АРИТМІЛ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

Аритміл

(ARYTMIL)

 

Склад:

діюча речовина: аміодарон;

1 таблетка містить аміодарону гідрохлориду 200 мг (у перерахуванні на суху 100 % речовину);

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, повідон, магнію стеарат.

 

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, з глибокою рискою, білого або майже білого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Антиаритмічні препарати ІІІ класу. Код АТХ С01B D01.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

Протиаритмічні властивості

Подовження ІІІ фази потенціалу дії кардіоміоцитів зумовлено, головним чином, зменшенням току іонів калію (клас III за класифікацією Вогена Вільямса).

Уповільнення серцевого ритму відбувається завдяки пригніченню автоматизму синусового вузла. Цей ефект не блокується атропіном.

Неконкурентна альфа- та бета-антиадренергічна дія.

Уповільнення синоатріального, передсердного та вузлового проведення імпульсу у міокарді, яке тим більше виражене, чим швидший ритм.

Відсутність змін з боку внутрішньошлуночкової провідності.

Збільшення рефрактерного періоду та зменшення збудливості міокарда на передсердному, вузловому та шлуночковому рівнях.

Уповільнення провідності та подовження рефрактерних періодів у додаткових атріовентрикулярних провідних шляхах.

Інші властивості

Зменшення споживання кисню через помірне зменшення периферичного опору судин та зменшення частоти серцевих скорочень.

Збільшення коронарного кровотоку завдяки прямій дії на гладенькі м’язи судин міокарда; підтримання серцевого викиду на тлі зниженого артеріального тиску і периферичного опору судин, а також при відсутності негативних інотропних ефектів.

Був виконаний метааналіз даних 13 проспективних рандомізованих контрольованих досліджень, у яких взяли участь 6553 пацієнти, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда (78 %) або хронічну серцеву недостатність (22 %).

Середня тривалість спостереження за пацієнтами була в діапазоні від 0,4 до 2,5 років. Середня добова підтримуюча доза препарату варіювала від 200 до 400 мг.

Цей метааналіз продемонстрував, що аміодарон статистично значущо знижує загальну кількість летальних випадків на 13 % (95 % ДІ: 0,78–0,99; p = 0,03) та летальних випадків, спричинених порушеннями ритму, на 29 % (95 % ДІ: 0,59–0,85; p = 0,0003).

Проте ці результати слід інтерпретувати з обережністю у зв’язку з гетерогенністю різних досліджень (відмінності пов’язані головним чином із включеними у дослідження популяціями, тривалістю спостереження за пацієнтами, використаною методологією та результатами досліджень).

Відсоток пацієнтів, у яких була застосована відміна препарату, в групі прийому аміодарону був вищий (41 %), ніж у групі плацебо (27 %).

У 7 % пацієнтів, які приймали аміодарон, розвинувся гіпотиреоз, порівняно з 1 % у групі плацебо. Гіпертиреоз був діагностований у 1,4 % пацієнтів групи прийому аміодарону порівняно з 0,5 % пацієнтів групи плацебо.

Інтерстиційна пневмопатія розвинулася у 1,6 % пацієнтів групи прийому аміодарону порівняно з 0,5 % пацієнтів групи плацебо.

Педіатрична популяція. Серед дітей не проводилось жодних контрольованих клінічних досліджень. За даними літератури безпека застосування аміодарону досліджувалася серед 1118 дітей з різними типами аритмії.

У рамках клінічних досліджень серед дітей застосовували такі дозування препарату:

-       навантажувальна доза: 10-20 мг/кг/добу впродовж 7–10 днів (тобто 500 мг/м²/добу в перерахуванні на площу поверхні тіла);

-       підтримуюча доза: повинна застосовуватись мінімальна ефективна доза; на підставі індивідуальної відповіді вона може коливатись у межах від 5 до 10 мг/кг/добу (тобто 250 мг/м²/добу в перерахуванні на площу поверхні тіла).

Фармакокінетика.

Аміодарон є сполукою, для якої властиві повільне транспортування та висока тканинна афінність.

Його біодоступність при пероральному застосуванні залежно від індивідуальних особливостей пацієнта може становити від 30 % до 80 % (у середньому – 50 %). Після однократного застосування дози лікарського засобу максимальна концентрація у плазмі крові досягається протягом 3–7 годин. Терапевтична активність проявляється у середньому протягом першого тижня застосування лікарського засобу (від кількох днів до двох тижнів).

Період напіввиведення аміодарону тривалий та характеризується значною міжіндивідуальною варіабельністю (від 20 до 100 днів). Протягом перших днів лікування лікарський засіб кумулюється у більшості тканин організму, особливо у жировій тканині. Елімінація розпочинається через кілька днів, і співвідношення надходження/виведення лікарського засобу досягає рівноваги протягом одного або кількох місяців,  залежно від пацієнта.

Такі характеристики обґрунтовують застосування навантажувальної дози для швидкого досягнення рівня захоплення лікарського засобу тканинами, необхідного для прояву його терапевтичної активності.

Відбувається вивільнення деякої кількості йоду, який виводиться із сечею у вигляді йодиду; при застосуванні аміодарону у добовій дозі 200 мг виведення йоду становить 6 мг/24 години. Решта сполуки і відповідно більша частина йоду екскретуються з калом після метаболізму в печінці.

Оскільки із сечею елімінується незначна кількість лікарського засобу,  пацієнтам із нирковою недостатністю можна застосовувати звичайні дози.

Після відміни лікарського засобу його елімінація продовжується протягом кількох місяців. Залишкова активність лікарського засобу може виявлятися протягом періоду від 10 днів до одного місяця.

Аміодарон головним чином метаболізується за участю цитохрому CYP3A4, а також за участю цитохрому CYP2C8. Аміодарон та його метаболіт, дезетиламіодарон, в умовах     in vitro є потенційними інгібіторами цитохромів CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 та CYP2C8. Аміодарон та дезетиламіодарон можуть також інгібувати функцію транспортних білків, таких як Р-глікопротеїн та органічний катіонний транспортер 2-го типу (OCT2). Результати одного дослідження свідчать про збільшення концентрації креатиніну на 1,1 % (субстрат OCT2).

Дані досліджень in vivo свідчать про взаємодію між аміодароном та субстратами CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 і Р-глікопротеїну.

Педіатрична популяція. Серед дітей не проводилось жодних контрольованих клінічних досліджень. Наявні обмежені дані не свідчать про відмінність у фармакокінетичних параметрах між дорослими та дітьми.

Дані доклінічних досліджень. Результати 2-річного дослідження канцерогенності у тварин показали, що аміодарон призводить до збільшення кількості фолікулярних пухлин щитовидної залози (аденом і/або карцином) у тварин обох статей при клінічно значущих експозиціях.

Оскільки результати дослідження мутагенності були негативними, розвиток цього типу пухлин пояснюється швидше епігенетичним, а не генотоксичним механізмом.

Результати досліджень на тваринах не свідчать про розвиток будь-яких карцином, проте відзначалась дозозалежна фолікулярна гіперплазія щитовидної залози. Дані ефекти на щитовидну залозу в тварин, можливо, були зумовлені впливом аміодарону на синтез і/або вивільнення тиреоїдних гормонів. Ці дані мають низьку значущість для застосування препарату людям.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика рецидивів:

- шлуночкової тахікардії, яка  становить загрозу для життя пацієнта: лікування необхідно починати в умовах стаціонару при наявності постійного контролю за станом пацієнта;

- симптоматичної шлуночкової тахікардії (документально підтвердженої), яка призводить до непрацездатності;

−    суправентрикулярної тахікардії (документально підтвердженої), що потребує лікування, та у тих випадках, коли інші лікарські засоби неефективні або протипоказані;

−         фібриляції шлуночків.

Лікування суправентрикулярної тахікардії: уповільнення або зменшення фібриляції або тріпотіння передсердь.

Ішемічна хвороба серця та/або порушення функції лівого шлуночка.

 

Протипоказання.

Синусова брадикардія, синоатріальна блокада серця при відсутності кардіостимулятора.

Синдром слабкості синусового вузла при відсутності ендокардіального кардіостимулятора (ризик зупинки синусового вузла).

Порушення атріовентрикулярної провідності (АВ-провідності) високого ступеня при відсутності ендокардіального кардіостимулятора.

Гіпертиреоз - через можливе загострення при прийомі аміодарону.

Гіперчутливість до йоду, аміодарону або до будь-якої з  допоміжних речовин лікарського засобу.

Період вагітності або годування груддю.

Комбінація з лікарськими засобами, здатними викликати пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу torsades de pointes, за винятком протипаразитарних засобів, нейролептиків та метадону:

- протиаритмічні засоби Ia класу (хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);

- протиаритмічні засоби III класу (соталол, дофетилід, ібутилід);

-  інші лікарські засоби, такі як сполуки миш’яку, бепридил, цизаприд, циталопрам, есциталопрам, дифеманіл, доласетрон (внутрішньовенно), домперидон, дронедарон, еритроміцин (внутрішньовенно), левофлоксацин, мехітазин, мізоластин, моксифлоксацин, прукалоприд, спіраміцин (внутрішньовенно), тореміфен, вінкамін (внутрішньовенно) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

- телапревір;

- кобіцистат.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протиаритмічні лікарські засоби. Багато протиаритмічних лікарських засобів пригнічують серцевий автоматизм, провідність та скоротливість міокарда.

Одночасне застосування протиаритмічних лікарських засобів, які належать до різних класів, може бути корисним, але найчастіше лікування такою комбінацією потребує ретельного клінічного та ЕКГ моніторування. Одночасне застосування протиаритмічних лікарських засобів, які можуть індукувати виникнення torsades de pointes (таких як аміодарон, дизопірамід, хінідинові сполуки, соталол), протипоказане.

Одночасне застосування протиаритмічних лікарських засобів одного і того ж класу не рекомендоване, окрім виняткових випадків, оскільки таке лікування збільшує ризик виникнення кардіальних побічних реакцій.

Одночасне застосування аміодарону з лікарськими засобами, які чинять негативну інотропну дію, спричиняє брадикардію та/або уповільнює АВ-провідність, тому потребує ретельного клінічного та ЕКГ моніторування.

Лікарські засоби, що можуть індукувати розвиток torsades de pointes. Ця серйозна аритмія може бути індукована деякими лікарськими засобами, незалежно від того, чи належать вони до протиаритмічних лікарських засобів, чи ні. Факторами ризику є гіпокаліємія (див. підрозділ «Лікарські засоби, що знижують вміст калію»), брадикардія (див. підрозділ «Лікарські засоби, що уповільнюють серцевий ритм») або вроджене чи набуте подовження інтервалу QT.

До лікарських засобів, які можуть обумовлювати розвиток torsades de pointes, належать, зокрема, протиаритмічні лікарські засоби Ia і III класів та деякі нейролептики. Для доласетрону, еритроміцину, спіраміцину та вінкаміну така взаємодія виникає тільки при застосуванні лікарських форм для внутрішньовенного введення.

Одночасне застосування двох лікарських засобів, кожен з яких спричиняє виникнення torsades de pointes, зазвичай протипоказане.

Проте метадон, протипаразитарні лікарські засоби (галофантрин, люмефантрин, пентамідин) та нейролептики, застосування яких вважається абсолютно необхідним, не протипоказані, але не рекомендуються для застосування одночасно з іншими лікарськими засобами, що спричиняють виникнення torsades de pointes.

Лікарські засоби, що уповільнюють серцевий ритм. Багато лікарських засобів можуть обумовлювати брадикардію, зокрема протиаритмічні лікарські засоби Ia класу, бета-блокатори, деякі протиаритмічні препарати III класу, деякі блокатори кальцієвих каналів, препарати наперстянки, пілокарпін та антихолінестеразні лікарські засоби.

Ефекти аміодарону на інші лікарські засоби. Аміодарон і/або його метаболіт, дезетиламіодарон, інгібують CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 та                          P-глікопротеїн і можуть збільшувати експозицію їхніх субстратів. Через тривалий ефект аміодарону такі взаємодії можуть спостерігатися впродовж кількох місяців після припинення лікування аміодароном.

Ефекти інших лікарських засобів на аміодарон. Інгібітори CYP3A4 та CYP2C8 можуть пригнічувати метаболізм аміодарону і, таким чином, збільшувати його експозицію.

Інгібітори CYP3A4 (наприклад, грейпфрутовий сік та деякі лікарські засоби) зазвичай не застосовують під час лікування аміодароном.

Протипоказані комбінації (див. розділ «Протипоказання»)

Лікарські засоби, які можуть індукувати виникнення torsades de pointes (за винятком протипаразитарних лікарських засобів, нейролептиків та метадону, див. підрозділ «Не рекомендовані комбінації»):

- протиаритмічні засоби Ia класу (хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);

- протиаритмічні засоби III класу (дофетилід, ібутилід, соталол);

- інші лікарські засоби, такі як сполуки миш’яку, бепридил, цизаприд, циталопрам, есциталопрам, дифеманіл, доласетрон внутрішньовенно, домперидон, дронедарон, еритроміцин внутрішньовенно, левофлоксацин, мехітазин, мізоластин, вінкамін внутрішньовенно, моксифлоксацин, прукалоприд, спіраміцин внутрішньовенно, тореміфен.

Збільшення ризику розвитку шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes.

Телапревір. Розлади автоматизму та провідності кардіоміоцитів із ризиком виникнення надмірної брадикардії.

Кобіцистат. Є ризик збільшення частоти побічних реакцій аміодарону внаслідок зниження метаболізму.

Не рекомендовані комбінації (див. розділ «Особливості застосування»)

Софосбувір. Одночасне застосування аміодарону з лікарськими засобами, які містять софосбувір, може спричинити тяжку симптоматичну брадикардію. Цю комбінацію можна застосовувати лише у разі відсутності альтернативних методів лікування, ретельно проводячи моніторинг при одночасному застосуванні цих лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»).

Субстрати CYP3A4. Аміодарон є інгібітором CYP3A4 та підвищує концентрацію субстратів CYP3A4 у плазмі крові, що потенційно збільшує токсичність цих субстратів.

Циклоспорин. Збільшення сироваткових концентрацій циклоспорину через зниження його метаболізму в печінці, із ризиком прояву нефротоксичних ефектів.

Під час лікування аміодароном слід проводити кількісне визначення концентрації циклоспорину в крові, моніторування функції нирок та коригування дози циклоспорину.

Дилтіазем для ін’єкцій. Ризик розвитку брадикардії та атріовентрикулярної блокади         (АВ-блокади).

Якщо застосування цієї комбінації уникнути не можна, слід здійснювати ретельний клінічний нагляд та  моніторування ЕКГ.

Фінголімод. Потенціювання індукованих брадикардією ефектів, можливо з летальним наслідком. Особливо це актуально для бета-блокаторів, які інгібують механізми адренергічної компенсації. Після застосування першої дози препарату потрібен клінічний нагляд та моніторинг ЕКГ впродовж 24 годин.

Верапаміл для ін’єкцій. Ризик розвитку брадикардії та АВ-блокади.

Якщо застосування цієї комбінації уникнути не можна, надзвичайно важливо здійснювати ретельний клінічний нагляд та моніторування ЕКГ.

Протипаразитарні лікарські засоби, які можуть індукувати torsades de pointes (галофантрин, люмефантрин, пентамідин). Збільшення ризику розвитку шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes. Якщо можливо, слід відмінити один із двох лікарських засобів. Якщо застосування цієї комбінації уникнути не можна, надзвичайно важливо попередньо оцінити інтервал QT та проводити моніторування ЕКГ.

Нейролептики, які можуть індукувати torsades de pointes (амісульприд, хлорпромазин, ціамемазин, дроперидол,  флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пімозид, піпамперон, піпотіазин, сертиндол, сульпірид, сультоприд, тіаприд, зуклопентиксол). Збільшення ризику розвитку шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes.

Метадон. Збільшення ризику розвитку шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes.

Фторхінолони, за винятком левофлоксацину та моксифлоксацину (протипоказані комбінації). Збільшення ризику розвитку шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes.

Стимулювальні проносні засоби. Підвищений ризик виникнення шлуночкових аритмій, особливо шлуночкової тахікардії torsades de pointes (при цьому провокуючим фактором виступає гіпокаліємія). Перед застосуванням препарату потрібно провести корекцію будь-якої гіпокаліємії та здійснювати моніторинг ЕКГ і клінічний нагляд, контролюючи також рівень електролітів.

Фідаксоміцин. Підвищення концентрації фідаксоміцину в плазмі крові.

Комбінації, які вимагають запобіжних заходів при застосуванні

Субстрати Р-глікопротеїну. Аміодарон є інгібітором Р-глікопротеїну. Очікується, що при одночасному застосуванні із субстратами Р-глікопротеїну буде збільшуватися їх концентрація у крові.

Препарати наперстянки. Пригнічення автоматизму (надмірна брадикардія) та порушення АВ-провідності.

При застосуванні  дигоксину спостерігається збільшення рівня дигоксину в крові через зменшення кліренсу дигоксину, що потребує моніторування ЕКГ та клінічного стану. Якщо необхідно, слід моніторувати  рівень дигоксину в крові та коригувати дозу дигоксину.

Дабігатран. Збільшення плазмових концентрацій дабігатрану з підвищенням ризику геморагічних явищ. Якщо дабігатран застосовується після проведення хірургічного втручання, потрібно проводити клінічне моніторування та коригування дози дабігатрану за необхідності, але не вище 150 мг/добу.

Оскільки аміодарон має тривалий період напіввиведення, то виникнення взаємодій може спостерігатися впродовж декількох місяців після припинення лікування аміодароном.

Субстрати CYP 2C9. Аміодарон збільшує концентрацію речовин, які є субстратами CYP 2C9, таких як антагоністи вітаміну К або фенітоїн, за рахунок пригнічення ферментів цитохрому P450 2C9.

Антагоністи вітаміну К. Посилення ефектів антагоністів вітаміну К та підвищення ризику кровотечі. Потрібно частіше визначати міжнародне нормалізоване відношення (МНВ). Дозу антагоніста вітаміну К слід коригувати під час лікування аміодароном та впродовж 8 днів після завершення лікування.

Фенітоїн (а також фосфенітоїн). Збільшення плазмових концентрацій фенітоїну з ознаками передозування, особливо неврологічними (пригнічення метаболізму фенітоїну в печінці). Слід проводити клінічний моніторинг, моніторування концентрації фенітоїну в плазмі крові та, якщо необхідно, коригувати дозу фенітоїну.

Субстрати CYP2D6: флекаїнід. Аміодарон підвищує плазмові концентрації флекаїніду шляхом інгібування цитохрому CYP2D6, тому слід проводити корекцію дози флекаїніду.

Субстрати CYP3A4: аміодарон є інгібітором CYP3A4 та підвищує концентрацію в плазмі субстратів цього цитохрому, як результат − підвищує токсичну дію цих субстратів.

Статини (симвастатин, аторвастатин, ловастатин). При одночасному застосуванні аміодарону та статинів, які метаболізуються за допомогою CYP3A4, таких як симвастатин, аторвастатин та ловастатин, підвищується ризик виникнення м’язової токсичності (наприклад, рабдоміоліз). При одночасному застосуванні з аміодароном рекомендовано застосовувати статини, які не метаболізуються за допомогою CYP3A4.

Інші лікарські засоби, що метаболізуються за участю CYP3A4 (лідокаїн, такролімус, силденафіл, мідазолам, дигідроерготамін, ерготамін, колхіцин, тріазолам). Аміодарон є інгібітором CYP3A4 та підвищує концентрацію цих молекул у плазмі крові, що може призводити до підвищення їхньої токсичності.

Лідокаїн. Ризик збільшення плазмових концентрацій лідокаїну, який може призвести до неврологічних та кардіальних побічних ефектів внаслідок пригнічення аміодароном печінкового метаболізму. Слід проводити ЕКГ та клінічне моніторування, а також, при необхідності, кількісне визначення плазмових концентрацій лідокаїну, у разі  необхідності – коригування дози лідокаїну на тлі лікування аміодароном та після його відміни.

Такролімус. Збільшення концентрації такролімусу в крові через пригнічення його метаболізму аміодароном. Слід проводити кількісне визначення концентрації такролімусу у крові, моніторування функції нирок та коригування дози такролімусу при одночасному його застосуванні з аміодароном та після відміни останнього.

Бета-блокатори, окрім соталолу (протипоказана комбінація) та есмололу (комбінація, яка вимагає запобіжних заходів при застосуванні). Порушення автоматизму та провідності (пригнічення компенсаторних симпатичних механізмів). Рекомендовано ЕКГ та клінічне моніторування.

Бета-блокатори, які застосовуються у разі серцевої недостатності (бісопролол, карведилол, метопролол, небіволол). Порушення автоматизму та провідності міокарда з ризиком надмірної брадикардії. Збільшення ризику розвитку шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes. Рекомендовано регулярне ЕКГ та клінічне моніторування.

Есмолол. Порушення скоротливості, автоматизму та провідності (пригнічення компенсаторних симпатичних механізмів). Рекомендовано ЕКГ та клінічне моніторування.

Дилтіазем для перорального застосування. Ризик розвитку брадикардії або АВ-блокади, особливо у пацієнтів  літнього віку. Рекомендовано ЕКГ та клінічне моніторування.

Верапаміл для перорального застосування. Ризик розвитку брадикардії та АВ-блокади, особливо у пацієнтів  літнього віку. Рекомендовано ЕКГ та клінічне моніторування.

Деякі макроліди (азитроміцин, кларитроміцин, рокситроміцин). Збільшення ризику розвитку шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes. Рекомендовано ЕКГ та клінічне моніторування на тлі одночасного застосування цих лікарських засобів.

Лікарські засоби, що знижують вміст калію: діуретики, що знижують вміст калію (ізольовано або у комбінації), стимулювальні проносні, амфотерицин В (при внутрішньовенному введенні), глюкокортикоїди (при системному застосуванні), тетракозактид.

Збільшення ризику шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes (гіпокаліємія є фактором ризику). Необхідно усунути гіпокаліємію до призначення лікарського засобу та здійснювати моніторування ЕКГ, вмісту електролітів та клінічне моніторування.

Препарати, що уповільнюють серцевий ритм. Збільшення ризику розвитку шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes. Рекомендовано клінічне та ЕКГ моніторування.

Орлістат. Ризик зменшення плазмових концентрацій аміодарону та його активного метаболіту. Рекомендовано клінічне моніторування та, якщо необхідно, моніторування ЕКГ.

Тамсулозин. Ризик посилення небажаних ефектів, зумовлених тамсулозином, внаслідок пригнічення його метаболізму в печінці. Слід проводити клінічний моніторинг та, якщо необхідно, корекцію дози тамсулозину під час лікування інгібітором ферменту та після припинення його застосування.

Вориконазол.  Підвищений ризик виникнення шлуночкових аритмій, особливо шлуночкової тахікардії torsades de pointes, оскільки може спостерігатися зниження метаболізму аміодарону. Потрібно здійснювати клінічний нагляд та моніторинг ЕКГ і, якщо необхідно, провести корекцію дози аміодарону.

Комбінації, які потребують особливої уваги

Пілокарпін. Існує ризик розвитку надмірної брадикардії (кумулятивні  ефекти лікарських засобів, які уповільнюють серцевий ритм).

 

 

Особливості застосування.

Ефекти з боку серця. До початку застосування лікарського засобу необхідно зробити ЕКГ.

У пацієнтів літнього  віку на тлі прийому лікарського засобу може посилюватися сповільнення частоти серцевих скорочень.

Аміодарон індукує зміни ЕКГ. Ці індуковані аміодароном зміни включають подовження інтервалу QT внаслідок подовженої реполяризації з можливою появою зубця U. Це є ознакою терапевтичної дії лікарського засобу, а не його токсичності.

Виникнення на тлі лікування АВ-блокади II або III ступеня синоатріальної блокади або біфасцикулярної блокади вимагає відміни лікарського засобу. Розвиток АВ-блокади I ступеня вимагає посилення нагляду за пацієнтом.

Повідомлялося про випадки появи аритмії або посилення вже наявної аритмії, яку лікують (див. розділ «Побічні реакції»).

Такий проаритмогенний ефект може виникати особливо за наявності факторів, які сприяють подовженню інтервалу QT, зокрема застосування певних комбінацій лікарських засобів та/або гіпокаліємія (див. розділи « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»). Ризик появи індукованої прийомом лікарських засобів тахікардії torsades de pointes при застосуванні аміодарону вважається нижчим порівняно з іншими антиаритмічними препаратами у пацієнтів з однаковим ступенем подовження інтервалу QT.

Порушення з боку щитовидної залози. Цей лікарський засіб містить йод, у зв’язку з чим впливає на результати деяких показників функції щитовидної залози (поглинання радіоактивного йоду, рівні білково-зв’язаного йоду). Але показники функції щитовидної залози (T3, T4, високочутливий аналіз на тиреотропний гормон (ТТГ)) залишаються інтерпретованими.

Аміодарон може обумовлювати порушення функції щитовидної залози, особливо у пацієнтів із дисфункцією щитовидної залози в анамнезі. Кількісне визначення вмісту ТТГ рекомендоване для всіх пацієнтів перед початком застосування лікарського засобу, а потім регулярно під час лікування та протягом кількох місяців після відміни лікарського засобу, а також у випадку клінічної підозри на дисфункцію  щитовидної залози (див. розділ «Побічні реакції»).

Порушення з боку легень. Поява задишки або непродуктивного кашлю, як ізольованих, так і асоційованих з погіршенням загального стану, має розглядатися як можлива ознака легеневої токсичності лікарського засобу, наприклад розвитку інтерстиціального пневмоніту, та вимагає рентгенологічного обстеження пацієнта (див. розділ «Побічні реакції»).

Порушення з боку печінки. Регулярний контроль функції печінки рекомендований на початку прийому лікарського засобу, далі періодично протягом лікування аміодароном  (див. розділ «Побічні реакції»).

Нервово-м’язові порушення. Аміодарон може спричиняти периферичну сенсорно-моторну або змішану нейропатію і міопатію (див. розділ «Побічні реакції»).

Порушення з боку органів  зору. При виникненні нечіткості зору або зниження гостроти зору необхідно негайно виконати повне офтальмологічне обстеження, у тому числі офтальмоскопію. Розвиток нейропатії або невриту зорового нерва, обумовлених аміодароном, вимагає відміни лікарського засобу, оскільки продовження лікування може призвести до прогресування порушень до сліпоти (див. розділ «Побічні реакції»).

Тяжкі шкірні реакції. Можуть виникати небезпечні для життя або навіть летальні шкірні реакції, такі як синдром Стівенса - Джонсона або токсичний епідермальний некроліз. Якщо у пацієнтів спостерігаються симптоми, які вказують на розвиток цих станів (наприклад, прогресуюче шкірне висипання з пухирями або ураження слизових оболонок), необхідно негайно відмінити лікування аміодароном.

Тяжка брадикардія. У пацієнтів, які приймали аміодарон у комбінації із софосбувіром окремо або в комбінації з іншими лікарськими засобами прямої противірусної дії для лікування гепатиту С, такими як даклатасвір, симепревір або ледипасвір, спостерігали виникнення тяжкої, потенційно небезпечної для життя брадикардії та тяжких порушень серцевої провідності. У зв’язку з цим одночасне застосування цих лікарських засобів з аміодароном не рекомендується.

Якщо одночасного застосування цих лікарських засобів з аміодароном не можна уникнути, тоді слід здійснювати ретельний нагляд за пацієнтами на початку лікування софосбувіром окремо або в комбінації з іншими лікарськими засобами прямої противірусної дії. Пацієнти з високим ризиком виникнення брадіаритмії повинні знаходитись під відповідним спостереженням впродовж щонайменше 48 годин після початку лікування софосбувіром.

Через тривалий період напіввиведення аміодарону відповідного спостереження потребують також пацієнти, які припинили приймати аміодарон у межах кількох місяців перед початком лікування софосбувіром окремо або в комбінації з іншими лікарськими засобами прямої противірусної дії.

Пацієнти, які отримують вказані лікарські засоби для лікування гепатиту С в комбінації з аміодароном, незалежно від прийому інших препаратів, що знижують частоту серцевих скорочень, повинні знати про симптоми, які виникають при брадикардії та тяжких порушеннях серцевої провідності, та про те, що у разі їх появи необхідно звернутись за медичною допомогою.

Порушення, пов’язані із взаємодіями з іншими лікарськими засобами. Комбінації (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») з такими лікарськими засобами як:

- бета-блокатори, окрім соталолу (протипоказана комбінація) та есмололу (комбінація, яка вимагає запобіжних заходів при застосуванні);

- верапаміл та дилтіазем

слід розглядати лише для профілактики небезпечних для життя шлуночкових аритмій.

Одночасне  застосування аміодарону не рекомендується з такими лікарськими засобами:

циклоспорин, дилтіазем (для ін’єкцій) або верапаміл (для ін’єкцій), деякі протипаразитарні засоби (галофантрин, люмефантрин та пентамідин), деякі нейролептики (амісульприд, хлорпромазин, ціамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пімозид, піпамперон, піпотіазин, сертиндол, сульпірид, сультоприд, тіаприд, зуклопентиксол), фторхінолони (за винятком левофлоксацину та моксифлоксацину), стимулювальні проносні засоби, метадон або фінголімод (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення, пов’язані з допоміжними речовинами. Даний лікарський засіб містить лактози моногідрат, тому він не рекомендується для застосування пацієнтам із непереносимістю галактози, дефіцитом лактази або синдромом мальабсорбції глюкози і галактози (рідкісні спадкові захворювання).

Електролітні порушення, особливо гіпокаліємія: важливо враховувати будь-які ситуації, коли у пацієнта може бути ризик виникнення гіпокаліємії, оскільки гіпокаліємія може провокувати проаритмогенні ефекти. Гіпокаліємію необхідно усунути до початку застосування аміодарону.

Небажані ефекти, зазначені нижче, найчастіше пов’язані з прийомом надмірної кількості лікарського засобу; їх можна уникнути або мінімізувати, ретельно дотримуючись мінімальної підтримуючої дози.

Під час лікування пацієнтам рекомендовано уникати сонячного опромінення або вживати захисні заходи проти сонячного опромінення.

Безпека та ефективність аміодарону у дітей не оцінювалися у контрольованих клінічних дослідженнях.

Через можливе підвищення порога дефібриляції та/або порога стимуляції у пацієнтів з імплантованими серцевими дефібриляторами або кардіостимуляторами необхідно перевіряти цей поріг до застосування аміодарону та кілька разів після початку його застосування, а також кожного разу при коригуванні дози лікарського засобу.

Анестезія. Перед операцією потрібно попередити анестезіолога про те, що пацієнт приймає аміодарон.

Побічні ефекти хронічного лікування аміодароном може посилювати гемодинамічний ризик, пов’язаний із загальною або місцевою анестезією. Ці ефекти включають, зокрема, брадикардію, артеріальну гіпотензію, зменшення серцевого викиду та порушення серцевої провідності.

Крім того, деякі випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому спостерігалися у ранньому післяопераційному періоді у пацієнтів, які отримували аміодарон. У зв’язку з цим рекомендовано здійснювати за такими пацієнтами ретельний нагляд під час штучної вентиляції легень (див. розділ «Побічні реакції»).

Трансплантація

У ретроспективних дослідженнях у реципієнтів трансплантата застосування аміодарону перед виконанням трансплантації серця було асоційоване з підвищенням ризику первинної дисфункції трансплантата (ПДТ).

ПДТ є небезпечним для життя ускладненням після трансплантації серця, яке проявляється у перші 24 години після трансплантації дисфункцією лівого шлуночка, правого шлуночка або обох шлуночків, для якої не може бути ідентифікована ніяка вторинна причина (див. розділ «Особливості застосування»). Тяжка ПДТ може бути необоротною.

Необхідно розглянути можливість якомога більш раннього призначення альтернативного антиаритмічного препарату перед трансплантацією пацієнтам, які очікують отримання серцевого трансплантата.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

У дослідженнях на тваринах не було виявлено жодних тератогенних ефектів, тому не очікується ефектів мальформації у людей. На сьогоднішній день речовини, які спричиняють виникнення вад розвитку у людей, виявилися тератогенними у тварин під час добре проведених досліджень у двох видів.

Відповідних клінічних даних недостатньо для оцінки можливих тератогенних або фетотоксичних ефектів аміодарону при його введенні у лікувальних дозах у 1 триместрі вагітності.

Оскільки щитовидна залоза плода починає зв’язувати йод з 14 тижня, не очікується ніякого впливу на ембріональну щитовидну залозу, якщо препарат застосовувався до цього часу.   

Надмірна кількість йоду, що надходить до організму при застосуванні даного лікарського засобу, в період прийому препарату може призвести до виникнення гіпотиреозу у плода або навіть до розвитку клінічної картини гіпотиреозу плода (розвиток зоба).

Враховуючи вплив аміодарону на щитовидну залозу плода, цей препарат протипоказаний з ІІ триместру вагітності.

Період годування груддю

Аміодарон та його метаболіти разом із йодом екскретуються в грудне молоко у більшій кількості, ніж він наявний у плазмі матері. Враховуючи ризик розвитку гіпотиреозу в немовляти, годування груддю протипоказане у період лікування аміодароном.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Слід врахувати можливість розвитку побічних реакцій з боку нервової системи та органів зору.

 

 

Спосіб застосування та дози.

Початкове лікування. Звичайна рекомендована  доза  лікарського засобу – по 200 мг (1 таблетка) 3 рази на добу протягом 8–10 днів. У деяких випадках для початкового лікування використовуються більш високі дози (4–5 таблеток на добу), але завжди – протягом короткого періоду часу та під контролем ЕКГ.

Підтримуюче лікування. Слід застосовувати мінімальну ефективну дозу. Залежно від реакції хворого на застосування лікарського засобу підтримуюча доза для дорослих може становити від ½ таблетки на добу (1 таблетка кожні 2 дні) до 2 таблеток на добу.

Пацієнти літнього віку

Як і для всіх пацієнтів, дуже важливо застосовувати мінімальні ефективні дози. Пацієнти літнього віку можуть проявляти підвищену чутливість до дії лікарського засобу Аритміл навіть при призначенні звичайних доз препарату. Особливу увагу слід приділити моніторингу функції щитовидної залози.

 

Діти. 

Безпека та ефективність застосування аміодарону у дітей не оцінювалися, тому  застосування лікарського засобу цій категорії пацієнтів  не рекомендується.

 

Передозування.

Випадки гострого передозування аміодарону при застосуванні внутрішньо недостатньо документовані. Наявні дані про кілька випадків виникнення синусової брадикардії, шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes, та ураження печінки.

Лікування має бути симптоматичним. Враховуючи фармакокінетичний профіль цього лікарського засобу, рекомендоване моніторування стану пацієнта, особливо функції серця, протягом досить тривалого періоду.

Аміодарон та його метаболіти не виводяться за допомогою діалізу.

 

Побічні реакції.

Дуже часто (≥ 10 %); часто (≥ 1 %, < 10 %); нечасто (≥ 0,1 %, < 1 %); рідко (≥ 0,01 %,                    < 0,1%); дуже рідко (< 0,01 %); частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

З боку органів зору

Дуже часто. Мікродепозити у рогівці (майже у всіх дорослих осіб) зазвичай знаходяться у межах ділянки під зіницею, що не потребує відміни аміодарону. У виключних випадках вони асоційовані з кольоровими гало в осліплюючому світлі або із затуманенням зору.

Мікродепозити у рогівці представляють собою складні ліпідні відкладення та завжди є повністю оборотними після відміни препарату.

Дуже рідко. Нейропатія зорового нерва (неврит зорового нерва) з нечіткістю та погіршенням зору, а також, за результатами огляду очного дна, з набряком соска зорового нерва, що може прогресувати до більш або менш тяжкого зниження гостроти зору. Причинно-наслідковий зв’язок цієї побічної реакції з прийомом аміодарону на сьогоднішній день не встановлений. Проте у разі відсутності інших очевидних причин розвитку цього побічного явища рекомендовано відмінити аміодарон.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто. Фотосенсибілізація. Рекомендовано уникати впливу сонячного випромінювання (та ультрафіолетового випромінювання в цілому) під час застосування лікарського засобу.

Часто. Пігментація шкіри синюшного або синюшно-сірого кольору, яка виникає на тлі тривалого прийому високих добових доз препарату та повільно зникає після відміни препарату (протягом 10–24 місяців).

Дуже рідко. Еритема на тлі променевої терапії. Шкірні висипання, зазвичай неспецифічні. Ексфоліативний дерматит, хоча причинно-наслідковий зв’язок цієї побічної реакції з прийомом препарату на сьогоднішній день чітко не встановлений. Алопеція.

Частота невідома. Екзема. Тяжкі, іноді летальні, шкірні реакції, у тому числі токсичний епідермальний некроліз (синдром Лаєлла) та синдром Стівенса–Джонсона. Бульозний дерматит. Синдром DRESS (медикаментозне висипання з еозинофілією та системною симптоматикою).

Ендокринні розлади

З боку ендокринної системи

Побічні реакції з боку щитовидної залози.

Дуже часто. За винятком випадків, коли наявні клінічні ознаки дисфункції щитовидної залози, «не пов’язані з прийомом препарату» зміни з боку вмісту гормонів щитовидної залози у крові (збільшений рівень T4, нормальний або дещо зменшений рівень T3), не вимагають відміни препарату.

Часто. Гіпотиреоз обумовлює типові симптоми: збільшення маси тіла, непереносимість холоду, апатія, сонливість. Значне підвищення рівня ТТГ підтверджує цей діагноз. Після припинення лікування препаратом нормальна функція щитовидної залози поступово відновлюється впродовж періоду від 1 до 3 місяців. Відміна препарату не обов’язкова: у випадку, коли застосування аміодарону необхідне, лікування цим препаратом можна продовжувати у комбінації із замісною гормональною терапією гормонами щитовидної залози із застосуванням левотироксину. Дози L-тироксину можуть бути відкориговані  залежно від рівня ТТГ.

Гіпертиреоз встановити важче: симптоматика менш виражена (незначне зменшення маси тіла, що не має причини, недостатня ефективність антиангінальних та/або антиаритмічних лікарських засобів); у пацієнтів літнього віку спостерігаються психічні симптоми, навіть тиреотоксикоз.

Значне зниження рівня високочутливого ТТГ підтверджує цей діагноз. У такому випадку необхідно обов’язково відмінити аміодарон, чого зазвичай достатньо для настання клінічної нормалізації протягом 3-4 тижнів. Оскільки серйозні випадки цього побічного явища можуть бути летальними, необхідно невідкладно розпочати належну терапію.

У випадку, коли причиною проблем є тиреотоксикоз (як безпосередньо, так і через його вплив на уразливу рівновагу міокарда), варіабельність ефективності синтетичних антитиреоїдних препаратів обумовлює необхідність рекомендувати прийом високих доз кортикостероїдів (1 мг/кг) протягом достатньо тривалого періоду (3 місяців). Повідомлялося про випадки гіпертиреозу тривалістю до кількох місяців після відміни аміодарону.

Інші ендокринні розлади

Дуже рідкісні випадки синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНСАГ), особливо якщо аміодарон застосовують одночасно з лікарськими засобами, які можуть індукувати гіпонатріємію. Також див. «Результати досліджень».

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння

Часто. Повідомлялося про випадки дифузного інтерстиціального або альвеолярного пневмоніту та облітеруючого бронхіоліту з пневмонією склеротичного типу, інколи з летальним наслідком. Поява задишки при фізичному навантаженні або сухого кашлю, як ізольованих, так і асоційованих із погіршенням загального стану (підвищена втомлюваність, зниження маси тіла та невелике підвищення температури тіла), потребує рентгенологічного обстеження та, при необхідності, відміни препарату, оскільки ці захворювання легень можуть призводити до легеневого фіброзу.

Рання відміна аміодарону, разом із призначенням терапії кортикостероїдами або без неї, призводять до поступового зникнення симптоматики. Клінічні ознаки зазвичай зникають протягом 3–4 тижнів; покращання рентгенологічної картини та легеневої функції відбувається повільніше (протягом кількох місяців).

Зафіксовано кілька випадків розвитку плевриту, зазвичай асоційованого з інтерстиційною пневмопатією.

Дуже рідко. Бронхоспазм у пацієнтів з гострою дихальною недостатністю, особливо у пацієнтів з бронхіальною астмою. Гострий респіраторний дистрес-синдром, в окремих випадках – з летальним наслідком, іноді у ранньому періоді після хірургічного втручання (підозрювалася можлива взаємодія з високими дозами кисню) (див. розділ  «Особливості застосування»).

Частота невідома (не може бути оцінена за доступними даними). Повідомлялося про випадки легеневої кровотечі, які у деяких випадках можуть маніфестувати кровохарканням. Ці легеневі побічні реакції часто асоційовані з пневмопатією, індукованою аміодароном.

З боку нервової системи

Часто. Тремор або інша екстрапірамідна симптоматика. Порушення сну, в тому числі нічні жахи. Периферична сенсорно-моторна або змішана периферична нейропатія.

Нечасто. Міопатія. Периферична сенсорна, моторна або змішана нейропатія та міопатія можуть розвинутися через кілька місяців лікування, але іноді вони виникають через кілька років. Ці побічні реакції зазвичай оборотні після припинення лікування. Проте одужання може бути неповним, дуже повільним та спостерігатися лише через кілька місяців після припинення прийому препарату.

Дуже рідко. Мозочкова атаксія. Доброякісна внутрішньочерепна гіпертензія, головний біль. При виникненні ізольованого головного болю необхідно виконати обстеження для визначення її можливої причини.

Частота невідома. Синдром паркінсонізму, паросмія.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Повідомлялося про випадки ураження печінки. Ці випадки діагностувалися за підвищеним рівнем трансаміназ у сироватці крові. Повідомлялося про такі побічні реакції:

Дуже часто. Зазвичай помірне та ізольоване підвищення рівня трансаміназ (у 1,5–3 рази вище норми), яке зникало після зменшення дози препарату або навіть спонтанно.

Часто. Гостре ураження печінки з підвищенням рівня трансаміназ у сироватці крові та/або з жовтяницею, включаючи печінкову недостатність, іноді летальне, яке вимагає відміни препарату.

Дуже рідко. Хронічне ураження печінки, яке вимагає тривалого лікування. Гістологічні зміни відповідають картині псевдоалкогольного гепатиту або цирозу печінки. Оскільки клінічні та лабораторні ознаки не чітко виражені (варіабельна гепатомегалія, підвищення рівня трансаміназ у крові у 1,5–5 разів більше від норми), показане регулярне моніторування функції печінки. У випадку підвищення рівня трансаміназ у крові, навіть помірного, що виникає після прийому препарату протягом більш ніж 6 місяців, необхідно запідозрити розвиток хронічного ураження печінки. Ці клінічні та біологічні зміни зазвичай зникають після відміни препарату. Зафіксовано кілька оборотних випадків таких змін.

З боку серця

Часто. Брадикардія, зазвичай помірна та дозозалежна.

Нечасто. Порушення провідності міокарда (синоатріальна блокада, АV-блокада різного ступеня).

Дуже рідко. Виражена брадикардія та, у виключних випадках, відмова синусового вузла, про які повідомлялося у кількох випадках (на тлі дисфункції синусового вузла, у пацієнтів літнього віку). Виникнення або погіршення існуючої аритмії, яка іноді супроводжується зупинкою серця.

Частота невідома. Пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу  torsade de pointes.

З боку травного тракту                                                             

Дуже часто. Помірні розлади травлення (нудота, блювання, дисгевзія), які зазвичай виникають на початку лікування препаратом та зникають після зменшення його дози.

Частота невідома. Панкреатит/гострий панкреатит, сухість у роті, запор.

З боку молочних залоз та репродуктивної системи

Дуже рідко. Епідидиміт. Причинно-наслідковий зв’язок цієї побічної реакції з прийомом цього лікарського засобу на сьогоднішній день чітко не встановлений. 

Частота невідома. Зниження лібідо.

З боку судин

Дуже рідко. Васкуліт.

Результати досліджень

Рідко. Рідкісні випадки гіпонатріємії можуть свідчити про розвиток СНСАГ.

Дуже рідко. Ураження нирок з підвищенням рівня креатиніну в сироватці крові.

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже рідко. Тромбоцитопенія.

Частота невідома. Нейтропенія, агранулоцитоз.

З боку імунної системи

Частота невідома (не може бути оцінена за доступними даними). Зафіксовано випадки ангіоневротичного набряку та/або кропив’янки.

Загальні розлади

Частота невідома. Зафіксовано випадки гранульоми, головним чином гранульоми кісткового мозку.

З боку обміну речовин і харчування

Частота невідома. Зниження апетиту.

Порушення психіки

Часто. Зниження лібідо.

Частота невідома. Сплутаність свідомості, марення, галюцинації.

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини

Частота невідома. Червоний вовчак.

Травми, отруєння та ускладнення процедур

Частота невідома. Первинна дисфункція трансплантата після трансплантації серця, потенційно летальна (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему фармаконагляду за посиланням: https://аіsf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Не потребує спеціальних температурних умов зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії світла.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. 

По 10 таблеток у блістері; по 2 або 5 блістерів у пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

 

Виробник. 

Публічне акціонерне товариство «Науково-виробничий центр «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод».

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 03134, м. Київ, вул. Миру, 17.