ПЕКСАРИТ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ПЕКСАРИТ

(PEXARITE)

 

Склад:

діюча речовина: пеметрексед;

1 флакон містить пеметрекседу динатрію геміпентагідрату, що еквівалентно 100 мг або 500 мг пеметрекседу;

допоміжні речовини: маніт (Pearlitol PF), кислота хлористоводнева концентрована, натрію гідроксид.

 

Лікарська форма. Порошок для концентрату для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована маса або порошок від білого до світло-жовтого або зелено-жовтого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти. Пеметрексед. Код АТХ L01В А04.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Пексарит (пеметрексед) є протипухлинним антифолатним засобом різноспрямованої дії, внаслідок якої порушуються основні фолатзалежні метаболічні процеси, необхідні для реплікації клітин.

Дослідження in vitro продемонстрували, що пеметрексед виявляє антифолатну різноспрямовану дію, пригнічуючи тимідилатсинтетазу (TS),

 дегідрофолатредуктазу (DHFR) і гліцинамід-рибонуклеотид-формілтрансферазу

 (GARFT), які є основними фолатзалежними ферментами для біосинтезу тимідину та пуринових нуклеотидів de novo. Транспортування пеметрекседу до клітини відбувається за рахунок як редукованого переносника фолатів, так і транспортних систем мембранного протеїну, що зв’язує фолати. Потрапивши до клітини, пеметрексед швидко та ефективно трансформується у поліглютаматні форми за допомогою ензиму фолілполіглютаматсинтетази. Поліглютаматні форми утримуються в клітинах і є навіть більш сильними інгібіторами TS і GARFT. Поліглютамація є процесом, що залежить від часу та концентрації і відбувається в пухлинних клітинах і меншою мірою – у здорових тканинах. Метаболіти поліглютамату мають більш тривалий внутрішньоклітинний період напіввиведення, що призводить до більш тривалої дії препарату в малігнізованих клітинах.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості пеметрекседу досліджувалися у 426 онкохворих пацієнтів із чисельними  поодинокими пухлинами після застосування його як монотерапії шляхом       10-хвилинної інфузії у дозі від 0,2 до 838 мг/м². Пеметрексед має сталий об’єм розподілу, що дорівнює 9 л/м². Дослідження in vitro показали, що приблизно 81 % пеметрекседу зв’язується протеїнами плазми крові. Ступінь ниркової недостатності не впливає на зв’язування. Пеметрексед піддається обмеженому печінковому метаболізму. Пеметрексед переважно виводиться із сечею, 70–90 % введеної дози виводиться в незміненому вигляді протягом 24 годин після застосування. Дослідження in vitro показали, що пеметрексед активно виводиться ОАТ3 (транспортер органічних аніонів).

Загальний плазмовий кліренс пеметрекседу становить 91,8 мл/хв, а період напіввиведення з плазми крові – 3,5 години у пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну 90 мл/хв).

Різниця в кліренсі у пацієнтів є помірною та становить 19,3 %. Загальний системний вплив пеметрекседу (AUC) та максимальна концентрація у плазмі крові зростають пропорційно підвищенню дози. Фармакокінетика пеметрекседу є сталою протягом множинних циклів лікування.

На фармакокінетичні властивості пеметрекседу не впливає супутнє застосування цисплатину. Застосування перорально добавки фолієвої кислоти та внутрішньом’язове застосування добавки вітаміну В₁₂ не впливає на фармакокінетику пеметрекседу.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Злоякісна мезотеліома плеври

Пеметрексед у комбінації з цисплатином показаний для лікування пацієнтів зі злоякісною нерезектабельною мезотеліомою плеври.

Недрібноклітинний рак легень

Пеметрексед у комбінації з цисплатином показаний для лікування пацієнтів з місцеворозповсюдженим або метастатичним недрібноклітинним неплоскоклітинним раком легень у першій лінії хіміотерапії.

Пеметрексед як монотерапія показаний для підтримувального лікування пацієнтів з місцеворозповсюдженим або метастатичним недрібноклітинним неплоскоклітинним раком легень, у яких захворювання не прогресувало після хіміотерапії препаратами платини.

Пеметрексед як монотерапія показаний для лікування пацієнтів з місцеворозповсюдженим або метастатичним недрібноклітинним неплоскоклітинним раком легень у другій лінії хіміотерапії.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Період годування груддю.

Супутнє застосування вакцини проти жовтої гарячки (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Особливі заходи безпеки.

Як і під час роботи з іншими потенційно отруйними протипухлинними агентами, слід приділяти велику увагу заходам безпеки при приготуванні та застосуванні розчину пеметрекседу для інфузій. Рекомендується використовувати рукавички. Якщо розчин пеметрекседу потрапив на шкіру, негайно і ретельно слід промити шкіру водою з милом. Якщо розчин пеметрекседу потрапив на слизову оболонку, необхідно ретельно промити водою. Пеметрексед не спричиняє виникнення пухирів. Не існує специфічного антидота для усунення крововиливів у результаті застосування пеметрекседу. Було зареєстровано декілька випадків крововиливів, спричинених пеметрекседом, які не були віднесені дослідниками до серйозних. Крововиливи потрібно лікувати згідно з локальними стандартами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Пеметрексед виводиться переважно нирками в незміненому вигляді шляхом тубулярної секреції або рідше – клубочкової фільтрації. Супутнє застосування нефротоксичних препаратів (наприклад аміноглікозидів, петльових діуретиків, препаратів платини, циклоспорину) може призводити до зниження кліренсу пеметрекседу. Подібні комбінації слід застосовувати з обережністю. За необхідності кліренс креатиніну слід ретельно контролювати.

Супутнє застосування речовин, які також виводяться шляхом тубулярної секреції (наприклад пробенецид, пеніцилін), потенційно може призводити до зниження кліренсу пеметрекседу. Слід з обережністю комбінувати ці лікарські засоби з пеметрекседом. За необхідності кліренс креатиніну слід ретельно контролювати.

У пацієнтів з нормальною нирковою функцією (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв) високі дози нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП, таких як ібупрофен > 1600 мг/добу) та ацетилсаліцилової кислоти (≥ 1,3 г/добу) можуть знижувати виведення пеметрекседу і, таким чином, підвищувати частоту виникнення побічних явищ. Тому слід з обережністю призначати високі дози нестероїдних протизапальних препаратів або ацетилсаліцилової кислоти разом з пеметрекседом пацієнтам з нормальною нирковою функцією (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв).

Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 45–79 мл/хв) супутнього застосування пеметрекседу з нестероїдними протизапальними препаратами (наприклад ібупрофеном) або ацетилсаліциловою кислотою у високих дозах слід уникати протягом 2 днів до застосування пеметрекседу, в день його застосування та протягом 2 днів після цього (див. розділ «Особливості застосування»).

За відсутності даних відносно потенційної взаємодії з нестероїдними протизапальними препаратами, які мають тривалий період напіврозпаду, таких як піроксикам або рофекоксиб, супутнє застосування цих препаратів пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості слід припинити за 5 днів до застосування пеметрекседу, в день його застосування та протягом 2 днів після цього (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо супутнє застосування НПЗП необхідне, слід ретельно контролювати стан пацієнта щодо явищ токсичності, особливо мієлосупресії та шлунково-кишкової токсичності.

Пеметрексед піддається незначному метаболізму в печінці. Результати досліджень in vitro з мікросомами печінки людини дають можливість припустити, що пеметрексед клінічно значуще не інгібує кліренс препаратів, які метаболізуються за допомогою CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 і CYP1A2.

Взаємодії, притаманні усім цитотоксинам.

Через підвищений ризик тромбоутворення онкохворим часто застосовують антикоагулянтну терапію. Висока індивідуальна варіабельність коагуляційного статусу протягом хвороби та ймовірність взаємодії між пероральними антикоагулянтами та препаратами протипухлинної хіміотерапії вимагають підвищення частоти контролю МНВ (міжнародне нормалізоване відношення), якщо було прийнято рішення про застосування пероральних антикоагулянтів таким пацієнтам.

Сумісне застосування протипоказане: вакцина проти жовтої гарячки – через ризик розвитку летальної генералізованої вакцинної хвороби (див. розділ «Протипоказання»).

Сумісне застосування не рекомендується: живі ослаблені вакцини (крім вакцини проти жовтої гарячки, для якої сумісне застосування протипоказане) – через ризик системного, можливо, летального захворювання. Ризик підвищується у разі, якщо пацієнт вже має імуносупресію через наявне захворювання. У такому випадку слід використовувати інактивовану вакцину, якщо така існує (поліомієліт) (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Особливості застосування.

Пеметрексед може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється у вигляді нейтропенії, тромбоцитопенії, анемії (або панцитопенії) (див. розділ «Побічні реакції»); мієлосупресія зазвичай є токсичністю, яка лімітує дозу. Мієлосупресію у пацієнтів потрібно контролювати протягом лікування. Пеметрексед не слід застосовувати пацієнтам до повернення абсолютного числа нейтрофілів (ACN) до значення ≥ 1,5 × 10⁹/л, а числа тромбоцитів до значення ≥ 100 × 10⁹/л. Зменшення дози в наступних циклах базується на таких показниках, отриманих з попереднього лікування: мінімальне значення ACN, кількість тромбоцитів та максимально сильні прояви негематологічної токсичності.

Менша загальна токсичність і зниження гематологічної і негематологічної токсичності 3/4 ступеня, такої як нейтропенія, фебрильна нейтропенія та інфекція з нейтропенією 3/4 ступеня спостерігалися, якщо попередньо застосовували фолієву кислоту та вітамін В₁₂. Тому пацієнти, які отримують терапію пеметрекседом, повинні отримувати фолієву кислоту та вітамін В₁₂ з профілактичною метою для зменшення токсичності, пов’язаної з терапією (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Реакції з боку шкіри спостерігалися у пацієнтів, які не отримували кортикостероїди. Попереднє лікування дексаметазоном (або еквівалентом) може зменшувати кількість випадків і серйозність шкірних реакцій (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із кліренсом креатиніну нижче 45 мл/хв обмежений, тому таким пацієнтам не слід застосовувати пеметрексед (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 45–79 мл/хв) рекомендовано уникати прийому нестероїдних протизапальних препаратів, таких як ібупрофен та ацетилсаліцилова кислота (> 1,3 г/добу), протягом 2 днів до застосування пеметрекседу, в день його застосування та протягом 2 днів після цього (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості, яким призначена терапія пеметрекседом, терапію нестероїдними протизапальними препаратами з тривалим періодом напіввиведення потрібно припинити за 5 днів до лікування, в день його застосування та протягом 2 днів після введення пеметрекседу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Серйозні ниркові розлади, у тому числі гостра ниркова недостатність, спостерігалися як при монотерапії пеметрекседом, так і при застосуванні в комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких виникали такі розлади, мали фактор ризику виникнення ниркових розладів, у тому числі зневоднення, артеріальну гіпертензію або діабет. Про випадки нефрогенного нецукрового діабету та ниркового тубулярного некрозу також повідомлялось у ході постмаркетингових досліджень застосування пеметрекседу окремо або разом з іншими хіміотерапевтичними агентами. Більшість із цих явищ зникають після відміни прийому пеметрекседу. Слід регулярно стежити за гострим тубулярним некрозом, зниженням функції нирок та ознаками і симптомами нефрогенного нецукрового діабету (наприклад, гіпернатріємія) у пацієнтів.

Вплив на пеметрексед порожнинних рідин, таких як плевральний випіт та асцит, не встановлений повною мірою. У ході другої фази дослідження пеметрекседу з участю 31 пацієнта з поодинокими пухлинами зі стабільними рівнями рідини у серозних порожнинах була виявлена відсутність різниці у нормалізованій за дозою концентрації у плазмі крові або кліренсі пеметрекседу порівняно з пацієнтами, у яких була відсутня рідина у серозних порожнинах. Таким чином, перед призначенням пеметрекседу пацієнтам зі значним об’ємом порожнинної рідини слід розглянути питання про доцільність дренування.

Спостерігалося серйозне зневоднення, пов’язане зі шлунково-кишковою токсичністю пеметрекседу у комбінації з цисплатином. Тому пацієнти повинні отримати адекватну протиблювальну терапію та відповідну гідратацію до та/або після лікування.

Серйозні кардіоваскулярні випадки, включаючи інфаркт міокарда та цереброваскулярні порушення, нечасто спостерігали у ході клінічних досліджень пеметрекседу, зазвичай при призначенні комбінації пеметрекседу з іншими цитотоксичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких такі випадки були зареєстровані, мали попередні кардіоваскулярні фактори ризику (див. розділ «Побічні реакції»).

Більшість онкохворих пацієнтів мають імунодепресивний статус, тому сумісне застосування ослаблених вакцин не рекомендовано (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пеметрексед може спричинити генетичні порушення. Статево зрілим чоловікам не рекомендується планувати батьківство протягом лікування пеметрекседом та протягом 6 місяців після терапії. Рекомендується використовувати засоби контрацепції або утриматися від статевих контактів. Зважаючи на властивість пеметрекседу спричиняти необоротне безпліддя, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Жінки, які можуть завагітніти, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування пеметрекседом та протягом 6 місяців після завершення лікування.

Повідомляли про випадки променевого пневмоніту у пацієнтів, які отримували променеву терапію до, під час або після терапії пеметрекседом. Цим пацієнтам слід приділяти особливу увагу та дотримуватися обережності при застосуванні інших радіосенсибілізуючих засобів.

Повідомляли про випадки «радіаційної пам’яті» у пацієнтів, які отримували лікування у попередні тижні або роки.

Допоміжні речовини

Пексарит, порошок для концентрату для розчину для інфузій 100 мг

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на флакон, а отже, вважається вільним від натрію.

Пексарит, порошок для концентрату для розчину для інфузій 500 мг

Цей лікарський засіб містить приблизно 54 мг натрію на флакон, що еквівалентно приблизно 2,7 % рекомендованої ВООЗ максимальної добової дози натрію для дорослого (2 г), це слід взяти до уваги пацієнтам, які знаходяться на контрольованій  натрієвій дієті.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у чоловіків і жінок.

Жінки, які можуть завагітніти, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування пеметрекседом та протягом 6 місяців після завершення лікування.

Пеметрексед може спричинити генетичні порушення.

Статево зрілим чоловікам рекомендується використовувати ефективні засоби контрацепції та не ставати батьком дитини під час лікування та в період до 3 місяців після цього.

Вагітність.

Немає даних щодо застосування пеметрекседу вагітним, але, як і інші антиметаболіти, пеметрексед може спричиняти серйозні вроджені дефекти при застосуванні у період вагітності. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Не слід застосовувати пеметрексед у період вагітності, крім випадків нагальної потреби та після ретельної оцінки користі для вагітної та ризику для плода (див. розділ «Особливості застосування»).

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає пеметрексед у грудне молоко. Не виключено появи побічних реакцій у немовлят, що знаходяться на грудному годуванні. Тому слід припинити годування груддю впродовж лікування пеметрекседом (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність.

Зважаючи на властивість пеметрекседу спричиняти необоротне безпліддя, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Жодних досліджень щодо впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводилось. Однак повідомлялося, що пеметрексед може спричиняти втому, тому пацієнтам слід бути уважними під час керування автомобілем або іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Препарат слід застосовувати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом лікування протипухлинними препаратами.

Застосування комбінації із цисплатином.

Рекомендована доза лікарського засобу Пексарит становить 500 мг/м² площі поверхні тіла (ППТ) у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин у перший день кожного      21-денного циклу. Рекомендована доза цисплатину становить 75 мг/м² ППТ у вигляді інфузії протягом 2 годин приблизно через 30 хвилин після завершення інфузії пеметрекседу у перший день кожного 21-денного циклу. Пацієнт повинен отримувати адекватну протиблювальну терапію. Належну гідратацію пацієнта слід проводити до та/або після введення цисплатину.

Застосування як монотерапії.

Для лікування недрібноклітинного раку легень (НДРЛ) після попередньо проведеної хіміотерапії рекомендована доза лікарського засобу Пексарит становить 500 мг/м² ППТ у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу.

Режим премедикації

З метою зниження частоти та тяжкості реакцій з боку шкіри слід застосовувати кортикостероїди за день до призначення пеметрекседу, в день його призначення та в день після його введення. Доза кортикостероїда має бути еквівалентна 4 мг дексаметазону перорально двічі на добу (див. розділ «Особливості застосування»).

Для зменшення токсичності пацієнтам, які отримують лікування пеметрекседом, необхідно призначити вітамінні добавки (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнти повинні приймати препарати фолієвої кислоти або мультивітаміни, що містять фолієву кислоту (350–1000 мкг), щоденно. Протягом семиденного періоду перед першою дозою пеметрекседу слід прийняти не менше 5 добових доз фолієвої кислоти, прийом фолієвої кислоти повинен продовжуватися протягом усього курсу терапії та протягом 21 дня після введення останньої дози пеметрекседу. Пацієнтам також слід застосовувати вітамін В₁₂ внутрішньом’язово (1000 мкг) протягом тижня перед першою дозою пеметрекседу та 1 раз через кожні 3 цикли після цього. Наступні ін’єкції вітаміну В₁₂ можна проводити в день введення пеметрекседу.   

Моніторинг.

У пацієнтів, які отримують пеметрексед, перед кожним введенням слід перевіряти показники загального аналізу крові, включаючи диференційовані значення лейкоцитів (WCC) та тромбоцитів. Перед кожним проведенням хіміотерапії слід робити біохімічний аналіз крові для оцінки функції печінки та нирок. Абсолютна кількість нейтрофілів (ANC) повинна становити ≥ 1,5 × 10⁹/л, а тромбоцитів –  ≥ 100 × 10⁹/л перед проведенням будь-якого циклу хіміотерапії.

Кліренс креатиніну має бути ≥ 45 мл/хв.

Рівень загального білірубіну повинен не більше ніж в 1,5 раза перевищувати нормальний. Рівень лужної фосфатази (АР), аспартатамінотрансферази (АлАт) та аланінамінотрансферази (АсАт) не повинен перевищувати норму більше ніж у 3 рази. Прийнятним вважається перевищення рівнів ферментів АР, АлАт та АсАт до 5 разів понад норму за умови наявності пухлини печінки.

 

Модифікація дози.

Модифікація дози перед початком наступного циклу повинна ґрунтуватися на найменших значеннях гематологічних показників або на максимальній негематологічній токсичності після попереднього циклу терапії. Лікування можна призупинити з урахуванням достатнього часу для відновлення. Після відновлення пацієнти повинні отримувати терапію відповідно до рекомендацій, наведених у таблицях 1–3, що відповідають застосуванню лікарського засобу Пексарит як монотерапії або у комбінації з цисплатином.

Таблиця 1

Модифікація дози лікарського засобу Пексарит

(комбінована терапія або монотерапія) та цисплатину

Гематологічна токсичність

Показники	Доза
Найменше значення ANC < 0,5 × 109/л та найменше значення тромбоцитів ≥ 50 × 109/л	75 % попередньої дози (для обох препаратів)
Найменше значення тромбоцитів < 50 × 109/л без урахування найменшого значення ANC	75 % попередньої дози (для обох препаратів)
Найменше значення тромбоцитів < 50 × 109/л за наявності кровотечіа, без урахування найменшого значення ANC	50 % попередньої дози (для обох препаратів)

^а Критерії за версією загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку, США, (СТС v2.0; NCI 1998) відповідають визначенню кровотечі ≥ CTC 2 ступеня.

 

У разі виникнення у пацієнта ознак негематологічної токсичності (за винятком нейротоксичності) ≥ 3 ступеня введення лікарського засобу Пексарит слід припинити до досягнення більш низьких значень або таких значень, які б відповідали початковим перед початком терапії у цього пацієнта. Продовжувати терапію слід відповідно до рекомендацій, викладених у таблиці 2.

Таблиця 2

Модифікація дози лікарського засобу Пексарит

(комбінована терапія або монотерапія) та цисплатину

Негематологічна токсичність^a,b

	Доза лікарського засобу Пексарит (мг/м2)	Доза цисплатину (мг/м2)
Будь-яка токсичність ступеня 3 або 4, окрім мукозиту	75 % попередньої дози	75 % попередньої дози
Будь-яка діарея, що потребує госпіталізації (незалежно від ступеня), або діарея 3 або 4 ступеня	75 % попередньої дози	75 % попередньої дози
Мукозит 3 чи 4 ступеня	50 % попередньої дози	100 % попередньої дози

^aКритерії за версією загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку, США (СТС v2.0; NCI 1998).

^bОкрім нейротоксичності.

 

Рекомендована модифікація дози лікарського засобу Пексарит та цисплатину у разі нейротоксичності наведена у таблиці 3. При нейротоксичності 3 або 4 ступеня терапію слід припинити.

Таблиця 3

Модифікація дози лікарського засобу Пексарит

(комбінована терапія або монотерапія) та цисплатину

Нейротоксичність

Ступінь CTCa	Доза лікарського засобу Пексарит (мг/м2)	Доза цисплатину (мг/м2)
0–1	100 % попередньої дози	100 % попередньої дози
2	100 % попередньої дози	50 % попередньої дози

^aКритерії за версією загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку, США (СТС v2.0; NCI 1998).

 

Терапію лікарським засобом Пексарит слід припинити, якщо у пацієнта спостерігається будь-яка гематологічна або негематологічна токсичність 3 або 4 ступеня після зниження 2 доз, або негайно припинити, якщо спостерігається нейротоксичність 3 або 4 ступеня. 

Пацієнти літнього віку. У ході клінічних досліджень не було жодних свідчень того, що пацієнти віком від 65 років мають більш високий ризик розвитку побічних реакцій, аніж пацієнти віком до 65 років. Відсутня необхідність у зниженні доз, окрім рекомендованих для всіх пацієнтів.

Пацієнти з нирковою недостатністю (при використанні стандартної формули Кокрофта – Гольта або швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), визначеної методом сироваткового кліренсу Tc99m-DPTA). Пеметрексед переважно виводиться нирками в незміненому вигляді. У ході клінічних досліджень не було необхідності коригувати дози для пацієнтів із кліренсом креатиніну не нижче 45 мл/хв, окрім рекомендованих для всіх пацієнтів. Кількість пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче 45 мл/хв була недостатньою для рекомендацій щодо дозування окремо для цієї групи пацієнтів. Таким чином, застосування пеметрекседу пацієнтам, у яких кліренс креатиніну < 45 мл/хв, не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з печінковою недостатністю. Не встановлено зв’язку між рівнями АсАт, АлАт, загального білірубіну та фармакокінетикою пеметрекседу. Однак вплив препарату у пацієнтів з порушеннями функції печінки, такими як підвищення рівня білірубіну > 1,5 раза від верхньої межі норми (ВМН) та/або амінотрансфераз > 3 рази від ВМН (відсутні метастази в печінці), або > 5 разів від ВМН (наявність метастаз у печінці), окремо не вивчали.

Метод застосування.

Пексарит призначений для внутрішньовенного застосування. Пексарит слід вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу.

Застереження щодо приготування та застосування лікарського засобу Пексарит викладені в розділі «Особливі заходи безпеки». Рекомендації із розчинення та розведення лікарського засобу Пексарит наведені нижче.

Рекомендації щодо застосування

1. Слід використовувати відповідну асептичну техніку під час розчинення та подальшого розведення пеметрекседу для внутрішньовенної інфузії.

2. Розрахувати дозу та необхідну кількість флаконів лікарського засобу Пексарит. Кожен флакон містить надлишок пеметрекседу для забезпечення отримання дози, що зазначена на маркуванні.

3. Пексарит 100 мг: розчинити вміст 100 мг флакона за допомогою 4,2 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій (без консервантів) для отримання розчину, який містить 25 мг/мл пеметрекседу.  Пексарит 500 мг: розчинити вміст 500 мг флакона за допомогою 20 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій (без консервантів) для отримання розчину, який містить 25 мг/мл пеметрекседу. Обережно струшувати кожен флакон до повного розчинення порошку. Отриманий розчин має бути прозорий, від безбарвного до жовтого або зелено-жовтого кольору без сторонніх включень. рН отриманого розчину становить 6,6–7,8. НЕОБХІДНЕ ПОДАЛЬШЕ РОЗВЕДЕННЯ.

4. Необхідний  об’єм отриманого розчину пеметрекседу далі потрібно розвести до 100 мл за допомогою 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій (без консервантів) і вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин.

5. Розчин пеметрекседу для інфузій, приготований, як описано вище, є сумісним з  інфузійними пакетами та наборами для введення інфузій з полівінілхлориду.

6. Препарати для внутрішньовенного введення слід перевіряти візуально для виявлення твердих частинок і знебарвлення перед введенням. У разі наявності сторонніх часток розчин не можна застосовувати.

7. Розчин пеметрекседу призначений тільки для індивідуального використання. Невикористаний лікарський засіб або відходи слід знищити відповідно до місцевих вимог.

 

Діти. 

Відсутні релевантні дані щодо застосування лікарського засобу Пексарит у педіатричній практиці для лікування злоякісної мезотеліоми плеври та недрібноклітинного раку легень.

 

Передозування.

Симптоми. Повідомляли про такі симптоми:  нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, мукозит, сенсорна полінейропатія та висипання. Передбачувані ускладнення при передозуванні включають пригнічення функції кісткового мозку, що проявляється як нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Крім того, можливі інфекції як з гарячкою, так і без неї, діарея та/або мукозит.

Лікування. Якщо є підозра на передозування, необхідно контролювати стан пацієнта, проводити відповідні аналізи крові, у разі необхідності призначати симптоматичну терапію. Слід розглянути можливість застосування кальцію фолінату/фолієвої кислоти.

 

Побічні реакції.

Побічні реакції при застосуванні пеметрекседу як у монотерапії, так і при комбінованому застосуванні, про які найчастіше повідомлялося: супресія кісткового мозку, що проявляється у вигляді анемії, нейтропенії, лейкопенії та тромбоцитопенії, а також шлунково-кишкова токсичність, що проявляється як анорексія, нудота, блювання, діарея, запор, фарингіт, мукозит і стоматит. Інші побічні реакції включають ниркову токсичність, підвищення рівня амінотрансфераз, алопецію, слабкість, дегідратацію, висипання, інфекцію/сепсис, нейропатію. Рідко повідомляли про синдром Стівенса – Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

У таблиці 4 вказані побічні явища незалежно від причини їхнього виникнення, пов’язані із застосуванням пеметрекседу як монотерапії або в поєднанні з цисплатином, які спостерігалися в рамках ключових реєстраційних досліджень та постмаркетингового періоду.

Побічні реакції перераховані нижче за класами систем органів MedDRA. Для класифікації частоти була використана така термінологія: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100),  рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000) та з невідомою частотою (неможливо оцінити з наявних даних).

У кожній групі за частотою побічні реакції представлені у порядку зменшення серйозності.

Таблиця 4

Частота побічних явищ усіх категорій незалежно від причинності в рамках ключових реєстраційних досліджень та  постмаркетингового періоду 

Клас системи органів (MedDRA)	Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко	Дуже рідко	З невідомою частотою
Інфекції та інвазії	Інфекцій-ний фарингітa	Сепсисb			Дермогі-подерміт
З боку кровоносної та лімфатичної систем	Нейтропе-нія Лейкопенія Зниження рівня гемоглобіну	Фебрильна нейтропенія Зменшення кількості тромбоцитів	Панцитопе-нія	Аутоімунна гемолітична анемія
З боку імунної системи		Гіперчутли-вість		Анафілакти-чний шок
Порушення метаболізму і харчування		Зневоднення
З боку нервової системи		Розлад смаку Периферична рухова нейропатія Периферична сенсорна нейропатія Запаморо-чення	Цереброва-скулярний випадок Ішемічний інсульт Внутрішньо-черепний крововилив
Офтальмоло-гічні порушення		Кон’юнктивіт Сухість очей Підвищена сльозоточи-вість Сухий керато-кон’юнктивіт Набряк повік Захворювання поверхневого шару очей
Серцеві порушення		Серцева недостатність Аритмія	Стенокардія Інфаркт міокарда Ішемічна хвороба серця Надшлуноч-кова аритмія
Судинні порушення			Периферична ішеміяс
З боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння			Легенева емболія Інтерстиціа-льні хвороби легеньbd
З боку шлунково-кишкового тракту	Стоматит Анорексія Блювання Діарея Нудота	Диспепсія Запор Біль у животі	Ректальний крововилив Шлунково-кишкові крововиливи Перфорація кишечнику Езофагіт Колітe
Гепатобіліар-ні порушення		Підвищення рівня аланінаміно-трансферази Підвищення рівня аспартатамі-но-трансферази		Гепатит
З боку шкіри та підшкірної тканини	Висип Відлущува-ння шкіри	Гіперпігмен-тація Прурит Мультифор-мна еритема Алопеція Кропив’янка		Еритема	Синдром Стівенса – Джонсонаb Токсичний епідерма-льний некролізb Пемфігоїд Бульозний дерматит Набутий бульозний епідермо-ліз Еритема-тозний набрякf Псевдоце-люліт Дерматит Екзема Пруриго
З боку сечовидільної системи	Зменшення кліренсу креатиніну Підвищення рівня креатиніну в крові	Ниркова недостатність Зниження швидкості клубочкової фільтрації				Нефроген-ний нецукро-вий діабет Некроз ниркових канальців
Загальні порушення та реакції у місці введення	Слабкість	Пірексія Біль Набряки Біль у грудях Запалення слизової оболонки
Дослідження		Підвищення рівня гамма-глутаміл- транспепти-дази
Травми, отруєння та ускладнення під час процедур			Променевий езофагіт Променевий пневмоніт	Радіаційний дерматит

^аЗ нейтропенією та без неї.

^bВ деяких випадках летальний.

^cІноді призводить до некрозу кінцівок.

^dЗ дихальною недостатністю.

^eСпостерігається  лише у поєднанні з цисплатином.

^fПереважно нижніх кінцівок.

 

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 3 роки.

Приготований розчин. Хімічна та фізична стабільність відновленого та інфузійного розчинів пеметрекседу була продемонстрована протягом 24 годин при температурі охолодження від 2 °С до 8 °С. З мікробіологічної точки зору, приготований розчин слід використати негайно. Якщо приготований розчин був використаний не одразу, то користувач несе відповідальність за час і умови зберігання перед використанням, які не повинні перевищувати 24 годин при температурі від 2 °C до 8 °C.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі нижче 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Приготований розчин зберігати при температурі 2–8 °C не більше 24 годин.

 

Несумісність.

Пеметрексед несумісний з розчинниками, що містять кальцій, наприклад з лактатним розчином Рінгера і розчином Рінгера для ін’єкцій. Дослідження щодо несумісності пеметрекседу відсутні, тому його не можна змішувати з будь-яким іншим препаратом.

 

Упаковка.

По 1 флакону з порошком для концентрату для розчину для інфузій у картонній коробці або по 1 флакону з порошком для концентрату для розчину для інфузій в захисному пластиковому футлярі в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Юджіа Фарма Спешіелітіз Лімітед.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Сарвей № 550, 551 та 552, Колтур Віладж, Шамірпет Мандал, Мєдчал ‒ Малкаджирі, Дістрікт Мєдчал, Телангана Стейт, 500101 ‒ Індія.