Рис. 2. Сукупна частота випадків інфікування ВІЛ у дослідженні HPTN 084

Результати заздалегідь запланованих аналізів у підгрупах узгоджувалися із показником загального захисного ефекту.  При цьому в учасників, рандомізованих до групи АПРЕТЮДУ, частота інфікування ВІЛ-1 була нижчою порівняно з такою в учасників, рандомізованих до групи TDF/FTC (див. таблицю 4).

Таблиця 4.    Частота інфікування ВІЛ-1 у дослідженні HPTN 084 з розподілом за підгрупами (mITT, розширене ретроспективне вірусологічне тестування)

Діти віком від 12 років з масою тіла не менше 35 кг

Безпека та ефективність застосування АПРЕТЮДУ для доконтактної профілактики ВІЛ-1 у дітей віком від 12 років з масою тіла не менше  35 кг, які належать до групи ризику, підтверджуються даними 2 відповідних і добре контрольованих досліджень застосування АПРЕТЮДУ для ДКП ВІЛ-1 у дорослих. Ці дані доповнюються даними щодо безпеки та фармакокінетики з досліджень за участю ВІЛ-1-інфікованих дорослих, які отримували препарат КАБЕНУВА (CABENUVA) (каботегравір і рилпівірин, суспензія для ін’єкцій пролонгованого вивільнення), а також за участю ВІЛ-1-інфікованих дітей, які отримували окремі компоненти препарату КАБЕНУВА додатково до поточної антиретровірусної терапії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції», «Фармакокінетика»).

Фармакокінетика.

Фармакокінетика каботегравіру подібна у здорових і ВІЛ-інфікованих людей. Варіабельність фармакокінетики каботегравіру коливається від помірної до високої. У дослідженнях фази I за участю здорових добровольців коефіцієнт варіабельності (CVb%) значень AUC, C_max і C_tau коливався від 34 % до 91 % в різних дослідженнях. Внутрішньосуб’єктна  варіабельність (CVw%) є нижчою за міжсуб’єктну  варіабельність.

Таблиця 5.    Фармакокінетичні параметри каботегравіру після його перорального прийому 1 раз на добу та після початкових і подальших (кожні 2 місяці) внутрішньом’язових ін’єкцій

^a  Значення фармакокінетичних (ФК) параметрів ґрунтувалися на окремих ретроспективних оцінках популяційних ФК моделей для учасників досліджень фази III з оцінки лікування ВІЛ.

^b  tau – інтервал дозування: 24 години для перорального прийому; 1 місяць для початкових ін’єкцій та 2 місяці для подальших внутрішньом’язових ін’єкцій суспензії пролонгованої дії.

^c   Значення фармакокінетичних параметрів на етапі пероральної підготовки відповідають рівноважному стану.

^d  Значення C_max на етапі початкових ін’єкцій переважно стосуються перорального прийому, оскільки початкова ін’єкція вводилася в той самий день, що й остання пероральна доза; однак значення AUC_(0-tau) і C_tau відповідають початковій ін’єкції. У разі введення ВІЛ-інфікованим реципієнтам без пероральної підготовки (n = 110) середнє геометричне (5-й, 95-й процентиль) C_max каботегравіру (через 1 тиждень після початкової ін’єкції) становило 1,89 мкг/мл (0,438–5,69), а C_tau — 1,43 мкг/мл (0,403–3,90).

^e   Значення фармакокінетичних параметрів відповідають рівноважному стану.

Абсорбція

Каботегравір швидко всмоктується після перорального прийому, медіана T_max становить 3 години після прийому препарату в таблетках. Лінійність фармакокінетики каботегравіру залежить від дози та лікарської форми. Після перорального прийому таблетованих форм фармакокінетика каботегравіру була пропорційною або трохи менше, ніж пропорційною, дозі від 5 мг до 60 мг. У разі прийому один раз на добу рівноважний фармакокінетичний стан досягається до 7-го дня.

Каботегравір можна приймати незалежно від прийому їжі. Їжа підвищує ступінь всмоктування каботегравіру. Біодоступність каботегравіру не залежить від раціону: їжа з високим вмістом жиру підвищувала AUC_(0-∞) каботегравіру на 14 % і C_max на 14 % порівняно з прийомом натще. Ці підвищення не є клінічно значущими.

Абсолютна біодоступність каботегравіру не встановлена.

Розподіл

За даними in vitro каботегравір значною мірою (приблизно > 99 %) зв’язується з білками плазми крові людини. Після перорального прийому таблеток середній уявний об’єм розподілу (Vz/F) у плазмі становив 12,3 л. У людей оціночне значення Vc/F каботегравіру в плазмі становило 5,27 л, а Vp/F — 2,43 л. Ці оцінки об’єму разом із припущенням про високий рівень F дають підстави припустити, що каботегравір деякою мірою розподіляється в позаклітинному просторі.

Каботегравір присутній у жіночих і чоловічих статевих шляхах після одноразової внутрішньом’язової ін’єкції 3 мл (600 мг), що спостерігалося в дослідженні за участю здорових добровольців (n = 15). Середня концентрація каботегравіру на 3-й день (найбільш ранній зразок тканини для вивчення ФК) становила 0,49 мг/мл у тканині шийки матки, 0,29 мг/мл у цервіко-вагінальних  виділеннях, 0,37 мг/мл у вагінальній тканині, 0,32 мг/мл у тканині прямої кишки та 0,69 мг/мл у ректальних  виділеннях. Ці показники перевищують значення PA-IC₉₀ in vitro.

Метаболізм

Каботегравір метаболізується переважно ферментом UGT1A1 з незначною участю UGT1A9. Каботегравір є основною циркулюючою сполукою в плазмі крові та складає > 90 % загальної дози міченого радіоактивним ізотопом препарату в плазмі. У людей після перорального прийому каботегравір виводиться переважно шляхом метаболізму; рівень виведення незміненого каботегравіру нирками дуже низький (< 1 % дози). Сорок сім відсотків загальної пероральної дози виводиться у вигляді незміненого каботегравіру з калом. Невідомо, повністю чи частково це пов’язано з неабсорбованим препаратом або екскрецією з жовчю кон’югату глюкуроніду, який може в подальшому розкладатися з утворенням вихідної сполуки в просвіті кишечнику. Каботегравір був присутній у зразках жовчі з дванадцятипалої кишки. Метаболіт у вигляді глюкуронової кислоти виявлявся в деяких, але не в усіх зразках жовчі з дванадцятипалої кишки. Двадцять сім відсотків загальної пероральної дози виводиться із сечею, переважно у вигляді глюкуроніду (75 % радіоактивного матеріалу в сечі, 20 % загальної дози).

Виведення

Середній кінцевий період напіввиведення каботегравіру становить 41 годину, а уявний кліренс (CL/F) — 0,21 л/годину, що спостерігалося після перорального прийому у здорових добровольців.

Особливі групи пацієнтів 

Стать

Популяційні фармакокінетичні аналізи не виявили клінічно значущого впливу статі пацієнта на експозицію каботегравіру. Крім того, у дослідженні HPTN 083 не спостерігалося клінічно значущих відмінностей у плазмових концентраціях каботегравіру залежно від статі, у тому числі у цисгендерних чоловіків і трансгендерних жінок, які застосовували кросстатеву гормональну терапію, та у тих, хто її не застосовував. Тому корекція дози залежно від статі пацієнта не потрібна.

Расова приналежність

Популяційні фармакокінетичні аналізи не виявили клінічно значущого впливу расової приналежності пацієнта на експозицію каботегравіру, тому корекція дози залежно від расової приналежності не потрібна.

Індекс маси тіла

Популяційні фармакокінетичні аналізи не виявили клінічно значущого впливу ІМТ пацієнта на експозицію каботегравіру, тому корекція дози залежно від ІМТ не потрібна.

Діти (віком від > 12 років до < 18 років)

Популяційні фармакокінетичні аналізи не виявили клінічно значущих відмінностей в експозиції між ВІЛ-1-інфікованими дітьми та ВІЛ-1-інфікованими та не інфікованими дорослими учасниками досліджень каботегравіру, тому корекція дози для дітей з масою тіла ≥ 35 кг не потрібна.

Таблиця 6.    Прогнозовані фармакокінетичні параметри після перорального прийому каботегравіру один раз на добу та після початкових внутрішньом’язових ін’єкцій і подальших ін’єкцій кожні 2 місяці у дітей віком від 12 до 18 років (≥ 35 кг)

^a  Значення фармакокінетичних (ФК) параметрів ґрунтувалися на популяційному моделюванні ФК у віртуальній популяції дітей, інфікованих ВІЛ-1, з масою тіла від 35 до 156 кг.

^f   tau – інтервал дозування: 24 години для перорального прийому; 1 місяць для початкових ін’єкцій та 2 місяці для подальших внутрішньом’язових ін’єкцій суспензії пролонгованої дії.

^b  Значення фармакокінетичних параметрів на етапі пероральної підготовки відповідають рівноважному стану.

^c   Значення C_max на етапі початкових ін’єкцій переважно стосуються перорального прийому, оскільки початкова ін’єкція вводилася в той самий день, що й остання пероральна доза; однак значення AUC_(0-tau) і C_tau відповідають початковій ін’єкції.

^d  Значення фармакокінетичних параметрів відповідають рівноважному стану.

Пацієнти літнього віку (> 65 років) 

Популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив клінічно значущого впливу віку пацієнта експозицію каботегравіру.

Даних щодо фармакокінетики каботегравіру в осіб віком понад 65 років недостатньо.

Порушення функції нирок

Не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних відмінностей між пацієнтами з тяжкою нирковою недостатністю (які мають кліренс креатиніну < 30 мл/хв та не перебувають на діалізі) в порівнянні зі здоровими добровольцями. Корекція дози для осіб із порушенням функції нирок від легкого до тяжкого ступеня (які не перебувають на діалізі) не потрібна. Дослідження застосування каботегравіру пацієнтам, які перебувають на діалізі, не проводилися.

Порушення функції печінки

Не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних відмінностей між пацієнтами з порушенням функції печінки середнього ступеня в порівнянні зі  здоровими добровольцями. Пацієнтам із порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня (ступінь А або В за класифікацією Чайлда – П’ю) корекція дози не потрібна. Вплив тяжкої печінкової недостатності (ступінь C за класифікацією Чайлда – П’ю) на фармакокінетику каботегравіру не досліджувався.

Особи, інфіковані вірусом гепатиту B та C

Немає даних щодо застосування каботегравіру особам, інфікованим ВГВ та ВГС, у дослідженнях доконтактної профілактики.

Поліморфізм ферментів, які метаболізують лікарські засоби

Метааналіз досліджень за участю здорових і ВІЛ-інфікованих осіб показав, що у ВІЛ-інфікованих пацієнтів із генотипами UGT1A1, що зумовлюють поганий метаболізм каботегравіру, спостерігалося в середньому 1,2-кратне підвищення показників AUC, C_max і C_tau каботегравіру в рівноважному стані після ін’єкції порівняно з підвищенням в середньому в 1,38 раза після перорального прийому каботегравіру. Це було аналогічно 1,3–1,5-кратному середньому підвищенню значень AUC, C_max і C_tau каботегравіру в рівноважному стані, яке спостерігалося після перорального прийому каботегравіру у здорових та ВІЛ-інфікованих осіб в сукупності. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими. Поліморфізми ферменту UGT1A9 не були асоційовані з відмінностями у фармакокінетиці каботегравіру, тому корекція дози для людей із поліморфізмами ферментів UGT1A1 або UGT1A9 не потрібна.

Діти 

Фармакокінетика та рекомендації щодо дозування каботегравіру у дітей віком до 12 років або з масою тіла ≤ 35 кг не встановлені.

Клінічні характеристики.

Показання.

АПРЕТЮД показаний дорослим і дітям віком від 12 років з масою тіла не менше 35 кг, які належать до групи ризику, для доконтактної профілактики (ДКП) з метою зниження ризику інфікування ВІЛ-1 статевим шляхом.

Таблетки АПРЕТЮД можна використовувати як  пероральний засіб для оцінки переносимості каботегравіру перед початком ін’єкційного введення або як пероральний засіб для короткочасної ДКП у осіб, які пропустять   заплановану дозу ін’єкції каботегравіру.

Перед початком застосування АПРЕТЮДУ для доконтактної профілактики ВІЛ-1 необхідно мати задокументований негативний результат тесту на ВІЛ-1.

Протипоказання.

АПРЕТЮД протипоказаний:

•      особам із невстановленим або позитивним статусом ВІЛ-1;

•      особам із відомою гіперчутливістю до каботегравіру або до будь-якої з допоміжних речовин у таблетованій чи ін’єкційній лікарській формі препарату;

•      особам, які приймають рифампіцин, рифапентин, фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін або окскарбазепін.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику каботегравіру

Каботегравір метаболізується переважно уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазою (UGT) 1A1 за деякою участю UGT1A9. Очікується, що лікарські засоби, які є сильними індукторами UGT1A1 або UGT1A9, знижуватимуть концентрацію каботегравіру в плазмі, що призведе до недостатньої ефективності (див. розділ «Протипоказання»).

Дослідження із застосуванням фізіологічних фармакокінетичних моделей (ФФКМ) свідчать, що при одночасному застосуванні каботегравіру з препаратами, які інгібують ферменти UGT, клінічно значущої взаємодії не очікується.

In vitro каботегравір не був субстратом поліпептидів, що транспортують органічні аніони (OATP) 1B1, OATP1B3, OATP2B1, або транспортера органічних катіонів (OCT1).

Каботегравір є субстратом P-глікопротеїну (P-gp) і білка резистентності раку молочної залози (BCRP), однак через його високу проникність не очікується змін у всмоктуванні при сумісному застосуванні з інгібіторами P-gp або BCRP.

Вплив каботегравіру на фармакокінетику інших лікарських засобів

In vivo каботегравір не впливав на мідазолам, який є зондом для (CYP) 3A4 цитохрому P450. Каботегравір не є клінічно значущим інгібітором таких ферментів і транспортерів: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17, P-gp, BCRP, експортуюча помпа жовчних кислот (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, транспортер білків екструзії лікарських засобів і токсинів (MATE) 1, MATE 2-K, білок множинної лікарської резистентності (MRP) 2 та MRP4.

Каботегравір інгібував транспортери органічних аніонів (OAT) 1 (IC₅₀ = 0,81 мкМ) та OAT3 (IC₅₀ = 0,41 мкМ) in vitro, однак, враховуючи результати моделювання із застосуванням ФФКМ, не очікується взаємодії із субстратами OAT у клінічно значущих концентраціях.

In vitro каботегравір не індукував ферменти CYP1A2, CYP2B6 та CYP3A4.

З огляду на наведені дані і результати досліджень взаємодії між лікарськими засобами не очікується, що каботегравір впливатиме на фармакокінетику препаратів, які є субстратами перелічених ферментів і транспортерів.

Зважаючи на профіль міжлікарської взаємодії in vitro та в клінічних умовах, не очікується, що каботегравір змінюватиме концентрації інших антиретровірусних препаратів, зокрема інгібіторів протеази, нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, інгібіторів інтегрази, інгібіторів проникнення та ібалізумабу.

Дослідження взаємодії ін’єкційного каботегравіру з іншими лікарськими засобами не проводились. Дані про взаємодію між лікарськими засобами, наведені в таблиці 7, були отримані під час досліджень перорального каботегравіру.

Таблиця 7.    Взаємодії між лікарськими засобами

Особливості застосування.

Загальна стратегія запобігання інфікуванню ВІЛ-1

АПРЕТЮД не завжди є ефективним для профілактики зараження ВІЛ-1 (див. розділ  «Фармакологічні властивості»). Час до настання захисного ефекту після початку застосування АПРЕТЮДУ не встановлений.

АПРЕТЮД використовують для доконтактної профілактики в рамках загальної стратегії запобігання інфікуванню ВІЛ-1, яка включає також застосування інших заходів профілактики ВІЛ-1 (наприклад, знання статусу ВІЛ-1, регулярне тестування на інші інфекції, що передаються статевим шляхом, користування презервативами).

АПРЕТЮД слід застосовувати для зниження ризику зараження ВІЛ-1 в осіб, у яких підтверджено негативний статус ВІЛ (див. розділ «Протипоказання»). Протягом періоду прийому АПРЕТЮДУ для доконтактної профілактики необхідно періодично підтверджувати в людини негативний статус ВІЛ (відповідно до місцевих рекомендацій, але не рідше ніж один раз на 3 місяці).

Для підлітків можуть бути корисними більш часті візити та консультації, щоб забезпечити дотримання графіка введення препарату та тестування.

Якщо з’являються клінічні симптоми, характерні для гострої вірусної інфекції, та є підозра на нещодавнє (< 1 місяця) зараження ВІЛ-1, статус ВІЛ-1 слід підтвердити повторно.

Потенційний ризик резистентності

Існує потенційний ризик розвитку резистентності до АПРЕТЮДУ, якщо людина інфікується ВІЛ-1 до або під час застосування АПРЕТЮДУ чи після припинення прийому препарату (див. «Пролонгована дія ін’єкційного АПРЕТЮДУ»).

Щоб мінімізувати цей ризик, важливо періодично проводити клінічне обстеження щодо ризику зараження ВІЛ і часто робити аналізи для підтвердження ВІЛ-негативного статусу. Особам, у яких є підозрюване або підтверджене зараження ВІЛ-1, необхідно негайно розпочати антиретровірусну терапію (АРТ).

Для осіб, у яких ризик інфікування ВІЛ є постійним, після припинення застосування АПРЕТЮДУ слід розглянути альтернативні форми ДКП і розпочати їх протягом 2 місяців після останньої ін’єкції АПРЕТЮДУ.

Пролонгована дія ін’єкційного АПРЕТЮДУ

Залишкові концентрації ін’єкційного каботегравіру можуть зберігатися в системному кровообігу людини протягом тривалого періоду часу (до 12 місяців або довше), тому лікарі повинні брати до уваги пролонговану дію АПРЕТЮДУ після припинення його застосування (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Застосування у період вагітності або годування груддю», «Передозування»).

Важливість дотримання графіка

Необхідні періодичні консультації щодо важливості чіткого дотримання рекомендованого графіка введення АПРЕТЮДУ, щоб зменшити ризик інфікування ВІЛ-1 і потенційного розвитку резистентності.

Реакції гіперчутливості

Повідомлялося про реакції гіперчутливості при застосуванні інших інгібіторів інтегрази. Ці реакції характеризувалися висипом, конституційними змінами та іноді дисфункцією органів, в тому числі ураженням печінки. Пероральну підготовку за допомогою таблеток АПРЕТЮД використовували в клінічних дослідженнях, щоб ідентифікувати осіб, у яких може бути ризик виникнення реакцій гіперчутливості. Хоча на сьогодні не спостерігалося жодних подібних реакцій при прийомі АПРЕТЮДУ, лікарям слід бути пильними та негайно припиняти застосування АПРЕТЮДУ та інших підозрюваних препаратів у разі появи ознак або симптомів гіперчутливості (таких як, зокрема, висип тяжкого ступеня або висип, що супроводжується лихоманкою, загальне нездужання, втома, біль у м’язах або суглобах, поява пухирів, ураження ротової порожнини, кон’юнктивіт, набряк обличчя, гепатит, еозинофілія або ангіоневротичний набряк). Необхідно контролювати клінічний стан, в тому числі рівень печінкових амінотрансфераз, і розпочати відповідну терапію (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання», та підрозділи «Клінічні дослідження» і «Пролонгована дія ін’єкційного АПРЕТЮДУ» розділу «Фармакологічні властивості»).

Гепатотоксичність

Повідомлялося про випадки гепатотоксичності при прийомі АПРЕТЮДУ в обмеженої  кількості осіб із наявним  захворюванням печінки або без такого (див. розділ  «Побічні реакції»).

У разі підтвердження гепатотоксичності слід припинити застосування АПРЕТЮДУ, розглянути можливість клінічного та лабораторного моніторингу та надати лікування відповідно до клінічних показань (див. підрозділ «Пролонгована дія ін’єкційного АПРЕТЮДУ»).

Взаємодія з лікарськими засобами

Слід з обережністю призначати АПРЕТЮД одночасно з лікарськими засобами, які можуть знижувати його експозицію  (див. розділ  «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування в разі порушення функції печінки

Див. розділ «Спосіб застосування та дози» і підрозділи  «Фармакокінетика» та «Особливі групи пацієнтів» розділу  «Фармакологічні властивості».

Застосування в разі порушення функції нирок

Див. розділ «Спосіб застосування та дози» і підрозділи «Фармакокінетика» та «Особливі групи пацієнтів» розділу «Фармакологічні властивості».

Застосування особам літнього віку

Див. розділ  «Спосіб застосування та дози» і підрозділи «Фармакокінетика» та «Особливі групи пацієнтів» розділу «Фармакологічні властивості».

Діти

Повідомлялося про суїцидальні думки та спроби суїциду при застосуванні каботегравіру, особливо у пацієнтів із наявними психічними захворюваннями (див. розділ «Побічні реакції»). Хоча клінічні дослідження не показали підвищеної частоти психічних захворювань у дітей порівняно з дорослими, враховуючи вразливість дитячої популяції, дітей слід консультувати перед призначенням і періодично під час прийому препарату АПРЕТЮД, а також лікувати відповідно до клінічних показань.

Допоміжні речовини

Особам із рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, загальною недостатністю лактази або порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід приймати АПРЕТЮД.

АПРЕТЮД містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично не містить натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Фертильність. Немає даних про вплив каботегравіру на фертильність чоловіків або жінок. Дослідження на тваринах вказують на відсутність впливу каботегравіру на фертильність самців та самиць.

Каботегравір при пероральному введенні самцям і самицям щурів протягом 26 тижнів у дозі 1000 мг/кг/добу (що більше ніж у 30 разів перевищує експозицію у людини при максимальній рекомендованій дозі для людини [МРДЛ], яка становить 30 мг перорально або 400 мг внутрішньом’язово (в/м)) не чинив негативного впливу на репродуктивні органи самців і самиць, а також на сперматогенез. У щурів, які отримували каботегравір у дозах до 1000 мг/кг/добу, не спостерігалося функціонального впливу на спаровування або фертильність у самців і самиць.

Вагітність (категорія B1 згідно з класифікацією препаратів за ризиком для плода)

Даних щодо застосування каботегравіру вагітним жінкам недостатньо. Вплив АПРЕТЮДУ на вагітність у жінок не встановлений.

АПРЕТЮД під час вагітності можна застосовувати лише в тому випадку, якщо очікувана користь перевищує потенційний ризик для плода.

Каботегравір виявляється в системному кровообігу протягом 12 місяців після ін’єкції або навіть довше, тому слід брати до уваги можливість впливу на плід у період вагітності (див. розділ  «Особливості застосування»).

У вагітних самиць щурів каботегравір проникав через плаценту і міг бути виявлений у тканинах плода. Каботегравір не чинив тератогенної дії у щурів при пероральних дозах до 1000 мг/кг/добу (що більше ніж у 30 разів перевищує експозицію у людей при МРДЛ, яка становить 30 мг перорально або 400 мг в/м), але спричиняв затримку пологів, що супроводжувалося зниженням виживаності та життєздатності потомства; у разі вилучення плода шляхом кесаревого розтину не відзначалося впливу на виживаність при народженні. Експозиції при застосуванні дози, яка не спричиняє видимих побічних ефектів (NOAEL), щонайменше в 11 разів перевищували експозицію у людей при введенні МРДЛ, яка становить 30 мг перорально або 400 мг в/м. Значущість цих даних для вагітності у жінок не встановлена.

Період годування груддю. На підставі результатів досліджень на тваринах очікується, що каботегравір буде виділятися в грудне молоко, хоча це не було підтверджено клінічними дослідженнями. Каботегравір може бути присутнім у грудному молоці жінки протягом 12 місяців або довше після останньої ін’єкції каботегравіру.

Грудне вигодовування може бути рекомендоване лише в тому випадку, якщо очікувана користь перевищує потенційний ризик для дитини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або  іншими механізмами.

Дослідження впливу каботегравіру на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводилися. Оцінюючи здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами, слід враховувати клінічний стан людини та профіль побічних ефектів АПРЕТЮДУ.

Спосіб застосування та дози. 

Перш ніж розпочати застосування АПРЕТЮДУ, пацієнт повинен мати задокументований негативний результат тесту на ВІЛ-1 відповідно до чинних настанов.

Призначаючи АПРЕТЮД, медичні працівники повинні ретельно відбирати осіб, які погоджуються з графіком введення ін’єкцій, і консультувати їх щодо важливості дотримання запланованих візитів для введення препарату, щоб зменшити ризик зараження ВІЛ-1 (див. розділ «Особливості застосування»).

Дорослі та діти з масою тіла не менше  35 кг

Після бесіди з пацієнтом лікар може одразу зробити ін’єкцію АПРЕТЮДУ (див. таблицю 8 «Рекомендована схема внутрішньом’язового введення» в інструкції для медичного застосування суспензії для ін’єкцій пролонгованої дії лікарського засобу АПРЕТЮД).

В іншому варіанті можна застосувати таблетки АПРЕТЮД як підготовчий пероральний засіб для оцінки переносимості каботегравіру, перш ніж розпочати ін’єкційне введення АПРЕТЮДУ (див. таблицю 8).

Пероральна підготовка (таблетки, вкриті плівковою оболонкою)

У разі застосування таблеток АПРЕТЮД як пероральної підготовки рекомендується приймати їх протягом приблизно одного місяця (щонайменше 28 днів) до введення ін’єкційного АПРЕТЮДУ, щоб оцінити переносимість каботегравіру.

Таблиця 8.    Схема пероральної підготовки

Пропуск дози

Пропуск прийому таблетки АПРЕТЮД, вкритої плівковою оболонкою

У разі пропуску прийому таблетки АПРЕТЮД пропущену дозу слід прийняти якомога швидше.

Діти

Безпека та ефективність застосування АПРЕТЮДУ для дітей віком до 12 років із масою тіла менше 35 кг не встановлені.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку корекція дози не потрібна. Даних щодо застосування АПРЕТЮДУ особам віком ≥ 65 років недостатньо (див. підрозділи  «Фармакокінетика» та «Особливі групи пацієнтів» розділу  «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти з порушенням функції нирок

Пацієнтам із порушенням функції нирок від легкого до тяжкого ступеня, які не перебувають на діалізі, корекція дози не потрібна (див. підрозділи  «Фармакокінетика» та «Особливі групи пацієнтів» розділу «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Пацієнтам із порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня (ступінь А або В за класифікацією Чайлда – П’ю) корекція дози не потрібна. Застосування АПРЕТЮДУ пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (ступінь C за класифікацією Чайлда – П’ю) не досліджувалось (див. підрозділи  «Фармакокінетика» та «Особливі групи пацієнтів» розділу «Фармакологічні властивості»).

Спосіб застосування

Пероральний прийом. Таблетки АПРЕТЮД можна приймати незалежно від прийому їжі.

Діти

Безпека та ефективність застосування АПРЕТЮДУ для дітей віком до 12 років із масою тіла менше 35 кг не встановлені.

Передозування.

Симптоми та ознаки

Дотепер не зареєстровано випадків передозування препарату АПРЕТЮД.

Лікування

Спеціального лікування при передозуванні АПРЕТЮДУ не існує. У разі передозування слід призначити підтримувальну терапію з відповідним моніторингом, якщо це необхідно. Подальше лікування має надаватися відповідно до клінічних показань або до рекомендацій національного токсикологічного центру, якщо це можливо.

Відомо, що АПРЕТЮД значною мірою зв’язується з білками плазми; отже, діаліз навряд чи допоможе у виведенні препарату з організму. При лікуванні передозування ін’єкційного АПРЕТЮДУ слід брати до уваги тривалу дію препарату після ін’єкції (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції. 

Дані клінічних досліджень

Оцінка безпеки застосування АПРЕТЮДУ ґрунтується на двох клінічних дослідженнях фази III: HPTN 083 та HPTN 084. У дослідженні HPTN 083 середня тривалість застосування досліджуваного препарату в сліпому режимі становила 65 тижнів і 2 дні (від 1 дня до 156 тижнів і 1 дня), загальний показник застосування каботегравіру становив 3270 людино-років. У дослідженні HPTN 084 середня тривалість застосування досліджуваного препарату в сліпому режимі становила 64 тижні та 1 день (від 1 дня до 153 тижнів і 1 дня), загальний показник застосування каботегравіру становив 1920 людино-років.

Побічні реакції

Найчастіші побічні реакції, які реєструвалися більше ніж у 10 % учасників у кожній з експериментальних груп у дослідженнях HPTN 083 та HPTN 083, представлено в таблиці 9.

Таблиця 9.    Найчастіші побічні реакції (зареєстровані у ≥ 10 % учасників у будь-якій експериментальній групі в дослідженнях HPTN 083 та HPTN 084)¹ у термінах переважного використання

¹ На етапі дослідження із застосуванням перорального та ін’єкційного препарату в сліпому режимі.

Побічні реакції наведено в порядку зменшення частоти їх виникнення згідно з даними, отриманими в групі каботегравіру в дослідженні HPTN 083.

Наведені побічні реакції включають ті, які можна віднести на рахунок застосування пероральних або ін’єкційних форм АПРЕТЮДУ. У разі відмінностей у частоті виникнення реакції між дослідженнями HPTN 083 та HPTN 084 зазначається найвища категорія частоти.

Найчастішими побічними реакціями в дослідженні HPTN 083 були реакції в місці ін’єкції (РМІ) (82 %), головний біль (17 %) і діарея (14 %).

Найчастішими побічними реакціями в дослідженні HPTN 084 були реакції в місці ін’єкції (38 %), головний біль (23 %) і підвищений рівень трансаміназ (19 %).

Побічні реакції, виявлені в цих дослідженнях, наведено нижче із зазначенням класу систем органів за Медичним словником для регуляторної діяльності (MedDRA) та частоти виникнення.

Частоту побічних реакцій визначено таким чином:

дуже часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100, < 1/10);

нечасто (≥1/1000, < 1/100);

рідко (≥ 1/10000, < 1/1000);

дуже рідко (< 1/10000);

невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

Таблиця 10.  Побічні реакції¹

¹ Частота виявлених побічних реакцій визначається на підставі всіх зареєстрованих явищ і не обмежується тими, які, на думку дослідника, можуть бути пов’язані із застосуванням досліджуваного препарату.

² Біль у животі є груповим терміном переважного використання за MedDRA, який включає біль у верхній частині живота та біль у животі.

³ Висип є груповим терміном за MedDRA, який включає висип, еритематозний висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, морбіліформний висип, папульозний висип, сверблячий висип.

⁴ Пірексія є груповим терміном за MedDRA, який включає лихоманку та відчуття жару. У більшості випадків пірексія спостерігалася протягом одного тижня після ін’єкції.

⁵ РМІ, наведені в таблиці, відзначалися у 2 або більше учасників.

* Цю побічну реакцію було виявлено в постмаркетингових звітах. Категорія частоти базується на побічних реакціях у осіб, які отримували каботегравір у рандомізованих клінічних дослідженнях.

 Реакції у місці введення

У дослідженні HPTN 083 2 % учасників припинили застосування АПРЕТЮДУ через виникнення реакцій у місці ін’єкції (РМІ).

При проведенні 20286 ін’єкцій було зареєстровано 8900 РМІ.

Загалом 2117 учасників отримали принаймні одну ін’єкцію. Серед 1740 (82 %) учасників, у яких виникла хоча б одна РМІ, максимальна тяжкість РМІ була легкою (ступінь 1, 34 % учасників), помірною (ступінь 2, 46 % учасників) або важкою (ступінь 3, 3 % учасників). У жодного учасника не було РМІ 4-го ступеня. Середня тривалість усіх РМІ в сукупності становила 4 дні. Частка учасників, у яких спостерігалися РМІ під час кожного візиту, та тяжкість РМІ з часом зменшувалися.

У дослідженні HPTN 084 жоден з учасників не припинив застосування АПРЕТЮДУ через виникнення РМІ. При проведенні 13068 ін’єкцій було зареєстровано 1171 РМІ.

Загалом 1519 учасників отримали принаймні одну ін’єкцію. Серед 3578 (38 %) учасників, у яких виникла хоча б одна РМІ, максимальна тяжкість РМІ була легкою (ступінь 1, 25 % учасників), помірною (ступінь 2, 13 % учасників) або важкою (ступінь 3, < 1 % учасників). У жодного учасника не було РМІ 4-го ступеня. Середня тривалість усіх РМІ в сукупності становила 8 днів. Частка учасників, у яких спостерігалися РМІ під час кожного візиту, та тяжкість РМІ з часом зменшувалися.

Збільшення маси тіла

До 41-го тижня та до 97-го тижня дослідження HPTN 083 в учасників, які отримували АПРЕТЮД, маса тіла збільшилася в середньому на 1,2 кг (міжквартильний розмах [IQR] від –1,0 до 3,5; n = 1623) та на 2,1 кг (IQR від –0,9 до 5,9; n = 601) від вихідного рівня відповідно; учасники групи тенофовіру дизопроксилу фумарату (TDF)/емтрицитабіну (FTC) набрали в середньому 0,0 кг (IQR від –2,1 до 2,4; n = 1611) та 1,0 кг (IQR від –1,9 до 4,0; n = 598) від вихідного рівня відповідно.

До 41-го тижня та до 97-го тижня дослідження HPTN 084 в учасників, які отримували АПРЕТЮД, маса тіла збільшилася в середньому на 2,0 кг (IQR від 0,0 до 5,0; n = 1151) та на 4,0 кг (IQR від 0,0 до 8,0; n = 216) від вихідного рівня відповідно; учасники групи тенофовіру дизопроксилу фумарату (TDF)/емтрицитабіну (FTC) набрали в середньому 1,0 кг (IQR від –1,0 до 4,0; n = 1131) та 3,0 кг (IQR від –1,0 до 6,0; n = 218) від вихідного рівня відповідно.

Вплив на результати лабораторних аналізів

У дослідженнях HPTN 083 та HPTN 084 приблизно однакова кількість пацієнтів у групах застосування каботегравіру та тенофовіру дизопроксилу фумарату (TDF)/емтрицитабіну (FTC) мала підвищені рівні печінкових трансаміназ (АЛТ/АСТ), при цьому максимальне підвищення від вихідного рівня було переважно 1-го та 2-го ступеня. У дослідженні HPTN 083 кількість учасників з максимальним підвищенням показників АЛТ (3-го або 4-го ступеня) від вихідного рівня становила 40 (2 %) проти 44 (2 %) у групах каботегравіру та TDF/FTC, а підвищення рівня АСТ 3-го або 4-го ступеня відзначалося у 68 (3 %) та у 79 (3 %) учасників відповідно. У дослідженні HPTN 084 кількість учасників з максимальним підвищенням показників АЛТ (3-го або 4-го ступеня) від вихідного рівня становила 12 (< 1 %) проти 18 (1 %) у групах каботегравіру та TDF/FTC, а підвищення рівня АСТ 3-го або 4-го ступеня відзначалося у 15 (< 1 %) та у 14 (< 1 %) учасників відповідно.

У кількох учасників як у групі каботегравіру, так і в групі TDF/FTC спостерігалися побічні явища у вигляді підвищення рівнів АСТ або АЛТ, що призвело до припинення прийому досліджуваного препарату. У дослідженні HPTN 083 кількість учасників у групах каботегравіру та TDF/FTC, які припинили прийом препарату через підвищення рівня АЛТ, становила 29 (1 %) і 31 (1 %), а через підвищення рівня АСТ — 7 (< 1 %) і 8 (< 1 %) відповідно. У дослідженні HPTN 084 кількість учасників у групах каботегравіру та TDF/FTC, які припинили прийом лікарського засобу через підвищення рівня АЛТ, становила 12 (< 1 %) проти 15 (< 1 %). Випадків припинення прийому препарату через підвищення рівня АСТ не було.

Діти

У дітей, які отримували АПРЕТЮД для доконтактної профілактики ВІЛ-1, дані про безпеку були зіставні з даними про безпеку в дорослих, які отримували АПРЕТЮД для ДКП ВІЛ-1 (див. підрозділи «Фармакодинаміка» та «Клінічні дослідження» розділу «Фармакологічні властивості»).

На підставі даних двох відкритих багатоцентрових клінічних досліджень за участю 64 ВІЛ-неінфікованих дітей з групи ризику (віком до 18 років з масою тіла ≥ 35 кг на момент реєстрації), які отримували каботегравір, не було виявлено нових проблем щодо безпеки порівняно з безпекою, встановленою для дорослих, які отримували каботегравір для PrEP ВІЛ-1 у HPTN 083 та HPTN 084.

На підставі даних аналізу 16-го тижня дослідження MOCHA за участю 23 ВІЛ-інфікованих дітей (віком від 12 років з масою тіла ≥ 35 кг), які отримували базову комбіновану антиретровірусну терапію, не було виявлено жодних нових проблем щодо безпеки при додаванні перорального каботегравіру з подальшим ін’єкційним каботегравіром (n = 8) порівняно з профілем безпеки, встановленим для дорослих при застосуванні каботегравіру (див. підрозділ  «Фармакодинаміка» розділу «Фармакологічні властивості»).

Звітування про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. Непрозорий флакон білого кольору з поліетилену високої щільності, закритий поліпропіленовою кришкою із захистом від відкриття дітьми, з поліетиленовою захисною плівкою. По 30 таблеток у флаконі, по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За  рецептом. 

Виробник. Глаксо Веллком С.А. / Glaxo Wellcome S.A.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Авеніда де Екстремадура 3, Пол. Інд. Аллендедуеро, 09400 Аранда де Дуеро, Бургос, Іспанія / Avda. de Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, 09400 Aranda de Duero, Burgos

Заявник та/або представник заявника.

ТОВ «ГлаксоСмітКляйн Фармасьютікалс Україна».

Місцезнаходження заявника та/або представника заявника.

02152, м. Київ, проспект Павла Тичини, буд. 1-В, тел: (044) 585-51-85, факс: (044) 585-51-92.

Також про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу можна повідомляти ТОВ «ГлаксоСмітКляйн Фармасьютікалс Україна» за цілодобовим телефоном (044) 585-51-85 або на email oax70065@gsk.com.