ПАКЛІАЛ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ПАКЛІАЛ

(PACLIALL)

 

Склад:

діюча речовина: паклітаксел (у формі часток, стабілізованих альбуміном);

1 флакон містить 100 мг паклітакселу;

допоміжна речовина: альбумін людини.

 

Лікарська форма. Ліофілізат для приготування суспензії для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: білого або майже білого кольору ліофілізована маса або порошок.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Таксани. Паклітаксел.  

Код АТХ L01С D01.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Паклітаксел є антимітотичним агентом, який діє на мікротрубочковий апарат клітини. Він стимулює складання мікротрубочок з димерів тубуліну і стабілізує їх, запобігаючи деполімеризації. Внаслідок цього порушується нормальний процес динамічної реорганізації мікротрубочкових мереж, важливий для клітинних функцій на етапах інтерфази і мітозу.  Окрім того, паклітаксел спричинює утворення аномальних скупчень або «зв’язок» мікротрубочок протягом клітинного циклу, а також множинних «зірок» з мікротрубочок під час мітозу.  

Фармакокінетика.

Фармакокінетика паклітакселу була досліджена у ході клінічних досліджень 30-хвилинних та 180-хвилинних інфузій паклітакселу, стабілізованого альбуміном, у дозах від 80 до 375 мг/м². Показники експозиції паклітакселу (AUC) зростали лінійно від 2653 до 16736 нг×годин/мл у діапазоні доз від 80 до 300 мг/м².

У ході досліджень за участю пацієнтів із поширеними солідними пухлинами параметри фармакокінетики паклітакселу після внутрішньовенного 30-хвилинного введення стабілізованого альбуміном паклітакселу у дозі 260 мг/м² порівнювали із параметрами фармакокінетики після введення паклітакселу на основі розчинника у дозі 175 мг/м² протягом 3 годин.  З огляду на результати некомпартментних фармакокінетичних аналізів кліренс паклітакселу (43 %) та об’єм розподілу (53 %) був вищий у лікарського засобу на основі паклітакселу, стабілізованого альбуміном,  ніж паклітакселу на основі розчинника. Різниці щодо кінцевого напіврозпаду встановлено не було.  

У ході дослідження багаторазового введення 12 пацієнтам паклітакселу, стабілізованого альбуміном,  у дозі 260 мг/м² індивідуальна варіабельність системної експозиції паклітакселу складала 19 % (різниця значень 3,21–27,7 %). Ознак кумуляції паклітакселу при проведенні декількох курсів терапії не відмічалося.

Розподіл

Після введення лікарського засобу Пакліал пацієнтам із солідними пухлинами паклітаксел рівномірно розподіляється у клітинах крові та плазмі. Зв’язування з білками плазми – 94 %.

Зв’язування паклітакселу з білками плазми оцінювали методом ультрафільтрації у рамках порівняння в одного і того ж пацієнта. Частка вільного паклітакселу була достовірно вищою при застосуванні паклітакселу, стабілізованого альбуміном (6,2 %), ніж при введенні паклітакселу на основі розчинника (2,3 %). Це забезпечувало значно більш високі значення експозиції незв’язаної фракції паклітакселу при введенні паклітакселу, стабілізованого альбуміном, ніж паклітакселу на основі розчинника, навіть при зіставних значеннях загальної експозиції. Цей феномен, найімовірніше, обумовлений відсутністю зв’язування паклітакселу з міцелами Cremophor EL, що можна спостерігати при застосуванні паклітакселу на основі розчинника.

Згідно з опублікованими даними щодо in vitro дослідження зв’язку паклітакселу (у концентраціях від 0,1 до 50 мкг/мл) з білками плазми крові людини присутність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну не впливала на зв’язок паклітакселу з білками плазми крові.

За результатами популяційного аналізу фармакокінетичних даних загальний об’єм розподілу становить приблизно 1741 л, що вказує на інтенсивний позасудинний розподіл та/або зв’язування паклітакселу з білками тканин.

Метаболізм та виведення

За опублікованими даними у дослідженнях in vitro з використанням мікросом печінки та зрізів тканин людини було показано, що паклітаксел переважно метаболізується з утворенням 6α-гідроксипаклітакселу, а також двох додаткових метаболітів, які присутні у меншій кількості (3'-n-гідроксипаклітаксел і 6α-3'-n-дигідроксипаклітаксел). Утворення цих гідроксильованих метаболітів каталізується ізоферментами системи цитохрому CYP2C8, CYP3A4 та сумісно CYP2C8 і CYP3A4 відповідно.

У пацієнтів з метастатичним раком молочної залози після внутрішньовенного 30-хвилинного введення паклітакселу, стабілізованого альбуміном, у дозі 260 мг/м² середня кумулятивна екскреція із сечею незміненого паклітакселу відповідала 4 % загальної введеної дози, менше ніж 1 % введеної дози становили метаболіти 6α-гідроксипаклітаксел та 3'-n-гідроксипаклітаксел, які виводилися із сечею. Усе це свідчить про значний позанирковий кліренс препарату. Паклітаксел переважно елімінується шляхом печінкового метаболізму  та екскреції із жовчю.   

При введенні лікарського засобу у терапевтичній дозі від 80 до 300 мг/м² середній плазмовий кліренс паклітакселу варіює від 13 до 30 л/год/м², а середній кінцевий період напіврозпаду коливається від 13 до 27 годин.

Порушення функції печінки

Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику паклітакселу досліджувався у пацієнтів з поширеними солідними пухлинами. Результати досліджень продемонстрували, що печінкова недостатність легкого ступеня тяжкості (загальний білірубін  > 1 до ≤ 1,5 × ВМН) не виявляла клінічно значущого впливу на параметри фармакокінетики паклітакселу. У пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості  (загальний білірубін від > 1,5 до ≤ 3 × ВМН) та тяжкою печінковою недостатністю (загальний білірубін від > 3 до ≤ 5 × ВМН) відмічалося зниження максимальної швидкості елімінації паклітакселу на 22–26 % та збільшення середнього значення AUC паклітакселу приблизно на 20 %. Печінкова недостатність не впливала на середнє значення C_max паклітакселу. Крім того, елімінація паклітакселу обернено пропорційно корелювала з показниками загального білірубіну та прямо пропорційно – з показниками концентрації альбуміну в плазмі крові.

Фармакокінетичне/фармакодинамічне моделювання показало відсутність кореляції між функцією печінки (за даними вихідної концентрації альбуміну або загального білірубіну) та нейтропенію із урахуванням експозиції паклітакселу.

Фармакокінетичний аналіз не проводили у пацієнтів із загальним білірубіном > 5 × ВМН та у пацієнтів з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози.

Порушення функції нирок

Ниркова недостатність легкого або середнього ступеня (кліренс креатиніну від ≥ 30 до < 90 мл/хв) не виявляла клінічно значущого впливу на максимальну швидкість елімінації та системну експозицію (AUC та C_max) паклітакселу. Недостатньо даних фармакокінетичного аналізу щодо пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю, а щодо пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності дані відсутні.

Пацієнти літнього віку

У популяційний аналіз фармакокінетики паклітакселу були включені дані пацієнтів віком від 24 до 85 років. Результати показали, що вік пацієнта значно не впливає на максимальну швидкість елімінації та системну експозицію (AUC та C_max) паклітакселу.

Фармакокінетичне/фармакодинамічне моделювання з використанням  даних 125 пацієнтів з поширеними солідними пухлинами показало, що пацієнти у віці ≥ 65 років можуть бути в більшій мірі схильні до розвитку нейтропенії протягом першого циклу терапії, хоча вік не впливав на експозицію паклітакселу в плазмі.

Інші внутрішні фактори

Популяційний аналіз фармакокінетики паклітакселу показав, що стать, раса (монголоїдна у порівнянні з європеоїдною) та тип солідних пухлин клінічно значуще не впливають на системну експозицію (AUC та C_max) паклітакселу. Показник AUC паклітакселу у пацієнтів з масою тіла 50 кг приблизно на 25 % нижчий, ніж у пацієнтів з масою тіла 75 кг. Клінічна значимість цих фактів невідома.

Доклінічні дані про безпеку

Канцерогенний потенціал паклітакселу не вивчався. Однак за опублікованими даними паклітаксел є потенційно канцерогенним та генотоксичним агентом у клінічних дозах, зважаючи на його фармакодинамічний механізм дії. Було показано, що паклітаксел є кластогенним in vitro (хромосомні аберації в лімфоцитах людини) та in vivo (мікроядерний тест на мишах).

Була показано, що паклітаксел є генотоксичним in vivo (мікроядерний тест на мишах), але він не викликав мутагенності. 

Паклітаксел у дозах, нижчих від терапевтичних доз для людини, асоціювався зі зниженою фертильністю та токсичним впливом на ембріон у щурів. Результати досліджень на тваринах показали необоротну токсичну дію паклітакселу на чоловічі репродуктивні органи.

 

Клінічні характеристики.

Показання.                                                                    

Пакліал показаний для лікування дорослих пацієнтів з діагностованим метастатичним раком молочної залози, у яких комбінована хіміотерапія метастазів із застосуванням антрацикліну була неефективною або у яких виник рецидив захворювання протягом 6 місяців після завершення ад’ювантної терапії.

Пакліал у комбінації з гемцитабіном показаний як препарат першої лінії дорослим пацієнтам з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози.

Пакліал у комбінації з карбоплатином показаний як препарат першої лінії при лікуванні недрібноклітинного раку легенів у дорослих пацієнтів, які не є кандидатами на потенційне хірургічне оперативне втручання та/або на застосування променевої терапії.

 

Протипоказання.

- Підвищена чутливість до діючої або допоміжної речовини.

- Годування груддю.

- Нейтропенія (початкова кількість нейтрофілів < 1500 клітин/мм³).

 

Особливі заходи безпеки.

Загальні застереження. Пакліал — цитотоксичний лікарський засіб. Тому слід дотримуватися обережності при його відновленні та застосуванні. Рекомендується використовувати рукавички та захисний одяг для запобігання контактам зі шкірою.

Слід суворо дотримуватися відповідних правил асептики при маніпуляціях з лікарським засобом Пакліал.

Лікарський засіб Пакліал не можна застосовувати як препарат заміни інших лікарських засобів, що містять паклітаксел, та не може бути замінений іншими лікарськими формами паклітакселу.

Зберігання відновленої суспензії у флаконі

Відновлену суспензію слід використати одразу після розведення. У разі необхідності допускається зберігання готової суспензії у флаконі при температурі 2–8 °С не більше 24 годин.

Зберігати в оригінальній упаковці у захищеному від світла місці.

Процедура належної утилізації. Залишки невикористаного лікарського засобу слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Метаболізм паклітакселу частково каталізується ізоферментами CYP2C8 та CYP3A4 системи цитохрому Р450. Зважаючи на це, у разі відсутності даних фармакокінетичних досліджень взаємодії слід з обережністю застосовувати лікарський засіб Пакліал разом з інгібіторами ізоферментів CYP2C8 та CYP3A4 (кетоконазол та інші протигрибкові засоби – похідні імідазолу, еритроміцин, флуоксетин, гемфіброзил, циметидин, ритонавір, саквінавір, індинавір та нелфінавір), оскільки токсичність паклітакселу може зростати разом зі зростанням експозиції паклітакселу. Одночасне застосування паклітакселу та індукторів ізоферментів CYP2C8 і CYP3A4 (у т. ч. рифампіцину, карбамазепіну, фенітоїну, ефавірензу, невірапіну)  не рекомендоване через можливе зниження експозиції паклітакселу.   

Паклітаксел та гемцитабін мають різні шляхи метаболізму. Кліренс паклітакселу, в першу чергу, зумовлений метаболізмом, який каталізується ізоферментами CYP2C8 та CYP3A4 із подальшою екскрецією з жовчю. Водночас гемцитабін інактивується цитидиндезаміназою з подальшою екскрецією із сечею. Дослідження фармакокінетичної взаємодії паклітакселу та гемцитабіну у людини не проводили.

Було проведено фармакокінетичне дослідження щодо взаємодії паклітакселу та карбоплатину у пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів. Не встановлено клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії між паклітакселом та карбоплатином.

Лікарський засіб Пакліал показаний для монотерапії раку молочної залози або у комбінації з гемцитабіном для лікування аденокарциноми підшлункової залози, або у комбінації з карбоплатином для лікування недрібноклітинного раку легенів.

Лікарський засіб Пакліал не слід комбінувати з іншими протипухлинними лікарськими засобами.

 

Особливості застосування.

Пакліал містить у своєму складі паклітаксел у вигляді стабілізованих альбуміном часток, фармакологічна дія якого може суттєво відрізнятися від інших лікарських засобів на основі паклітакселу. Пакліал не можна заміняти іншими препаратами паклітакселу або іншими лікарськими засобами.

Тяжка мієлосупресія

Тяжка мієлосупресія (в першу чергу нейтропенія) має дозозалежний характер та є основним фактором, що обмежує дозу лікарського засобу Пакліал. За даними клінічних досліджень, нейтропенія 3–4 ступеня виникала у 34 % пацієнтів з метастатичним раком молочної залози (МРМЗ), у 47 % пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів (НДРЛ) і у 38 % пацієнтів з раком підшлункової залози.

Слід ретельно контролювати прояви тяжкої нейтропенії та тромбоцитопенії, за допомогою моніторингу показників аналізу крові пацієнта, у тому числі перед введенням дози в день 1 (при МРМЗ) і дні 1, 8 та 15 (при НДРЛ і аденокарциномі підшлункової залози). Терапію паклітакселом не слід призначати пацієнтам із початковою кількістю нейтрофілів менше 1500 клітин/мм³ (див. розділ «Протипоказання»).

У разі розвитку тяжкої нейтропенії (< 500 клітин/мм³ протягом семи днів або більше) під час курсу терапії паклітакселом слід зменшити дозу у наступних курсах для пацієнтів з МРЗМ або НДРЛ.

Пацієнтам із МРЗМ слід відновити терапію лікарським засобом Пакліал, із застосуванням 21-денних циклів, після відновлення кількості нейтрофілів до рівня > 1500 клітин/мм³ та відновлення кількості тромбоцитів до рівня > 100 000 клітин/мм³. Пацієнтам з НДРЛ можна відновити терапію у зменшених дозах (як при щотижневому циклі застосування паклітакселу, так і при щотритижневому циклі застосування карбоплатину) після відновлення показників кількості нейтрофілів до рівня > 1500 клітин/мм³ та відновлення кількості тромбоцитів до рівня > 100 000 клітин/мм³ у день 1 або у разі, якщо кількість нейтрофілів > 500 клітин/мм³ і кількість тромбоцитів > 100 000 клітин/мм³ на 8 або 15 день циклу терапії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнтам з аденокарциномою підшлункової залози слід припинити застосування паклітакселу та гемцитабіну, якщо кількість нейтрофілів > 500 клітин/мм³ або кількість тромбоцитів > 50 000 клітин/мм³. Слід відкласти початок наступного циклу, якщо кількість нейтрофілів > 1500 клітин/мм³ або кількість тромбоцитів > 100 000 клітин/мм³ у день 1 циклу терапії. З огляду на стан пацієнта терапію із застосуванням знижених доз можна відновити відповідно до рекомендацій, викладених у розділі «Спосіб застосування та дози».

Гіперчутливість

Рідко відмічалися тяжкі реакції гіперчутливості, у тому числі дуже рідко – анафілактичні реакції з летальним наслідком. Тому у разі появи у пацієнта симптомів гіперчутливості застосування лікарського засобу Пакліал слід одразу припинити без подальшого відновлення. Пацієнту слід призначити симптоматичне лікування.

Нейропатія

При застосуванні паклітакселу відмічалися часті випадки розвитку сенсорної нейропатії, хоча її тяжкі форми діагностуються нечасто. У разі сенсорної нейропатії І або ІІ ступеня тяжкості, як правило, не слід знижувати дозу лікарського засобу. У разі виникнення характерних проявів сенсорної невропатії ІІІ ступеня на фоні монотерапії лікарським засобом Пакліал слід призупинити лікування до зниження вираженості симптомів до І–ІІ ступеня тяжкості та зменшити дозу лікарського засобу Пакліал для усіх наступних курсів застосування. У разі розвитку сенсорної нейропатії ІІІ ступеня тяжкості та вище на фоні застосування комбінованої терапії паклітакселом і гемцитабіном слід відкласти введення паклітакселу, при цьому продовжуючи застосування гемцитабіну у незміненій дозі.

Після зменшення тяжкості проявів периферичної нейропатії до початкового стану або до І ступеня слід знову розпочинати застосування лікарського засобу Пакліал у зниженій дозі.

При комбінованому застосуванні паклітакселу з карбоплатином у разі розвитку периферичної нейропатії ІІІ ступеня або вище слід призупинити терапію, поки прояви не знизяться до початкового стану або І ступеня. Подальше застосування комбінованої терапії  слід проводити із відповідним зниженням доз лікарських засобів.

Сепсис

Випадки розвитку сепсису відмічалися у 5 % пацієнтів, які отримували паклітаксел у комбінації з гемцитабіном, незалежно від наявності у них проявів нейтропенії. Основними факторами ризику розвитку сепсису слід вважати ускладнення раку підшлункової залози, в першу чергу, обструкцію жовчовивідних шляхів та наявність міліарного стента.

У разі підвищення температури тіла у пацієнта (незалежно від кількості нейтрофілів) слід розпочати застосування антибіотиків широкого спектра дії.

При розвитку фебрильної нейтропенії слід відкласти введення лікарського засобу Пакліал та гемцитабіну до нормалізації температури тіла та відновлення абсолютної кількості нейтрофілів до ≥ 1500 клітин/мм³, після чого слід відновити лікування обома лікарськими засобами у знижених дозах.

Пневмоніт

Випадки пневмоніту спостерігалися у 1 %, які отримували монотерапію паклітакселом, та у 4 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію паклітакселом та гемцитабіном. Слід ретельно моніторити стан пацієнта для своєчасного виявлення ознак та симптомів пневмоніту. Після виключення інфекційного походження та підтвердження діагнозу пневмоніту слід відмінити терапію лікарськими засобами Пакліал та гемцитабін (без подальшого відновлення застосування) та одразу розпочати проведення відповідного лікування та вжиття підтримуючих заходів.

Гепатотоксичність

Зважаючи на те, що у пацієнтів з порушеннями функцій печінки збільшується ризик токсичних проявів паклітакселу, слід з обережністю застосовувати Пакліал таким пацієнтам. У зв’язку з більш високим ризиком проявів токсичності, особливо мієлосупресії, у пацієнтів з порушенням функції печінки слід постійно контролювати результати аналізу крові.

Лікарський засіб Пакліал не слід застосовувати пацієнтам, у яких концентрація білірубіну > 5 × ВМН або аспартатамінотрансферази (АСТ) > 10 × ВМН. Крім того, Пакліал не слід застосовувати пацієнтам з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози при наявності у них середнього або тяжкого ступеня печінкової недостатності (загальний білірубін > 1,5 × ВМН або АСТ ≤  10 × ВМН).  

Кардіотоксичність

У пацієнтів, які отримували Пакліал, були відмічені поодинокі випадки розвитку застійної серцевої недостатності та лівошлуночкової дисфункції. Водночас в анамнезі у більшості пацієнтів були відмічені захворювання серця або прийом кардіотоксичних лікарських засобів (таких як антрацикліни).  Таким чином, пацієнти, які отримують терапію паклітакселом, мають бути об’єктом постійного моніторингу лікаря щодо контролю за станом серця. 

Метастази у ЦНС

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Пакліал пацієнтам з метастазами у центральній нервовій системі (ЦНС) не оцінені. Як правило, метастази у ЦНС погано контролюються системною хіміотерапією.

Пацієнти літнього віку (від 75 років)

У пацієнтів віком від 75 років не відмічалося переваг застосування комбінованої терапії паклітакселом і гемцитабіном порівняно з монотерапією гемцитабіном. При застосуванні комбінації паклітакселу та гемцитабіну пацієнтам віком від 75 років відмічалося підвищення частоти серйозних побічних реакцій, а також побічних реакцій, що були причиною дострокового завершення терапії, у т. ч. гематологічної токсичності, периферичної невропатії, зниження апетиту та дегідратації. Пацієнти віком від 75 років із аденокарциномою підшлункової залози мають перебувати під ретельним наглядом лікаря для належної оцінки наслідків застосування комбінованої терапії лікарським засобом Пакліал та гемцитабіном. Слід приділяти особливу увагу загальному стану таких пацієнтів, супутнім захворюванням та брати до уваги підвищений ризик інфекцій.

Вірусні інфекції

Пакліал містить у своєму складі альбумін людини, який виробляється з крові людини. Вважається, що, попри ефективні заходи безпеки при відборі донорів та суворий контроль процесів виробництва альбуміну, все ж таки існує деякий ризик передачі вірусних інфекцій. Теоретично існує надзвичайно мала ймовірність передачі хвороби Крейтцфельда — Якоба при застосуванні препаратів із вмістом альбуміну людини. Однак на цей час немає жодних повідомлень щодо передачі хвороби Крейтцфельда — Якоба та інших вірусних захворювань через застосування лікарських засобів із вмістом альбуміну людини. 

Ембріофетальна токсичність

Виходячи з механізму дії лікарського засобу та даних, отриманих у дослідженнях на тваринах, вважається, що застосування паклітакселу під час вагітності може завдати істотної шкоди плоду. Повідомлялося, що під час досліджень репродуктивної токсичності у тварин вагітним щурам вводився паклітаксел (у формі часток, стабілізованих альбуміном) у дозах, які нижчі за максимальну рекомендовану дозу для людини, розраховану за площею поверхні тіла. Застосування знижених доз паклітакселу спричиняло у вагітних самок щурів ембріофетальну токсичність, у тому числі внутрішньоутробну смертність, збільшення резорбції, зменшення кількості живих плодів та вади розвитку потомства.

Слід повідомляти жінок репродуктивного віку про потенційний ризик для плода при застосуванні паклітакселу. Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективні засоби контрацепції та уникати вагітності під час терапії паклітакселом і протягом щонайменше шести місяців після введення останньої дози паклітакселу.

З огляду на опубліковані результати досліджень на тваринах щодо генетичної та репродуктивної токсичності пацієнтам чоловічої статі репродуктивного віку слід використовувати ефективні засоби контрацепції й уникати зачаття під час терапії паклітакселом і протягом щонайменше трьох місяців після введення останньої дози паклітакселу.

Інше

У зв’язку з обмеженістю даних не було виявлено явних переваг застосування комбінованої терапії лікарським засобом Пакліал та гемцитабіном щодо підвищення тривалості загальної виживаності у пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози з нормальними рівнями СА 19-9 до початку терапії.

Не слід застосовувати ерлотиніб разом із комбінацією Пакліал та гемцитабін.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у жінок та чоловіків

Жінки репродуктивного віку мають використовувати надійні засоби контрацепції під час застосування та протягом щонайменше 6 місяців після закінчення терапії лікарським засобом Пакліал. Чоловікам, які отримують терапію лікарським засобом Пакліал, слід користуватися надійними засобами контрацепції під час проходження терапії лікарським засобом Пакліал та протягом 3 місяців після її закінчення.

Вагітність

Наявні дуже обмежені дані щодо застосування паклітакселу вагітними. Вважається, що застосування паклітакселу протягом вагітності викликає тяжкі вроджені дефекти. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність.

Пакліал не слід застосовувати вагітним та жінкам, що не використовують надійні методи контрацепції, за винятком випадків, коли застосування паклітакселу обумовлено клінічним станом жінки.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає паклітаксел у грудне молоко людини. Зважаючи на можливе виникнення серйозних побічних реакцій у дітей, що знаходяться на грудному вигодовуванні, застосування лікарського засобу Пакліал протипоказано жінкам, що годують груддю. Слід припинити годування груддю на час терапії паклітакселом і не відновлювати щонайменше впродовж двох тижнів після введення останньої дози паклітакселу.

Фертильність

Паклітаксел спричиняв безпліддя у самців щурів. Пацієнтам чоловічої статі перед початком терапії лікарським засобом Пакліал слід проконсультуватися з лікарем щодо консервації сперми, зважаючи на ризик необоротного безпліддя.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Паклітаксел має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Водночас паклітаксел може викликати побічні реакції, зокрема втомлюваність (дуже часто) та запаморочення (часто), які можуть впливати на здатність пацієнтів керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Пацієнтам слід рекомендувати утриматися від керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами, якщо вони відчувають втому та запаморочення.

 

Спосіб застосування та дози.

Пакліал слід застосовувати виключно під контролем кваліфікованого лікаря-онколога та у відділеннях, які спеціалізуються на застосуванні цитотоксичних лікарських засобів. Цей лікарський засіб не може застосовуватися як препарат заміни інших лікарських засобів, що містять паклітаксел, та не може бути замінений іншими лікарськими формами паклітакселу.

Дозування

Рак молочної залози

Лікарський засіб Пакліал рекомендується застосовувати у дозі 260 мг/м² поверхні тіла шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на 3 тижні.

Зміна дозування при терапії раку молочної залози

Пацієнтам, у яких протягом застосування лікарського засобу Пакліал розвивається тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів менше 500/мм³ протягом одного тижня або довше) або тяжка сенсорна невропатія, слід зменшити дозу паклітакселу до 220 мг/м² поверхні тіла при проведенні усіх наступних курсів терапії.

При повторному розвитку тяжкої форми нейтропенії або тяжкої сенсорної невропатії слід зменшити дозу до 180 мг/м². Лікарський засіб Пакліал не слід застосовувати, поки кількість нейтрофілів не відновиться до рівня > 1500 /мм³. Пацієнтам із  ІІІ ступенем сенсорної невропатії слід припинити терапію паклітакселом, поки прояви невропатії не знизяться до І або ІІ ступеня, із наступним зниженням дози паклітакселу для усіх подальших курсів терапії. 

Аденокарцинома підшлункової залози

Лікарський засіб Пакліал у комбінації з гемцитабіном слід застосовувати у дозі 125 мг/м² шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у 1, на 8 та 15 день кожного 28-денного циклу. Рекомендована доза гемцитабіну становить 1000 мг/м², яку слід вводити шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії одразу після завершення введення паклітакселу у 1, на 8 та 15 день кожного 28-денного циклу.

Зміна дози при лікуванні аденокарциноми підшлункової залози.

Таблиця 1

Зниження дози лікарських засобів у пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози

Доза	Доза паклітакселу (мг/м2)	Доза гемцитабіну (мг/м2)
Повна доза	125	1000
Перше зниження дози	100	800
Друге зниження	75	600
Якщо необхідно додаткове зниження дози	Припинити застосування	Припинити застосування

 

 Таблиця 2

Зміна дози при нейтропенії та/або тромбоцитопенії на початку або протягом циклу у пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози.

День циклу	Абсолютна кількість нейтрофілів (клітин/мм3)		Кількість тромбоцитів (клітин/мм3)	Доза паклітакселу	Доза гемцитабіну
День1	< 1500	АБО	< 100 000	Відкласти застосування до відновлення показника
День 8	≥ 500 але < 1000	АБО	≥ 50 000 але < 75 000	Знизити дозу на один рівень
	< 500	АБО	< 50 000	Призупинити застосування
День 15: якщо дози, призначені для застосування на день 8, не були змінені:
День 15	≥ 500 але < 1000	АБО	≥ 50 000 але < 75 000	Слід ввести лікарські засоби у дозі дня 8, а потім ввести фактори росту лейкоцитів АБО Знизити дозу на 1 рівень від дози дня 8
	< 500	АБО	< 50 000	Призупинити застосування
День 15: якщо дози, призначені для застосування на день 8, були знижені:
День 15	≥ 1000	ТА	≥ 75 000	Знову застосовуються дози дня 1, а потім вводять фактор росту лейкоцитів АБО Застосувати дози дня 8
	≥ 500 але < 1000	АБО	≥ 50 000 але < 75 000	Слід ввести лікарські засоби у дозі дня 8, а потім ввести фактори росту лейкоцитів АБО Знизити дозу на 1 рівень від дози дня 8
	< 500	АБО	< 50 000	Призупинити застосування
День 15: якщо застосування дози для дня 8 було призупинено:
День 15	≥ 1000	АБО	≥ 75 000	Знову застосовуються дози для День 1, а потім ввести фактор росту лейкоцитів АБО Знизити на один рівень дози для День 1
	≥ 500 але < 1000	АБО	≥ 50 000 але < 75 000	Знизити дозу лікарських засобів на один рівень, а потім ввести фактор росту лейкоцитів АБО Знизити на два рівні дози лікарських засобів для дня 1
	< 500	АБО	< 50 000	Призупинити застосування

 

Таблиця 3

Зміна дози лікарських засобів при розвитку інших небажаних лікарських реакцій у пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози  

Опис небажаної лікарської реакції	Доза паклітакселу	Доза гемцитабіну
Фебрильна нейтропенія ІІІ або IV ступеня	Призупинити застосування лікарських засобів до зникнення гарячки та відновлення кількості нейтрофілів ≥ 1500 клітин/мм3; відновити терапію з наступного більш низького рівня дозa
Периферична нейропатія ІІІ або IV ступеня	Призупинити застосування лікарського засобу до зменшення проявів невропатії до ступеня ≤ I; відновити терапію з наступного  більш низького рівня дозa	Застосовувати лікарській засіб у такій самій дозі
Прояви токсичності з боку шкіри та підшкірних тканин II або III ступеня	Знизити дозу лікарських засобів до наступного більш низького рівня дозa; припинити терапію, якщо прояви небажаних лікарських реакцій залишаються
Прояви токсичності з боку шлунково-кишкового тракту: мукозит або діарея III ступеня	Призупинити застосування лікарських засобів до поліпшення стану до ≤ I ступеня; відновити терапію з наступного більш низького рівня дозa

^a Див. таблицю 1.

 

Недрібноклітинний рак легенів.

Лікарський засіб Пакліал рекомендується застосовувати у дозі 100 мг/м² шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у 1, на 8 та 15 день 21-денного циклу. Карбоплатин у дозі  
AUC = 6 мг/хв/мл застосовується тільки у 1 день 21-денного циклу одразу після закінчення введення паклітакселу.

Зміна дози при лікуванні  недрібноклітинного раку легенів

Пакліал не слід застосовувати у день 1 циклу, поки абсолютна кількість нейтрофілів не відновиться до рівня  ≥ 1500 клітин/мм³ та кількість тромбоцитів не відновиться до рівня ≥ 100 000 клітин/мм³. Для застосування кожної наступної дози паклітакселу у рамках щотижневого циклу слід переконатися, що у пацієнта показники абсолютної кількості нейтрофілів є  ≥ 500 клітин/мм³, а кількість тромбоцитів не менше 50 000 клітин/мм³. У іншому випадку слід припинити застосування паклітакселу, поки рівні нейтрофілів та тромбоцитів не відновляться до мінімальних допустимих рівнів. Після відновлення рівнів нейтрофілів та тромбоцитів слід відновити застосування паклітакселу у дозах для наступного тижня  відповідно до критеріїв, викладених у таблиці 4.  

  Таблиця 4

Зменшення дози при проявах гематологічної токсичності у пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів

Прояви гематологічної токсичності	Частота проявів	Доза паклітакселу (мг/м2)1	Доза карбоплатину (AUC мг/хв/мл)1
Зниження рівня нейтрофілів до  < 500/мм3,  що супроводжується підвищенням температури тіла > 38 °C АБО Затримка у проведенні наступного циклу застосування через прояви хронічної нейтропенії (рівень нейтрофілів < 1500/мм3) 2 АБО Кількість нейтрофілів тримається на рівні  < 500/ мм3 протягом більше ніж 1 тиждень	Перший	75	4,5
	Другий	50	3,0
	Третій	Припинити застосування
Рівень тромбоцитів протягом більше ніж 1 тиждень становить  < 50 000/мм3	Перший	75	4,5
	Другий	Припинити застосування

¹ У перший день 21-денного циклу слід зменшити дозу паклітакселу та карбоплатину одночасно. На  день 8 або день 15 21-деннго циклу слід зменшити дозу паклітакселу; слід зменшити дозу карбоплатину у наступному циклі.

²  Максимально 7 днів після планового дозування для дня 1 наступного циклу.

 

У разі наявності проявів токсичності, а саме: проявів токсичності з боку шкіри II або III ступеня, діареї III ступеня, мукозитів III ступеня – слід призупинити терапію до зменшення проявів токсичності до I ступеня. Потім слід відновити терапію із застосуванням доз, що описані у таблиці 5. При наявності проявів периферичної невропатії III ступеня або більше слід утриматися від терапії паклітакселом та карбоплатином до зменшення проявів до І ступеня або менше. Терапію можна відновити у дозуваннях, рекомендованих для наступного нижчого рівня режиму дозування у наступному циклі, як наведено у таблиці 5. Для будь-яких інших проявів негематологічної токсичності ступеня ІІІ або IV, слід призупинити застосування комбінованої терапії до зменшення проявів до ≤ ІІ ступеня, а потім відновити терапію відповідно до рекомендацій, викладених у таблиці 5.

    Таблиця 5

Рекомендації щодо зменшення дози при проявах негематологічної токсичності у пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів

Прояви негематологічної токсичності	Частота проявів	Доза паклітакселу (мг/м2)1	Доза карбоплатину (AUC мг/хв/мл)1
Прояви токсичності з боки шкіри та підшкірних тканин ІІ або ІІІ ступеня, діарея ІІІ ступеня, мукозити ІІІ ступеня, периферична нейропатія ступеня ІІІ та вище. Будь-які інші прояви токсичності ІІІ ступеня або прояви негематологічної токсичності IV ступеня	Перший	75	4,5
	Другий	50	3,0
	Третій	Припинити застосування
Прояви токсичності з боку шкіри, діарея або мукозити IV ступеня	Перший	Припинити застосування

¹ У перший день 21-денного циклу слід зменшити дозу паклітакселу та карбоплатину одночасно. На 8-й день або 15-й день 21-деннго циклу слід зменшити дозу паклітакселу; слід зменшити дозу карбоплатину у наступному циклі. 

 

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Пацієнтам з порушеннями функції печінки легкого ступеня (загальний білірубін від > 1 до ≤ 1,5 × ВМН та АСТ ≤ 10 × ВМН) не потрібно корегувати дозування залежно від показань. Слід застосовувати ті самі дози, що і пацієнтам з нормальною функцією печінки (ВМН — верхня межа норми).

Рекомендації щодо корекції дози для пацієнтів із порушеннями функції печінки середнього або тяжкого ступеня наведені у таблиці 6.

 

Таблиця 6

Рекомендації щодо початкової дози лікарського засобу Пакліал для пацієнтів із наявними порушеннями функції печінки середнього або тяжкого ступеня

Ступінь тяжкості порушення функції печінки	Показники АСТ		Показники загального білірубіну	Рекомендована доза паклітакселу *
				МРМЗ	НДРЛ	Аденокарцинома підшлункової залози
Середній	< 10 × ВМН	та	від > 1,5 до ≤ 3 × ВМН	200 мг/м2**	80 мг/м2**	н/р
Тяжкий	< 10 × ВМН	та	від > 3 до ≤ 5 × ВМН	200 мг/м2**	80 мг/м2**	н/р
	> 10 × ВМН	або	> 5 × ВМН	н/р	н/р	н/р

АСТ — аспартатамінотрансфераза.

МРМЗ — метастатичний рак молочної залози.

НДРЛ — недрібноклітинний рак легенів.

ВМН — верхня межа норми.

н/р — застосування не рекомендовано, дані обмежені.

* Рекомендації щодо дозування для першого курсу терапії. Необхідність подальшої корекції дози в наступних курсах повинна визначатися залежно від індивідуальної переносності терапії пацієнтом.

** Якщо пацієнт добре переносить знижену дозу паклітакселу протягом двох циклів терапії, слід розглянути можливість підвищення дози до 260 мг/м² для пацієнтів з метастатичним раком молочної залози або до 100 мг/м² для пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів у наступних курсах терапії із застосуванням лікарського засобу Пакліал.

 

Недостатньо даних щодо режиму дозування для пацієнтів з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози, у яких наявні середнього ступеня або тяжкі порушення функції печінки. Тому не можна надати конкретні рекомендації щодо застосування таким пацієнтам.

Недостатньо даних для розробки конкретних рекомендацій щодо режиму дозування для пацієнтів з концентрацією загального білірубіну  > 5 × ВМН або  АСТ > 10 × ВМН незалежно від показань.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Пацієнтам із нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну від ≥ 30 до < 90 мл/хв) не потрібно змінювати початкову рекомендовану терапевтичну дозу. Недостатньо даних для розробки рекомендацій щодо режиму дозування для пацієнтів із тяжкою або термінальною (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) стадіями ниркової недостатності.

Пацієнти літнього віку

Відсутні додаткові застереження щодо зменшення рекомендованого дозування лікарського засобу пацієнтам віком від 65 років, окрім застережень, що стосуються усіх пацієнтів.

У рандомізованому дослідженні монотерапії паклітакселом  раку молочної залози брали участь 229 пацієнтів, 13 % з яких були віком щонайменше 65 років, а менше 2 % – віком від 75 років. У  пацієнтів віком від 65 років, які отримували паклітаксел, не було відмічено значно частіших проявів токсичності, ніж це спостерігається зазвичай. Водночас наступний аналіз даних 981 пацієнта (з яких 15 % були у віці від 65 років та 2 % – від 75 років), що отримували паклітаксел як монотерапію метастатичного раку молочної залози, показав більш високу частоту виникнення носових кровотеч, діареї, зневоднення, втомлюваності та периферичних набряків у пацієнтів віком від 65 років. 

У рамках проведення рандомізованого дослідження за участю 421 пацієнта із діагностованою аденокарциномою підшлункової залози, які отримували комбіновану терапію паклітакселом з гемцитабіном,  41 % пацієнтів були у віці від 65 років та 10 % – у віці від 75 років. Було відмічено, що у пацієнтів віком від 75 років більш висока частота виникнення серйозних побічних реакцій та побічних реакцій, що робили неможливим продовження лікування. Пацієнти з діагностованою аденокарциномою підшлункової залози у віці від 75 років мають пройти ретельне обстеження перед призначенням відповідного лікування.

У рамках проведення рандомізованого дослідження за участю 514 пацієнтів із діагностованим недрібноклітинним раком легенів, які отримували комбіновану терапію паклітакселом з карбоплатином,  31 % учасників були у віці від 65 років та 3,5 % – у віці від 75 років. Було відмічено, що випадки мієлосупресії, периферичної невропатії та артралгії проявлялися більш часто у пацієнтів віком від 65 років порівняно з молодшими пацієнтами. Досвід застосування комбінованої терапії паклітакселом та карбоплатином пацієнтам віком понад 75 років обмежений.

Фармакокінетичне/фармакодинамічне моделювання з використанням даних, отриманих від 125 пацієнтів із діагностованими солідними пухлинами, показує, що у пацієнтів віком від 65 років більш високий ризик розвитку нейтропенії протягом першого циклу лікування.

Застосування дітям

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Пакліал дітям та підліткам віком до 17 років не досліджені. Відсутні дані щодо застосування паклітакселу для лікування раку молочної залози або аденокарциноми підшлункової залози, або недрібноклітинного раку легенів у дітей віком від 0 до 17 років. 

 

Спосіб застосування

Відновлену суспензію лікарського засобу Пакліал вводять внутрішньовенно, використовуючи інфузійну систему із вбудованим фільтром з діаметром пор 15 мкм. Після введення рекомендовано промити систему розчином натрію хлориду 0,9 % для забезпечення введення усієї необхідної дози.  

Із дотриманням вимог асептики слід приготувати суспензію для інфузії таким чином:

1. Зняти з флакона захисний ковпачок та протерти пробку спиртовим розчином.

2. За допомогою стерильного шприца повільно (протягом щонайменше 1 хвилини) ввести 20 мл 0,9 % розчину натрію хлориду у флакон із лікарським засобом Пакліал. Голку шприца слід спрямувати таким чином, щоб розчин стікав по стінці флакона.

3. Для запобігання піноутворенню слід уникати попадання розчину безпосередньо на ліофілізат.

4. Після того, як весь розчин натрію хлориду буде введено у флакон, слід залишити його не менше ніж на 5 хвилин для рівномірного розчинення ліофілізату у розчині.

5. Слід досягти повного та рівномірного розчинення ліофілізату у введеному розчині натрію хлориду, обережно обертаючи та (або) перевертаючи флакон. Результатом має бути утворення однорідної суспензії. Не допускати утворення піни.

6. У разі утворення піни або агломератів нерозчиненого ліофілізату слід залишити флакон щонайменше на 15 хвилин до повного осідання піни. У разі необхідності слід повторити вищенаведену процедуру до повного зникнення агломератів ліофілізату.

7. Готовий до застосування лікарський засіб являє собою однорідну напівпрозору суспензію білого або білого із жовтуватим відтінком кольору без видимих механічних включень. Допускається певне осадження відновленої суспензії. При наявності осаду безпосередньо перед введенням лікарського засобу слід знову досягти однорідної суспензії, обережно повертаючи флакон. Перед введенням слід оглянути суспензію щодо наявності у ній будь-яких видимих механічних часток. При наявності таких часток не можна вводити відновлену суспензію.

8. Один мілілітр отриманої суспензії містить 5 мг стабілізованого альбуміном паклітакселу. Суспензія готова до застосування і не потребує додаткового розбавлення.

Загальний об’єм суспензії для інфузії розраховують таким чином:

об’єм інфузії (мл) = загальна доза (мг) / 5 (мг/мл).

9. Готову до застосування суспензію у необхідному об’ємі, який відповідає розрахованій дозі, слід перенести у порожній інфузійний пакет з ПВХ (або який не містить ПВХ). Використання виробів медичного призначення (шприци, пакети для інфузій) для відновлення або введення лікарського засобу Пакліал, при виробництві яких використовується як змащувач силіконова олія, може призводити до утворення білкових «ниток». Через це для усунення можливості потрапляння таких білкових «ниток» у кровоток інфузію лікарського засобу Пакліал слід проводити із використанням інфузійної систем з вбудованим фільтром з розміром пор 15 мкм. Такий фільтр видаляє зазначені частки, не змінюючи при цьому фізичні та хімічні властивості відновленої суспензії.

Використання фільтру з розміром пор менше 15 мкм може призводити до його засмічення та блокування.

З огляду на потенційну можливість потрапляння лікарського засобу у навколосудинні тканини  слід ретельно контролювати процес введення відновленої суспензії для своєчасного виявлення та усунення можливих симптомів екстравазації у місці введення.

Обмеження тривалості (30 хвилин) введення лікарського засобу відповідно до рекомендацій зменшує ризик розвитку небажаних реакцій у місці введення інфузії.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Пакліал дітям віком до 17 років не досліджені. Відсутні дані щодо застосування паклітакселу для лікування раку молочної залози або аденокарциноми підшлункової залози, або недрібноклітинного раку легенів у дітей віком від 0 до 17 років. 

Доступних на сьогодні даних недостатньо, щоб встановити рекомендації з дозування для дітей.

 

Передозування.

Специфічний антидот паклітакселу невідомий. У разі передозування лікарським засобом Пакліал застосовують симптоматичне лікування та ретельний моніторинг стану пацієнта. Лікування має бути спрямовано на основні прогнозовані ускладнення: мієлосупресію, мукозит та периферичну нейропатію.

 

Побічні реакції.

Найчастішими та найбільш клінічно значущими побічними реакціями, що розвивалися на фоні застосування паклітакселу, були нейтропенія, периферична нейропатія, артралгія/міалгія та розлади з боку шлунково-кишкового тракту.

За частотою виникнення на фоні застосування лікарського засобу Пакліал побічні реакції наведено нижче у таблиці 7 (застосування лікарського засобу Пакліал як монотерапії), у таблиці 8 (Пакліал у комбінації з гемцитабіном) та у таблиці 10 (Пакліал у комбінації з карбоплатином).

Частота була визначена як: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000). Побічні реакції у кожній групі наводяться у порядку зменшення серйозності проявів.

Рак молочної залози (Пакліал застосовується як монотерапія)

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці

У таблиці 7 наведено перелік побічних реакцій, які асоціюються із застосуванням пацієнтам паклітакселу у ході досліджень, коли паклітаксел застосовувався як монотерапія у різних дозах та за різних показань (N = 789).

Таблиця 7

Побічні реакції про які повідомлялося при застосуванні паклітакселу як монотерапії

Інфекції та інвазії	Часто: інфекції, інфекції сечовивідних шляхів, фолікуліти, інфекції верхніх дихальних шляхів, кандидоз, синусити. Нечасто: кандидоз ротової порожнини, назофарингіт, флегмона, герпес простий, вірусні інфекції, пневмонія, асоційовані з катетером інфекції, грибкові інфекції, оперізуючий герпес, інфекційні ускладнення у місці введення ін’єкції, сепсис2, нейтропенічний сепсис2.
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)	Нечасто: метастатичний біль, некроз пухлини.
Розлади з боку крові та лімфатичної системи	Дуже часто: нейтропенія, анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфопенія, пригнічення функції кісткового мозку. Часто: фебрильна нейтропенія. Рідко: панцитопенія.
Розлади з боку імунної системи	Нечасто1: реакції гіперчутливості. Рідко: тяжкі реакції гіперчутливості.
Розлади з боку метаболізму та харчування	Дуже часто: анорексія. Часто: зневоднення, зниження апетиту, гіпокаліємія. Нечасто: гіпофосфатемія, затримка рідини, гіпоальбумінемія, полідипсія, гіперглікемія, гіпокальціємія, гіпоглікемія, гіпонатріємія.
Розлади з боку психіки	Часто: безсоння, депресія, відчуття тривоги. Нечасто: занепокоєння.
Розлади з боку нервової системи	Дуже часто: периферична нейропатія, нейропатія, гіпестезія, парестезія. Часто: периферична сенсорна нейропатія, головний біль, дисгевзія, запаморочення, периферична моторна нейропатія, атаксія, сенсорні порушення, підвищена сонливість.  Нечасто: полінейропатія, зниження рефлексів, дискінезія, невралгія, втрата чутливості, непритомність, постуральне запаморочення, нейропатичний біль, тремор.
Розлади з боку органів зору	Часто: підвищене сльозовиділення, нечіткий зір, синдром «сухого ока», сухий кератокон’юнктивіт, мадароз. Нечасто: подразнення ока, біль в очах, порушення зору, зниження гостроти зору, кон’юнктивіт, порушення візуального сприйняття, свербіж у вухах, кератит. Рідко: кістозний макулярний набряк2.
Розлади з боку органів слуху та лабіринту	Часто: вертиго. Нечасто: біль у вухах, шум у вухах.
Розлади з боку серця	Часто: тахікардія, аритмія, суправентикулярна тахікардія. Рідко: брадикардія, зупинка серця, дисфункція лівого шлуночка, застійна серцева недостатність,  атріовентикулярна блокада2.
Розлади з боку судин	Часто: припливи, гіпертензія, лімфатичні набряки. Нечасто: гіпотензія, похолодніння кінцівок, ортостатична гіпотензія. Рідко: тромбози.
Розлади з боку дихання, органів грудної клітки та середостіння	Часто: інтерстиціальний пневмоніт3, задишки, носова кровотеча, фаринголарингеальний біль, кашель, риніт, ринорея. Нечасто: кашель з виділенням мокротиння, задишка при фізичних навантаженнях, набряк слизової оболонки придаткових пазух носа, ослаблене дихання, плевральний випіт, алергічний риніт, захриплість, стридорозне дихання,     сухість та закладеність носа,  тромбоемболія легеневої артерії, легенева емболія.
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто: нудота, діарея, блювання, запор, стоматит. Часто: біль у животі, диспепсія, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба,  гіпестезія слизової оболонки ротової порожнини. Нечасто: дисфагія, метеоризм, глосалгія, сухість у роті, відчуття болю у яснах, діарея, езофагіт, біль внизу живота, виразковий стоматит, ротовий біль, ректальна кровотеча.
Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів	Нечасто: гепатомегалія.
Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин	Дуже часто: алопеція, шкірний висип. Часто: пошкодження нігтів, свербіж, сухість шкіри, еритема, пігментація або зміна кольору нігтьових пластин, гіперпігментація шкіри, відшарування нігтів, зміни нігтів. Нечасто: болючість нігтьового ложа, кропив’янка, больові відчуття у шкірних покриттях, реакції фоточутливості, порушення пігментації шкіри, сверблячі висипання, захворювання шкіри, підвищена пітливість, оніхомадез (повна втрата нігтя), еритематозний висип, генералізований висип, дерматит, нічна пітливість, макуло-папульозний висип, вітиліго, гіпотрихоз, відчуття дискомфорту у нігтях, генералізований свербіж, ураження шкіри, набряк обличчя. Дуже рідко: синдром Стівенса – Джонсона2, токсичний епідермальний некроліз2.
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Дуже часто: артралгія, міалгія. Часто: біль у кінцівках, біль у кістках, біль у спині, м’язові судоми, біль у дистальних відділах кінцівок. Нечасто: біль у грудній клітці, м’язова слабкість, біль у шиї, біль у паху, м’язовий спазм, кістково-м’язовий біль, біль у боці, дискомфорт у кінцівках.
Розлади з боку нирок та сечовидільної системи	Нечасто: дизурія, полакіурія, гематурія, ноктурія, поліурія, нетримання сечі.
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз	Нечасто: біль у молочній залозі.
Загальні розлади та порушення у місці введення	Дуже часто: втомлюваність, астенія, підвищення температури. Часто: периферичний набряк, запалення слизової оболонки, біль, озноб, набряк, слабкість, зниження працездатності, біль у грудях, грипоподібний синдром, нездужання, млявість, гіперпірексія. Нечасто: відчуття дискомфорту у грудях, порушення ходи, набряклість, реакції у місці введення. Рідко: екстравазація.
Лабораторні показники та дані	Часто: зменшення маси тіла, підвищення рівнів АЛТ та АСТ, зниження гематокриту, зниження числа червоних кров’яних тілець, підвищення температури тіла, підвищення рівня гаммаглутамілтрансферази, підвищення рівня лужної фосфатази крові. Нечасто: підвищений кров’яний тиск, підвищення маси тіла, підвищення рівня лактатдегідрогенази крові, підвищення рівня креатиніну, гіперглікемія, гіперфосфатемія, гіпокаліємія, підвищений білірубін.
Травми, отруєння та ускладнення маніпуляцій	Нечасто: забій. Рідко: анамнестичний радіаційний феномен, радіаційний пневмоніт.

¹ Частота реакцій гіперчутливості визначена на основі одного, безумовно пов’язаного із застосуванням паклітакселу, випадку у популяції з 789 пацієнтів.

² Згідно із постмаркетинговими дослідженнями лікарських засобів на основі стабілізованого альбуміном паклітакселу.

³ Частота випадків пневмоніту розрахована на підставі узагальнених даних 1310 пацієнтів, що брали участь у клінічних дослідженнях та отримували стабілізований альбуміном паклітаксел як монотерапію для лікування раку молочної залози та за іншими показаннями.

 

Опис окремих побічних реакцій

Нижченаведені побічні реакції є найбільш частими та клінічно значущими. Інформація щодо них була отримана від 229 пацієнтів із діагностованим метастатичним раком молочної залози, які отримували стабілізований альбуміном паклітаксел у дозі 260 мг/м² один раз на три тижні у ході ключового клінічного дослідження ІІІ фази.

Розлади з боку крові та лімфатичної системи

Нейтропенія була найбільш важливим проявом гематологічної токсичності (відмічалася у 79 % пацієнтів). Нейтропенія була швидкоминучою та дозозалежною. Про лейкопенію повідомлялося у 71 % пацієнтів. Фебрильна нейтропенія відмічалася у чотирьох пацієнтів, які отримували терапію паклітакселом. Анемія (показник гемоглобіну < 100 г/л) була відмічена у 46 % пацієнтів та мала тяжкий ступінь (показник гемоглобіну < 8 г/л) у трьох випадках. Лімфопенія була відмічена у 45 % пацієнтів.

Розлади з боку нервової системи

Загалом частота та ступінь тяжкості проявів нейротоксичності у пацієнтів, що отримували паклітаксел, були дозозалежними. Периферична нейропатія (у більшості випадків – сенсорна нейропатія 1-го або 2-го ступеня) відмічалася у 68 % пацієнтів, які отримували терапію паклітакселом. З них 10 % мали ступінь 3 та жодного випадку ступеня 4 не було відмічено.

Розлади з боку ШКТ

Випадки нудоти та діареї відмічалися у 29 % та 25 % відсотків пацієнтів відповідно.

Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин

Випадки алопеції відмічалися у більше ніж 80 % пацієнтів, які отримували терапію паклітакселом. Більшість випадків алопеції відмічалися менш ніж через місяць після початку застосування паклітакселу. Виражене випадіння волосся ≥ 50 % є очікуваним проявом для більшості пацієнтів із алопецією.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Артралгія відмічалася у 32 % пацієнтів, які отримували терапію паклітакселом, та у 6 % випадків мала тяжкий перебіг. Міалгія була відмічена у 24 % пацієнтів (у 7 % – тяжкого ступеня). Симптоми зазвичай були тимчасовими, як правило, виникали через 3 дні після початку терапії паклітакселом та зникали протягом тижня.

Загальні розлади та прояви у місці введення

Астенія/втома були відмічені у 40 % пацієнтів.

 

Аденокарцинома підшлункової залози (паклітаксел застосовується у комбінації з гемцитабіном)

Таблиця 8

Побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні паклітакселу у комбінації з гемцитабіном (N = 421)

Інфекції та інвазії	Часто: сепсис, пневмонія, кандидоз слизової оболонки ротової порожнини.
Розлади з боку крові та лімфатичної системи	Дуже часто: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія. Часто: панцитопенія. Нечасто: тромботична тромбоцитопенічна пурпура.
Розлади з боку метаболізму та харчування	Дуже часто: зневоднення, зниження апетиту, гіпокаліємія.
Розлади з боку психіки	Дуже часто: безсоння, депресія. Часто: тривожність.
Розлади з боку нервової системи	Дуже часто: периферична нейропатія, дисгевзія, головний біль, запаморочення. Нечасто: параліч лицевого нерва.
Розлади з боку органів зору	Часто: підвищене сльозовиділення. Нечасто: кістозний макулярний набряк.
Розлади з боку серця	Часто: застійна серцева недостатність, тахікардія.
Розлади з боку судин	Часто: гіпотензія, гіпертензія.
Розлади з боку дихання, органів грудної клітки та середостіння	Дуже часто: задишка, носова кровотеча, кашель. Часто: пневмоніт, закладеність носа. Нечасто: сухість глотки, сухість носової порожнини.
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто: нудота, діарея, блювання, запор, біль у животі, біль в епігастральній ділянці. Часто: стоматит, обструкція кишечнику, коліт, сухість у роті.
Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів	Часто: холангіт.
Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин	Дуже часто: алопеція, висип. Часто: свербіж, сухість шкіри, ураження нігтів, припливи.
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Дуже часто: біль у кінцівках, артралгія, міалгія. Часто: м’язова слабкість, біль у кістках.
Розлади з боку нирок та сечовидільної системи	Часто: гостра ниркова недостатність. Нечасто: гемолітичний уремічний синдром.
Загальні розлади та порушення у місці введення	Дуже часто: відчуття втоми, периферичний набряк, підвищення температури тіла, астенія, озноб. Часто: реакції у місці введення.
Лабораторні показники та дані	Дуже часто: зниження маси тіла, підвищення рівнів АЛТ. Часто: підвищення рівнів АСТ, підвищення білірубіну крові, підвищення концентрації креатиніну в крові.

 

Опис окремих побічних реакцій

Нижче наведено найпоширеніші та найбільш значущі побічні реакції, що виникали у 421 пацієнта з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози, які отримували комбіновану терапію паклітакселом (дозування 125 мг/м²) та гемцитабіном (дозування 1000 мг/м²) у 1, на 8 та 15 день кожного 28-денного циклу протягом ІІІ фази клінічного дослідження.

Розлади з боку крові та лімфатичної системи

У таблиці 9 наведено частоту та ступінь тяжкості гематологічних лабораторних відхилень у пацієнтів, які отримували терапію паклітакселом у комбінації з гемцитабіном, та у пацієнтів, які отримували терапію тільки гемцитабіном.

  Таблиця 9

Гематологічні лабораторні відхилення у пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози (за даними різних клінічних досліджень)

Гематологічні лабораторні відхилення	Паклітаксел (125 мг/м2)/ гемцитабін		Гемцитабін
	Ступінь 1–4 (%)	Ступінь 3–4 (%)	Ступінь 1–4 (%)	Ступінь 3–4 (%)
Анеміяa,b	97	13	96	12
Нейтропеніяa,b	73	38	58	27
Тромбоцитопеніяb,c	74	13	70	9

^a Дані 405 пацієнтів було оцінено у групі, що отримувала комбіновану терапію паклітакселом/гемцитабіном. 

^b Дані 388 пацієнтів було оцінено у групі, що отримувала терапію гемцитабіном.

^c Дані 404 пацієнтів було оцінено у групі, що отримувала комбіновану терапію паклітакселом/гемцитабіном.

 

Периферична нейропатія

У пацієнтів, яким застосовували паклітаксел у складі комбінованої терапії із гемцитабіном, середній час до першого виникнення периферичної нейропатії 3 ступеня становив 140 днів. Середній час до поліпшення стану пацієнта до щонайменше 1 ступеня тяжкості становив 21 день, а середній час до поліпшення стану пацієнта від периферичної нейропатії ступеня 3 до ступеня 0 або 1 становив 29 днів. 44 % пацієнтів (31 із 79 осіб), лікування яких було перервано через периферичну нейропатію, змогли відновити застосування паклітакселу у зменшеній дозі. У жодного з пацієнтів, які отримували паклітаксел у комбінації з гемцитабіном, не було периферичної нейропатії 4 ступеня.

Сепсис

Повідомлялося про випадки сепсису із частотою 5 % у пацієнтів з нейтропенією або без неї, які отримували паклітаксел у комбінації з гемцитабіном під час проведення дослідження за участю пацієнтів із аденокарциномою підшлункової залози. Ускладнення внаслідок основного захворювання на рак підшлункової залози, особливо жовчна обструкція або наявність біліарного стента, були ідентифіковані як значні фактори, що сприяють розвитку сепсису. Якщо у пацієнта спостерігається підвищення температури тіла (незалежно від числа нейтрофілів), слід розпочати застосування антибіотиків широкого спектра дії. У разі фебрильної нейтропенії слід припинити терапію паклітакселом та гемцитабіном, поки гарячка не зникне та показник абсолютного числа нейтрофілів не буде ≥ 1500 клітин/мм³. Після нормалізації зазначених показників можна відновити терапію паклітакселом та гемцитабіном у знижених дозах.

Пневмоніти

Про розвиток пневмонітів повідомлялося у 4 % випадків застосування паклітакселу з гемцитабіном. З 17 випадків пневмоніту, зареєстрованих у пацієнтів, що отримували комбіновану терапію паклітакселом з гемцитабіном, 2 випадки мали летальний наслідок. Слід ретельно моніторити стан пацієнта для вчасного виявлення ознак та симптомів пневмоніту. Після виключення інфекційної етіології та діагностування пневмоніту слід припинити терапію паклітакселом з гемцитабіном та негайно розпочати проведення відповідного лікування та вжиття підтримуючих заходів.

Недрібноклітинний рак легенів (Пакліал застосовується у комбінації з карбоплатином)

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиць

У таблиці 10 наводиться перелік побічних реакцій, асоційованих із застосуванням паклітакселу у комбінації з карбоплатином.

 Таблиця 10

Побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні паклітакселу у комбінації з карбоплатином (N = 514)

Інфекції та інвазії	Часто: пневмонія, бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів. Нечасто: сепсис, кандидоз ротової порожнини.
Розлади з боку крові та лімфатичної системи	Дуже часто: нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія. Часто: фебрильна нейтропенія, лімфопенія. Нечасто: панцитопенія.
Розлади з боку імунної системи	Нечасто: підвищена чутливість до лікарських засобів, гіперчутливість.
Розлади з боку метаболізму та харчування	Дуже часто: зниження апетиту. Часто: зневоднення.
Розлади з боку психіки	Часто: безсоння.
Розлади з боку нервової системи	Дуже часто: периферична нейропатія. Часто: дисгевзія, головний біль, запаморочення.
Розлади з боку органів зору	Часто: нечіткий зір.
Розлади з боку судин	Часто: гіпотензія, гіпертензія. Нечасто: припливи.
Розлади з боку дихання, органів грудної клітки та середостіння	Дуже часто: задишка. Часто: кровохаркання, носова кровотеча, кашель. Нечасто: пневмоніт.
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто: діарея, блювання, нудота, запор. Часто: стоматит, диспепсія, біль у животі, дисфагія.
Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів	Часто: гіпербілірубінемія.
Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин	Дуже часто: висип, алопеція. Часто: свербіж, ураження нігтів. Нечасто: лущення шкіри, алергічний дерматит, кропив’янка.
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Дуже часто: артралгія, міалгія. Часто: біль у спині, біль у кінцівках, кістково-м’язовий біль.
Загальні розлади та порушення у місці введення	Дуже часто: втома, астенія, периферичний набряк. Часто: пірексія, біль у грудях. Нечасто: запалення слизових оболонок, екстравазація у місці введення, запалення у місці введення, висип на місці введення інфузії.
Лабораторні показники та дані	Часто: підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ, підвищення лужної фосфатази крові, зниження маси тіла.

 

У пацієнтів із недрібноклітинним раком легенів, яким застосовували паклітаксел у складі комбінованої терапії із карбоплатином, середній час до першого виникнення периферичної нейропатії 3 ступеня становив 121 день. Середній час до поліпшення стану пацієнта від ступеня 3 периферичної нейропатії, яка пов’язана із застосуванням комбінованої терапії, до ступеня 1 становив 38 днів. У жодного з пацієнтів, які отримували паклітаксел у комбінації з карбоплатином, не було периферичної нейропатії 4 ступеня.

Про анемію та тромбоцитопенію частіше повідомлялося у групі паклітакселу (стабілізованого альбуміном), ніж у групі, що отримувала паклітаксел на основі розчинника (54 % проти 28 % та 45 % проти 27 % відповідно).

Токсичність внаслідок застосування таксанів, про яку повідомляли пацієнти, оцінювали за допомогою 4 критеріїв опитувальника «Функціональна оцінка терапії раку (FACT) – таксани». Аналіз повторних вимірювань 3 із 4 критеріїв (периферична нейропатія, біль у руках/ногах та слух) показав, що кращі результати спостерігалися у групі паклітакселу та карбоплатину (p ≤ 0,002). Для іншого критерію (набряк) різниці в групах лікування не було.

Постмаркетинговий досвід застосування

Під час постмаркетингового спостереження за побічними реакціями при застосуванні паклітакселу повідомлялося про випадки паралічу черепних нервів, парезу голосових зв’язок та рідко – про тяжкі реакції гіперчутливості.

Також рідко були випадки зниження гостроти зору внаслідок кістозного макулярного набряку під час застосування паклітакселу. Слід відмінити Пакліал у випадку діагностованого кістозного макулярного набряку.

У деяких пацієнтів, що попередньо отримували терапію капецитабіном, відмічалися випадки долонно-підошовної еритродистезії у період триваючого спостереження за застосуванням паклітакселу. У зв’язку з тим, що повідомлення про подібні ускладнення надходили спонтанно під час клінічного застосування, неможливо встановити їхню фактичну частоту та причинно-наслідковий зв’язок.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Відновлена суспензія може зберігатися у оригінальній упаковці при температурі від 2 до 8 °С не більше 24 годин.

 

Несумісність. Не слід змішувати цей лікарський засіб з іншими лікарськими засобами, окрім наведених у розділі «Спосіб застосування та дози».

 

Упаковка.

Ліофілізований порошок у флаконах закритих гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком з фліп-офф компонентом. По 1 флакону у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник. Панацея Біотек Фарма Лтд. / Panacea Biotec Pharma Ltd.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності. Малпур, Бадді, Техсіл Налагарх, Район Солан, Хімачал Прадеш, 173 205, Індія / Malpur, Baddi, Tehsil Nalagarh, District Solan, Himachal Pradesh, 173 205, India.