ПЕМЕТРЕКСЕД - ВІСТА СОЛЮТ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ПЕМЕТРЕКСЕД-ВІСТА солют

(PEMETREXED-VISTA solute)

 

 

Склад:

діюча речовина: пеметрексед;

1 мл концентрату містить пеметрекседу 25 мг;

допоміжні речовини: L-аргінін, L-цистеїн, пропіленгліколь, кислота лимонна, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості:

Прозорий розчин, від безбарвного або ледь жовтуватого, або коричнюватого до коричнювато-жовтого або зеленувато-жовтого кольору. Практично вільний від часток. У безбарвних скляних флаконах об’ємом 7 мл із гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком flip-top. Флакон містить 4 мл концентрату.

Прозорий розчин, від безбарвного або ледь жовтуватого, або коричнюватого до коричнювато-жовтого або зеленувато-жовтого кольору. Практично вільний від часток. У безбарвних скляних флаконах об’ємом 20 мл із гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком flip-top. Флакон містить 20 мл концентрату.

Прозорий розчин, від безбарвного або ледь жовтуватого, або коричнюватого до коричнювато-жовтого або зеленувато-жовтого кольору. Практично вільний від часток. У безбарвних скляних флаконах об’ємом 50 мл із гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком flip-top. Флакон містить  40 мл концентрату.

 

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні та імуномодулюючі засоби. Протипухлинні засоби. Антиметаболіти. Аналоги фолієвої кислоти. Пеметрексед. Код АТХ L01В А04.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Пеметрексед є протипухлинним антифолатним засобом різноспрямованої дії, внаслідок якої порушуються основні фолатзалежні метаболічні процеси, необхідні для реплікації клітин.

Дослідження in vitro продемонстрували, що пеметрексед пригнічує тимідилатсинтетазу (TS), дегідрофолатредуктазу (DHFR) і гліцинамід-рибонуклеотид-формілтрансферазу (GARFT), які є основними фолатзалежними ферментами для біосинтезу тимідину та пуринових нуклеотидів de novo. Транспортування пеметрекседу до клітини відбувається за рахунок як редукованого переносника фолатів, так і транспортних систем мебранного протеїну, що зв’язує фолати. Потрапивши до клітини, пеметрексед швидко трансформується у поліглютаматні форми за допомогою ензиму фолілполіглютаматсинтетази. Поліглютаматні форми кумулюються у клітинах і є навіть більш сильними інгібіторами TS і GARFT. Поліглютамація є процесом, що залежить від часу та концентрації і відбувається у пухлинних клітинах і меншою мірою – у здорових тканинах. Метаболіти поліглютамату мають більш тривалий внутрішньоклітинний період напіввиведення, що призводить до тривалішої дії препарату в малігнізованих клітинах.

Досліди з клітинною лінією мезотеліоми MSTO-211H продемонстрували синергічні ефекти при комбінуванні пеметрекседу з цисплатином.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості пеметрекседу досліджували в 426 онкохворих пацієнтів із численними поодинокими пухлинами після застосування пеметрекседу як монотерапії шляхом 10-хвилинної інфузії у дозі від 0,2 до 838 мг/м². Пеметрексед має сталий об’єм розподілу, що дорівнює 9 л/м². Дослідження in vitro показали, що приблизно 81 % пеметрекседу зв’язується з протеїнами плазми крові. Ступінь ниркової недостатності не впливає на зв’язування. Пеметрексед підлягає обмеженому печінковому метаболізму;             70–90 % введеної дози виводиться переважно із сечею в незміненому вигляді протягом 24 годин після застосування. Дослідження in vitro показали, що пеметрексед активно виводиться ОАТ3 (транспортер органічних аніонів).

Загальний плазмовий кліренс пеметрекседу становить 91,8 мл/хв, а період напіввиведення з плазми крові – 3,5 години у пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну становить 90 мл/хв).

Різниця у кліренсі у пацієнтів є помірною та становить 19,3 %. Загальний системний вплив пеметрекседу (AUC) та максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) зростають пропорційно до підвищення дози. Фармакокінетика пеметрекседу є сталою протягом множинних циклів лікування.

На фармакокінетичні властивості пеметрекседу не впливає супутнє застосування цисплатину. Застосування перорально добавки фолієвої кислоти та внутрішньом’язове застосування добавки вітаміну В₁₂ не впливає на фармакокінетику пеметрекседу.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Злоякісна мезотеліома плеври

У поєднанні з цисплатином для лікування пацієнтів зі злоякісною нерезектабельною плевральною мезотеліомою.

Недрібноклітинний рак легенів

Пеметрексед у комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих на місцеворозповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легенів у першій лінії хіміотерапії.

Пеметрексед як монотерапія показаний для підтримуючого лікування хворих на місцеворозповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легенів, у яких не було прогресування захворювання після хіміотерапії препаратами платини.

Пеметрексед як монотерапія показаний для лікування хворих на місцеворозповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легенів у другій лінії хіміотерапії.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Період годування груддю.

Супутнє застосування вакцини проти жовтої гарячки.

 

Особливі заходи безпеки.

Як і під час роботи з іншими потенційно отруйними протипухлинними агентами, слід приділяти велику увагу заходам безпеки при приготуванні та застосуванні розчину пеметрекседу для інфузій. Рекомендується користуватися рукавичками. У разі, якщо розчин пеметрекседу потрапив на шкіру, слід негайно промити шкіру водою з милом. Якщо розчин пеметрекседу потрапив на слизову оболонку, слід промити її водою. Пеметрексед не спричиняє пухирів. Не існує специфічного антидоту для усунення крововиливів у результаті застосування пеметрекседу. Було зареєстровано декілька випадків крововиливів, спричинених пеметрекседом, які не були віднесені дослідниками до серйозних. Крововиливи потрібно лікувати згідно з місцевими стандартами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Пеметрексед виводиться переважно нирками у незміненому вигляді шляхом тубулярної секреції, рідше – шляхом клубочкової фільтрації. Супутнє застосування нефротоксичних препаратів (наприклад, аміноглікозидів, петльових діуретиків, препаратів платини, циклоспорину) може призводити до зниження кліренсу пеметрекседу. Подібні комбінації слід застосовувати з обережністю. У разі необхідності кліренс креатиніну потрібно ретельно контролювати.

Супутнє застосування пеметрекседу з інгібіторами ОАТЗ (органічним аніонним транспортером) (наприклад, пробенецид, пеніцилін, інгібітори протонної помпи), призводить до уповільнення кліренсу пеметрекседу. Слід з обережністю комбінувати ці лікарські засоби з пеметрекседом.

У пацієнтів з нормальною функцією нирок  (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв) високі дози нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), таких як ібупрофен (>1600 мг/добу) та ацетилсаліцилова кислота (≥ 1,3 г/добу), можуть знижувати виведення пеметрекседу і, таким чином, підвищувати частоту виникнення побічних реакцій. Тому слід з обережністю призначати високі дози НПЗП разом із пеметрекседом пацієнтам із нормальною функцією нирок  (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв).

Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 45–79 мл/хв) супутнього застосування пеметрекседу з НПЗП (наприклад, з ібупрофеном або ацетилсаліциловою кислотою) у високих дозах слід уникати протягом 2 днів до застосування пеметрекседу, в день його застосування та протягом  2 днів після цього.

У разі відсутності даних щодо потенційної взаємодії з НПЗП, які мають тривалий період напіврозпаду, таких як піроксикам або рофекоксиб, супутнє застосування цих препаратів пацієнтам із нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості слід припинити за 5 днів до застосування пеметрекседу, в день його застосування та протягом 2 днів після цього. Якщо супутнє застосування НПЗП необхідне, слід ретельно контролювати стан пацієнта щодо явищ токсичності, особливо мієлосупресії та шлунково-кишкової токсичності.

Пеметрексед піддається незначному метаболізму в печінці. Результати досліджень in vitro з мікросомами печінки людини дають можливість припустити, що пеметрексед клінічно значуще не інгібує кліренс препаратів, які метаболізуються за допомогою CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 і CYP1A2.

Взаємодії, притаманні усім цитотоксинам

Через підвищений ризик тромбоутворення онкохворим часто застосовують антикоагулянтну терапію. Висока індивідуальна варіабельність коагуляційного статусу протягом хвороби та імовірність взаємодії між пероральними антикоагулянтами та препаратами протипухлинної хіміотерапії вимагають підвищення частоти контролю міжнародного нормалізованого відношення (МНВ), якщо було прийнято рішення про застосування пероральних антикоагулянтів таким пацієнтам.

Сумісне застосування протипоказане: вакцина проти жовтої гарячки – через ризик розвитку летальної генералізованої вакцинної хвороби.

Сумісне застосування не рекомендується: живі ослаблені вакцини (крім вакцини проти жовтої гарячки, сумісне застосування з якою протипоказане через ризик системного, можливо, летального захворювання. Ризик підвищується у разі, якщо пацієнт вже має імуносупресію через наявне захворювання. У такому випадку слід використовувати інактивовану вакцину, якщо така існує (поліомієліт).

 

 

Особливості застосування.

Пеметрексед може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється у вигляді нейтропенії, тромбоцитопенії, анемії (або панцитопенії); мієлосупресія зазвичай є токсичністю, яка лімітує дозу. Мієлосупресію у пацієнтів потрібно контролювати протягом лікування. Пеметрексед не слід застосовувати пацієнтам до повернення абсолютної кількості нейтрофілів (АКН) до значення ≥ 1,5×10⁹/л, а кількості тромбоцитів ‒ до значення ≥ 100×10⁹/л. Зменшення дози в наступних циклах базується на таких показниках, отриманих із попереднього лікування: мінімальне значення АКН, кількість тромбоцитів та максимально сильні прояви негематологічної токсичності.

Менша загальна токсичність і зниження гематологічної та негематологічної токсичності III‒IV-го ступеня, такої як нейтропенія, фебрильна нейтропенія та інфекція з нейтропенією III‒IV-го ступеня, спостерігалися, якщо попередньо застосовували фолієву кислоту та вітамін В₁₂. Тому пацієнти, які отримують терапію пеметрекседом, повинні застосовувати фолієву кислоту та вітамін В₁₂ з профілактичною метою для зменшення токсичності, пов’язаної з терапією.

Реакції з боку шкіри спостерігалися у пацієнтів, які не отримували кортикостероїди. Попереднє лікування дексаметазоном (або еквівалентом) може зменшувати кількість випадків і серйозність шкірних реакцій.

Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із кліренсом креатиніну нижче 45 мл/хв обмежений, тому таким пацієнтам не слід застосовувати пеметрексед.

Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості рекомендовано уникати прийому НПЗП, таких як ібупрофен та ацетилсаліцилова кислота (> 1,3 г/добу), протягом 2 днів до застосування пеметрекседу, в день його застосування та протягом 2 днів після цього.

Пацієнтам із нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості, яким призначена терапія пеметрекседом, терапію НПЗП з тривалим періодом напіввиведення потрібно припинити за 5 днів до лікування, в день його застосування та протягом 2 днів після введення пеметрекседу.

Серйозні ниркові розлади, у тому числі гостра ниркова недостатність, спостерігалися як при монотерапії пеметрекседом, так і при його застосуванні в комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких виникали такі розлади, мали фактор ризику виникнення ниркових розладів, у тому числі зневоднення, артеріальну гіпертензію або діабет. Про випадки нефрогенного нецукрового діабету та ниркового тубулярного некрозу також повідомлялось у процесі постмаркетингових досліджень із застосуванням пеметрекседу окремо або разом з іншими хіміотерапевтичними агентами. Більшість із цих явищ зникають після відміни прийому пеметрекседу. Слід регулярно стежити за гострим тубулярним некрозом, зниженням функції нирок та симптомами нефрогенного нецукрового діабету (наприклад, гіпернатріємія) у пацієнтів.

Вплив на пеметрексед порожнинних рідин, таких як плевральний випіт та асцит, не встановлений повною мірою. У процесі дослідження пеметрекседу 2-ї фази з участю 31 пацієнта із поодинокими пухлинами зі стабільним рівнем рідини у серозних порожнинах була виявлена відсутність різниці у нормалізованій за дозою концентрації у плазмі крові або кліренсу пеметрекседу порівняно з пацієнтами, у яких була відсутня рідина у серозних порожнинах. Таким чином, перед призначенням пеметрекседу пацієнтам зі значним об’ємом порожнинної рідини слід розглянути питання про доцільність дренування.

Спостерігалося серйозне зневоднення, пов’язане зі шлунково-кишковою токсичністю пеметрекседу у комбінації з цисплатином. Тому пацієнти повинні отримати адекватну протиблювотну терапію та відповідну гідратацію до та/або після лікування.

Серйозні кардіоваскулярні випадки, включаючи інфаркт міокарда, та цереброваскулярні порушення нечасто спостерігали у процесі клінічних досліджень пеметрекседу, зазвичай при призначенні комбінації пеметрекседу з іншими цитотоксичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких такі випадки були зареєстровані, мали кардіоваскулярні фактори ризику.

Більшість онкохворих пацієнтів мають імунодепресивний статус, тому сумісне застосування ослаблених вакцин не рекомендовано.

Пеметрексед може спричинити генетичні порушення. Статево зрілим чоловікам не рекомендується планувати батьківство протягом лікування пеметрекседом та протягом 3 місяців після терапії. Рекомендується використовувати засоби контрацепції або утриматися від статевих контактів. Зважаючи на властивість пеметрекседу спричиняти необоротне безпліддя, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування пеметрекседом та протягом 6 місяців після завершення лікування.

Випадки променевого пневмоніту були зареєстровані у пацієнтів, які отримували радіаційне опромінення до, під час або після терапії пеметрекседом. Особливу увагу потрібно приділяти пацієнтам при використанні інших радіочутливих агентів.

Повідомляли про випадки «радіаційної пам’яті» у пацієнтів, які отримували лікування у попередні тижні або роки.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у чоловіків та жінок

Жінки, які можуть завагітніти, повинні вживати ефективні заходи контрацепції протягом лікування пеметрекседом та протягом 6 місяців після завершення лікування.

Пеметрексед може спричинити генетичні порушення. Статево зрілим чоловікам не рекомендується планувати батьківство протягом лікування пеметрекседом та протягом 3 місяців після терапії. Рекомендується вживати заходи контрацепції або утриматися від статевих контактів

Вагітність

Немає даних щодо застосування пеметрекседу вагітним, але, як і інші антиметаболіти, пеметрексед може спричиняти серйозні вроджені дефекти при застосуванні у період вагітності. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Не слід застосовувати пеметрексед у період вагітності, крім випадків нагальної потреби – після ретельної оцінки користі для вагітної та ризику для плода.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає пеметрексед у грудне молоко. Не виключена поява побічних реакцій у немовлят, які знаходяться на грудному годуванні. Тому слід припинити годування груддю на період лікування пеметрекседом.

Фертильність

Зважаючи на властивість пеметрекседу спричиняти необоротне безпліддя, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Жодних досліджень щодо впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводили. Однак повідомлялося, що пеметрексед може спричиняти втому, тому пацієнтам слід бути уважними під час керування автомобілем або іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Препарат слід застосовувати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом лікування протипухлинними препаратами.

Застосування у комбінації з цисплатином

Рекомендована доза лікарського засобу Пеметрексед-Віста солют становить 500 мг/м² площі поверхні тіла (ППТ) у вигляді внутрішньовенної інфузії, що вводиться протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендована доза цисплатину становить 75 мг/м² ППТ у вигляді інфузії, що вводиться протягом 2 годин, приблизно через 30 хвилин після завершення інфузії пеметрекседу у перший день кожного 21-денного циклу. Пацієнт повинен отримувати адекватну протиблювальну терапію. Належну гідратацію пацієнта слід проводити до або/та після введення цисплатину.

Застосування як монотерапії

Для лікування недрібноклітинного раку легенів (НДРЛ) після попередньо проведеної хіміотерапії рекомендована доза лікарського засобу Пеметрексед-Віста солют становить       500 мг/м² ППТ у вигляді внутрішньовенної інфузії, що вводиться протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу.

Режим премедикації

З метою зниження частоти та тяжкості реакцій з боку шкіри слід застосовувати кортикостероїди за день до призначення пеметрекседу, в день його призначення та в день після його введення. Доза кортикостероїду має бути еквівалентна 4 мг дексаметазону перорально 2 рази на добу.

Для зменшення токсичності пацієнтам, які отримують лікування пеметрекседом, необхідно призначити препарати фолієвої кислоти або мультивітаміни, що містять фолієву кислоту (350–1000 мкг), щоденно. Протягом семиденного періоду перед першою дозою пеметрекседу слід прийняти не менше 5 добових доз фолієвої кислоти, прийом фолієвої кислоти слід продовжувати протягом усього курсу терапії та протягом 21 дня після введення останньої дози пеметрекседу. Пацієнтам також слід застосовувати вітамін В₁₂ (1000 мкг)  внутрішньом’язово 1 раз на день протягом тижня перед першою дозою пеметрекседу та 1 раз через кожні 3 цикли після цього. Наступні ін’єкції вітаміну В₁₂ можна проводити в день введення пеметрекседу.

Моніторинг

У пацієнтів, які отримують пеметрексед, перед кожним введенням слід перевіряти показники загального аналізу крові, включаючи диференційовані значення лейкоцитів та тромбоцитів. Перед кожним проведенням хіміотерапії проводити біохімічний аналіз крові для оцінки функції печінки та нирок. АКН повинна становити ³ 1,5×10⁹/л, а тромбоцитів – ³ 100×10⁹/л перед проведенням будь-якого циклу хіміотерапії.

Кліренс креатиніну має бути ≥ 45 мл/хв.

Рівень загального білірубіну повинен не більше ніж в 1,5 раза перевищувати норму. Рівень лужної фосфатази (ЛФ), аланінамінотрансферази (АлАт) та аспартатамінотрансфера́зи (АсАт) не повинен перевищувати норму більше ніж у 3 рази. Прийнятним вважається перевищення рівня ферментів ЛФ, АлАт та АсАт не більш як у 5 разів понад норму за умови наявності пухлини печінки.

Модифікація дози

Модифікація дози перед початком наступного циклу повинна ґрунтуватися на найменших значеннях гематологічних показників або на максимальній негематологічній токсичності після попереднього циклу терапії. Лікування можна припинити з урахуванням достатнього часу для відновлення. Після відновлення пацієнти повинні отримувати терапію відповідно до рекомендацій, наведених у таблицях 1–3, що відповідають застосуванню пеметрекседу як монотерапії або у комбінації з цисплатином.

Таблиця 1

Модифікація дози пеметрекседу (комбінована терапія або монотерапія) та цисплатину.

Гематологічна токсичність

^а Критерії за версією загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку, США (СТС v2.0; NCI 1998) відповідають визначенню кровотечі ³ КЗТ II ступеня.

 

У разі виникнення у пацієнта ознак негематологічної токсичності (за винятком нейротоксичності) ³ III ступеня введення пеметрекседу слід припинити до досягнення більш низьких значень або таких значень, які б відповідали вихідним перед початком терапії у цього пацієнта. Продовжувати терапію слід відповідно до рекомендацій, викладених у таблиці 2.

 

 

Таблиця 2

Модифікація дози пеметрекседу (комбінована терапія або монотерапія) та цисплатину.

Негематологічна токсичність ^a,b

^a Критерії за версією загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку, США (СТС v2.0; NCI 1998).

^b Окрім нейротоксичності.

 

Рекомендована модифікація дози пеметрекседу та цисплатину в разі нейротоксичності наведена у таблиці 3. При нейротоксичності III або IV ступеня терапію слід припинити.

Таблиця 3

Модифікація дози пеметрекседу (комбінована терапія або монотерапія) та цисплатину.

Нейротоксичність

^a Критерії за версією загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку, США (СТС v2.0; NCI 1998).

 

Терапію препаратом Пеметрексед-Віста солют слід припинити, якщо у пацієнта спостерігається будь-яка гематологічна або негематологічна токсичність III або IV ступеня після зниження двох доз, і негайно припинити, якщо спостерігається нейротоксичність III або IV ступеня.

Пацієнти літнього віку. У процесі клінічних досліджень не було жодних свідчень про те, що пацієнти віком від 65 років мають більш високий ризик розвитку побічних реакцій, аніж пацієнти віком до 65 років. Відсутня необхідність у зниженні доз, окрім рекомендованих для всіх пацієнтів.

Пацієнти з нирковою недостатністю (визначеною за стандартною формулою Кокрофта‒Гольта або за швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ), визначеною методом плазмового кліренсу Tc99m-DPTA). Пеметрексед виводиться переважно нирками у незміненому вигляді. У процесі клінічних досліджень не було необхідності коригування дози для пацієнтів із кліренсом креатиніну не нижче 45 мл/хв, окрім рекомендованого для всіх пацієнтів. Кількість пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче 45 мл/хв була недостатньою, щоб розробити рекомендації щодо дозування окремо для цієї групи пацієнтів. Таким чином, застосування пеметрекседу пацієнтам, у яких кліренс креатиніну < 45 мл/хв, не рекомендується.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Не встановлено зв’язку між рівнями АсАт, АлАт, загального білірубіну та фармакокінетикою пеметрекседу. Однак вплив препарату у пацієнтів з порушеннями функції печінки, такими як підвищення рівня білірубіну в > 1,5 раза від верхньої межі норми (ВМН) або амінотрансфераз у  > 3 рази від ВМН (відсутні метастази у печінці), або у > 5 разів від ВМН (наявність метастазів у печінці), окремо не вивчали.

Метод застосування

Застереження щодо приготування та застосування лікарського засобу Пеметрексед-Віста солют викладені в розділі «Особливі заходи безпеки». Препарат слід вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендації з розчинення та розведення пеметрекседу наведені нижче.

Рекомендації щодо застосування

1.      Слід використовувати відповідну асептичну техніку під час розчинення та подальшого розведення пеметрекседу для внутрішньовенної інфузії.

2.      Розрахувати дозу та необхідну кількість флаконів препарату. Один флакон містить надлишок пеметрекседу для забезпечення отримання дози, що зазначена на маркуванні. Один флакон містить розчин, що містить 25 мг/мл пеметрекседу.

3.      Необхідний об’єм отриманого розчину пеметрекседу далі потрібно розвести до 100 мл за допомогою 0,9 % розчину натрію хлориду (без консервантів) і вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин.

4.      Розчин пеметрекседу для інфузій, приготовлений, як описано вище, сумісний з інфузійними пакетами та наборами для введення інфузій з полівінілхлориду та поліолефіну.

5.      Препарати для внутрішньовенного введення слід перевіряти візуально для виявлення твердих частинок і знебарвлення перед введенням. У разі наявності сторонніх часток розчин не можна застосовувати.

6.      Розчин пеметрекседу призначений тільки для одноразового використання. Невикористаний лікарський засіб або відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства.

 

Діти.

Відсутні релевантні дані щодо застосування пеметрекседу в педіатричній практиці для лікування злоякісної мезотеліоми плеври та недрібноклітинного раку легенів.

 

Передозування.

Симптоми. Повідомляли про такі симптоми: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, мукозит, сенсорна полінейропатія та висипання. Передбачувані ускладнення при передозуванні включають пригнічення функції кісткового мозку, що проявляється як нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Крім того, можливі інфекція як з гарячкою, так і без неї, діарея та/або мукозит.

Лікування. Якщо є підозра на передозування, необхідно контролювати стан пацієнта, проводити відповідні аналізи крові, у разі необхідності призначати симптоматичну терапію. Слід розглянути можливість застосування кальцію фолінату фолієвої кислоти.

 

Побічні реакції.

Побічні реакції при застосуванні пеметрекседу (як монотерапії, так і при комбінованому застосуванні), про які найчастіше повідомлялося: супресія кісткового мозку, що проявляється у вигляді анемії, нейтропенії, лейкопенії та тромбоцитопенії, а також шлунково-кишкова токсичність, що проявляється як анорексія, нудота, блювання, діарея, запор, фарингіт, мукозит і стоматит. Інші побічні реакції включають ниркову токсичність, підвищення рівня амінотрансфераз, алопецію, слабкість, дегідратацію, висипання, інфекцію/сепсис, нейропатію. Рідко повідомляли про синдром Стівенса – Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

У таблиці 4 наведено побічні реакції незалежно від причинно-наслідкових зв’язків, пов’язаних із застосуванням пеметрекседу як монотерапії або в комбінації з цисплатином з базових реєстраційних досліджень (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN і PARAMOUNT) і з постмаркетингового періоду.

У кожній групі побічні реакції надані у порядку зменшення проявів з частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100), рідко (≥ 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

Таблиця 4

Частота побічних реакцій усіх ступенів незалежно від причинного зв’язку з основних досліджень: JMEI (пеметрексед та доцетаксел), JMDB (пеметрексед та цисплатин проти Гемзару та цисплатину), JMCH (пеметрексед та цисплатин проти цисплатину), JMEN та PARAMOUNT (пеметрексед разом з найкращою підтримуючою терапією (Best Supportive Care) проти плацебо разом з найкращою підтримуючою терапією (Best Supportive Care)) та постмаркетингового періоду.

^аЗ нейтропенією та без неї.

^bУ деяких випадках летальний.

^cІноді призводить до некрозу кінцівок.

^dЗ дихальною недостатністю.

^eСпостерігається лише в поєднанні з цисплатином.

^fПереважно нижніх кінцівок.

 

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності.

Для дозування 100 мг: 2 роки;

для дозувань 500 мг та 1000 мг: 3 роки.

 

Розведений розчин

Хімічна та фізична стабільність розчину для інфузій пеметрекседу спостерігалася протягом 15 годин за умови зберігання в холодильнику (від 2 до 8 °C). З мікробіологічної точки зору лікарський засіб повинен використовуватися негайно. Якщо лікарський засіб не було використано негайно, користувач несе відповідальність за його належне зберігання при температурі 2‒8 °C не більше 24 годин.

 

Умови зберігання.

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Несумісність.

Пеметрексед несумісний із розчинниками, що містять кальцій, наприклад із розчином Рінгера. Дослідження щодо несумісності пеметрекседу відсутні, тому його не можна змішувати з будь-яким іншим препаратом.

Пеметрексед-Віста солют містить L-аргінін як допоміжну речовину. L-аргінін несумісний із цисплатином, що призводить до розпаду цисплатину.

 

Упаковка.

По 4 мл (100 мг) або по 20 мл (500 мг), або по 40 мл (1000 мг) у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробники.

Сінтон Хіспанія, С. Л.

Сінтон с.р.о.

 

Місцезнаходження виробників та адреси місця провадження їх діяльності.

Вул. К/Кастелло, n° 1, Сант Боі де Ллобрегат , Барселона, 08830, Іспанія.

Брненска 32/ср. 597, Бланско, 67801, Чеська Республіка.