезією. Цей гострий синдром фаринголарингеальної дизестезії, частота прояву якого, за оціночними даними, становить 1–2 %, характеризується суб’єктивним відчуттям дисфагії або диспное / відчуттям ядухи без жодних об’єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (не супроводжується ціанозом або гіпоксією), ларингоспазму або бронхоспазму (без стридору або свистячого дихання).

Хоча у таких випадках призначали антигістамінні препарати та бронходилататори, ці симптоми швидко минають, навіть при відсутності лікування. Продовження часу інфузії протягом наступних курсів сприяє зменшенню частоти проявів даного синдрому (див. розділ «Особливості застосування»).

Спостерігалися й інші симптоми: спазми щелеп, м’язовий спазм, мимовільні скорочення м’язів, міоклонуси, розлади координації рухів, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги, стискування глотки або грудної клітки, пригніченість, дискомфорт та біль. Крім того, одночасно або окремо може виникати пошкодження краніальних нервів у вигляді птозу повік, диплопії, афонії, дисфонії, хрипоти, що іноді називають паралічем голосових зв’язок, дизестезії язика або дизартрії, яку іноді називають афазією, невралгії трійчастого нерва, болю в обличчі або очах, зниження гостроти зору, розладів поля зору.

Інші неврологічні симптоми, такі як дизартрія, втрата глибоких сухожильних рефлексів та симптом Лермітта, спостерігалися під час лікування оксаліплатином. Також були поодинокі випадки невриту зорового нерва.

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): судоми, ішемічні і геморагічні цереброваскулярні порушення. Часто - падіння.

Розлади з боку серця. Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): подовження інтервалу QT, яке може призводити до виникнення шлуночкових аритмій, у тому числі поліморфної шлуночкової тахікардії (torsade de pointes), яка може мати летальний наслідок (див. розділ «Особливості застосування»). Частота невідома - гострий коронарний синдром, включаючи інфаркт міокарда, коронарний артеріоспазм і стенокардію у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у поєднанні з 5-FU або бевацизумабом.

Розлади з боку органів дихання, грудної клітки і середостіння. Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): ларингоспазм; пневмонія і бронхопневмонія, в тому числі з летальним наслідком.

 

Гастроінтестинальні розлади

Таблиця 5

Частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенями

 

 

Показане лікування або профілактичний прийом потужних протиблювальних засобів.

Тяжка діарея / блювання можуть призвести до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечнику, закупорки кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та ниркової недостатності, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом.

 

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): ішемія кишечнику, в тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»), езофагіт.

Виразки та перфорації шлунково-кишкового тракту, які можуть бути летальними (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепатобіліарні розлади. Дуже рідко (≤ 1/10 000): синдром обструкції синусоїдів печінки, відомий також як венооклюзійний печінковий синдром, або патологічні відхилення, пов’язані з ним, які включають пеліоз печінки, вузлову регенеративну гіперплазію та перисинусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): рабдоміоліз, у тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи. Дуже рідко (≤ 1/10 000): гострий тубулярний некроз, гострий інтерстиційний нефрит і гостра ниркова недостатність.

 

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини. Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): лейкоцитокластичний васкуліт.

Повідомлення про побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції піcля реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутність ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С у захищеному від світла і недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

 

Несумісність

Не змішувати розведений препарат з іншими лікарськими засобами в одному флаконі або системі для інфузій, не вказаними в інструкції для медичного застосування.

Не застосовувати одночасно з лужними лікарськими засобами або середовищами (особливо з  5-фторурацилом, лужними розчинами, трометамолом і лікарськими засобами, що містять фолінову кислоту та трометамол як допоміжні  речовини).

Лужні розчини і препарати негативно впливають на стабільність оксаліплатину.

Не розводити сольовими розчинами, що містять хлориди (включаючи хлориди Са, К та Na).

Не змішувати з іншими лікарськими засобами в одному і тому ж флаконі для інфузії чи системі для внутрішньовенного вливання.

Не використовувати ін’єкційні засоби, що містять алюміній.

 

Упаковка.

По 25 мл або 50 мл розчину у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

 

 

Категорія відпуску. За рецептом.

Тільки для застосування у стаціонарі фахівцями з онкології.

 

Виробник

Венус Ремедіс Лімітед.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Хілл Топ Індустріал Естейт, Джармаджрі, ЕРІР Фейз-І (Екстн.), Батолі Калан, Бадді, округ Солан, Хімачал Прадеш 173205, Індія.