ПАКСОВАР

 

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ПАКСОВАР

(PAXOVAR)

 

 

Склад:

діюча речовина: паклітаксел;

1 мл розчину містить 6 мг паклітакселу;

допоміжні речовини: макроголгліцеролу рициноолеат; етанол безводний; кислота лимонна, моногідрат.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, в’язкий розчин від безбарвного до блідо-жовтого кольору, вільний від частинок.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Таксани. Код АТХ L01C D01.

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Паклітаксел є антимітогеном рослинного походження, що діє на мікротрубочковий апарат клітини. Він стимулює складання мікротрубочок з димерів тубуліну і стабілізує мікротрубочки внаслідок пригнічення деполімеризації. Це спричинює пригнічення нормального процесу динамічної реорганізації мережі мікротрубочок, що важливо для клітинних функцій на етапі мітозу та інтерфази клітинного циклу. Крім того, паклітаксел індукує утворення аномальних структур або «зв’язок» мікротрубочок упродовж клітинного циклу, а також множинних «зірок» з мікротрубочок під час мітозу.

Фармакокінетика.

Концентрація паклітакселу у плазмі крові після внутрішньовенного введення зменшується відповідно до двофазної кінетики.

Фармакокінетика паклітакселу визначалася після вливання препарату в дозах 135 мг/м² і 175 мг/м² протягом 3 і 24 годин відповідно. Середній напівперіод термінальної фази становить від 3 до 52,7 години, а середні значення загального кліренсу варіювали від 11,6 до 24 л/год/м²; загальний кліренс має тенденцію до зниження при вищих концентраціях паклітакселу у плазмі крові. Середній об’єм розподілу у рівноважному стані варіював від 198 до 688 л/м², що вказує на інтенсивний позасудинний розподіл і/або зв’язування з тканинами. Протягом 3-годинних вливань фармакокінетика паклітакселу з підвищенням дози стає нелінійною. При збільшенні дози препарату на 30 % (від 135 до 175 мг/м² поверхні тіла) максимальна концентрація у плазмі крові (С_max) підвищувалася і площа під фармакокінетичною кривою «концентрація — час» (AUC) збільшувалася відповідно на 75 і 81 %.

Після введення паклітакселу в дозі 100 мг/м² поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій середній показник C_max у 19 хворих зі саркомою Капоші становив 1530 нг/мл (діапазон: 761–2860 нг/мл), середня AUC — 5619 нг·год/мл (діапазон: 2609‑9428 нг·год/мл), кліренс — 20,6 л/год·м² (діапазон: 11–38 л/год·м²), об’єм розподілу — 291 л/м² (діапазон: 121–638 л/м²), а період напіввиведення у термінальній фазі — 23,7 години (діапазон: 12–33 години).

Коливання рівня системної експозиції паклітакселу для кожного хворого були мінімальні. Після численних курсів лікування кумуляції паклітакселу не спостерігається. Дослідження in vitro показують, що 89–98 % паклітакселу зв’язується з білками плазми крові людини. Присутність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну не впливає на зв’язування паклітакселу з білками.

Метаболізм паклітакселу у людини остаточно не досліджений. Середнє загальне виділення незміненого препарату із сечею змінюється від 1,3 до 12,6 % від введеної дози, що вказує на інтенсивний ненирковий кліренс. Основними продуктами метаболізму є гідроксильовані метаболіти. Ймовірно, паклітаксел метаболізується переважно у печінці за участю ізоферментів системи цитохрому Р₄₅₀ і виводиться з жовчю.

Після введення паклітакселу, поміченого радіоактивним ізотопом, у середньому 26 %, 2 % і 6 % радіоактивності було екскретовано з калом відповідно у вигляді 6α‑гідроксипаклітакселу, 3’-р-гідроксипаклітакселу і 6α-3’-р-дигідроксипаклітакселу. Утворення цих гідроксильованих метаболітів каталізується відповідно ізоферментами CYP2C8, CYP3A4 і разом CYP2C8 + CYP3A4. Вплив порушень функції нирок або печінки на метаболізм паклітакселу в організмі після 3-годинного вливання не досліджувався. Фармакокінетичні показники в одного пацієнта, який потребував гемодіалізу і лікувався паклітакселом у дозі 135 мг / м² поверхні тіла шляхом 3-годинних інфузій, не відрізнялися від показників у хворих без порушень функції нирок.

Під час комбінованого застосування паклітакселу і доксорубіцину було відзначено збільшення тривалості розподілу та елімінації доксорубіцину і його метаболітів. При введенні паклітакселу одразу після доксорубіцину показники загальної експозиції доксорубіцину у плазмі крові були на 30 % вищі, ніж при введенні паклітакселу через 24 години після доксорубіцину.

У разі застосування паклітакселу в комбінації з іншими методами терапії слід звернутися до відповідних інструкцій щодо застосування цисплатину, доксорубіцину та трастузумабу.

 

Клінічні характеристики

Показання

-        Рак яєчників: хіміотерапія першої лінії для лікування раку яєчників, а також застосування у комбінації з цисплатином при поширеній формі хвороби або при залишкових пухлинах (розміром більше 1 см) після лапаротомії; хіміотерапія другої лінії метастатичного раку яєчників у разі неефективності стандартної терапії препаратами платини.

-        Рак молочної залози: ад’ювантна хіміотерапія хворих із ураженням лімфатичних вузлів після стандартної комбінованої терапії антрациклінами або циклофосфамідами; первинна хіміотерапія місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози у комбінації з антрациклінами або у поєднанні з трастузумабом у разі виявленої імуногістохімічним методом надекспресії онкопротеїну HER-2 (3+) або ж при наявності протипоказань до терапії антрациклінами; монотерапія метастатичного раку молочної залози у хворих, які не є кандидатами на стандартну терапію антрациклінами, або ж у разі неефективності попередньої терапії антрациклінами.

-        Поширений недрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ): комбінована хіміотерапія з цисплатином у разі неможливості застосування хірургічного лікування та/або променевої терапії.

-        Саркома Капоші у хворих на СНІД: терапія другої лінії поширеної саркоми Капоші у разі неефективності попередньої терапії ліпосомальними антрациклінами.

 

Протипоказання

Підвищена чутливість до паклітакселу або до інших компонентів лікарського засобу, особливо до олії рицинової поліетоксильованої. Період вагітності та лактації. Нейтропенія до початку лікування (початкова кількість нейтрофілів < 1,5 ×10⁹/л, у разі саркоми Капоші у хворих на СНІД кількість нейтрофілів < 1 ×10⁹/л), тромбоцитопенія (< 100 ×10⁹/л). Супутні тяжкі неконтрольовані інфекції у хворих на саркому Капоші. Тяжкі порушення функції печінки.

 

Особливі заходи безпеки

Інструкції для медичного персоналу. Під час роботи з лікарським засобом, як і з іншими цитостатичними препаратами, необхідно дотримуватись обережності. Приготуванням розчинів для інфузій повинен займатися підготовлений персонал у спеціально відведеній зоні з додержанням усіх правил асептики. Необхідно вживати усіх заходів, щоб запобігти попаданню розчинів паклітакселу на шкіру і слизові оболонки, зокрема користуватися захисним одягом (халатами, шапочками, масками, окулярами й одноразовими рукавичками). Якщо розчин все ж таки попав на шкіру, уражені ділянки слід промити водою з милом. У цих місцях можливе поколювання, жар і почервоніння шкіри. При потраплянні препарату на слизові оболонки їх необхідно ретельно промити великою кількістю води. У разі вдихання розчинів паклітакселу можливі задишка, біль у грудях, печіння у горлі та нудота. При охолодженні нерозпечатаних флаконів у препараті може утворюватися осад, який розчиняється при обережному збовтуванні або навіть без перемішування при досягненні кімнатної температури. Це явище не впливає на якість лікарського засобу. Якщо ж розчин залишається каламутним або в ньому наявний нерозчинений осад, препарат застосовувати не можна — такий флакон слід знищити згідно зі встановленою процедурою утилізації небезпечних відходів.

Не рекомендується використовувати дозатори або голки типу Chemo, тому що вони можуть пошкодити гумову пробку флакона, що призведе до втрати стерильності.

Підготовка розчину для інфузії. Перед інфузією лікарський засіб повинен бути розведений в асептичних умовах. Паклітаксел розводять 0,9 % ізотонічним розчином натрію хлориду, 5 % розчином глюкози або 5 % розчином глюкози з 0,9 % розчином натрію хлориду (1:1), або у розчині Рінгера плюс 5 % розчин глюкози до концентрації від 0,3 до 1,2 мг/мл.

Хімічна і фізична стабільність розчину після розведення 0,9 % розчином хлориду натрію, 5 % розчином глюкози, 5 % розчином глюкози з 0,9 % розчином хлориду натрію (1:1) або 5 % розчином глюкози в розчині Рінгера (1:1) була продемонстрована протягом 72 годин при температурі не вище 25 °C. З мікробіологічної точки зору препарат підлягає негайному використанню. Якщо розчин не введено одразу після приготування, то відповідальність за умови та термін зберігання розчину до моменту його введення несе користувач. Розведені розчини не слід зберігати у холодильнику.

Після підготовки розчин може бути мутним. Це зумовлене наявністю розчинника в концентраті. Не рекомендується використовувати фільтрацію для усунення мутності. Інфузію лікарського засобу слід проводити через вбудовані в інфузійні системи мембранні фільтри з діаметром пор не більше 0,22 мкм. При введенні через таку систему помітних втрат активності діючої речовини не спостерігається.

Рідко повідомлялось про осадження під час 24-годинної інфузії. Хоча причина осадження не відома, це може відбуватися через перенасичення розчину. Щоб зменшити ризик осадження, лікарський засіб слід застосовувати якнайшвидше після розведення та уникати надмірного збовтування. Інфузійну систему перед використанням треба ретельно промити. Під час інфузії слід регулярно контролювати вигляд розчину і припинити інфузію, якщо виник осад. Утилізація. Невикористані розчини, інструменти та матеріали, що були в контакті з паклітакселом, необхідно знищити відповідно до стандартної лікарняної процедури утилізації відходів цитотоксичних речовин з урахуванням чинних нормативних актів щодо знищення небезпечних відходів.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Премедикація циметидином не впливає на кліренс паклітакселу.

При комбінованому лікуванні паклітакселом і цисплатином раку яєчника паклітаксел рекомендується вводити перед цисплатином. У такому разі профіль безпеки такий самий, як і при монотерапії паклітакселом. Якщо ж паклітаксел вводити після цисплатину, спостерігається більш тяжка мієлосупресія, а кліренс паклітакселу знижується приблизно на 20 %. Ризик розвитку ниркової недостатності у хворих на рак яєчників, які одержують комбіновану терапію паклітакселом і цисплатином, вищий, ніж при монотерапії цисплатином.

Оскільки елімінація доксорубіцину і його активних метаболітів може знижуватися у разі скорочення інтервалу між введенням паклітакселу і доксорубіцину, при первинній хіміотерапії метастатичного раку молочної залози паклітаксел необхідно вводити через 24 години після доксорубіцину.

При комбінованому застосуванні паклітакселу з доксорубіцином, коли паклітаксел вводили перед доксорубіцином і використовували довший, ніж рекомендований, час інфузії (паклітаксел вводили протягом 24 годин; доксорубіцин – протягом 48 годин), спостерігалися стоматит та епізоди нейтропенії.

Метаболізм паклітакселу частково каталізується ізоферментами СYР2С8 і СYРЗА4 цитохрому Р₄₅₀. Клінічні дослідження продемонстрували, що головною метаболічною трансформацією у людей є СYР2С8-опосередковане перетворення паклітакселу у 6α-гідроксипаклітаксел. Клінічно значущої взаємодії з іншими ферментами, крім СYР2С8, не очікується. Паралельний прийом кетоконазолу, потужного інгібітора СYРЗА4, не уповільнює виведення паклітакселу з організму, тому обидва препарати можна застосовувати одночасно, без корекції доз. Інформація про можливу взаємодію паклітакселу з індукторами та інгібіторами СYРЗА4 обмежена, тому необхідна обережність при одночасному застосуванні інгібіторів (наприклад, кетоконазолу та інших протигрибкових похідних імідазолу, еритроміцину, флуоксетину, гемфіброзилу, деферасироксу, триметоприму, клопідогрелю, циметидину, ритонавіру, саквінавіру, індинавіру та нелфінавіру) або індукторів (наприклад, рифампіцину, карбамазепіну, фенітоїну, фенобарбіталу, ефавірензу, невірапіну, звіробою) ізоферментів СYР2С8 і СYРЗА4.

При застосуванні вищевказаних інгібіторів разом з паклітакселом токсичність паклітакселу може збільшуватись, а при застосуванні паклітакселу з вищевказаними індукторами ефективність паклітакселу може бути знижена.

Дослідження фармакокінетики паклітакселу у хворих із саркомою Капоші, які одержували супутню терапію кількома препаратами, свідчать про значне зниження системного кліренсу паклітакселу при одночасному застосуванні нелфінавіру і ритонавіру, але не індинавіру. Інформації щодо взаємодії паклітакселу з іншими інгібіторами протеази недостатньо, тому паклітаксел необхідно з обережністю застосовувати пацієнтам, які отримують супутню терапію інгібіторами протеази.

Дія інших препаратів може змінюватися через наявність спирту у складі цього лікарського засобу.

 

Особливості застосування

Лікування необхідно здійснювати під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів. Оскільки можливі реакції гіперчутливості, в наявності повинно бути відповідне реанімаційне обладнання. Через те, що можлива екстравазація під час введення препарату, рекомендується ретельно спостерігати за зоною інфузії щодо ознак інфільтрації.

Перед введенням паклітакселу пацієнтам необхідно отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами Н₂-рецепторів. При комбінованому застосуванні разом із цисплатином паклітаксел слід вводити перед цисплатином.

Тяжкі реакції гіперчутливості, які характеризуються задишкою, артеріальною гіпотензією (що потребують відповідних терапевтичних заходів), ангіоневротичним набряком і генералізованою кропив’янкою, спостерігалися менше ніж в 1 % хворих, які застосовували паклітаксел після адекватної премедикації.

Незважаючи на премедикацію, у пацієнтів спостерігалися летальні реакції гіперчутливості.  Ймовірно, ці симптоми є гістамін-опосередкованими реакціями. У разі появи тяжких реакцій гіперчутливості вливання паклітакселу необхідно негайно припинити і розпочати симптоматичне лікування, причому не слід повторно вводити препарат.

Такі другорядні симптоми, як гіперемія або інші шкірні реакції, не потребують припинення терапії. Лікарський засіб містить макроголгліцеролу рициноолеат, який може викликати тяжкі алергічні реакції.

Пригнічення функції кісткового мозку (головним чином нейтропенія) є токсичним ефектом, що обмежує дозу препарату. Найнижчий рівень нейтрофілів спостерігався в середньому через 11 днів.  Під час лікування препаратом необхідно визначати вміст формених елементів крові не менше двох разів на тиждень. Хворим не слід знову призначати препарат до відновлення вмісту нейтрофілів до рівня ≥ 1,5´10⁹/л (≥ 1,0×10⁹/л у разі саркоми Капоші), а тромбоцитів — ≥ 100´10⁹/л (≥ 75×10⁹/л у разі саркоми Капоші). Під час клінічних досліджень більшість хворих із саркомою Капоші отримували гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор (ГКСФ).

Порушення функції печінки. Ризик токсичних ефектів (зокрема мієлосупресії III–IV ступеня тяжкості) вищий у пацієнтів із порушеннями функції печінки. При введенні паклітакселу шляхом 3-годинних інфузій не спостерігається посилення токсичних ефектів у пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки. Однак при тривалішому введенні паклітакселу у хворих із помірними порушеннями функції печінки може спостерігатися більш виражена мієлосупресія. Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел. Пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом з метою виявлення ознак розвитку глибокої мієлосупресії. На сьогодні недостатньо даних для розробки рекомендацій щодо корекції дозування для хворих із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Інформація про лікування паклітакселом хворих із тяжким холестазом відсутня.

Тяжкі порушення провідності серця відзначалися рідко. У разі появи тяжких порушень провідності під час застосування паклітакселу необхідно призначити відповідне лікування, а в разі подальшого введення препарату слід проводити ретельний моніторинг функції серця. Рекомендується наглядати за життєво важливими функціями організму впродовж першої години введення паклітакселу. Під час введення паклітакселу можливий розвиток артеріальної гіпотензії, артеріальної гіпертензії та брадикардії. Тяжкі серцево-судинні порушення частіше спостерігаються у пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів, ніж у хворих на рак молочної залози або яєчників. Під час клінічних досліджень був зафіксований один випадок розвитку серцевої недостатності після терапії паклітакселом у пацієнта із саркомою Капоші, хворого на СНІД.

Коли паклітаксел застосовують у поєднанні з доксорубіцином або трастузумабом для первинної хіміотерапії метастатичного раку молочної залози, необхідно приділяти увагу контролю функції серця. Хворі, яким планують таку комбіновану терапію, перед початком лікування повинні проходити ретельне кардіологічне обстеження, що включає ЕКГ і ЕхоКГ, а також MUGA-сканування. У процесі лікування необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад, кожні 3 місяці). Такий моніторинг дає змогу вчасно виявляти розвиток порушень функції серця. Визначаючи частоту контролю функції шлуночків, слід враховувати кумулятивну дозу антрациклінів (у мг / м² поверхні тіла). Якщо результати досліджень свідчать про порушення функції серця, навіть безсимптомні, потрібно ретельно зважити потенційну користь від продовження лікування і можливий ризик ушкодження серця, інколи необоротного. У разі продовження комбінованої хіміотерапії необхідно частіше контролювати функцію серця (кожні 1–2 курси).

Сепсис. Повідомлялося про сепсис у 5 % пацієнтів з нейтропенією або без неї, які отримували паклітаксел у комбінації з гемцитабіном. Ускладнення, спричинені аденокарциномою підшлункової залози, особливо обструкція жовчовивідних шляхів або наявність жовчного стента, були визначені як значущі фактори. Якщо у пацієнта спостерігається гарячка (незалежно від кількості нейтрофілів), необхідно розпочати лікування антибіотиками широкого спектра дії. У разі фебрильної нейтропенії призупинити застосування паклітакселу та гемцитабіну до зникнення гарячки і встановлення рівня АКН [абсолютна кількість нейтрофілів] ≥ 1500 клітин/мм³, потім відновити лікування у знижених дозах.

Хоча периферична нейропатія виникає часто, тяжкі симптоми відзначаються рідко. У випадках тяжкої периферичної нейропатії при подальших курсах лікування дозу паклітакселу рекомендується знизити на 20 % (у хворих на саркому Капоші — на 25 %). Периферична нейропатія може розвинутися вже після першого курсу терапії і ставати тяжчою впродовж лікування паклітакселом. Тяжка нейротоксичність частіше виникала у пацієнтів, хворих на недрібноклітинний рак легенів та рак яєчників, які пройшли першу лінію хіміотерапії паклітакселом у вигляді 3-годинної інфузії в комбінації з цисплатином, ніж у пацієнтів, які отримували окремо паклітаксел або циклофосфамід з подальшим введенням цисплатину. Сенсорні порушення зазвичай слабшають або зникають протягом кількох місяців після припинення терапії паклітакселом. Наявна нейропатія внаслідок попередньої хіміотерапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом.

Етанол. Оскільки паклітаксел містить етанол, слід враховувати його можливий вплив на центральну нервову систему (ЦНС), а також інші можливі ефекти. Застосування препарату може бути шкідливим для пацієнтів, хворих на алкоголізм. Вміст етанолу необхідно враховувати при застосуванні лікарського засобу дітям та пацієнтам із підвищеним ризиком, наприклад пацієнтам із захворюваннями печінки або епілепсією. Наявна кількість алкоголю в цьому лікарському засобі може змінити дію інших препаратів.

Внутрішньоартеріальне застосування. Необхідно вживати усіх заходів, щоб запобігти внутрішньоартеріальному введенню паклітакселу, оскільки експерименти на тваринах виявили тяжкі тканинні реакції після внутрішньоартеріального застосування препарату.

Псевдомембранозний коліт. Рідко під час лікування паклітакселом повідомляли про розвиток псевдомембранозного коліту, включаючи випадки, коли пацієнти одночасно не лікувалися антибіотиками. Це необхідно враховувати при диференціальній діагностиці у разі розвитку тяжкої або персистувальної діареї у процесі або незабаром після лікування паклітакселом.

Тяжкий мукозит. У пацієнтів із саркомою Капоші рідко відзначався тяжкий мукозит. Якщо такі реакції з’являються, дозу паклітакселу слід зменшити на 25 %.

Інтерстиціальний пневмоніт. При хіміотерапії паклітакселом у поєднанні з променевою терапією на ділянку легенів, незалежно від їхньої послідовності, були відзначені випадки розвитку інтерстиціального пневмоніту.

Комбіноване застосування з іншими антинеопластичними препаратами. У разі застосування паклітакселу у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами (цисплатином, доксорубіцином, трастузумабом) необхідно враховувати рекомендації щодо застосування цих лікарських засобів.

Тератогенність, ембріотоксичність та мутагенність. Було показано, що паклітаксел чинить тератогенну, ембріотоксичну і мутагенну дію в декількох експериментальних системах, тому пацієнтам репродуктивного віку та/або їхнім партнерам слід користуватися засобами контрацепції щонайменше протягом 6 місяців після закінчення лікування паклітакселом (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Пацієнтам чоловічої статі рекомендується отримати консультацію щодо збереження сперми перед початком лікування через можливість необоротного безпліддя внаслідок терапії паклітакселом.

Метастази в ЦНС. Ефективність та безпека паклітакселу для пацієнтів з метастазами в ЦНС не встановлені. Метастази в ЦНС зазвичай погано контролюються системною хіміотерапією. Шлунково‑кишкові симптоми. Якщо після введення паклітакселу у пацієнтів спостерігається нудота, блювання та діарея, їх можна лікувати загальновживаними протиблювотними засобами.

Порушення зору. Повідомлялося про макулярний набряк у пацієнтів, які отримували паклітаксел. Пацієнти з порушеннями зору повинні невідкладно пройти повне офтальмологічне обстеження. У разі діагностування макулярного набряку застосування паклітакселу слід припинити та розпочати відповідне лікування.

Пацієнти віком від 75 років. Для пацієнтів віком від 75 років не було продемонстровано жодної користі від комбінованого лікування паклітакселом і гемцитабіном порівняно з монотерапією гемцитабіном. У пацієнтів віком від 75 років, які отримували паклітаксел і гемцитабін, спостерігалася більша частота серйозних побічних реакцій і реакцій, які вимагали припинення лікування, включаючи гематологічну токсичність, периферичну нейропатію, зниження апетиту та зневоднення. Пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози віком від 75 років слід ретельно контролювати щодо їхньої здатності переносити паклітаксел у комбінації з гемцитабіном з обов’язковим урахуванням загального стану пацієнта та супутніх захворювань.

Інші застереження. Пацієнти із тяжкою нирковою недостатністю не повинні лікуватися паклітакселом.

Лікарський засіб містить олію рицинову поліетоксильовану, яка може викликати тяжкі алергічні реакції.

Гормональна контрацепція заборонена у випадку HR+-пухлин.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Показано, що паклітаксел виявляє ембріотоксичність та фетотоксичність в експериментах на кроликах і зменшує фертильність щурів. Немає достатніх даних щодо застосування паклітакселу вагітним жінкам. Як і інші цитотоксичні лікарські засоби, паклітаксел становить потенційний ризик для плода. Тому паклітаксел протипоказаний під час вагітності. Жінкам репродуктивного віку не слід планувати вагітність у процесі лікування паклітакселом, а у разі настання вагітності негайно інформувати лікаря. Жінки та чоловіки репродуктивного віку та/або їхні партнери повинні користуватись надійними засобами контрацепції у період лікування і щонайменше 6 місяців після закінчення лікування паклітакселом та негайно проінформувати лікаря, якщо вагітність все ж таки настала. Період годування грудьми. Невідомо, чи проникає паклітаксел у грудне молоко людини. Паклітаксел протипоказаний жінкам, які годують грудьми. Слід припинити грудне годування на період лікування паклітакселом.

Фертильність. Встановлено, що паклітаксел знижує фертильність у щурів. Невідомо, чи застосовні ці результати до людей. Пацієнтам чоловічої статі слід провести кріоконсервацію сперми до початку лікування паклітакселом через ризик безпліддя.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

У період лікування паклітакселом необхідно утримуватися від потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Слід враховувати, що лікарський засіб містить алкоголь, а деякі побічні реакції можуть негативно впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози

До початку лікування паклітакселом усім пацієнтам необхідно отримати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами Н₂-рецепторів за такою схемою:

Розчин паклітакселу необхідно вводити внутрішньовенно краплинно за допомогою інфузійних систем із вбудованими мембранними фільтрами з розміром пор ≤ 0,22 мкм. Хіміотерапія першої лінії раку яєчників

Рекомендується комбінована схема лікування паклітакселом і цисплатином.

Відповідно до тривалості інфузії рекомендуються дві дози паклітакселу:

– паклітаксел у дозі 175 мг / м² поверхні тіла слід вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 години, потім вводити цисплатин у дозі 75 мг / м² поверхні тіла. Інтервал між курсами лікування — 3 тижні;

– паклітаксел у дозі 135 мг / м² поверхні тіла вводити у вигляді 24-годинної внутрішньовенної інфузії, потім вводити цисплатин у дозі 75 мг / м² поверхні тіла. Інтервал між курсами лікування — 3 тижні.

Хіміотерапія другої лінії раку яєчників

Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг / м² поверхні тіла у вигляді 3 внутрішньовенних інфузій. Зазвичай слід призначати не більше 4 курсів з інтервалами 3 тижні.

Ад’ювантна хіміотерапія раку молочної залози

Паклітаксел слід призначати після терапії антрациклінами або циклофосфамідами. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг / м² поверхні тіла у вигляді 3 внутрішньовенних інфузій. Проводити 4 курси з інтервалами 3 тижні.

Хіміотерапія першої лінії раку молочної залози

У разі застосування у комбінації з доксорубіцином (50 мг / м² поверхні тіла) паклітаксел слід вводити через 24 години після доксорубіцину.

Рекомендована доза паклітакселу — 220 мг / м² поверхні тіла, вводити шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій. Інтервал між курсами лікування — 3 тижні.

При комбінованому застосуванні з трастузумабом паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг / м² поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій з інтервалами між курсами 3 тижні. Паклітаксел можна вводити наступного дня після введення першої дози трастузумабу або одразу після введення наступних доз трастузумабу, якщо попереднє введення переносилося добре.

Хіміотерапія другої лінії раку молочної залози

Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг / м² поверхні тіла у вигляді 3 внутрішньовенних інфузій. Інтервал між курсами лікування — 3 тижні.

Хіміотерапія поширеного недрібноклітинного раку легенів

Рекомендується комбінована схема лікування паклітакселом і цисплатином. Паклітаксел вводити у дозі 175 мг / м² поверхні тіла у вигляді 3 внутрішньовенних інфузій, потім застосовувати цисплатин у дозі 80 мг / м² поверхні тіла. Інтервал між курсами лікування — 3 тижні.

Хіміотерапія саркоми Капоші у хворих на СНІД

Рекомендована доза препарату становить 100 мг / м² поверхні тіла у вигляді 3 внутрішньовенних інфузій через кожні 2 тижні.

Наступні дози паклітакселу необхідно коригувати відповідно до індивідуальної переносності пацієнта. Повторні введення можливі лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ≥ 1,5×10⁹/л (≥ 1,0×10⁹/л у разі саркоми Капоші), а тромбоцитів — до рівня ≥ 100×10⁹/л (≥ 75×10⁹/л у разі саркоми Капоші). Хворим, у яких спостерігалася тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів була нижчою за 0,5×10⁹/л протягом 7 днів і більше) або тяжка периферична нейропатія, наступні дози слід зменшувати на 20 % (для хворих на саркому Капоші — на 25 %).

Лікування пацієнтів із порушеннями функції печінки

Недостатньо даних щодо дозування для хворих із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки протипоказано призначати паклітаксел.

Лікування пацієнтів із порушеннями функції нирок

Недостатньо даних щодо корекції дозування для хворих із порушеннями функції нирок. Приготування розчину для внутрішньовенних інфузій

Перед застосуванням концентрат для приготування розчину для інфузій Паксовар необхідно розвести, додержуючись правил асептики, 0,9 % розчином хлориду натрію, 5 % розчином глюкози, 5 % розчином глюкози у 0,9 % розчині хлориду натрію або 5 % розчином глюкози у розчині Рінгера до кінцевої концентрації 0,3–1,2 мг/мл.

При багаторазовому відборі концентрату з флакона препарат зберігає мікробіологічну, фізичну і хімічну стабільність до 28 діб при температурі 25 °C.

Розчини для інфузій, приготовані шляхом розведення Паксовару 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози, є фізично і хімічно стабільними протягом 51 години у разі зберігання при температурі не вище 25 °C і протягом 14 діб — у разі зберігання при температурі 2–8 °C. Охолоджений засіб може випадати в осад, але може відновлюватися у приміщенні (при кімнатній температурі 25 °C). Слід утилізувати флакон із препаратом, якщо розчин каламутний або якщо осад повторно не розчиняється. Заморожування не впливає на термін придатності. З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій необхідно вводити відразу ж після приготування. Якщо розчин не використовується негайно, за тривалістю й умовами його зберігання повинен стежити користувач. Зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі 2–8 °C, якщо тільки розчин не готувався в контрольованих і атестованих асептичних умовах.

Приготовані розчини для інфузій можуть бути каламутними, що зумовлено складом основи-носія. Фільтрація не дозволяє ліквідувати каламутність. Розчин паклітакселу необхідно вводити через вбудовані в інфузійні системи мембранні фільтри з розміром пор < 0,22 мкм. У разі введення через таку систему помітних втрат активності діючої речовини не спостерігається.

Приготовані розчини для інфузій не потребують захисту від світла.

Надходили поодинокі повідомлення про випадіння осаду в розчині для інфузій у процесі введення (зазвичай наприкінці 24-годинного періоду введення). Хоча точні причини утворення осаду не були з’ясовані, ймовірно це явище обумовлене перенасиченням розчину для інфузій. Для зниження ризику утворення осаду розчин для інфузій необхідно вводити відразу ж після розведення й уникати надмірних струсів, вібрацій і збовтування. Інфузійну систему слід ретельно промити перед використанням. У процесі введення необхідно регулярно контролювати зовнішній вигляд розчину і при виявленні осаду припиняти інфузію.

Щоб мінімізувати вилужування діетилгексилфталату (ДЕГФ) з інфузійних мішків, систем або іншого медичного обладнання з пластифікованого полівінілхлориду (ПВХ), розведені розчини для інфузій слід зберігати у посуді з матеріалів, що не містять ПВХ (пляшках зі скла, поліпропілену, мішках із поліпропілену, поліолефіну), і вводити через інфузійні системи з поліетилену. Фільтри можна підключати короткими трубками з ПВХ — це не спричиняє значного вилужування ДЕГФ.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам віком від 65 років не рекомендуються жодне додаткове зниження дозування.

З 229 пацієнтів, які отримували монотерапію паклітакселом при раку молочної залози, 13 % були віком від 65 років, а 2 % — віком від 75 років. У пацієнтів віком від 65 років не було частіших випадків токсичності. Однак подальший аналіз даних 981 пацієнта, яким вводили паклітаксел як монотерапію при метастатичному раку молочної залози, 15 % із яких були віком до 65 років, а 2 % були віком ≥ 75 років, виявив вищу частоту носової кровотечі, діареї, дегідратації, нездужання та периферичного набряку, ніж у пацієнтів віком ≥ 65 років. З 421 пацієнта з аденокарциномою підшлункової залози, яким вводили паклітаксел та гемцитабін у рандомізованому дослідженні, 41 % були віком від 65 років, а 10 % — віком від 75 років. У пацієнтів віком від 75 років, яким вводили паклітаксел та гемцитабін, спостерігали вищу частоту серйозних побічних реакцій і побічних реакцій, що вимагали припинення лікування. Пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози віком від 75 років необхідно ретельно обстежувати перед прийняттям рішення щодо призначення терапії. Серед 514 пацієнтів із недрібноклітинним раком, яким вводили паклітаксел у комбінації з карбоплатином, 31 % були віком від 65 років, 3,5 % — віком від 75 років. Випадки мієлосупресії, периферичної нейропатії та артралгії були частішими у пацієнтів віком від 65 років порівняно з пацієнтами віком до 65 років. Існує деякий досвід застосування паклітакселу/карбоплатину пацієнтам віком від 75 років. Фармакокінетичне/фармакодинамічне моделювання із застосуванням даних 125 пацієнтів з розповсюдженими солідними пухлинами виявило, що пацієнти віком ≥ 65 років можуть бути більш чутливими до розвитку нейтропенії упродовж першого циклу терапії.

Спосіб застосування

Концентрат для приготування розчину для інфузій треба розводити перед застосуванням. Паклітаксел необхідно вводити лише у спеціалізованих установах для застосування цитостатиків під контролем кваліфікованого онколога. Лікарський засіб слід вводити внутрішньовенно через вбудований фільтр із мікропористою мембраною ≤ 0,22 мкм.

 

Діти

Безпека та ефективність застосування паклітакселу дітям не встановлені, тому паклітаксел не рекомендується для застосування дітям (до 18 років).

 

Передозування

Симптоми: основними очікуваними ускладненнями передозування є пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейропатія, запалення слизових оболонок.

Лікування: у разі передозування слід негайно припинити застосування лікарського засобу і проводити симптоматичне лікування з контролем вмісту формених елементів крові та стану функцій життєво важливих органів. Антидот паклітакселу невідомий.

 

Побічні реакції

Якщо не зазначено інше, наведені результати ґрунтуються на сукупних даних з безпеки, отриманих у 812 пацієнтів зі солідними пухлинами, яким застосовували у процесі клінічних досліджень паклітаксел як монотерапію. Оскільки група пацієнтів із саркомою Капоші має відмінності, наприкінці цього розділу відокремлено підрозділ, в якому наведено дані клінічних досліджень за участю 107 пацієнтів із саркомою Капоші.

Частота й інтенсивність побічних реакцій у хворих на рак яєчників, рак молочної залози та недрібноклітинний рак легенів суттєво не відрізняються. Вік не впливав на жодний із спостережуваних видів токсичності.

Монотерапія

Найпоширенішим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом є пригнічення функції кісткового мозку. Тяжка нейтропенія (< 500/мм³) спостерігалася у 28 % пацієнтів, але випадків гарячки не зареєстровано. Тільки в 1 % пацієнтів спостерігалася тяжка нейтропенія протягом ≥ 7 днів. Спостерігалася тромбоцитопенія із рівнем тромбоцитів < 50000/мм³, у незначної кількості пацієнтів принаймні один раз під час дослідження, та анемія (частота епізодів і тяжкість анемії залежать від початкового рівня гемоглобіну). Повідомляли про синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдром), часто — у поєднанні зі сепсисом або поліорганною недостатністю. Нейротоксичність, в основному периферична нейропатія, ймовірно, виникає часто і є більш тяжким побічним ефектом, що розвивається при 3-годинній інфузії 175 мг/м² паклітакселу (у 85 % випадків — нейротоксичність, у 15 % випадків — тяжка), ніж при 24-годинній інфузії 135 мг/м² паклітакселу (у 25 % випадків — периферична нейропатія, у 3 % — тяжка) у комбінації паклітакселу з цисплатином. У пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів та з карциномою яєчників, які отримували паклітаксел протягом 3 годин із подальшим введенням цисплатину, частота вираженої нейротоксичності була явно вищою. Периферична нейропатія може розвинутися після першого ж курсу лікування і посилюватися після наступних введень паклітакселу. Іноді вона є причиною відміни терапії паклітакселом. Сенсорна симптоматика послаблюється або зникає через декілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Наявна нейропатія, яка виникла внаслідок попередньої терапії, не є протипоказанням для лікування паклітакселом. Крім того, було продемонстровано, що периферична нейропатія може зберігатися протягом 6 місяців після відміни паклітакселу.

Тяжкі реакції гіперчутливості, які можуть мати летальний наслідок (гіпотензія, що вимагає терапевтичного втручання; ангіоневротичний набряк; порушення функції дихання, що вимагають застосування бронходилататорів; генералізована кропив’янка), спостерігалися у 2 пацієнтів (< 1 % всіх пацієнтів). У 34 % пацієнтів (17 % всіх курсів лікування) виникали легкі реакції гіперчутливості. Такі легкі реакції, головним чином припливи та висипання, не потребували терапевтичного втручання і відміни терапії паклітакселом.

Артралгію або міалгію спостерігали у 60 % пацієнтів, і у 13 % пацієнтів вона була тяжкою. У місцях ін’єкцій може спостерігатися локальний набряк, біль, еритема та індурація. Випадкова екстравазація може спричинити целюліт. Є поодинокі повідомлення про лущення та/або некроз шкіри, пов’язані з екстравазацією. Також може змінюватися колір шкіри. Зареєстровані окремі повідомлення про шкірні реакції, так звані місцеві запальні реакції в ділянці попередньої екстравазації після введення паклітакселу в іншому місці. Дотепер не існує специфічного лікування реакцій екстравазації. У деяких випадках початок реакції у місці інфузії спостерігався безпосередньо під час довготривалої інфузії або через 7–10 днів. Алопеція спостерігалася у 87 % пацієнтів, які отримували паклітаксел. Більшість випадків облисіння спостерігалися в перший місяць після початку лікування паклітакселом. Значне випадіння волосся ≥ 50 % очікує більшість пацієнтів, які зазнають облисіння. Нижченаведений перелік включає побічні реакції, які спостерігалися під час монотерапії паклітакселом шляхом 3-годинної інфузії при метастатичних формах раку (812 пацієнтів, які проходили лікування у клінічних дослідженнях), і побічні реакції, виявлені під час постмаркетингового застосування паклітакселу незалежно від схеми лікування. Частота побічних явищ визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними). У межах кожної частотної групи побічні ефекти представлені в порядку зменшення їх серйозності.

Інфекції та інвазії

Дуже часто: інфекції (переважно сечового тракту і верхніх дихальних шляхів, включаючи простий герпес, оральний кандидоз, фарингіт, риніт), у поодиноких випадках — із летальним наслідком; інфекції у місці ін’єкції.

Нечасто: тяжкі інфекції, септичний шок.

Рідко: пневмонія*, перитоніт*, сепсис*.

Дуже рідко: псевдомембранозний коліт*.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часто: мієлосупресія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, схильність до кровотеч.

Часто: нейтропенічна гарячка*.

Нечасто: тяжка анемія.

Рідко: фебрильна нейтропенія*.

Дуже рідко: гострий мієлоїдний лейкоз*, мієлодиспластичний синдром*.

Частота невідома: дисеміноване внутрішньосудинне згортання (ДВЗ-синдром), часто у поєднанні зі сепсисом або поліорганною недостатністю*.

З боку імунної системи

Дуже часто: незначні реакції гіперчутливості (переважно припливи і висипання). Нечасто: реакції гіперчутливості уповільненого типу, серйозні реакції гіперчутливості, що вимагають терапевтичних заходів (зокрема артеріальна гіпотензія, ангіоневротичний набряк, респіраторний дистрес, генералізована кропив’янка, озноб, біль у спині, біль у грудях, тахікардія, абдомінальний біль, біль у кінцівках, профузне потовиділення та артеріальна гіпертензія).

Рідко: анафілактичні реакції*.

Дуже рідко: анафілактичний шок* (включаючи реакції гіперчутливості з летальним наслідком).

Частота невідома: бронхоспазм*.

З боку обміну речовин та метаболізму

Рідко: втрата та збільшення маси тіла, зневоднення*.

Дуже рідко: анорексія*, гіпокаліємія, гіпофосфатемія, затримка рідини, гіпоальбумінемія, полідипсія, гіперглікемія, гіпокальціємія, гіпоглікемія, гіпонатріємія.

Частота невідома: синдром лізису пухлини*.

З боку психіки

Дуже рідко: стан сплутаності свідомості*, тривожність, занепокоєння.

З боку нервової системи

Дуже часто: нейротоксичність** (переважно периферична нейропатія), парестезія, сонливість.

Часто: депресія, тяжка нейропатія (переважно периферична нейропатія), нервозність, безсоння, порушення мислення, гіпокінезія, порушення ходи, гіпестезія, спотворення смаку. Рідко: моторна нейропатія (що виявляється у помірно вираженій слабкості дистальних м’язів)*, дискінезія, гіпорефлексія, невралгія, втрата чутливості, запаморочення, невропатичний біль, тремор.

Дуже рідко: вегетативна нейропатія (що призводить до паралітичної непрохідності кишечнику та ортостатичної гіпотензії)*, великі епілептичні напади («grand mal»)*, судоми*, енцефалопатія*, запаморочення*, головний біль*, атаксія*.

З боку органів зору

Часто: підвищена сльозоточивість.

Нечасто: сухість очей, послаблення зору, дефект поля зору.

Дуже рідко: ураження зорового нерва та/або порушення зору (миготлива скотома)*, особливо у пацієнтів, які одержували дози вище рекомендованих.

Частота невідома: макулярний набряк*, фотопсія*, плаваюче помутніння склистого тіла*. З боку органів слуху і лабіринту

Дуже рідко: ототоксичні ураження*, втрата слуху*, шум у вухах*, вертиго*.

З боку серця

Часто: брадикардія, тахікардія, підвищене серцебиття, непритомність.

Нечасто: застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда, атріовентрикулярна блокада і непритомність, кардіоміопатія, безсимптомна шлуночкова тахікардія, тахікардія у поєднанні з бігемінією, аритмія, екстрасистолія.

Рідко: серцева недостатність.

Дуже рідко: фібриляція передсердь*, надшлуночкова тахікардія*.

З боку судинної системи

Дуже часто: артеріальна гіпотензія.

Часто: вазодилатація (припливи).

Нечасто: тромбоз, артеріальна гіпертензія, тромбофлебіт.

Дуже рідко: шок*.

Частота невідома: флебіт*.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Часто: носова кровотеча, біль у ділянці глотки-стравоходу, риніт, ринорея, продуктивний кашель, задишка напруги, закладеність пазух, зниження дихальних шумів, алергічний риніт, охриплість голосу, закладеність носа, сухість слизової оболонки носа.

Рідко: дихальна недостатність*, емболія легеневої артерії*, фіброз легенів*, інтерстиціальний пневмоніт*, задишка*, плевральний випіт*.

Дуже рідко: кашель*, легенева гіпертензія*.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: нудота, блювання, діарея, запалення слизових оболонок, стоматит, біль у животі. Часто: сухість у роті, виразки у роті, мелена, диспепсія, метеоризм, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, оральна гіпестезія, дисфагія, глосалгія, біль у яснах, рідкі випорожнення, біль у порожнині рота, ректальна кровотеча.

Рідко: обструкція кишечнику*, перфорація кишечнику*, ішемічний коліт*, гострий панкреатит*.

Дуже рідко: мезентеріальний тромбоз*, псевдомембранозний коліт*, нейтропенічний коліт*, асцит*, езофагіт*, запор*, гіпогідратація*.

З боку гепатобіліарної системи

Дуже рідко: некроз печінки*, печінкова енцефалопатія* (відзначалися випадки з летальним наслідком).

З боку шкіри та підшкірної тканини

Дуже часто: алопеція.

Часто: тимчасові та незначні зміни нігтів і шкіри, сухість шкіри, акне.

Нечасто: зміни кольору нігтів.

Рідко: свербіж*, висипання*, еритема*, набряк*.

Дуже рідко: синдром Стівенса — Джонсона*, епідермальний некроліз*, мультиформна еритема*, ексфоліативний дерматит*, кропив’янка*, оніхолізис* (пацієнтам, які одержують паклітаксел, необхідно носити одяг з довгими рукавами і довгі штани для захисту рук і ніг від сонця), фолікуліт*.

Частота невідома: склеродермія*, синдром долонно-підошовної еритродизестезії*.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

Дуже часто: артралгія, міалгія, біль у кістках, судоми в ногах, міастенія, біль у спині, біль у кінцівках, біль у кістках.

Частота невідома: системний червоний вовчак*.

З боку нирок та сечовидільної системи

Часто: дизурія, часте сечовипускання, гематурія, ніктурія, поліурія, нетримання сечі. Рідко: ниркова недостатність.

Загальні розлади та порушення у місці введення

Дуже часто: запалення слизової оболонки.

Часто: реакції у місці ін’єкцій (включаючи локалізований набряк, біль, еритему, індурацію, слабкість, знебарвлення та набряк шкіри; випадкова екстравазація може спричинити целюліт, фіброз шкіри і некроз шкіри).

Рідко: гіпертермія, біль у грудях, озноб, підвищення температури тіла*, дегідратація*, астенія*, набряк*, нездужання*, грипоподібні захворювання, є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних введень препарату.

Лабораторні показники

Часто: значне (у 5 разів і більше порівняно з нормою) підвищення рівня ферментів печінки (аспартатамінотрансферази (АСТ), аланінамінотрансферази (АЛТ) і лужної фосфатази), зниження гематокриту, зменшення кількості еритроцитів, збільшення рівня гамма-глутамілтрансферази.

Нечасто: значне підвищення рівня білірубіну, значне підвищення лактатдегідрогенази крові, значне підвищення глюкози крові, значне підвищення фосфору крові, зниження калію крові. Рідко: підвищення рівня креатиніну крові*.

Травми, отруєння та ускладнення процедур: гематома, місцева запальна реакція у раніше опроміненій ділянці тіла, радіаційний пневмоніт.

* Повідомлялося протягом постмакетингового застосування паклітакселу.

** Можуть залишатися протягом 6 місяців після відміни паклітакселу.

У пацієнтів із раком молочної залози, які застосовували паклітаксел для ад’ювантної терапії після стандартної комбінованої терапії антрациклінами з циклофосфамідами (AЦ), нейротоксичність, реакції гіперчутливості, артралгія/міалгія, анемія, інфекція, гарячка, нудота/блювання і діарея спостерігалися частіше порівняно з пацієнтами, які одержували тільки AЦ. Частота цих побічних реакцій узгоджувалася з такою при монотерапії паклітакселом, як зазначено вище.

Токсична дія на кровоносну і лімфатичну систему

Мієлосупресія є головним дозообмежувальним токсичним ефектом. Найбільш істотним проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Під час першого циклу лікування тяжка нейтропенія (< 500/мм³) спостерігалася у 20 % пацієнтів. Протягом усього періоду терапії тяжка нейтропенія спостерігалася у 39 % пацієнтів. Нейтропенію, що тривала понад 7 днів, було зафіксовано у 41 % хворих, і нейтропенію, що тривала протягом 30–35 днів, — у 8 % пацієнтів. В усіх пацієнтів, які перебували під наглядом, гематологічні показники нормалізувалися протягом 35 діб. Частота виникнення нейтропенії IV ступеня, яка тривала 7 днів і більше, становила 22 %.

Нейтропенічна гарячка, пов’язана з лікуванням паклітакселом, була відзначена у 14 % пацієнтів, під час 1,3 % курсів терапії. У процесі лікування паклітакселом було відзначено три септичні епізоди (2,8 %), які призвели до летального наслідку.

Тромбоцитопенія спостерігалася у 50 % пацієнтів і була тяжкою (< 50000/мм³) у 9 % випадків. У 14 % пацієнтів зменшилася кількість тромбоцитів до < 75000/мм³ щонайменше один раз під час лікування. Кровотечі, пов’язані з паклітакселом, виникали у < 3 % пацієнтів, але ці кровотечі були локалізовані. Анемія (Hb < 11 г/дл) була відзначена у 61 % пацієнтів і була тяжкою (Hb < 8 г/дл) у 10 % випадків. 21 % пацієнтів потребували трансфузій еритроцитарної маси.

Комбінована терапія

При комбінованій терапії паклітакселом і цисплатином нейротоксичність, головним чином периферична нейропатія, спостерігається частіше і є більш тяжкою при введенні 175 мг/м² паклітакселу протягом 3 годин (нейротоксичні ефекти були відзначені у 85 % пацієнтів, у 15 % — тяжкі), ніж при введенні 135 мг/м² протягом 24 годин (нейротоксичні ефекти були відзначені у 25 % пацієнтів, у 3 % — тяжкі).

У хворих на недрібноклітинний рак легенів і в хворих на рак яєчників, яким уводили паклітаксел протягом 3 годин з подальшим введенням цисплатину, збільшувалася частота випадків тяжкої нейротоксичності. Периферична нейропатія може розвинутися після першого ж курсу лікування і посилюватися після наступних введень паклітакселу. Іноді вона є причиною відміни терапії паклітакселом. Сенсорна симптоматика послаблюється або зникає через кілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Існуюча нейропатія внаслідок попередньої терапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом. Пацієнти, які отримували паклітаксел і цисплатин, мають підвищений ризик розвитку ниркової недостатності порівняно з пацієнтами, які отримували лише цисплатин при лікуванні гінекологічних пухлин.

Нижче наведені дані:

·         двох великих досліджень хіміотерапії першої лінії раку яєчників (паклітаксел + цисплатин; понад 1050 пацієнток);

·         двох досліджень ІІІ фази хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози — одне дослідження комбінації із доксорубіцином (паклітаксел + доксорубіцин; 267 пацієнток); друге дослідження комбінації з трастузумабом (плановий аналіз підгрупи паклітаксел + трастузумаб; 188 пацієнток);

·         двох досліджень фази III лікування пізніх стадій недрібноклітинного раку легенів (паклітаксел + цисплатин; більше 360 пацієнтів).

У хворих на рак яєчників, які одержували хіміотерапію першої лінії паклітакселом шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, артралгії/міалгії та реакцій гіперчутливості були вищими, ніж при лікуванні циклофосфамідом у поєднанні з цисплатином. Частота і тяжкість мієлосупресії були нижчими в групі, яка одержувала паклітаксел шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, порівняно з групою, яка одержувала циклофосфамід у поєднанні з цисплатином.

При хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози частота і тяжкість нейтропенії, анемії, периферичної нейропатії, артралгії/міалгії, астенії, гарячки та діареї були вищими при введенні паклітакселу в дозі 220 мг/м² поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій через 24 години після введення доксорубіцину в дозі 50 мг/м² поверхні тіла порівняно зі стандартною терапією 5-фторурацилом (500 мг/м²), доксорубіцином (50 мг/м²) і циклофосфамідом (500 мг/м²) (схема FAC). Частота і тяжкість виникнення нудоти і блювання при терапії паклітакселом (220 мг/м²) і доксорубіцином (50 мг/м²) були нижчими, ніж при лікуванні за схемою FAC. Частково це можна пояснити застосуванням кортикостероїдів.

Паклітаксел із трастузумабом

При хіміотерапії першої лінії паклітакселом шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з трастузумабом частота зазначених нижче побічних реакцій (незалежно від їхнього причинного зв’язку з терапією паклітакселом або трастузумабом) у хворих на метастатичний рак молочної залози була вищою, ніж при монотерапії паклітакселом: серцева недостатність (8 % проти 1 %), інфекція (46 % проти 27 %), озноб (42 % проти 4 %), гарячка (47 % проти 23 %), кашель (42 % проти 22 %), висипання (39 % проти 18 %), артралгія (37 % проти 21 %), тахікардія (12 % проти 4 %), діарея (45 % проти 30 %), артеріальна гіпертензія (11 % проти 3 %), носова кровотеча (18 % проти 4 %), акне (11 % проти 3 %), простий герпес (12 % проти 3 %), випадкова травма (13 % проти 3 %), безсоння (25 % проти 13 %), риніт (22 % проти 5 %), синусит (21 % проти 7 %) і реакції в місці ін’єкції (7 % проти 1 %). Деякі із вказаних відмінностей частоти можуть бути віднесені до більшої кількості і тривалості курсів лікування комбінацією паклітаксел/трастузумаб порівняно з монотерапією паклітакселом. Частота серйозних побічних ефектів при комбінованій хіміотерапії паклітакселом і трастузумабом та монотерапії паклітакселом була подібною.

Паклітаксел із доксорубіцином

Порушення скоротливої здатності серця (зниження фракції викиду лівого шлуночка більше ніж на 20 %) спостерігалися у 15 % хворих на метастатичний рак молочної залози, які одержували доксорубіцин у поєднанні з паклітакселом, і у 10 % хворих, які одержували стандартну терапію 5-фторурацилом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема FAC). Частота розвитку застійної серцевої недостатності становила < 1 % як при лікуванні паклітакселом, так і при лікуванні паклітакселом у поєднанні з доксорубіцином, а також при стандартній терапії за схемою FAC. У разі комбінованої хіміотерапії трастузумабом і паклітакселом частота і тяжкість порушень функції серця у хворих, які раніше одержували антрацикліни, були вищими, ніж при монотерапії паклітакселом (клас NYHA [Нью-Йоркська кардіологічна асоціація] I/II — 10 % проти 0 0 %; клас NYHA III/IV — 2 % проти 1 %), і летальні наслідки спостерігалися рідко. У поодиноких випадках порушення функції серця (у разі комбінованої хіміотерапії трастузумабом і паклітакселом у хворих, які раніше одержували антрацикліни) асоціювалися з летальним наслідком. Усі пацієнти реагували на відповідне лікування, за винятком згаданих поодиноких випадків.

Особливі групи пацієнтів

Променевий пневмоніт спостерігався у хворих, яким одночасно з препаратом застосовували променеву терапію.

Побічні реакції у хворих на СНІД зі саркомою Капоші

За винятком побічних ефектів з боку системи кровотворення і печінки, частота і тяжкість небажаних ефектів у пацієнтів зі саркомою Капоші та хворих з іншими солідними пухлинами, які одержували монотерапію паклітакселом, була порівнянною.

Розлади крові та лімфатичної системи

Пригнічення функції кісткового мозку було головним дозообмежувальним токсичним ефектом. Найбільш істотним проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Під час першого курсу терапії тяжка нейтропенія (< 500 клітин/мм³) спостерігалась у 20 % пацієнтів. За весь період лікування тяжка нейтропенія спостерігалась у 39 % хворих. Тривалість нейтропенії становила > 7 діб у 41 % пацієнтів і 30–35 діб у 8 % пацієнтів. У всіх пацієнтів, які перебували під наглядом, нейтропенія зникала протягом 35 діб. Частота нейтропенії IV ступеня тяжкості тривалістю ≥ 7 діб становила 22 %. Нейтропенічна гарячка, пов’язана з лікуванням паклітакселом, була відзначена у 14 % пацієнтів і під час 1,3 % курсів терапії. У процесі лікування паклітакселом було зафіксовано 3 випадки розвитку сепсису (2,8 %), пов’язані з лікарським засобом, які мали летальний наслідок. Тромбоцитопенія спостерігалась у 50 % пацієнтів, а тяжка тромбоцитопенія (< 50000 клітин/мм³) — у 9 %. Лише у 14 % пацієнтів щонайменше 1 раз у процесі лікування кількість тромбоцитів знижувалась нижче рівня 75000 клітин/мм³. Епізоди кровотеч, пов’язані з терапією паклітакселом, були відзначені менш ніж у 3 % пацієнтів, але кровотечі були локалізовані. Анемія (Hb < 11 г/дл) спостерігалась у 61 % пацієнтів, а тяжка анемія (Hb < 8 г/дл) — у 10 %. Трансфузію еритроцитарної маси потребували 21 % пацієнтів.

Виявлено 128 випадків ДВЗ-синдрому, 31 випадок з яких пов’язаний із часом. Крім того, було зафіксовано 47 випадків із летальним наслідком через дисеміноване внутрішньосудинне згортання.

Гепатобіліарні порушення

Серед пацієнтів із нормальними початковими показниками функції печінки (більше 50 % з цих пацієнтів отримували інгібітори протеази) було відзначено підвищення рівня білірубіну у 28 % пацієнтів, лужної фосфатази — у 43 % пацієнтів, АСТ (СГОТ — сироваткова глутамат-оксалоацетат-трансаміназа) — у 44 % пацієнтів. Значне підвищення кожного із зазначених показників спостерігалося у 1 % випадків.

Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини

Лікарський засіб містить олію рицинову поліетоксильовану, яка може викликати тяжкі алергічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

 

Термін придатності. 2 роки.

Після відкриття флакона перед розведенням

Продемонстрована хімічна та фізична стабільність протягом 28 днів при температурі не вище 25 °С.

З мікробіологічної точки зору, після першого відкриття концентрований розчин для інфузій можна зберігати протягом не більше 28 днів при температурі не вище 25 °С. Якщо розчин не введено одразу, відповідальність за тривалість та умови зберігання готового до застосування розчину несе користувач (медичний персонал).

Після розведення

Розчини для інфузій, приготовані шляхом розведення паклітакселу 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози, є фізично і хімічно стабільними протягом 27 годин у разі зберігання при температурі не вище 25 °C і протягом 7 діб у разі зберігання при температурі 2–8 °C. Охолоджений засіб може випадати в осад, але може відновлюватись при кімнатній температурі (25 °C). Слід утилізувати флакон з препаратом, якщо розчин каламутний або якщо осад повторно не розчиняється. Заморожування не впливає на термін придатності. З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій необхідно вводити відразу ж після приготування. Якщо розчин не використовується негайно, за тривалістю й умовами його зберігання повинен стежити користувач. Зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі 2–8 °C, якщо тільки розчин не готувався в контрольованих і атестованих асептичних умовах.

 

Умови зберігання. Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Несумісність. Макроголгліцеролу рициноолеат, який входить до складу лікарського засобу, може спричинити вилужування діетилгексилфталату з пластифікованого ПВХ. Інтенсивність цього процесу залежить від тривалості дії і концентрації макроголгліцеролу рициноолеату. Тому готувати, зберігати і вводити розчини для інфузій необхідно з використанням контейнерів і систем, що не містять ПВХ.

Не застосовувати з іншими розчинниками, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

 

Упаковка. по 5 мл (30 мг), або 16,7 мл (100 мг), 25 мл (150 мг) або 50 мл (300 мг) у флаконі, по 1 флакону в пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Фармахемі Б.В.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності. Вул. Свенсвег 5, Харлем, 2031 GA, Нідерланди.