ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ПАРІКАЛЬЦІТОЛ-ВІСТА
(PARICALCITOL-VISTA)
Склад:
діюча речовина: парикальцитол;
1 мл розчину для ін’єкцій містить парикальцитолу 5 мкг;
допоміжні речовини: етанол безводний, макрогол 15 гідроксистеарат, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин без сторонніх частинок.
Фармакотерапевтична група. Препарати гормонів для системного застосування (окрім статевих гормонів та інсулінів). Засоби, що регулюють кальцієвий обмін. Антипаратиреоїдні засоби. Інші антипаратиреоїдні засоби. Парикальцитол. Код АТХ H05B X02.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка
Механізм дії
Парикальцитол — синтетичний біологічно активний вітамін D2, аналог кальцитріолу. Парикальцитол вибірково підвищує число активованих рецепторів вітаміну D у паращитовидній залозі, не призводячи до подібного збільшення в кишечнику, і меншою мірою діє на резорбцію кістки. Парикальцитол, крім того, збільшує число активованих чутливих рецепторів кальцію в паращитовидній залозі. Як наслідок, парикальцитол знижує рівень паратиреоїдного гормону (ПТГ) за рахунок пригнічення проліферації клітин у паращитовидній залозі і зниження синтезу та секреції ПТГ, виявляючи при цьому мінімальний вплив на рівень кальцію і фосфору. Крім того, парикальцитол може безпосередньо діяти на клітини кісткової тканини, підтримуючи об’єм кісткової тканини і покращуючи мінералізацію поверхонь.
Корекція порушення рівня ПТГ з нормалізацією гомеостазу кальцію і фосфору може чинити профілактичну і терапевтичну дію на метаболічне ураження кісток, пов’язане із хронічними захворюваннями нирок.
Педіатрична популяція
Безпеку та ефективність ін’єкцій парикальцитолу досліджували у 12-тижневому рандомізованому, подвійно сліпому, плацебоконтрольованому дослідженні за участю 29 педіатричних пацієнтів віком від 5 до 19 років з термінальною стадією ниркової недостатності на гемодіалізі, 6 пацієнтів від 5 до 12 років. Початкова доза парикальцитолу становила 0,04 мкг/кг 3 рази на тиждень при початковому рівні інтактного ПТГ (iПTГ) менше 500 пг/мл або 0,08 мкг/кг 3 рази на тиждень при початковому рівні iПTГ ≥ 500 пг/мл. Дозу парикальцитолу коригували з кроком 0,04 мкг/кг залежно від рівнів iПTГ, кальцію та Ca × P у сироватці крові. 67 % пацієнтів, які отримували парикальцитол, та 14 % пацієнтів, які отримували плацебо, завершили дослідження. У 60 % пацієнтів групи парикальцитолу спостерігалося 2 послідовних зниження рівня iПTГ на 30 % від початкового рівня порівняно з 21 % пацієнтів групи плацебо. 71 % пацієнтів групи плацебо припинили участь у дослідженні через надмірне підвищення рівнів iПTГ. У жодного пацієнта ні в групі парикальцитолу, ні в групі плацебо не розвинулася гіперкальціємія. Дані щодо пацієнтів віком до 5 років відсутні.
Фармакокінетика
Розподіл
Фармакокінетика парикальцитолу була вивчена у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю (ХНН) (стадія 5), які потребують гемодіалізу. Парикальцитол застосовувався у вигляді внутрішньовенної болюсної ін’єкції. Протягом двох годин після введення доз у діапазоні від 0,04 до 0,24 мкг/кг концентрація парикальцитолу швидко знижувалася; після цього концентрація парикальцитолу знижувалася логарифмічно із середнім періодом напіввиведення приблизно 15 годин.
При багаторазовому прийомі накопичення парикальцитолу не спостерігалося. In vitro зв’язування білка плазми з парикальцитолом було великим (>99,9 %) і ненасиченим у діапазоні концентрацій від 1 до 100 нг/мл.
Метаболізм
Кілька метаболітів було виявлено у сечі і у фекаліях. Незмінений парикальцитол в сечі не виявлявся. Парикальцитол метаболізується під дією печінкових і непечінкових ферментів, включаючи мітохондріальний CYP24, а також CYP3A4 і UGT1A4.
|
Фармакокінетичні характеристики парикальцитолу в пацієнтів із ХНН (доза 0,24 мкг/кг) |
||
|
Параметр |
N |
Значення (середнє ± стандартне відхилення) |
|
Cmax (через 5 хвилин після болюсної ін’єкції) |
6 |
1850 ± 664 (пг/мл) |
|
AUC0–∞ |
5 |
27382 ± 8230 (пг·год/мл) |
|
CL |
5 |
0,72 ± 0,24 (л/год) |
|
Vss |
5 |
6 ± 2 (л) |
Елімінація
У здорових добровольців було проведено дослідження з одноразовою внутрішньовенною болюсною дозою 0,16 мкг/кг 3H-парикальцитолу (n = 4), радіоактивність плазми була віднесена до вихідної речовини.
Парикальцитол виводився переважно шляхом гепатобіліарної екскреції: 74 % радіоактивної дози було виявлено в калі і лише 16 % — у сечі.
Особливі популяції
Стать, раса і вік. Фармакокінетичні відмінності за віком або статтю у досліджених дорослих пацієнтів не спостерігалися. Фармакокінетичні відмінності за ознакою раси не встановлені.
Печінкова недостатність. У дослідженні було виявлено, що фармакокінетика незв’язаного парикальцитолу була однакова у пацієнтів із легкою і помірною печінковою недостатністю та здорових добровольців. Немає необхідності у зміні дози для пацієнтів із легкою і помірною печінковою недостатністю. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику парикальцитолу не оцінювався.
Клінічні характеристики
Показання. Парикальцитол показаний для профілактики та лікування вторинного гіперпаратиреозу у дорослих пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю 5-ї стадії, які проходять гемодіаліз.
Протипоказання
- Гіперчутливість до парикальцитолу або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.
- Гіпервітаміноз вітаміну D.
- Гіперкальціємія.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Дослідження взаємодії з парикальцитолом у ін’єкційній формі не проводилися. Однак було проведено дослідження взаємодії кетоконазолу та парикальцитолу при застосуванні у капсулах.
Кетоконазол. Відомо, що кетоконазол є неспецифічним інгібітором низки ферментів цитохрому Р450. Дані in vivo та in vitro свідчать про те, що кетоконазол може взаємодіяти з ферментами, відповідальними за метаболізм парикальцитолу та інших аналогів вітаміну D. Необхідно з обережністю призначати парикальцитол одночасно з кетоконазолом (див. розділ «Особливості застосування»). Вивчався вплив багаторазового застосування кетоконазолу по 200 мг 2 рази на добу протягом 5 днів на фармакокінетику парикальцитолу, який застосовувався у капсулах, у здорових добровольців. Сmax парикальцитолу змінювалася мінімально, а AUC 0–∞ подвоювалася за наявності кетоконазолу. Середній період напіввиведення парикальцитолу становив 17 годин за наявності кетоконазолу, тоді як без кетоконазолу — 9,8 години. Дослідження щодо взаємодії лікарських засобів продемонстрували, що кетоконазол майже подвоює AUC 0–∞ парикальцитолу.
Взаємодія парикальцитолу у формі розчину для ін’єкцій з іншими лікарськими засобами не досліджувалась. Дигіталісна токсичність посилюється гіперкальціємією незалежно від її походження, тому необхідно з обережністю призначати препарати наперстянки разом із парикальцитолом (див. розділ «Особливості застосування»).
Водночас із парикальцитолом не слід приймати препарати фосфатів або лікарські засоби, які містять вітамін D, у зв’язку з підвищенням ризику розвитку гіперкальціємії та підвищенням Са × Р (див. розділ «Особливості застосування»).
Одночасний прийом лікарських засобів, що містять кальцій, у високих дозах або тіазидних діуретиків із парикальцитолом підвищує ризик розвитку гіперкальціємії.
Не слід приймати лікарські засоби, що містять магній (наприклад, антациди), одночасно з препаратами вітаміну D через ризик розвитку гіпермагніємії.
Одночасно з лікарськими засобами, що містять вітамін D, не слід довготривало приймати препарати, що містять алюміній (наприклад, антациди, препарати, що зв’язують фосфат), через ризик підвищення рівня алюмінію в крові та можливість токсичного впливу алюмінію на кістки.
Особливості застосування
Пригнічення рівня паратиреоїдного гормону може призвести до підвищення рівня кальцію у сироватці крові та порушення метаболізму кісткової тканини. Для досягнення необхідного фізіологічного рівня потрібне спостереження за пацієнтом та індивідуальне титрування дози.
Якщо розвивається клінічно значуща гіперкальціємія і пацієнт отримує лікарський засіб на основі кальцію, що зв’язує фосфати, доцільно знизити дозу препарату, тимчасово відмінити або замінити на лікарський засіб, який не містить кальцію. Хронічна гіперкальціємія може призвести до генералізованого судинного кальцинозу та кальцинозу м’яких тканин. Водночас із парикальцитолом не слід приймати препарати фосфатів або лікарські засоби, які містять вітамін D, у зв’язку з підвищенням ризику розвитку гіперкальціємії та підвищенням Са × Р (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Дигіталісна токсичність посилюється гіперкальціємією незалежно від її походження, тому потрібно з обережністю призначати препарати наперстянки разом із парикальцитолом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Необхідно з обережністю призначати парикальцитол одночасно з кетоконазолом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Утилізація невикористаного або протермінованого лікарського засобу
Надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати систему збору відходів при наявності такої.
Вміст етанолу (спирту)
Цей лікарський засіб містить приблизно 20 об. % етанолу (алкоголю), тобто 157,8 мг/дозу (1 мл), що еквівалентно близько 4 мл пива або 1,7 мл вина у дозі. Він може бути шкідливим для хворих на алкоголізм. Слід з обережністю застосовувати вагітним та жінкам, які годують грудьми, дітям, пацієнтам із захворюваннями печінки та хворим на епілепсію.
Застосування у період вагітності або годування груддю
Вагітність
Дані щодо застосування парикальцитолу у період вагітності обмежені або відсутні. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Парікальцітол-Вісту не слід застосовувати жінкам у період вагітності та жінкам з дітородним потенціалом, які не користуються ефективними засобами контрацепції.
Період годування груддю
Невідомо, чи виділяється парикальцитол або його метаболіти у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показали, що парикальцитол та його метаболіти виділяються у молоко тварин. Не можна виключати ризик для новонароджених/немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні. Необхідно прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або про припинення/утримання від лікування Парікальцітолом-Вістою з урахуванням користі грудного вигодовування для дитини і користі лікування для жінки.
Фертильність
Дослідження на тваринах не показали впливу парикальцитолу на фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Після прийому парикальцитолу може виникати запаморочення, що може мати незначний вплив на здатність керувати автомобілем і користуватися механізмами.
Спосіб застосування та дози
Дорослі
Початкова доза
Початкова доза парикальцитолу розраховується відповідно до вихідних рівнів паратиреоїдного гормону (ПТГ).
Початкову дозу парикальцитолу розраховують за формулою:
|
Початкова доза (мкг) |
= |
вихідний рівень іПТГ (пмоль/л) 8 |
|
|
|
або |
|
|
= |
вихідний рівень іПТГ (пг/мл) 80 |
Вводити внутрішньовенно болюсно не частіше ніж через день у будь-який час протягом діалізу.
Максимальна безпечна доза, що вводилась у клінічному дослідженні, становила 40 мкг на дозу.
Титрування дози
Допустимий рівень ПТГ у пацієнтів із термінальною нирковою недостатністю, які знаходяться на діалізі, не повинен перевищувати верхню межу норми у пацієнтів без уремії більше ніж у 1,5–3 рази (150–300 пг/мл для іПТГ). Для досягнення необхідного фізіологічного рівня потрібне ретельне спостереження за рівнем ПТГ та індивідуальне титрування дози. При гіперкальціємії або стійкому підвищенні Са × Р, що перевищує 5,2 ммоль2/л2 (65 мг2/дл2), дозу слід зменшити або тимчасово зробити перерву в лікуванні, доки не нормалізуються зазначені параметри. Потім введення парикальцитолу необхідно поновити в меншій дозі. У результаті лікування дози можуть бути зменшені в міру зниження рівня ПТГ.
У таблиці наведений рекомендований підхід до титрування дози:
|
Рекомендації з дозування (корегування дози в інтервалі від 2 до 4 тижнів) |
|
|
Рівень іПТГ відносно вихідного рівня |
Корегування дози парикальцитолу |
|
Без змін або збільшується |
Збільшити на 2–4 мкг |
|
Знизився на <30 % |
|
|
Знизився на ≥30 %, ≤60 % |
Не змінювати дозу |
|
Знизився на >60 % |
Зменшити на 2–4 мкг |
|
іПТГ <15,9 пмоль/л (150 пг/мл) |
|
Після встановлення дози необхідно контролювати рівень кальцію та фосфатів у плазмі крові щонайменше 1 раз на місяць. Рівень ПТГ у плазмі або сироватці крові рекомендовано контролювати 1 раз на 3 місяці. Необхідно частіше проводити лабораторні дослідження впродовж періоду корегування дози.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Концентрація незв’язаного парикальцитолу у пацієнтів з легкою та помірною печінковою недостатністю не відрізняється від концентрації у здорових людей, тому корегування дози не є необхідним для цієї категорії пацієнтів. Не вивчалося застосування лікарського засобу у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю.
Пацієнти літнього віку
Існує невеликий досвід роботи з пацієнтами віком від 65 років, які отримували парикальцитол у дослідженнях III фази. У зазначених дослідженнях не спостерігалося ніякої різниці щодо ефективності та безпеки застосування лікарського засобу між пацієнтами віком від 65 років і молодшими пацієнтами.
Спосіб застосування
Лікарський засіб Парікальцітол-Віста у формі розчину для ін’єкцій рекомендовано вводити через катетер для гемодіалізу.
Діти. Безпека та ефективність застосування парикальцитолу у дітей (віком до 18 років) не встановлені. Лікарський засіб не застосовують дітям.
Передозування
Про випадки передозування не повідомлялось.
Симптоми. Передозування парикальцитолу може спричинити гіперкальціємію, гіперкальціурію, гіперфосфатемію та надмірну супресію ПТГ (див. розділ «Особливості застосування»). У разі передозування потрібен контроль ознак та симптомів гіперкальціємії (рівень кальцію у сироватці крові) і клінічне спостереження лікаря.
Лікування. Лікування слід починати у разі клінічної необхідності. Парикальцитол незначною мірою виводиться при діалізі.
Лікування пацієнтів із клінічно значущою гіперкальціємією передбачає негайне зниження дози або переривання лікування парикальцитолом та включає дієту зі зниженим вмістом кальцію, відмову від добавок, що містять кальцій, мобілізацію пацієнта, контроль балансу рідини й електролітів, оцінку електрокардіографічних порушень (критично для пацієнтів, які отримують препарати наперстянки), а також гемодіаліз або перитонеальний діаліз із використанням безкальцієвого діалізату.
Після повернення рівня кальцію у сироватці крові до нормальних меж можна відновити прийом парикальцитолу, починаючи з низької дози.
Якщо зберігається стійке та значне підвищення рівня кальцію в сироватці крові, слід розглянути альтернативну терапію, що включає застосування фосфатів, кортикостероїдів та індукованого діурезу.
Побічні реакції
Короткий опис результатів дослідження безпеки застосування парикальцитолу
Приблизно 600 пацієнтів отримували парикальцитол у процесі клінічних досліджень II/IIІ/IV фази. Загалом зафіксовано побічні реакції у 6 % пацієнтів, які отримували парикальцитол.
Найчастішою побічною реакцією, асоційованою з лікуванням парикальцитолом, була гіперкальціємія — у 4,7 % пацієнтів.
Розвиток гіперкальціємії залежить від ступеня надмірної супресії ПГТ та може бути мінімізований завдяки ретельному титруванню дози.
Перелік побічних реакцій
Побічні реакції, пов’язані з парикальцитолом, що спостерігалися під час клінічних досліджень та постмаркетингового застосування, відображені у таблиці за системами органів (згідно з MedDRA [Медичний словник для регуляторної діяльності]) та за частотою. Використовується така класифікація частоти побічних реакцій: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥ 1 / 10 000, <1/1000); дуже рідко (< 1 / 10 000), частота невідома (не може бути встановлена за доступними даними).
|
Системи органів |
Побічна реакція |
Частота |
|
Інфекції та інвазії |
Сепсис, пневмонія, інфекція, фарингіт, вагінальна інфекція, грип |
Нечасто |
|
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи) |
Рак молочної залози |
Нечасто |
|
З боку крові і лімфатичної системи |
Анемія, лейкопенія, лімфаденопатія |
Нечасто |
|
З боку імунної системи |
Гіперчутливість |
Нечасто |
|
Набряк гортані, ангіоневротичний набряк, кропив’янка |
Частота невідома* |
|
|
З боку ендокринної системи |
Гіпопаратиреоз |
Часто |
|
Гіперпаратиреоз |
Нечасто |
|
|
З боку метаболізму та харчування |
Гіперкальціємія, гіперфосфатемія |
Часто |
|
Гіперкаліємія, гіпокальціємія, анорексія |
Нечасто |
|
|
Психічні розлади |
Сплутаність свідомості, делірій, деперсоналізація, збудження, безсоння, нервозність |
Нечасто |
|
З боку нервової системи |
Головний біль, дисгевзія |
Часто |
|
Кома, порушення мозкового кровообігу, транзиторна ішемічна атака, непритомність, міоклонії, гіпестезія, парестезія, запаморочення |
Нечасто |
|
|
З боку органів зору |
Глаукома, кон’юнктивіт |
Нечасто |
|
З боку органів слуху та рівноваги |
Порушення з боку органів слуху |
Нечасто |
|
З боку серця |
Зупинка серця, аритмія, тріпотіння передсердь |
Нечасто |
|
З боку судинної системи |
Артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія |
Нечасто |
|
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння |
Набряк легень, астма, диспное, епістаксис, кашель |
Нечасто |
|
З боку шлунково-кишкового тракту |
Ректальна кровотеча, коліт, діарея, гастрит, диспепсія, дисфагія, біль у животі, запор, нудота, блювання, сухість у роті, шлунково-кишкові розлади |
Нечасто |
|
Шлунково-кишкові кровотечі |
Частота невідома |
|
|
З боку шкіри та підшкірних тканин |
Свербіж |
Часто |
|
Бульозний дерматит, алопеція, гірсутизм, висипання, гіпергідроз |
Нечасто |
|
|
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини |
Артралгія, скутість суглобів, біль у спині, посмикування м’язів, міалгія |
Нечасто |
|
З боку репродуктивної системи та молочних залоз |
Біль у грудях, еректильна дисфункція |
Нечасто |
|
Загальні порушення та реакції у місці введення |
Порушення ходи, набряк, периферичний набряк, біль, біль у місці введення, гарячка, біль у грудях, погіршення стану, астенія, нездужання, спрага |
Нечасто |
|
Дослідження |
Збільшений час кровотечі, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, відхилення лабораторних показників від норми, зниження маси тіла |
Нечасто |
* Не можна оцінити частоту побічних реакцій, про які повідомлялося протягом постмаркетингового застосування, — її класифікують як «частота невідома».
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання
Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла при температурі не вище 30 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.
Упаковка. по 1 мл або по 2 мл в ампулах; по 5 ампул у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. ФАРМАТЕН СА
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності
Дервенакіон 6, Палліні Аттика, 15351, Греція.