ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ПЛАВІКС^Ò

(PLAVIX^Ò)

 

Склад:

діюча речовина: клопідогрель;

1 таблетка містить клопідогрелю гідросульфату у вигляді основи 300 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, поліетиленгліколь, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, олія рицинова гідрогенізована, оболонка: Опадрі 32К14834, тип ІІ (лактози моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), триацетин, заліза оксид червоний (Е 172)), віск карнаубський.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: рожеві, продовгасті таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням “300” з одного боку та “1332” − з іншого.

 

Фармакотерапевтична група.

Антитромботичні засоби. Інгібітори агрегації тромбоцитів за винятком гепарину. Клопідогрель.

Код АТХ: B01A C04.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Клопідогрель − це проліки, один із його метаболітів є інгібітором агрегації тромбоцитів. Для того щоб утворився активний метаболіт, який пригнічує агрегацію тромбоцитів, клопідогрель повинен біотрансформуватися під дією ферментів цитохрому CYP 450. Активний метаболіт клопідогрелю селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з його P2Y₁₂-рецепторами на поверхні тромбоциту та подальшу АДФ-індуковану активацію комплексу глікопротеїну IIb/IIIa і, таким чином, пригнічує агрегацію тромбоцитів. Оскільки зв’язування є необоротним, тромбоцити, що вступили у взаємодію з клопідогрелем, залишаються зміненими впродовж усього періоду їх життя (який становить приблизно 7-10 днів), а відновлення нормального функціонування тромбоцитів відбувається зі швидкістю, яка відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Також пригнічується агрегація тромбоцитів, спричинена іншими агоністами, крім АДФ, за рахунок того, що препарат блокує активацію тромбоцитів вивільненим АДФ.

Оскільки активний метаболіт утворюється під дією ферментів цитохрому CYP 450, деякі з яких є поліморфними або пригнічуються іншими лікарськими засобами, не в усіх пацієнтів виникає достатнє пригнічення агрегації тромбоцитів.

Фармакодинамічні ефекти. З першого дня застосування препарату у повторних добових дозах 75 мг виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями застосування. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40 до 60 %. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня в середньому через 5 днів після припинення лікування.

Клінічна ефективність та безпечність. Безпеку і ефективність клопідогрелю оцінювали в ході 7 подвійних сліпих досліджень, у яких взяли участь понад 100000 пацієнтів: дослідження CAPRIE – порівняння клопідогрелю з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) і дослідження CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT та ACTIVE-A, що порівнювали клопідогрель і плацебо, обидва в комбінації з АСК та іншою стандартною терапією.

Інфаркт міокарда (ІМ), інсульт, що сталися нещодавно, або встановлене захворювання периферичних артерій. У дослідження CAPRIE було включено 19185 хворих на атеротромбоз, проявом якого був нещодавній інфаркт міокарда (<35 днів тому), нещодавній ішемічний інсульт (від 7 днів до 6 місяців тому) або встановлене захворювання периферичних артерій (ЗПА). Пацієнти були рандомізовані для отримання клопідогрелю по 75 мг/добу або АСК 325 мг/добу, після чого вони перебували під наглядом від 1 до 3 років. У підгрупі інфаркту міокарда більшість пацієнтів отримували АСК у перші декілька днів після його розвитку.

Клопідогрель порівняно з АСК достовірно знижував частоту розвитку нових ішемічних подій (комбінована кінцева точка, яка складалася з інфаркту міокарда, ішемічного інсульту і судинної смерті). При проведенні аналізу відповідно до призначеного на початку дослідження лікування, спостерігалося 939 подій у групі клопідогрелю і 1020 подій – у групі АСК (відносне зниження ризику (ВЗР) − 8,7 %, [95 % ДІ: 0,2 – 16,4]; p = 0,045). Тобто на кожні 1000 пацієнтів, які лікувалися 2 роки, додатково до 10 [ДІ: 0 – 20] пацієнтів уникали розвитку нової ішемічної події. Аналіз загальної смертності як вторинної кінцевої точки не виявив значних відмінностей між терапією клопідогрелем (5,8 %) і АСК (6 %).

Аналіз підгруп за відповідними захворюваннями (інфаркт міокарда, ішемічний інсульт і ЗПА) показав, що найбільший ефект (що досягав статистичної достовірності при p = 0,003) спостерігався у пацієнтів із ЗПА (особливо у тих, хто переніс інфаркт міокарда) (ВЗР = 23,7 %; ДІ: 8,9 – 36,2), менший ефект (що достовірно не відрізнявся від ефекту АСК) був у пацієнтів з інсультом (ВЗР = 7,3 %; ДІ: -5,7 – 18,7 [p=0,258]). У пацієнтів, включених у дослідження, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда, вплив клопідогрелю за чисельними показниками був меншим, але при цьому він статистично достовірно не відрізнявся від впливу АСК (ВЗР = -4 %; ДІ: -22,5 – 11,7 [p=0,639]). Крім того, аналіз підгруп хворих різного віку свідчить, що сприятливий ефект клопідогрелю у пацієнтів віком понад 75 років був нижчим, ніж у пацієнтів віком до 75 років.

Оскільки потужність дослідження CAPRIE не була достатньою, щоб оцінити ефективність для окремих підгруп, залишається незрозумілим, чи дійсно існують відмінності у відносному зниженні ризику для хворих із різними захворюваннями, чи різниця була випадковою.

Гострий коронарний синдром. У дослідження CURE було включено 12 562 пацієнти з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), в яких за останні 24 години спостерігався напад болю в грудях або симптоми ішемії. У пацієнтів були зміни на ЕКГ, що свідчать про нову ішемію, або підвищення активності серцевих ферментів або тропоніну I чи T мінімум удвічі порівняно з вищою межею норми. Хворі були рандомізовані для отримання клопідогрелю (навантажувальна доза 300 мг з подальшим застосуванням добової дози 75 мг, n=6259) або плацебо (n=6303), обидва у комбінації з АСК (75-325 мг один раз на добу) та іншою стандартною терапією. Тривалість лікування була до одного року. У ході дослідження CURE 823 (6,6 %) пацієнти отримували також супутню терапію антагоністом глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa. Більш ніж 90 % пацієнтів отримували гепарини. Така супутня терапія статистично достовірно не впливала на відносну частоту виникнення кровотеч при лікуванні клопідогрелем і плацебо.

Кількість пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки [серцево-судинна смерть (ССС), ІМ або інсульт], становила 582 (9,3 %) у групі клопідогрелю і 719 (11,4 %) у групі плацебо. Відносне зниження ризику становило 20 % (95 % ДІ 10 % – 28 %; p=0,00009) для групи клопідогрелю (17 % − при консервативному лікуванні, 29 % – при проведенні черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики з або без встановлення стенту і 10 % – при проведенні аортокоронарного шунтування). Попередження розвитку нових серцево-судинних подій (первинна кінцева точка) відбувалося з відносним зниженням ризику, яке становило 22 % (ДІ: 8,6 – 33,4), 32 % (ДІ: 12,8 – 46,4), 4 % (ДІ: -26,9 – 26,7), 6 % (ДІ: -33,5 – 34,3) і 14 % (ДІ:        -31,6 – 44,2) в періоди 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 і 9–12 місяців дослідження відповідно. Тобто через більш ніж 3 місяці лікування сприятливий ефект, що спостерігався у групі клопідогрель + АСК, більше не зростав, а ризик виникнення кровотечі залишався (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування клопідогрелю під час дослідження CURE знижувало потребу у тромболітичній терапії (ВЗР = 43,3 %; ДІ: 24,3 % – 57,5 %) та в інгібіторах глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa (ВЗР = 18,2 %; ДІ: 6,5 % – 28,3 %).

Кількість пацієнтів, що досягли комбінованої первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактерна ішемія), становила 1035 (16,5 %) у групі клопідогрелю і 1187 (18,8 %) у групі плацебо. Відносне зниження ризику становило 14 % (95 % ДІ: 6 % – 21 %, p=0,0005) у групі клопідогрелю. Такий ефект був здебільшого зумовлений статистично значущим зниженням частоти виникнення ІМ [287 (4,6 %) у групі клопідогрелю і 363 (5,8 %) у групі плацебо]. Зміни частоти повторних госпіталізацій з приводу нестабільної стенокардії не спостерігалося.

Результати, одержані у групах пацієнтів із різними характеристиками (наприклад нестабільна стенокардія або ІМ без зубця Q, рівень ризику від низького до високого, діабет, необхідність реваскуляризації, вік, стать тощо), збігалися з результатами первинного аналізу. Зокрема, додатковий аналіз 2 172 пацієнтів (17 % усієї групи пацієнтів CURE), яким було встановлено стент (Stent-CURE), показав, що при лікуванні клопідогрелем порівняно з плацебо спостерігається достовірне ВЗР (26,2 %), що свідчить на користь клопідогрелю у попередженні розвитку первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт), а також достовірне ВЗР (23,9 %) для другої комбінованої первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактерна ішемія). Більше того, профіль безпеки клопідогрелю в цій підгрупі пацієнтів не викликає ніяких особливих зауважень. Таким чином, результати додаткового аналізу групи пацієнтів співпадають з результатами всього дослідження.

Сприятливий ефект клопідогрелю був продемонстрований незалежно від отримання невідкладного та довготривалого лікування іншими серцево-судинними засобами (такими як, гепарин/низькомолекулярний гепарин, інгібітори глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa, ліпідознижуючі препарати, бета-блокатори та інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ)). Ефективність клопідогрелю не залежала від дози АСК (75-325 мг один раз на добу).

Інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST. У пацієнтів із гострим ІМ з підйомом сегмента ST (STEMI) безпеку і ефективність застосування клопідогрелю оцінювали у двох рандомізованих, плацебо-контрольованих, подвійно сліпих дослідженнях CLARITY, проспективному аналізі підгруп CLARITY ( CLARITY PCI) і COMMIT.

У дослідження CLARITY було включено 3491 пацієнта, у яких протягом останніх 12 годин відбувся ІМ з підйомом сегмента ST і яким була запланована тромболітична терапія. Пацієнти одержували клопідогрель (300 мг навантажувальної дози, далі – по 75 мг/добу, n=1752) або плацебо (n=1739), обидва у комбінації з АСК (навантажувальна доза − 150-325 мг з подальшим застосуванням по 75-162 мг/добу), фібринолітичним препаратом та у разі необхідності – гепарином. Подальше спостереження за пацієнтами тривало 30 днів. Первинною кінцевою точкою була оклюзія інфарктзалежної артерії, виявлена на ангіограмі перед випискою з клініки, смерть або рецидив ІМ перед проведенням коронарної ангіографії. Для пацієнтів, яким не проводили ангіографію, первинною кінцевою точкою була смерть або рецидив інфаркту міокарда до 8 доби або до моменту виписки з клініки. Серед пацієнтів, які брали участь у цьому дослідженні, було 19,7 % жінок та 29,2 % пацієнтів у віці від 65 років. Загалом 99,7 % пацієнтів отримували фібринолітичні препарати (фібриноспецифічні – 68,7 %, фібринонеспецифічні – 31,1 %), 89,5 % – гепарин, 78,7 % – бета-блокатори, 54,7 % – інгібітори АПФ і 63 % – статини.

Первинної кінцевої точки досягли 15 % пацієнтів із групи, що отримувала клопідогрель, і 21,7 % із групи, що отримувала плацебо. Таким чином, її абсолютне зниження становило 6,7 % з перевагою у 36 % на користь клопідогрелю (95 % ДІ: 24 – 47 %; p < 0,001), в основному у зв’язку зі зменшенням випадків розвитку оклюзії, пов’язаної з інфарктом артерії. Така перевага спостерігалася в усіх наперед визначених підгрупах пацієнтів, розподілених за віком, статтю, локалізацією інфаркту і видом отримуваної терапії фібринолітиками або гепаринами.

В аналізі підгруп CLARITY PCI взяли участь 1863 пацієнти з ІМ з підйомом сегмента ST та проведенням черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ). У пацієнтів, які отримували клопідогрель у навантажувальній дозі (НД) 300 мг (n = 933), спостерігали достовірне зниження частоти серцево-судинної смерті, ІМ або інсульту після ЧКВ порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (n = 930) (3,6 % при попередньому лікуванні клопідогрелем проти 6,2 % при застосуванні плацебо, ВШ: 0,54; 95 % ДІ: 0,35–0,85; р = 0,008). У пацієнтів, які отримували клопідогрель у НД 300 мг, спостерігали достовірне зниження частоти серцево-судинної смерті, ІМ або інсульту протягом 30 днів після ЧКВ порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (7,5 % при попередньому лікуванні клопідогрелем проти 12,0 % при застосуванні плацебо, ВШ: 0,59; 95 % ДІ: 0,43–0,81; р = 0,001). Не спостерігали суттєвої різниці у частоті великих або незначних кровотеч між обома видами лікування (2,0 % при попередньому лікуванні клопідогрелем проти 1,9 % при застосуванні плацебо,   р > 0,99). Результати цього аналізу обґрунтовують раннє застосування навантажувальної дози клопідогрелю при ІМ з підйомом сегмента ST і стратегію стандартного попереднього лікування клопідогрелем при проведенні ЧКВ.

Двофакторний дизайн дослідження COMМІT включав 45 852 пацієнти, у яких протягом останніх 24 годин спостерігалося виникнення симптомів, які дають можливість запідозрити ІМ, що підтверджується відхиленнями від норми показників ЕКГ (наприклад підйом чи депресія сегменту ST або блокада лівої ніжки пучка Гіса). Пацієнти отримували клопідогрель (75 мг/добу, n=22 961) або плацебо (n=22 891) у комбінації з АСК (162 мг/добу) протягом 28 днів або до виписки з лікарні. Комбінованими первинними кінцевими точками були летальність з будь-якої причини і перший рецидив інфаркту міокарда, інсульт або смерть. У групі пацієнтів було 27,8 % жінок, 58,4 % пацієнтів ≥ 60 років (26 % ≥ 70 років) і 54,5 % пацієнтів, які отримували фібринолітичні препарати.

Клопідогрель статистично достовірно знижував відносний ризик розвитку смерті з будь-якої причини на 7 % (p = 0,029) і відносний ризик комбінації рецидиву інфаркту, інсульту або смерті на 9 % (p = 0,002), що відповідає абсолютному зниженню на 0,5 % і 0,9 % відповідно. Такий ефект відзначався у пацієнтів різного віку та статі незалежно від прийому фібринолітиків і спостерігався протягом перших 24 годин.

Навантажувальна доза клопідогрелю 600 мг у пацієнтів з гострим коронарним синдромом та проведенням ЧКВ.

Дослідження CURRENT-OASIS-7 («Застосування оптимальних доз клопідогрелю і аспірину для зменшення рецидивів – Організація оцінки стратегій при ішемічних синдромах, 7 версія»)

Це рандомізоване факторіальне дослідження охоплювало 25 086 осіб з гострим коронарним синдромом (ГКС) та запланованим раннім проведенням ЧКВ. Пацієнти були рандомізовані для отримання подвійної дози (600 мг у 1-й день, потім 150 мг з 2-го до 7-го дня, потім 75 мг на добу) порівняно зі стандартною дозою (300 мг у 1-й день, потім 75 мг на добу) клопідогрелю, а також високої дози (300–325 мг на добу) або низької дози (75–100 мг на добу) аспірину. У 24 835 пацієнтів з ГКС, які брали участь у дослідженні, була проведена коронарна ангіографія, а у 17 263 – ЧКВ. У 25 086 пацієнтів, які брали участь у дослідженні, спостерігалася подібна частота серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда або інсульту (4,2 % при прийомі клопідогрелю в дозі 600/150/75 мг проти 4,4 % при прийомі клопідогрелю в дозі 300/75/75 мг, ВР 0,94; 95 % ДІ 0,83–1,06; р = 0,30). Великі кровотечі частіше спостерігалися при прийомі клопідогрелю в дозі 600/150/75 мг (2,5 %) порівняно з дозою 300/75/75 мг (2,0 %), ВР 1,24; 95 % ДІ 1,05–1,46; р = 0,01. Однак серед 17 263 пацієнтів, яким проводили ЧКВ, порівняно зі стандартною дозою подвійна доза клопідогрелю знижувала частоту первинної кінцевої точки (3,9 % проти 4,5 %, корегований ВР 0,86, 95 % ДІ 0,74–0,99, р = 0,039). Спостерігалося достовірне зниження тромбозу стента серед 17 263 пацієнтів, яким проводили ЧКВ, при застосуванні подвійної дози клопідогрелю порівняно зі стандартним лікуванням (1,6 % проти 2,3 %, ВР 0,68; 95 % ДІ 0,55–0,85; р = 0,001). Великі кровотечі частіше спостерігалися при застосуванні подвійної дози клопідогрелю, ніж при застосуванні стандартної дози (1,6 % проти 1,1 %, ВР = 1,41, 95 % ДІ 1,09–1,83, р = 0,009).

Дослідження ARMYDA-6 MI («Антитромбоцитарна терапія для зменшення ураження міокарда під час ангіопластики – інфаркт міокарда»)

У цьому рандомізованому проспективному міжнародному багатоцентровому дослідженні оцінювали попереднє лікування клопідогрелем у НД 600 мг проти 300 мг при терміновому проведенні ЧКВ при ІМ з підйомом сегмента ST. Пацієнти отримували клопідогрель у НД 600 мг (n = 103) або клопідогрель у НД 300 мг (n = 98) перед ЧКВ, потім по 75 мг/добу з дня після проведення ЧКВ до 1 року. У пацієнтів, які отримували клопідогрель у НД 600 мг, розмір інфаркту був значно зменшений порівняно з пацієнтами, які отримували клопідогрель у НД 300 мг. Оцінка < 3 за шкалою перфузії TIMI після ЧКВ при НД 600 мг спостерігалася рідше (5,8 % проти 16,3 %, р = 0,031), була покращена ФВЛШ при виписці (52,1 ± 9,5 % проти 48,8 ± 11,3 %, р = 0,026), а протягом 30 днів серйозних побічних серцево-судинних явищ було менше (5,8 % проти 15 %, р = 0,049). Не спостерігалося збільшення частоті кровотечі або ускладнень у місці введення (вторинні кінцеві точки на 30-й день).

Дослідження HORIZONS-AMI («Гармонізація результатів реваскуляризації та встановлення стентів при гострому інфаркті міокарда»)

Це дослідження з апостеріорним аналізом було проведено для оцінювання того, чи забезпечує НД 600 мг швидше та сильніше пригнічення активації тромбоцитів. При проведенні аналізу оцінювали вплив НД 600 мг порівняно з 300 мг на 30-денні клінічні результати у 3311 пацієнтів з основного дослідження (n = 1153; група НД 300 мг; n = 2158; група НД 600 мг) перед катетеризацією серця з подальшою дозою 75 мг/добу протягом ≥ 6 місяців після виписки. Результати продемонстрували достовірно нижчі 30-денні (без корекції) показники смертності (1,9 % проти 3,1 %, р = 0,03), повторного інфаркту (1,3 % проти 2,3 %, р = 0,02) та наявного або ймовірного тромбозу стента (1,7 % проти 2,8 %, р = 0,04) при застосуванні НД 600 мг без вищої частоти кровотеч. Згідно з багатофакторним аналізом навантажувальна доза клопідогрелю 600 мг була незалежним предиктором зниження частоти серйозних небажаних серцевих явищ протягом 30 днів (ВР 0,72 [95 % ДІ 0,53–0,98], p = 0,04). Частота великих кровотеч (не пов’язаних з аортокоронарним шунтуванням) становила 6,1 % у групі НД 600 мг та 9,4 % у групі НД 300 мг (р = 0,0005). Частота незначних кровотеч становила 11,3 % у групі НД 600 мг та 13,8 % у групі НД 300 мг (р = 0,03).

У метааналіз (Vyas et al., 2014) для оцінки клінічної переваги НД клопідогрелю 600 мг у пацієнтів з ІМ з підйомом сегмента ST та проведенням ЧКВ було включено дані дев’яти досліджень, опублікованих у період з 2009 по 2012 рік. Основними кінцевими точками ефективності та безпеки були серйозні небажані серцево-судинні явища і великі кровотечі. Достовірне зменшення серйозних небажаних серцево-судинних явищ спостерігалося при застосуванні НД 600 мг (ВШ 0,75; 95 % ДІ 0,63–0,91; р = 0,003) порівняно з дозою 300 мг без збільшення ризику розвитку серйозних кровотеч (600 мг [89 явищ у 3551 пацієнта, 2,5 %] та 300 мг [63 явища у 2796 пацієнтів, 2,25 %]; ВШ 0,84; 95 % ДІ 0,60–1,16; р = 0,28).

У метааналізі (Siller-Matula et al., 2011), який включав 5 рандомізованих та 2 нерандомізовані дослідження, порівнювали НД клопідогрелю 300 мг (n = 11 148) та 600 мг (n = 14 235) у пацієнтів, яким проводили ЧКВ. Загалом НД 600 мг була пов’язана зі зниженням відносного ризику серйозних небажаних серцево-судинних явищ на 34 % (ВР 0,66; 95 % ДІ 0,52–0,84; p < 0,001). НД 600 мг клопідогрелю не була пов’язана з підвищеним ризиком розвитку великих кровотеч (ВР 0,91; 95 % ДІ 0,73–1,15; р = 0,44).

Тривале (12 місяців) застосування клопідогрелю пацієнтам з ІМ з підйомом сегмента ST після ЧКВ.

Дослідження CREDO («Клопідогрель для зменшення небажаних явищ під час спостереження»)

Це рандомізоване подвійно сліпе плацебо-контрольоване дослідження було проведено з метою оцінки користі тривалого (12 місяців) лікування клопідогрелем після ЧКВ. 2116 пацієнтів були рандомізовані для отримання НД 300 мг клопідогрелю (n = 1053) або плацебо (n = 1063) за 3–24 години до ЧКВ. Після цього всі пацієнти в обох групах отримували клопідогрель в дозі 75 мг/добу до 28-го дня. З 29-го дня до 12 місяців пацієнти в групі клопідогрелю отримували клопідогрель в дозі 75 мг/добу, а в контрольній групі – плацебо. Обидві групи отримували аспірин протягом усього дослідження. Через 1 рік при застосуванні клопідогрелю спостерігалося значне зниження комбінованого ризику смерті, ІМ або інсульту (відносне зниження на 26,9 %, 95 % ДІ 3,9–44,4; р = 0,02; абсолютне зниження на 3 %) порівняно з плацебо. Значного збільшення частоти великих кровотеч (8,8 % при застосуванні клопідогрелю проти 6,7 % при застосуванні плацебо, р = 0,07) або незначних кровотеч (5,3 % при застосуванні клопідогрелю проти 5,6 % при застосуванні плацебо, р = 0,84) через 1 рік не спостерігалося. Основним висновком за результатами цього дослідження є те, що продовження прийому клопідогрелю та аспірину протягом щонайменше 1 року призводить до статистично та клінічно значущого зменшення основних тромботичних явищ.

Дослідження EXCELLENT («Ефективність стентів Xience/Promus та Cypher щодо зменшення пізніх втрат після стентування»)

Це проспективне відкрите рандомізоване дослідження було проведено для оцінювання того, чи буде 6-місячна подвійна антитромбоцитарна терапія (DAPT) не менш ефективною, ніж 12-місячна DAPT після імплантації стентів з лікарським покриттям. У дослідженні брали участь1443 пацієнти, яким провели імплантацію та які були рандомізовані для отримання 6-місячної DAPT (аспірин 100–200 мг/добу плюс клопідогрель 75 мг/добу протягом 6 місяців, а потім лише аспірин до 12 місяців) або 12-місячної DAPT (аспірин 100–200 мг/добу плюс клопідогрель 75 мг/добу протягом 12 місяців). Достовірної різниці у частоті недостатності цільової судини (комбінованого показника серцевої смерті, ІМ або реваскуляризації цільової судини), яка була первинною кінцевою точкою, між групами 6-місячної та 12-місячної DAPT не спостерігалося (ВР 1,14; 95 % ДІ 0,70–1,86; р = 0,60). Крім того, дослідження не продемонструвало суттєвої різниці щодо кінцевої точки безпеки (комбінованого показника смерті, ІМ, інсульту, тромбозу стента або великої кровотечі за шкалою TIMI) між групами 6-місячної та 12-місячної DAPT (ВР 1,15; 95 % ДІ 0,64–2,06; p = 0,64). Основним висновком за результатами цього дослідження було те, що 6-місячна DAPT не поступалася 12-місячній DAPT щодо ризику розвитку недостатності цільової судини.

Деескалація при застосуванні інгібіторів P2Y₁₂-рецепторів при гострому коронарному синдромі (ГКС). Переведення з більш потужного інгібітора P2Y₁₂-рецепторів на клопідогрель у комбінації з аспірином після гострої фази у пацієнтів з ГКС оцінювалося у двох рандомізованих дослідженнях, спонсорованих дослідниками (ISS), – дослідженнях TOPIC і TROPICAL-ACS – з даними щодо клінічних результатів.

Клінічна користь, що забезпечується при застосуванні більш потужних інгібіторів P2Y₁₂-рецепторів, тикагрелору і прасугрелю, в опорних дослідженнях, обумовлена статистично значущим зниженням частоти повторних ішемічних подій (включаючи гострий і підгострий тромбоз стента, інфаркт міокарда та екстрену реваскуляризацію). Хоча дані про користь стосовно ішемічних подій послідовно підтверджувалися протягом першого року, зниження частоти повторних ішемічних подій після ГКС було більшим протягом перших днів після початку лікування. На відміну від цього, post hoc аналізи продемонстрували статистично значуще збільшення ризику кровотеч при застосуванні більш потужних інгібіторів P2Y₁₂- рецепторів, що виникають переважно під час підтримуючої фази, після першого місяця після ГКС. Дослідження TOPIC і TROPICAL-ACS були сплановані для вивчення можливості зменшення частоти геморагічних подій при збереженні ефективності клопідогрелю.

Дослідження TOPIC («Термін інгібування тромбоцитів після гострого коронарного синдрому»). Це рандомізоване відкрите дослідження включало пацієнтів з ГКС, які потребували проведення черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ). Пацієнти, які застосовували аспірин та більш потужний блокатор P2Y₁₂-рецепторів і у яких не відмічалося небажаних явищ через один місяць, були або переведені на застосування комбінації аспірину і клопідогрелю у фіксованих дозах (деескалаційна подвійна антитромбоцитарна терапія (DAPT)), або продовжували лікування за попередньою схемою (незмінна DAPT).

Загалом було проаналізовано дані 645 з 646 пацієнтів зі STEMI (інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST) або NSTEMI (інфаркт міокарда без елевації сегмента ST), або нестабільною стенокардією (деескалаційна DAPT (n = 322), незмінна DAPT (n = 323)). Візит подальшого спостереження через 1 рік провели у 316 пацієнтів (98,1 %) з групи деескалаційної DAPT і у 318 пацієнтів (98,5 %) з групи незмінної DAPT. Медіана подальшого спостереження для обох груп становила 359 днів. Характеристики досліджуваної когорти були подібними в 2 групах.

Первинна кінцева точка, яка була комбінацією таких подій, як смерть із серцево-судинних причин, інсульт, екстрена реваскуляризація і геморагічні події ≥ 2 ступеня за критеріями BARC (Академічного дослідницького консорціуму з вивчення кровотеч [Bleeding Academic Research Consortium]) через 1 рік після ГКС, була досягнута у 43 пацієнтів (13,4 %) у групі деескалаційної DAPT і у 85 пацієнтів (26,3 %) у групі незмінної DAPT (p < 0,01). Ця статистично значуща різниця була в основному обумовлена меншою кількістю геморагічних подій; при цьому не повідомлялося про різницю за кінцевими точками ішемічних подій (р = 0,36), тоді як геморагічні події ≥ 2 ступеня за критеріями BARC відбувалися рідше в групі деескалаційної DAPT (4,0 %) у порівнянні з 14,9 % в групі незмінної DAPT (р < 0,01). Геморагічні події, визначені як всі події за критеріями BARC, спостерігалися у 30 пацієнтів (9,3 %) у групі деескалаційної DAPT і у 76 пацієнтів (23,5 %) у групі незмінної DAPT (р < 0,01).

Дослідження TROPICAL-ACS («Тестування відповіді на інгібування тромбоцитів при тривалому антитромбоцитарному лікуванні гострих коронарних синдромів»). Це рандомізоване відкрите дослідження включило 2610 пацієнтів з ГКС з позитивним результатом аналізу на біомаркери, у яких було успішно проведено ЧКВ. Пацієнти були рандомізовані в групи для отримання або прасугрелю в дозі 5 або 10 мг/добу (дні 0–14) (n = 1306), або прасугрелю в дозі 5 або 10 мг/добу (дні 0–7), після чого відбувалася деескалація до клопідогрелю в дозі 75 мг/добу (дні 8–14) (n = 1304) у комбінації з АСК (< 100 мг/добу). На день 14 було проведено оцінку функції тромбоцитів (PFT). Пацієнти, які застосовували лише прасугрель, продовжували прийом прасугрелю протягом 11,5 місяця.

У пацієнтів, у яких була виконана деескалація, було проведено оцінку високої реактивності тромбоцитів (ВРТ). Якщо ВРТ становила ≥ 46 одиниць, пацієнтів знов переводили на застосування прасугрелу у дозуванні 5 або 10 мг/добу протягом 11,5 місяця; якщо ВРТ становила < 46 одиниць, пацієнти продовжували прийом клопідогрелю в дозі 75 мг/добу протягом 11,5 місяця. Таким чином, в групі керованої ескалації були пацієнти, яким застосовували або прасугрель (40 %), або клопідогрель (60 %). Усім пацієнтам продовжували застосування аспірину і проводилося подальше спостереження протягом одного року.

Первинна кінцева точка (комбінована кінцева точка частоти смерті від серцево-судинних причин, ІМ, інсульту і кровотечі ≥ 2 ступеня за критеріями BARC через 12 місяців) була досягнута, що демонструє принаймні не меншу ефективність клопідогрелю. У 95 пацієнтів (7 %) в групі керованої деескалації та у 118 пацієнтів (9 %) у контрольній групі (р для підтвердження принаймні не меншої ефективності становить 0,0004) відмічалася одна з подій кінцевої точки. Керована деескалація не призвела до збільшення комбінованого ризику ішемічних подій (2,5 % у групі деескалації у порівнянні з 3,2 % в контрольній групі; р для підтвердження принаймні не меншої ефективності становить 0,0115), а також за ключовою вторинною кінцевою точкою — частотою геморагічних подій ≥ 2 ступеня за критеріями BARC (5 % у групі деескалації у порівнянні з 6 % у контрольній групі (p = 0,23)). Сукупна частота всіх геморагічних подій (1–5 ступеня за критеріями BARC) становила 9 % (114 подій) в групі керованої деескалації у порівнянні з 11 % (137 подій) в контрольній групі (р = 0,14).

Подвійна антиагрегантна терапія при гострому малому ІІ або ТІА із середнім та високим ступенем ризику.

Подвійна антиагрегантна терапія комбінацією клопідогрелю та АСК для попередження інсульту після гострого малого ІІ або ТІА із середнім та високим ступенем ризику оцінювалась у двох рандомізованих дослідженнях за спонсорської підтримки дослідника (ISS) — CHANCE та POINT — за даними результатів щодо клінічної безпеки та ефективності.

CHANCE (Застосування клопідогрелю пацієнтам групи високого ризику з гострими неінвалідизуючими цереброваскулярними подіями).

У цьому рандомізованому подвійно сліпому багатоцентровому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні брали участь 5170 пацієнтів з Китаю з гострою TIA (показник за шкалою ABCD2 ≥ 4) або гострим малим інсультом (показник за шкалою NIHSS ≤ 3). Пацієнти в обох групах отримували АСК у відкритому режимі в 1-й день (у дозі від 75 до 300 мг на розсуд лікуючого спеціаліста). Пацієнти, довільним чином віднесені до групи клопідогрелю-АСК, отримували клопідогрель у навантажувальній дозі 300 мг у 1-й день лікування, потім з 2-го по 90-й день лікування — клопідогрель у дозі 75 мг на добу, а також АСК у дозі 75 мг на добу з 2-го по 21-й день дослідження. Пацієнти, довільним чином віднесені до групи АСК, отримували плацебо-версію клопідогрелю з 1-го по 90-й день лікування та АСК у дозі 75 мг на добу з 2-го 90-й день лікування.

Основним показником ефективності була будь-яка нова подія інсульту (ішемічного та геморагічного) протягом перших 90 днів після гострого малого ІІ або ТІА з високим ступенем ризику. Ці події відбулися у 212 пацієнтів (8,2 %) в групі клопідогрелю-АСК порівняно з 303 пацієнтами (11,7 %) в групі АСК (відношення ризиків [ВР] 0,68; 95 % довірчий інтервал [ДІ] від 0,57 до 0,81; p < 0,001). ІІ відбувся у 204 пацієнтів (7,9 %) в групі клопідогрелю-АСК порівняно з 295 пацієнтами (11,4 %) в групі АСК (ВР 0,67; 95 % ДІ від 0,56 до 0,81; p < 0,001). Геморагічний інсульт спостерігався у 8 пацієнтів у кожній з двох досліджуваних груп (0,3 % у кожній групі). Помірна або тяжка кровотеча спостерігалася у 7 пацієнтів (0,3 %) з групи клопідогрелю-АСК та у 8 (0,3 %) з групи АСК (Р = 0,73). Частота будь-яких подій кровотечі становила 2,3 % у групі клопідогрелю-АСК порівняно з 1,6 % у групі АСК (ВР 1,41; 95 % ДІ від 0,95 до 2,10; p = 0,09).

POINT (Інгібування агрегації тромбоцитів при новій події ТІА та малого ішемічного інсульту).

В цьому рандомізованому подвійно сліпому багатоцентровому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні брали участь пацієнти з усього світу (4881 особа) з гострою TIA (показник за шкалою ABCD2 ≥ 4) або гострим малим інсультом (показник за шкалою NIHSS ≤ 3). Усі пацієнти в обох групах отримували АСК у відкритому режимі з 1-го по 90-й день лікування (у дозі 50—325 мг, залежно від призначення лікуючого спеціаліста). Пацієнти, довільним чином віднесені до групи клопідогрелю, отримували клопідогрель у навантажувальній дозі 600 мг у 1-й день лікування, потім у дозі 75 мг на добу з 2-го по 90-й день лікування. Пацієнти, довільним чином віднесені до групи плацебо, отримували плацебо-версію клопідогрелю з 1-го по 90-й день лікування.

Первинним показником ефективності була комбінація великих ішемічних подій (ІІ, ІМ або смерть внаслідок ішемічної судинної події) на 90-й день. Ці події відбулися у 121 пацієнта (5,0 %) з групи застосування клопідогрелю у комбінації з АСК порівняно зі 160 пацієнтами (6,5 %), що отримували АСК як монотерапію (ВР 0,75; 95 % ДІ від 0,59 до 0,95; p = 0,02). Вторинним показником ефективності був ішемічний інсульт. Він відбувся у 112 пацієнтів (4,6 %), які отримували клопідогрель у комбінації АСК, порівняно зі 155 пацієнтами (6,3 %), які отримували АСК як монотерапію (ВР 0,72; 95 % ДІ від 0,56 до 0,92; p = 0,01). Первинний показник безпеки — велика кровотеча. Вона спостерігалася у 23 з 2 432 пацієнтів (0,9 %), які отримували клопідогрель у комбінації з АСК, та у 10 з 2 449 пацієнтів (0,4 %), які отримували АСК як монотерапію (ВР 2,32; 95 % ДІ від 1,10 до 4,87; p = 0,02). Малі крововиливи були у 40 пацієнтів (1,6 %), які отримували клопідогрель у комбінації з АСК, та у 13 пацієнтів (0,5 %), які отримували АСК як монотерапію (ВР 3,12; 95 % ДІ від 1,67 до 5,83; p < 0,001).

Аналіз динаміки досліджень CHANCE та POINT.

Переваг щодо ефективності при продовженні подвійної антиагрегантної терапії понад 21 день виявлено не було. Розглянуто динаміку серйозних ішемічних подій та масивних крововиливів у групах лікування з метою аналізу впливу короткострокового курсу DAPT.

 

 Динаміка серйозних ішемічних подій та масивних крововиливів у групах лікування в дослідженнях CHANCE та POINT

Фібриляція передсердь. У дослідження ACTIVE-W та ACTIVE-А, які були окремими дослідженнями в межах програми ACTIVE, були включені пацієнти з фібриляцією передсердь (ФП), які мали щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій. Ґрунтуючись на критеріях включення у дослідження, лікарі залучали пацієнтів до дослідження ACTIVE-W, якщо вони були кандидатами на отримання терапії антагоністами вітаміну К (АВК) (наприклад варфарином). У дослідження ACTIVE-А були включені пацієнти, які не могли отримувати АВК-терапію через протипоказання або небажання отримувати це лікування.

Дослідження ACTIVE-W продемонструвало, що антикоагулянтна терапія антагоністами вітаміну К була більш ефективною, ніж лікування клопідогрелем та АСК.

Дослідження ACTIVE-А (n = 7554) було багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим, плацебо-контрольованим дослідженням, в якому порівнювали клопідогрель 75 мг на добу + АСК (n = 3772) із плацебо + АСК (n = 3782). Рекомендована доза АСК становила від 75 до 100 мг на добу. Пацієнти отримували лікування протягом періоду до 5 років.

Пацієнти, рандомізовані у програму ACTIVE, мали документально підтверджену ФП, тобто постійну форму ФП, або щонайменше 2 епізоди пароксизмальної ФП впродовж останніх 6 місяців та принаймні один із таких факторів ризику: вік ≥ 75 років чи вік від 55 до 74 років або цукровий діабет, що потребує медикаментозного лікування, або документально підтверджений перенесений ІМ, або документально підтверджена ішемічна хвороба серця; лікування з приводу системної артеріальної гіпертензії; раніше перенесений інсульт, транзиторна ішемічна атака (ТІА) або системна емболія без ураження структур ЦНС; дисфункція лівого шлуночка із показником фракції викиду лівого шлуночка <45 % або документально підтверджене захворювання периферичних судин. Середній бал за шкалою CHADS2 становив 2 (в межах 0-6).

До основних критеріїв виключення пацієнтів із дослідження належали документально підтверджена виразкова хвороба впродовж останніх 6 місяців; внутрішньомозкова кровотеча в анамнезі, серйозна тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів <50 х 10⁹/л); потреба у застосуванні клопідогрелю або пероральних антикоагулянтів (ПАК) або непереносимість будь-якої з цих двох речовин.

Сімдесят три відсотки (73 %) пацієнтів, включених у дослідження ACTIVE-А, не могли отримувати АВК у зв’язку із висновками лікаря через неможливість проведення моніторингу міжнародного нормалізованого відношення (МНВ), схильність до падіння чи травму голови або наявність специфічного фактора ризику виникнення кровотечі; у 26 % пацієнтів, рішення лікаря ґрунтувалося на небажанні пацієнта отримувати АВК.

Серед пацієнтів було 41,8 % жінок. Середній вік становив 71 рік, 41,6 % пацієнтів були віком понад 75 років. Загалом 23 % хворих отримували антиаритмічні засоби, 52,1 % − бета-блокатори, 54,6% − інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту та 25,4 % − статини.

Кількість пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки (час до першого виникнення інсульту, ІМ, системної емболії без ураження структур ЦНС або судинної смерті), становила 832 (22,1 %) у групі пацієнтів, які отримували клопідогрель + АСК, та 924 (24,4 %) у групі плацебо + АСК (відносне зниження ризику на 11,1 %, 95 % ДІ: 2,4 % − 19,1 %; р = 0,013), що переважно завдячує значному зниженню кількості випадків інсульту. Інсульти виникли у 296 (7,8 %) пацієнтів, які отримували клопідогрель + АСК, та 408 (10,8 %) пацієнтів, які отримували плацебо + АСК (відносне зниження ризику на 28,4 %; 95 % ДІ: 16,8 % − 38,3 %, р = 0,00001).

Діти. У ході дослідження з підвищенням доз, що проводилося серед 86 новонароджених або немовлят віком до 24 місяців, які мають ризик виникнення тромбозу (PICOLO), клопідогрель застосовували у послідовних дозах 0,01, 0,1 і 0,2 мг/кг новонародженим і немовлятам і у дозі 0,15 мг/кг тільки новонародженим. При дозі 0,2 мг/кг середній показник інгібування агрегації тромбоцитів дорівнював 49,3 % (5 мкМ АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів), що було порівняним із таким у дорослих, які отримували Плавікс^Ò у дозі 75 мг/на добу.

У ході рандомізованого, подвійного сліпого дослідження у паралельних групах (CLARINET) 906 дітей (новонароджених і немовлят) із вродженою вадою серця ціанотичного типу, яким проводили паліативну операцію зі створення системно-легеневого артеріального шунта, були рандомізовані для отримання клопідогрелю 0,2 мг/кг (n = 467) або плацебо (n = 439) із одночасним проведенням супутньої базової терапії до моменту проведення другого етапу операції. Середній час між проведенням паліативної операції зі створення шунта і першим введенням досліджуваного препарату становив 20 днів. Приблизно 88 % пацієнтів одночасно отримували АСК (від 1 до 23 мг/кг/на добу). Достовірних відмінностей між групами стосовно досягнення первинної комбінованої кінцевої точки, яка складалася з випадків смерті, тромбозу шунта або проведення хірургічного втручання на серці до 120 дня життя після виникнення події, спричиненої тромбозом, не спостерігалося і становило 89 [19,1 %] у групі клопідогрелю і 90 [20,5 %] у групі плацебо (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Найбільш частою побічною реакцією як у групі клопідогрелю, так і у групі плацебо, був розвиток кровотечі, проте достовірних відмінностей між групами у частоті її виникнення виявлено не було. Під час подальшого довгострокового періоду спостереження за побічними явищами 26 пацієнтів, у яких шунт залишався на момент досягнення 1-річного віку, отримували клопідогрель до досягнення 18-місячного віку. Під час цього періоду спостереження профіль безпеки препарату не змінювався.

У ході досліджень CLARINET і PICOLO застосовувався відновлений розчин клопідогрелю. У ході дослідження відносної біодоступності у дорослих відновлений розчин клопідогрелю продемонстрував аналогічний ступінь і трохи вищу швидкість абсорбції основного циркулюючого (неактивного) метаболіту порівняно із зареєстрованою таблетованою формою препарату.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Після перорального прийому одноразової та багаторазових доз 75 мг на добу клопідогрель швидко всмоктується. Середні пікові концентрації в плазмі незміненого клопідогрелю (близько 2,2-2,5 нг/мл після одноразової дози 75 мг перорально) досягалися приблизно через 45 хв після прийому дози. Абсорбція становить не менше 50 %, за даними екскреції метаболітів клопідогрелю із сечею.

Розподіл. Клопідогрель і основний (неактивний) метаболіт, що циркулює в крові, in vitro оборотно зв’язуються з білками плазми людини (98 % і 94 %, відповідно). Цей зв’язок залишається ненасичуваним in vitro в межах широкого діапазону концентрацій.

Метаболізм. Клопідогрель екстенсивно метаболізується в печінці. In vitro та in vivo існують два основних шляхи його метаболізму: один відбувається за участю естераз та призводить до гідролізу з утворенням неактивного похідного карбонової кислоти (яке становить 85 % усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі), а до іншого залучені ферменти системи цитохрому P450. Спочатку клопідогрель перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолове похідне – активний метаболіт. Цей активний метаболіт утворюється переважно за допомогою ферменту CYP2C19, за участю кількох інших ферментів системи CYP, таких як CYP1A2, CYP2B6 і CYP3A4. Активний метаболіт клопідогрелю (тіолове похідне), який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв’язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.

Показник С_max для активного метаболіту є вдвічі вищим після прийому одноразової навантажувальної дози 300 мг клопідогрелю порівняно із тим, що спостерігається після 4-денного приймання підтримувальної дози 75 мг. С_max досягається приблизно через 30-60 хвилин після прийому препарату.

Виведення. Через 120 годин після прийому внутрішньо міченого ¹⁴C-клопідогрелю у людини приблизно 50 % мітки виводилося із сечею і близько 46 % − із калом. Після перорального прийому разової дози 75 мг період напіввиведення клопідогрелю становить близько 6 годин. Період напіввиведення основного (неактивного) метаболіту, що циркулює в крові, становить 8 годин після одноразового і багаторазового прийому препарату.

Фармакогенетика. CYP2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються залежно від генотипу CYP2C19.

Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідають нефункціонуючому метаболізму. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є відповідальними за більшість алелей, що ослаблюють функціонуючий метаболізм, у пацієнтів європеоїдної (85 %) та монголоїдної (99 %) рас зі зниженим метаболізмом. Інші алелі, асоційовані із відсутнім або ослабленим метаболізмом, зустрічаються значно рідше. До них належать CYP2C19*4, *5, *6, *7 та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмом має два нефункціональних алелі, як зазначено вище. Згідно із опублікованими даними генотипи CYP2C19, які відповідають зниженому метаболізму, зустрічаються у 2% пацієнтів європеоїдної раси, 4% пацієнтів негроїдної раси та 14% пацієнтів китайської національності. Зараз існують тести, які дають змогу визначити генотип CYP2C19.

У ході перехресного дослідження за участю 40 здорових добровольців, по 10 у кожній з чотирьох груп, що відповідають певному типу метаболізму CYP2C19 (надшвидкий, інтенсивний, проміжний та знижений), оцінювалися фармакокінетика та антитромбоцитарні ефекти при застосуванні дози 300 мг із подальшим прийомом дози 75 мг на добу, а також дози 600 мг із подальшим прийомом дози 150 мг на добу. Кожен із цих видів лікування застосовувався в цілому впродовж 5 днів (до досягнення стабільного стану). Не було виявлено суттєвих відмінностей у показниках концентрації активного метаболіту у крові та середніх показниках пригнічення агрегації тромбоцитів (ПАТ) між особами із надшвидким, інтенсивним та проміжним метаболізмом. У осіб зі зниженим метаболізмом концентрація активного метаболіту у крові знизилася на 63-71 % порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом. Після застосування режиму дозування 300 мг/75 мг антитромбоцитарні ефекти в осіб зі зниженим метаболізмом були менш вираженими, при цьому середній показник ПАТ (5 мкМ АДФ) становив 24 % (24 години) і 37 % (день 5) порівняно з ПАТ 39 % (24 години) і 58 % (день 5) у осіб з інтенсивним метаболізмом та 37 % (24 години) і 60 % (день 5) у осіб із проміжним метаболізмом. Коли для пацієнтів зі зниженим метаболізмом застосовувався режим дозування 600 мг/150 мг, концентрація активного метаболіту у крові була вищою, ніж при застосуванні режиму дозування 300 мг/75 мг. Крім того, показники ПАТ становили 32 % (24 години) та 61 % (день 5) і були вищими, ніж у осіб зі зниженим метаболізмом, які отримували дози 300 мг/75 мг, та подібними до показників в інших групах, виділених залежно від типу метаболізму CYP2C19, при застосуванні режиму дозування 300 мг/75 мг. За результатами досліджень клінічних ефектів належний режим дозування для цієї групи пацієнтів не був визначений.

Аналогічно до результатів, наведених вище, метааналіз 6 досліджень з урахуванням показників рівноважного стану 335 пацієнтів, які отримували клопідогрель, продемонстрував, що концентрація активного метаболіту у крові знизилася на 28 % у пацієнтів з проміжним метаболізмом і на 72 % у пацієнтів зі зниженим метаболізмом; інгібування агрегації тромбоцитів (5 мкМ АДФ) також зменшилося, при цьому різниця у показниках ПАТ становила 5,9 % та 21,4 % відповідно порівняно з такими показниками у пацієнтів з інтенсивним метаболізмом.

Вплив генотипу CYP2C19 на клінічні результати у пацієнтів, які отримували клопідогрель, у ході проспективних рандомізованих контрольованих випробувань не вивчався. Проте було проведено цілу низку ретроспективних аналізів з метою оцінки цього ефекту у пацієнтів, які отримували клопідогрель, з такими результатами генотипування: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-ТІМI 28 (n = 227), TRITON-ТІМI 38 (n = 1477), і ACTIVE-A (n = 601). Крім того, опубліковано результати декількох когортних досліджень.

У ході аналізу TRITON‑TIMI 38 та 3 когортних досліджень (Collet, Sibbing, Giusti) комбінована група, яка складалася з пацієнтів із проміжним та зниженим метаболізмом, мала вищі показники частоти виникнення серцево-судинних подій (смерть, інфаркт міокарда та інсульт) або тромбозу стентів, ніж пацієнти із інтенсивним метаболізмом.

У ході аналізу CHARISMA та одного когортного дослідження (Simon) у пацієнтів зі зниженим метаболізмом спостерігалася підвищена частота виникнення подій порівняно з такою у пацієнтів з інтенсивним метаболізмом.

Аналізи CURE, CLARITY, ACTIVE-A та одне з когортних досліджень (Trenk) не показали різниці у частоті виникнення серцево-судинних подій залежно від особливостей метаболізму.

Жоден із цих аналізів не включав достатньої кількості пацієнтів для того, щоб можна було виявити різницю у клінічних результатах у пацієнтів зі зниженим метаболізмом.

Особливі категорії пацієнтів. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю не досліджувалася у нижчезазначених особливих категорій пацієнтів.

Ниркова недостатність. Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелю на добу пацієнтами із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 5-15 мл/на хвилину) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш вираженим (25 %) порівняно із таким же ефектом у здорових добровольців, а час кровотечі був подовжений майже так само, як і у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелю на добу. Клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнтів.

Печінкова недостатність. Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелю на добу впродовж 10 днів пацієнтами із тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових добровольців. Середнє подовження часу кровотечі також було однаковим в обох групах.

Расова приналежність. Поширеність алелей CYP2C19, які спричиняють проміжну та слабку метаболічну активність CYP2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності (див. розділ «Фармакогенетика»). Існують обмежені дані стосовно пацієнтів монголоїдної раси, які дають змогу оцінити клінічне значення генотипування цього CYP з точки зору клінічних результатів.

Доклінічні дані з безпеки. Побічними ефектами, що найчастіше спостерігалися під час доклінічних досліджень на тваринах, були зміни з боку печінки. Вони з’являлися при введенні доз, що призводили до концентрації клопідогрелю в крові, майже у 25 разів вище концентрацій, які спостерігаються у людини при клінічному застосуванні дози 75 мг клопідогрелю на добу, і були наслідком дії препарату на ферменти, що беруть участь у печінковому метаболізмі. При застосуванні у людини терапевтичних доз клопідогрелю жодного впливу на ферменти, що беруть участь у печінковому метаболізмі, не спостерігалося.

При введенні високих доз клопідогрелю щурам та мавпам-бабуїнам спостерігалася погана шлункова переносимість препарату (виникав гастрит, ерозивне ураження шлунка та/або блювання).

При введенні клопідогрелю мишам впродовж 78 тижнів та щурам впродовж 104 тижнів у дозах до 77 мг/кг на добу (що майже у 25 разів перевищує концентрації, які спостерігаються у людини при клінічному застосуванні дози 75 мг/на добу) не отримано жодних доказів канцерогенної дії препарату.

Було проведено цілий ряд досліджень генотоксичності клопідогрелю в умовах in vitro та in vivo, однак вони не виявили жодної генотоксичної дії препарату.

Клопідогрель не впливав на репродуктивну функцію щурів, а також не чинив тератогенної дії ні у щурів, ні у кролів. При введенні щурам у період лактації клопідогрель призводив до незначної затримки розвитку потомства. Спеціальні фармакокінетичні дослідження з радіоактивно міченим клопідогрелем довели, що вихідна речовина та її метаболіти екскретуються з грудним молоком. Отже, не можна виключати як безпосереднього впливу препарату на потомство (незначна токсична дія), так і опосередкованого впливу (внаслідок погіршення смакових якостей молока).

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Вторинна профілактика проявів атеротромбозу у дорослих пацієнтів:

−     які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування − через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування − через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій;

−    з гострим коронарним синдромом:

 із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірного коронарного втручання, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК);

−    із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у пацієнтів, яким проводять черезшкірне коронарне втручання (включаючи пацієнтів, яким встановлюють стент), або у пацієнтів, які отримують медикаментозне лікування і мають право на тромболітичну/фібринолітичну терапію.

 

Транзиторна ішемічна атака (ТІА) середнього та високого ступеня ризику або малий ішемічний інсульт (ІІ)

Клопідогрель у комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам з ТІА середнього та високого ступеня ризику (показник за шкалою ABCD2¹ ≥ 4) або малим ішемічним інсультом (показник за шкалою NIHSS² ≤ 3) протягом 24 годин після події TIA або ІІ.

[1] Вік, артеріальний тиск, клінічні ознаки, тривалість та діагнози цукрового діабету.

2 Шкала інсульту Національного інституту здоров’я.

 

Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь. Клопідогрель у комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам з фібриляцією передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, у яких існують протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К (АВК) і які мають низький ризик виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, в тому числі інсульту.

Для отримання додаткової інформації дивіться розділ «Фармакологічні властивості».

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча (наприклад, пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби, застосування яких супроводжується підвищенням ризику кровотеч. Через потенційний адитивний ефект існує підвищений ризик геморагічних ускладнень, тому одночасне застосування таких лікарських засобів з клопідогрелем вимагає обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пероральні антикоагулянти. Одночасне застосування препарату Плавікс^Ò з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»). Хоча застосування клопідогрелю у дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінетичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) у пацієнтів, які впродовж тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелю та варфарину збільшує ризик кровотечі через існування незалежного впливу на гемостаз.

Інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIIа. Клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам, які отримують інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIIа (див. розділ «Особливості застосування»).

Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторної дії клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не спричиняло значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і ацетилсаліциловою кислотою з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»). Незважаючи на це, клопідогрель і АСК застосовували одночасно протягом до одного року (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Гепарин. За даними клінічного дослідження, проведеного за участю здорових добровольців, клопідогрель не потребував корегування дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючої дії клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Тромболітичні засоби. Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних препаратів та гепарину була досліджена у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда. Частота розвитку клінічно значущих кровотеч була аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину з АСК (див. розділ «Побічні реакції»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). У ході клінічного дослідження, проведеного за участю здорових добровольців, одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем (див. розділ «Особливості застосування»).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). СІЗЗС мають вплив на активацію тромбоцитів і збільшують ризик кровотечі, тому супутнє застосування СІЗЗС з клопідогрелем слід проводити з обережністю.

Одночасне застосування інших препаратів.

Індуктори CYP2C19

Оскільки клопідогрель метаболізується до свого активного метаболіту частково за допомогою CYP2C19, очікується, що застосування лікарських засобів, що індукують активність цього ферменту, призведе до підвищення рівня активного метаболіту клопідогрелю.

Рифампіцин сильно індукує CYP2C19, що призводить як до підвищеного рівня активного метаболіту клопідогрелю, так і до інгібування тромбоцитів, що, зокрема, може посилити ризик кровотечі. Як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних індукторів CYP2C19 (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори CYP2C19

Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі. Клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

До препаратів, які є сильними або помірними інгібіторами CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, карбамазепін та ефавіренц.

Інгібітори протонної помпи (ІПП). Омепразол у дозі 80 мг один раз на добу, при супутньому застосуванні з клопідогрелем або в межах 12 годин між прийомами цих двох препаратів знижував концентрацію активного метаболіту у крові на 45 % (навантажувальна доза) і 40 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням пригнічення агрегації тромбоцитів на 39 % (навантажувальна доза) і 21 % (підтримуюча доза). Очікується аналогічна взаємодія клопідогрелю і езомепразолу.

За результатами обсерваційних та клінічних досліджень отримані суперечливі дані стосовно клінічних наслідків цих фармакокінетичних (ФК) та фармакодинамічних (ФД) взаємодій з точки зору розвитку основних кардіоваскулярних подій. Як запобіжний захід не слід одночасно з клопідогрелем застосовувати омепразол або езомепразол (див. розділ «Особливості застосування»).

Менш виражене зниження концентрацій метаболіту у крові спостерігалося при застосуванні пантопразолу або лансопразолу.

При одночасному застосуванні пантопразолу у дозі 80 мг один раз на добу концентрації активного метаболіту у плазмі знизилися на 20 % (навантажувальна доза) та на 14 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням середнього показника пригнічення агрегації тромбоцитів на 15 % та 11 %, відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелю та пантопразолу.

Немає доказів того, що інші лікарські засоби, які зменшують продукцію кислоти у шлунку, такі як, наприклад, Н2 блокатори або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.

Бустерна антиретровірусна терапія. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують бустерну антиретровірусну терапію (АРТ), високий ризик виникнення судинних подій.

Суттєво знижене інгібування тромбоцитів спостерігалося у пацієнтів з ВІЛ, які отримували АРТ, підсилену ритонавіром або кобіцистатом. Хоча клінічна значущість цих даних не визначена, отримано спонтанні повідомлення про ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували АРТ, підсилену ритонавіром, і які перенесли повторні оклюзійні явища після деобструкції або тромботичні події на фоні схеми лікування ударними дозами клопідогрелю. При одночасному застосуванні клопідогрелю та ритонавіру можливе зниження середнього інгібування тромбоцитів. Таким чином, слід відмовлятися від одночасного застосування клопідогрелю з бустерною АРТ.

Комбінація з іншими лікарськими засобами. Було проведено низку клінічних досліджень з клопідогрелем та іншими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишилася практично незміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом та естрогеном.

Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелем.

Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогрелю.

Результати дослідження CAPRIE свідчать, що фенітоїн і толбутамід, які метаболізуються за допомогою цитохрому CYP2С9, можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

Лікарські засоби, які є субстратами ферменту CYP2C8. Було показано, що клопідогрель збільшує експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro продемонстрували, що це збільшення експозиції репаглініду обумовлене інгібуванням ферменту CYP2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелю. З огляду на ризик збільшення концентрацій в плазмі крові одночасне застосування клопідогрелю та лікарських засобів, які виводяться з організму переважно за допомогою метаболізму, опосередкованого ферментом CYP2C8 (наприклад, репаглінід, паклітаксел), потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

За винятком інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, наведеної вище, дослідження взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, які звичайно призначають хворим на атеротромбоз, не проводилися. Однак пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях клопідогрелю, застосовували одночасно інші препарати, включаючи діуретики, бета-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби та антагоністи GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущої побічної дії.

Як і у разі застосування інших пероральних інгібіторів P2Y12, одночасне застосування опіоїдних агоністів може потенційно затримати та зменшити абсорбцію клопідогрелю, ймовірно, через уповільнене випорожнення шлунка. Клінічна значущість цього невідома. Слід розглянути застосування парентерального антитромбоцитарного засобу пацієнтам з гострим коронарним синдромом, які потребують одночасного введення морфіну або інших агоністів опіоїдів.

Розувастатин. Було виявлено, що після прийому клопідогрелю в дозі 300 мг у пацієнтів експозиція розувастатину збільшується у 2 рази (AUC) та у 1,3 раза (C_max), а  після повторного прийому клопідогрелю в дозі 75 мг експозиція розувастатину збільшується в 1,4 раза (AUC) без впливу на C_max.

 

Особливості застосування.

Кровотеча та гематологічні розлади. Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних реакцій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»). Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа, НПЗП, включаючи інгібітори ЦОГ-2 або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), потужні індуктори CYP2C19 або інші лікарські засоби, такі як пентоксифілін, застосування яких супроводжується підвищенням ризику геморагічних явищ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Через підвищений ризик кровотечі не рекомендується потрійна антитромбоцитарна терапія (клопідогрель + АСК + дипіридамол) для вторинної профілактики інсульту у пацієнтів з гострим некардіоемболічним ішемічним інсультом або ТІА (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Необхідно уважно стежити за проявами у пацієнтів симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки це може посилити інтенсивність кровотеч (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У разі планового хірургічного втручання, коли антитромбоцитарний ефект є тимчасово небажаним, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікаря (у т.ч. стоматолога) про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції чи перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).

Пацієнтів слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або у комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж звичайно, і що вони повинні повідомляти лікаря про кожний випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.

Застосування клопідогрелю 600 мг як навантажувальної дози не рекомендується пацієнтам із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST у віці ≥75 років через підвищений ризик кровотечі в цій популяції.

Через обмежені клінічні дані щодо пацієнтів віком ≥75 років з коронарним синдромом із гострим підйомом сегмента ST (STEMI), які отримували ЧКВ та підвищеним ризиком кровотечі, застосування навантажувальної дози 600 мг клопідогрелю слід розглядати лише після індивідуальної оцінки кровотечі пацієнта лікарем.

 

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура. Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або гарячкою. ТТП є потенційно небезпечним станом, який може призводити до летального наслідку і тому потребує негайного лікування, в тому числі проведення плазмаферезу.

Нещодавно перенесений ішемічний інсульт.

Початок лікування

·         Пацієнтам з гострим малим ішемічним інсультом або з ТІА середнього та високого ступеня ризику подвійну антиагрегантну терапію (клопідогрель та АСК) слід розпочинати не пізніше ніж через 24 години після початку події.

·         Немає даних щодо співвідношення користь-ризик короткострокової подвійної антиагрегантної терапії для пацієнтів з гострим малим ІІ або ТІА середнього та високого ступеня ризику з (нетравматичним) внутрішньочерепним крововиливом в анамнезі.

·         Пацієнтам з немалим ІІ монотерапію клопідогрелем слід розпочинати лише через 7 днів після настання події.

Пацієнти з немалим ІІ (показник за шкалою NIHSS > 4)
Зважаючи на відсутність даних, використання подвійної антитромбоцитарної терапії не рекомендоване (див. розділ «Показання»).

Пацієнти з нещодавнім малим ІІ або з ТІА середнього та високого ступеня ризику, яким призначене або планується інтервенційне втручання

Немає даних, які підтверджують доцільність застосування подвійної антиагрегантної терапії пацієнтам, яким показане проведення каротидної ендартеректомії або внутрішньосудинної тромбектомії, або пацієнтам, яким планується проведення тромболізису або антикоагулянтної терапії. Подвійна антиагрегантна терапія в цих ситуаціях не рекомендована.

Набута гемофілія. Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії після застосування клопідогрелю. У разі підтвердженого ізольованого збільшення АЧТЧ (активованого часткового тромбопластинового часу), що супроводжується або не супроводжується кровотечею, потрібно розглянути питання про діагностування набутої гемофілії. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні знаходитися під наглядом лікаря і отримувати лікування; застосування клопідогрелю слід  припинено.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19).

Фармакогенетика. У пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі та менш виражений антитромбоцитарний ефект при застосуванні рекомендованих доз клопідогрелю. Зараз існують тести, які дають змогу виявити генотип CYP2C19 у пацієнта.

Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі. Однак клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»; перелік інгібіторів CYP2C19 наведено у розділі «Фармакокінетика»).

Очікується, що застосування лікарських засобів, що індукують активність CYP2C19, призведе до підвищення рівня активного метаболіту клопідогрелю та може посилити ризик кровотечі. Як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних індукторів CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Субстрати ферменту CYP2C8. Необхідно дотримуватися обережності пацієнтам, які отримують одночасно клопідогрель та лікарські засоби, що є субстратами ферменту CYP2C8 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехресна реактивність поміж тієнопіридинів. Пацієнтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі гіперчутливості до інших тієнопіридинів (таких як клопідогрель, тиклопідин, прасугрель), тому що надходили повідомлення про перехресну реактивність між тієнопіридинів (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування тієнопіридинів може призвести до виникнення від легких до важких алергічних реакцій, таких як висип, набряк Квінке, або гематологічних перехресних реакцій, таких як тромбоцитопенія і нейтропенія. Пацієнти, які в минулому мали в анамнезі алергічні і/або гематологічні реакції на один тієнопіридин, можуть мати підвищений ризик розвитку тієї ж або іншої реакції на інший тієнопіридин. Рекомендується моніторинг щодо наявності ознак гіперчутливості у пацієнтів з відомою алергією на тієнопіридини.

Порушення функції нирок. Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки. Досвід застосування препарату у пацієнтів із захворюваннями печінки середньої тяжкості та ризиком виникнення геморагічного діатезу обмежений. Тому таким хворим клопідогрель слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини. Кожна таблетка препарату Плавікс^Ò містить 12 мг лактози. Пацієнти з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, загальний дефіцит лактази або порушення мальабсорбції глюкози-галактози, не повинні приймати цей препарат.

Кожна таблетка препарату Плавікс^Ò містить 13,2 мг олії рицинової гідрогенізованої, яка може спричиняти розлад шлунка та діарею.

 

Особливі застереження щодо видалення залишків та відходів. Будь-який невикористаний препарат або відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Через відсутність клінічних даних про застосування клопідогрелю у період вагітності небажано призначати препарат вагітним (застережний захід).

Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи та постнатальний розвиток.

Невідомо, чи екскретується клопідогрель у грудне молоко. Дослідження на тваринах показали, що він екскретується в грудне молоко, тому під час лікування препаратом Плавікс^Ò годування груддю слід припинити.

Фертильність. Під час досліджень на лабораторних тваринах не було виявлено негативного впливу клопідогрелю на фертильність.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Дорослі та хворі літнього віку. Таблетка 300 мг призначена для застосування як навантажувальна доза пацієнтам з гострим коронарним синдромом. Препарат застосовують перорально, незалежно від прийому їжі.

Лікування клопідогрелем хворих із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) починають з одноразової навантажувальної дози 300 мг або 600 мг, а потім продовжують застосовувати Плавікс^® в іншому дозуванні 75 мг один раз на добу (ацетилсаліцилової кислотою у дозі 75–325 мг на добу). Навантажувальна доза 600 мг може бути застосовна пацієнтам віком до 75 років у разі, коли необхідне черезшкірне коронарне втручання (див. розділ «Особливості застосування»). Оскільки застосування більш високих доз ацетилсаліцилової кислоти підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Хворим із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, які отримують медикаментозне лікування та яким показана тромболітична/фібринолітична терапія, клопідогрель призначають по 75 мг один раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, із застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих віком понад 75 років починають без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні чотири тижні. Користь від застосування комбінації клопідогрелю з АСК протягом періоду понад чотири тижні при цьому захворюванні не вивчалася (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Якщо передбачається проведення черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ):

-           пацієнтам, яким проводиться первинне ЧКВ, та пацієнтам, яким проводиться ЧКВ більш ніж через 24 години після отримання фібринолітичної терапії, застосування клопідогрелю слід починати з навантажувальної дози 600 мг. Навантажувальну дозу 600 мг пацієнтам віком 75 років та старше, слід призначати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»);

-           пацієнтам, яким проводиться ЧКВ у межах 24 годин після отримання фібринолітичної терапії, слід застосувати навантажувальну дозу клопідогрелю 300 мг.

Лікування клопідогрелем слід продовжувати у дозі 75 мг один раз на добу у комбінації з АСК. У клінічній практиці діапазон призначеної підтримувальної дози АСК становить від 75 мг до 325 мг на добу. Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу АСК 100 мг. Комбіновану терапію слід розпочинати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати до 12 місяців (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Дорослі пацієнти з ТІА середнього та високого ступеня ризику або малим ішемічним інсультом

Дорослі пацієнти з ТІА середнього та високого ступеня ризику (показник за шкалою ABCD2 ≥ 4) або малим ІІ (показник за шкалою NIHSS ≤ 3) повинні отримувати навантажувальну дозу клопідогрелю 300 мг, а потім продовжувати лікування дозою 75 мг клопідогрелю один раз на добу та АСК у дозі 75−100 мг один раз на добу. Лікування клопідогрелем та АСК слід починати протягом 24 годин після події та продовжувати протягом 21 дня з подальшою антиагрегантною монотерапією.

Пацієнтам з фібриляцією передсердь клопідогрель застосовують у одноразовій добовій дозі 75 мг. Разом із клопідогрелем слід розпочати та продовжувати застосування АСК (у дозі 75-100 мг на добу) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

У разі пропуску дози:

− якщо з моменту, коли потрібно було приймати чергову дозу минуло менше 12 годин, пацієнт повинен негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже приймати у звичний час.

− якщо минуло більше ніж 12 годин, пацієнт повинен приймати наступну чергову дозу у звичний час та не подвоювати дозу з метою компенсування пропущеної дози.

Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Діти. Клопідогрель не слід застосовувати дітям (віком до 18 років), оскільки дослідження ефективності препарату не проводилися (дивіться розділ «Фармакодинаміка»).

 

Передозування.

При передозуванні клопідогрелю може спостерігатися подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.

Антидот фармакологічної активності клопідогрелю невідомий. При необхідності негайного корегування подовженого часу кровотечі дію клопідогрелю можна припинити шляхом переливання тромбоцитарної маси.

 

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки.

Безпека застосування клопідогрелю досліджена у більш ніж 44 000 пацієнтів, які взяли участь у клінічних дослідженнях (з них більше ніж 1200 осіб курс лікування тривав 1 рік і довше). Клінічно значущі побічні дії, що спостерігалися у дослідженнях  CAPRIE CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE A описані нижче. У ході дослідженнях CAPRIE дія клопідогрелю у дозі  75 мг на добу загалом була порівнянною з дією АСК у дозі 325 мг на добу незалежно від віку, статі чи раси хворих.

Крім даних клінічних досліджень, враховувались спонтанні повідомлення про побічні реакції під час застосування препарату в клінічній практиці.

Кровотеча була найпоширенішою побічною реакцією, що спостерігалася як під час клінічних досліджень, так і у постмаркетинговому періоді, протягом яких вона найчастіше виникала в перший місяць лікування.

У ході дослідження CAPRIE у пацієнтів, які застосовували клопідогрель або АСК, загальна частота кровотечі становила 9,3 %. Частота виникнення тяжких випадків кровотеч була однаковою для клопідогрелю та АСК.

У ході дослідження CURE не спостерігалося збільшення частоти виникнення великих кровотеч при застосуванні комбінації клопідогрель+АСК впродовж 7 днів після проведення операції аортокоронарного шунтування у пацієнтів, які припинили лікування більше ніж за 5 днів до хірургічного втручання. У пацієнтів, які продовжували лікування впродовж 5 днів до операції аортокоронарного шунтування, частота виникнення цього явища становила 9,6 % у групі клопідогрель+АСК та 6,3 % у групі плацебо+АСК.

У ході дослідження CLARITY спостерігалося загальне підвищення частоти виникнення кровотеч у групі, яка приймала клопідогрель+АСК, порівняно з групою, яка отримувала плацебо+АСК. Частота виникнення великої кровотечі була подібною в обох групах. Ця величина була стійкою у підгрупах пацієнтів, що відзначалися за вихідними параметрами і типом фібринолітика або гепаринотерапії.

У ході дослідження COMMIT загальна частота виникнення тяжких нецеребральних великих кровотеч або церебральних кровотеч була низькою і подібною.

У ході дослідження ACTIVE-А частота виникнення великих кровотеч була вищою у групі, яка отримувала клопідогрель+АСК, порівняно з такою у групі, яка отримувала плацебо+АСК (6,7 % проти 4,3 %). В обох групах значні кровотечі були переважно екстракраніального походження (5,3 % у групі клопідогрель+АСК, 3,5 % у групі плацебо+АСК), в основному шлунково-кишкові кровотечі (3,5% проти 1,8%). Спостерігалося збільшення кількості внутрішньочерепних кровотеч у групі клопідогрель+АСК порівняно з групою плацебо+АСК (1,4 % проти 0,8 %, відповідно). Між цими групами не було виявлено статистично достовірної різниці у частоті виникнення летальних кровотеч (1,1 % у групі клопідогрель+АСК та 0,7 % у групі плацебо+АСК), а також геморагічного інсульту (0,8 % та 0,6 % відповідно).

У дослідженні TARDIS пацієнти з нещодавно перенесеним ішемічним інсультом, які отримували інтенсивну антитромбоцитарну терапію трьома лікарськими засобами (АСК + клопідогрель + дипіридамол), мали надмірні кровотечі та кровотечі тяжкого ступеня у порівнянні з пацієнтами, які отримували монотерапію клопідогрелем або комбінацію АСК і дипіридамолу (скориговано загальне ВШ 2,54, 95 % ДІ 2,05–3,16, p < 0,0001).

Список побічних реакцій у вигляді таблиці.

Побічні ефекти, які спостерігалися під час клінічних досліджень або при застосуванні засобу в клінічній практиці за даними спонтанних повідомлень, наведені у таблиці нижче. Побічні реакції розподілені за системою органів, частота їх виникнення визначена таким чином: часто (від > 1/100 до <1/10), нечасто (від > 1/1000 до <1/100), рідко (від > 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не можна оцінити за наявними даними). Для кожного класу системи органів побічні ефекти представлені в порядку зниження їх тяжкості.

 

 

Система «Орган-Клас»	Часто	Нечасто	Рідко	Дуже рідко, частота невідома*
Розлади з боку крові та лімфатичної системи		Тромбоцитопенія, лейкоцитопенія, еозинофілія	Нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію	Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) (див. розділ «Особливості застосування»), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, набута гемофілія А, гранулоцитопенія, анемія
З боку серця				Коуніс-синдром (вазоспастична алергічна стенокардія / алергічний інфаркт міокарда) як наслідок реакції підвищеної чутливості до клопідогрелю*
Розлади з боку імунної системи				Сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції, перехресна гіперчутливість до лікарських засобів групи тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель) (див. розділ «Особливості застосування»)*, аутоімунний інсуліновий синдром, що може призвести до тяжкої гіпоглікемії, особливо у пацієнтів з HLA DRA4 підтипом
Психічні розлади				Галюцинації, сплутаність свідомості
Розлади з боку нервової системи		Внутрішньочерепні кровотечі (у деяких випадках – з летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення		Зміна смакового сприйняття, агевзія
Розлади з боку органів зору		Крововилив в ділянку ока (кон’юнктивальний, окулярний, ретинальний)
Розлади з боку органів слуху та лабіринту			Вертиго
З боку судин	Гематома			Тяжка кровотеча, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Носова кровотеча			Кровотечі з респіраторних шляхів (кровохаркання, легенева кровотеча), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія.
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту	Шлунково-кишкова кровотеча, діарея, абдоміналь-ний біль, диспепсія	Виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм	Ретроперито-неальний крововилив	Шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит
Розлади з боку гепатобіліар-ної системи				Гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки
Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин	Утворення синців	Висипання, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура)		Бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП), ангіоневротичний набряк, медикаментозний синдром гіперчутливості, медикаментозне висипання з еозинофілією та системними проявами (DRESS синдром), еритематозне або ексфоліативне висипання, кропив’янка, екзема, червоний плоский лишай
Розлади з боку репродуктив-ної системи та молочних залоз			Гінекомастія
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини				Кістково-м’язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія
Розлади з боку нирок та сечовивідних шляхів		Гематурія		Гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові
Загальні розлади та реакції у місці введення	Кровотеча у місці ін’єкції			Гарячка
Зміни при лабораторних дослідженнях		Подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів

* Інформація стосовно клопідогрелю з частотою «частота невідома».

 

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Зберігати в оригінальній упаковці.

 

Упаковка.

№ 10 (10х1): по 10 таблеток у блістері, по 1 блістеру в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

САНОФІ ВІНТРОП ІНДАСТРІА.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

1, ру де ля Вірж АМБАРЕ ЕТ ЛАГРАВ 33565 – КАРБОН БЛАН Седекс, Франція.

 

Заявник. ТОВ «Санофі-Авентіс Україна».

 

Місцезнаходження заявника.

Україна, 01033, м. Київ, вул. Жилянська, 48-50А.