ПОСАКОНАЗОЛ-ТЕВА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

Посаконазол-Тева

(Posaconazole-Teva)

 

Склад:

діюча речовина: посаконазол;

1 мл суспензії оральної містить посаконазолу 40 мг;

допомiжнi речовини: кислота лимонна, моногідрат; натрію дигідроцитрат безводний; натрію бензоат (E 211); натрію лаурилсульфат; емульсія симетикону 30 %: симетикон, метилцелюлоза, кислота сорбінова, вода; ксантанова камедь; гліцерин; глюкози розчин; титану діоксид (E 171); ароматизатор вишневий PHL 142-355; вода очищена.

Лікарська форма. Суспензія оральна.

Основні фізико-хімічні властивості: суспензія оральна від білого до жовтуватого кольору з запахом вишні у скляних флаконах бурштинового кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код ATX J02A C04.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Посаконазол – потужний інгібітор ферменту ланостеролу 14α-деметилази (CYP51), що каталізує важливий етап біосинтезу ергостеролу.

Мікробіологія. Встановлено, що посаконазол in vitro активний відносно таких мікроорганізмів: гриби роду Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), гриби роду Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а також відносно Fusarium, Rhizomucor, Mucor та Rhizopus. Мікробіологічні дані свідчать, що посаконазол активний відносно Rhizomucor, Mucor та Rhizopus, однак на даний час клінічні дані дуже обмежені і не дають змоги оцінити ефективність посаконазолу проти цих збудників.

Резистентність. Були виявлені клінічні ізоляти зі зниженою чутливістю до посаконазолу. Основним механізмом резистентності є поява заміщення у білку-мішені, CYP51.

Граничні епідеміологічні показники (ECOFF) для видів Aspergillus. Показники епідеміологічної межі для посаконазолу, які розрізняють популяцію дикого типу від ізолятів з набутою резистентністю за методикою Європейського комітету з тестування антимікробної чутливості (EUCAST). Граничні епідеміологічні показники (ECOFF) за методикою EUCAST: Aspergillus flavus – 0,5 мг/л; Aspergillus fumigatus – 0,25 мг/л; Aspergillus nidulans – 0,5 мг/л; Aspergillus niger – 0,5 мг/л;Aspergillus terreus – 0,25 мг/л.

Наразі недостатньо даних, щоб встановити клінічні граничні значення для видів Aspergillus. Показники епідеміологічної межі не слід ототожнювати з клінічними граничними значеннями.

Граничні значення (контрольні точки). Граничні значення мінімальної інгібуючої концентрації (МІС) за даними EUCAST для посаконазолу [чутливий (S); резистентний (R)]: Candida albicans: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л; Candida tropicalis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л; Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л. Наразі недостатньо даних, щоб встановити клінічні граничні значення для інших видів Candida.

Комбінація з іншими протигрибковими засобами. Комбінована протигрибкова терапія не призводить до зниження ефективності посаконазолу або інших препаратів, однак на даний час немає клінічних доказів, що комбінована терапія забезпечує адитивний ефект.

Співвідношення фармакокінетики та фармакодинаміки. Спостерігалася кореляція між загальною площею під фармакокінетичною кривою лікарського засобу, поділеною на MIC (AUC/MIC), та клінічним результатом. Граничним співвідношенням AUC/MIC для пацієнтів, інфікованих Aspergillus, було ~200. Особливо важливо впевнитись у досягненні максимальної концентрації лікарського засобу у плазмі крові пацієнтів, інфікованих Aspergillus.

Клінічний досвід. Інвазивний аспергільоз. У рамках непорівняльного дослідження терапії порятунку оцінювали застосування посаконазолу, оральної суспензії, у дозі 800 мг/добу за кілька прийомів для лікування пацієнтів з інвазивним аспергільозом, стійким до амфотерицину B (включаючи ліпосомні рецептури) або ітраконазолу, або пацієнтів з непереносимістю цих лікарських засобів. Клінічні результати порівнювалися з даними зовнішньої контрольної групи, зібраними в ретроспективному огляді медичної документації. До зовнішньої контрольної групи входили 86 пацієнтів, які отримували наявну терапію (як описано вище) переважно у той самий час і у тих самих закладах, що і пацієнти, які лікувалися посаконазолом. Більшість випадків аспергільозу були визнані стійкими до попередньої терапії як у групі, яка отримувала посаконазол (88 %), так і у зовнішній контрольній групі (79 %).

Дані таблиці 1 свідчать, що ефективна відповідь (повне або часткове одужання) в кінці лікування була досягнута у 42 % пацієнтів, які лікувалися посаконазолом, порівняно з 26 % пацієнтів із зовнішньої контрольної групи. Проте, це дослідження не було проспективним рандомізованим контрольованим, тому всі порівняння із зовнішньою контрольною групою слід розглядати з обережністю.

Таблиця 1

Загальна ефективність посаконазолу, оральної суспензії, в кінці лікування інвазивного аспергільозу порівняно з зовнішньою контрольною групою

	Посаконазол, суспензія оральна	Зовнішня контрольна група
Загальна ефективність терапії (мікологічно підтверджено)	45/107 (42 %)	22/86 (26 %)
Успіх за видами
Aspergillus spp.1	34/76                  (45 %)	19/74	(26 %)
A. fumigatus	12/29                  (41 %)	12/34	(35 %)
A. flavus	10/19                  (53 %)	3/16	(19 %)
A. terreus	4/14                    (29 %)	2/13	(15 %)
A. niger	3/5                      (60 %)	2/7	(29 %)

¹ Включає інші, менш поширені або невідомі види.

Fusarium spp. 11 із 24 пацієнтів, у яких був підтверджений або запідозрений фузаріоз, успішно пройшли лікування посаконазолом, оральною суспензією, у дозі 800 мг/добу за кілька прийомів у середньому протягом 124 днів, максимально – 212 днів. Серед 18 пацієнтів, які мали непереносимість амфотерицину B або ітраконазолу, або стійку до лікування амфотерицином B або ітраконазолом інфекцію, 7 пацієнтів були віднесені до категорії пацієнтів із терапевтичним ефектом.

Хромобластомікоз/міцетома. 9 із 11 пацієнтів успішно пройшли лікування посаконазолом у дозі 800 мг/добу за кілька прийомів у середньому протягом 268 днів, максимально – 377 днів. 5 з цих пацієнтів мали хромобластомікоз, спричинений Fonsecaea pedrosoi, а 4 – міцетому, в основному спричинену грибами роду Madurella.

Кокцидіоїдомікоз. 11 із 16 пацієнтів успішно пройшли лікування (повне або часткове зникнення в кінці лікування ознак і симптомів, наявних на вихідному етапі) посаконазолом, оральною суспензією, у дозі 800 мг/добу за кілька прийомів протягом середнього періоду 296 днів і до 460 днів максимально.

Лікування чутливого до азолів орофарингеального кандидозу. Було проведено рандомізоване абсолютно сліпе контрольоване дослідження з участю інфікованих ВІЛ пацієнтів з чутливим до азолів орофарингеальним кандидозом (у більшості цих пацієнтів був виділений C. albicans на вихідному етапі). Основною перемінною ефективності був показник клінічної ефективності (виліковування або покращення) після 14 днів лікування. Пацієнтів лікували посаконазолом або флуконазолом, оральною суспензією (і посаконазол, і флуконазол давали за такою схемою: 100 мг 2 рази/добу – 1 день, потім – по 100 мг 1 раз/добу протягом 13 днів).

Показники клінічної відповіді з описаного вище дослідження наведено в таблиці 2. Було показано, що посаконазол не поступається флуконазолу за показниками клінічної ефективності на 14 день, а також через 4 тижні після закінчення лікування.

Таблиця 2

Показники клінічної ефективності* при орофарингеальному кандидозі

Кінцева точка	Посаконазол	Флуконазол
Показник клінічної ефективності на 14 день	91,7 % (155/169)	92,5 % (148/160)
Показник клінічної ефективності через 4 тижні після закінчення лікування	68,5 % (98/143)	61,8 % (84/136)

*Показник клінічної ефективності – це кількість випадків, визначених як такі, де була клінічна відповідь (одужання або покращення), поділена на загальну кількість випадків, які можуть бути включені в аналіз.

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій (ІГІ) (дослідження 316 та 1899). Два рандомізовані контрольовані дослідження щодо профілактики ІГІ було проведено з участю пацієнтів з високим ризиком розвитку ІГІ. Дослідження 316 було рандомізованим подвійним сліпим дослідженням посаконазолу у формі оральної суспензії (200 мг 3 рази/добу) порівняно з флуконазолом у капсулах (400 мг 1 раз/добу) з участю реципієнтів після алогенної трансплантації кровотворних стовбурових клітин, у яких була реакція «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ). Первинною кінцевою точкою ефективності (КТЕ) була кількість доведених/можливих випадків ІГІ через 16 тижнів після рандомізації за визначенням незалежної сліпої зовнішньої групи експертів. Важливою вторинною КТЕ була кількість доведених/можливих випадків ІГІ протягом періоду лікування (з прийому першої дози до прийому останньої дози досліджуваного лікарського засобу плюс 7 днів). На початку дослідження у більшості (377/600, [63 %]) пацієнтів РТПХ була в гострій фазі ІІ або ІІІ ступеня тяжкості або мала хронічний екстенсивний характер (195/600, [32,5 %]). У середньому тривалість лікування становила 80 днів для посаконазолу та 77 днів для флуконазолу.

Дослідження 1899 було рандомізованим сліпим дослідженням оральної суспензії посаконазолу (200 мг 3 рази/добу) порівняно з суспензією флуконазолу (400 мг 1 раз/добу) або оральним розчином ітраконазолу (200 мг 2 рази/добу) при лікуванні пацієнтів із нейтропенією, які отримували хіміотерапію цитотоксичними препаратами з приводу гострого мієлогенного лейкозу або мієлодиспластичного синдрому. Первинною КТЕ була кількість доведених/можливих випадків ІГІ за визначенням незалежної сліпої зовнішньої групи експертів протягом періоду лікування. Важливою вторинною КТЕ була кількість доведених/можливих випадків ІГІ через 100 днів після рандомізації. Вперше діагностований гострий мієлогенний лейкоз був найпоширенішим першопричинним захворюванням (435/602, [72 %]). У середньому тривалість лікування становила 29 днів для посаконазолу та 25 днів для флуконазолу/ітраконазолу. В обох дослідженнях щодо профілактики ІГІ аспергільоз був найчастішою проривною інфекцією (див. таблиці 3 та 4 з результатами обох досліджень). У пацієнтів, які приймали посаконазол, було менше проявів інфікування Aspergillus порівняно з контрольною групою пацієнтів.

Таблиця 3

Результати клінічних досліджень профілактики інвазивних грибкових інфекцій

Дослідження	Посаконазол, суспензія оральна	Контрольна група a	р-величина
Частка (%) пацієнтів із доведеною/можливою ІГІ
Період лікування b
1899d	7/304 (2)	25/298 (8)	0,0009
316e	7/291 (2)	22/288 (8)	0,0038
Встановлений період c
1899d	14/304 (5)	33/298 (11)	0,0031
316d	16/301 (5)	27/299 (9)	0,0740

FLU – флуконазол; ITZ – ітраконазол; POS – посаконазол.

^a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

^b Для дослідження 1899 це був період від рандомізації до прийому останньої дози досліджуваного лікарського засобу плюс 7 днів; для дослідження 316 це був період з прийому першої дози до прийому останньої дози досліджуваного лікарського засобу плюс 7 днів.

^c Для дослідження 1899 це був період 100 днів після рандомізації; для дослідження 316 це був період 111 днів після вихідного етапу.

^d Всі рандомізовані.

^e Всі отримали лікування.                                                                                                         Таблиця 4

 Результати клінічних досліджень профілактики ІГІ

Дослідження	Посаконазол, суспензія оральна	Контрольна група a
Частка (%) пацієнтів із доведеним/можливим аспергільозом
Період лікування b
1899d	2/304 (1)	20/298 (7)
316e	3/291 (1)	17/288 (6)
Встановлений період c
1899d	4/304 (1)	26/298 (9)
316d	7/301 (2)	21/299 (7)

FLU – флуконазол; ITZ – ітраконазол; POS – посаконазол.

^a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

^b Для дослідження 1899 це був період від рандомізації до прийому останньої дози досліджуваного лікарського засобу плюс 7 днів; для дослідження 316 це був період з прийому першої дози до прийому останньої дози досліджуваного лікарського засобу плюс 7 днів.

^c Для дослідження 1899 це був період 100 днів після рандомізації; для дослідження 316 це був період 111 днів після вихідного етапу.

^d Всі рандомізовані.

^e Всі отримали лікування.

У ході дослідження 1899 спостерігалося значне зниження летальності з усіх причин на користь посаконазолу (POS 49/304 [16 %] проти FLU/ITZ 67/298 [22 %], p=0,048). З огляду на оцінку виживаності за методом Каплана – Мейєра, імовірність дожиття до 100 дня після рандомізації була значно вищою у пацієнтів, які отримували посаконазол. Така перевага у виживаності була показана, коли аналізували всі причини летального наслідку (p=0,0354), а також летального наслідку, пов’язаного з ІГІ (p=0,0209). У дослідженні 316 загальна летальність була аналогічною (POS – 25 %; FLU – 28 %). Однак частка летальних наслідків, пов’язаних з ІГІ, була значно нижчою у POS-групі (4/301) порівняно з FLU-групою (12/299, p=0,0413).

Діти. У ході дослідження (0041) ІГІ 16 пацієнтів віком 8–17 років отримували 800 мг/добу оральної суспензії посаконазолу. Ґрунтуючись на наявних даних щодо цих 16 пацієнтів, можна сказати, що профіль безпеки був подібний до профілю безпеки для пацієнтів віком ≥ 18 років.

12 пацієнтів віком 13–17 років отримували дозу посаконазолу 600 мг/добу для профілактики ІГІ (дослідження 316 та 1899). Профіль безпеки у цих пацієнтів віком < 18 років виявився подібним до профілю безпеки, який спостерігали у дорослих. Ґрунтуючись на даних фармакокінетики щодо 10 з цих пацієнтів, можна сказати, що фармакокінетичний профіль був подібний до показників пацієнтів віком ≥ 18 років. У дослідженні (03579) з участю 136 дітей з нейтропенією віком від 11 місяців до 17 років, які приймали оральну суспензію посаконазолу в дозі до 18 мг/кг/добу, розподілену на 3 прийоми, показники приблизно 50 % відповідали попередньо визначеним концентраціям (на 7 добу прийому значення середньої рівноважної концентрації посаконазолу в межах 500–2500 нг/мл).

Оцінка електрокардіограми (ЕКГ). Чисельні контрольні ЕКГ, що записувалися протягом 12 годин, отримано від 173 здорових добровольців чоловічої та жіночої статі віком 18–85 років до початку та під час прийому посаконазолу (400 мг 2 рази/добу з їжею з високим вмістом жирів). Не спостерігали жодних клінічно значущих змін середнього скоригованого (методом Fridericia) інтервалу QT порівняно із вихідним рівнем.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Середня тривалість абсорбції посаконазолу (t_max) становить 3 години (після їди). Фармакокінетика посаконазолу є лінійною після прийому одноразової та багаторазових доз до 800 мг за умови прийому з їжею з високим вмістом жирів. Збільшення експозиції при застосуванні дози більше ніж 800 мг/добу у пацієнтів і в здорових добровольців не спостерігалося. При прийомі натще AUC збільшувалася менш ніж пропорційно до дози, якщо доза була вище 200 мг. Коли здорові добровольці приймали засіб натще, розділяючи загальну денну дозу (800 мг) на 4 дози по 200 мг, концентрація посаконазолу збільшилася у 2,6 раза порівняно з такою при прийомі по 400 мг двічі на добу.

Вплив їжі на абсорбцію при пероральному прийомі лікарського засобу здоровими добровольцями. Абсорбція посаконазолу значно збільшувалася, коли посаконазол 400 мг (1 раз/добу) приймали під час та безпосередньо після прийому їжі з високим вмістом жирів (~50 г жиру), порівняно з таким при прийомі засобу до їди, причому C_max та AUC зростали приблизно на 330 % та 360 % відповідно. AUC посаконазолу зростав у 4 рази, коли препарат приймали з їжею із високим вмістом жиру (~50 г жиру), та приблизно у 2,6 раза, коли приймали під час вживання нежирної їжі або харчових добавок (14 г жиру) порівняно з прийомом натще.

Розподіл. Посаконазол повільно абсорбується та виводиться при великому уявному об’ємі розподілу (1774 літри) та має високий ступінь зв’язування з білками крові (> 98 %), переважно з альбуміном сироватки крові.

Біотрансформація. Посаконазол не має будь-яких серйозних циркулюючих метаболітів і малоймовірно, що його концентрації змінюють інгібітори ферменту CYP450. Із циркулюючих метаболітів більшість є глюкуронідними кон’югатами посаконазолу з невеликою кількістю продуктів окислювального метаболізму (опосередкованого CYP450). Метаболіти, виділені з сечею та фекаліями, становлять близько 17 % введеної міченої радіоізотопами дози.

Виведення. Посаконазол повільно виводиться, маючи середній період напіввиведення 35 годин (у діапазоні 20–66 год). Після введення ¹⁴C-посаконазолу радіоактивність була виявлена переважно у фекаліях (77 % міченої радіоізотопами дози), причому основним компонентом була сполука у незміненому вигляді (66 % міченої радіоізотопами дози). Нирковий кліренс є другорядним шляхом виведення, з сечею було виведено 14 % міченої радіоізотопами дози (< 0,2 % міченої радіоізотопами дози становила сполука у незміненому вигляді). Рівноважна концентрація була досягнута після 7–10 днів введення багаторазових доз.

Фармакокінетика в особливих категорій пацієнтів. Діти (< 18 років). Після застосування 800 мг/добу посаконазолу за кілька прийомів для лікування ІГІ середні залишкові концентрації у плазмі крові у 12 пацієнтів віком 8–17 років (776 нг/мл) відповідали концентраціям у 194 пацієнтів віком 18–64 років (817 нг/мл). Подібним чином у ході досліджень з профілактики грибкових інфекцій (ГІ) значення середньої рівноважної концентрації посаконазолу (Cav) у 10 дітей (13–17 років) було порівнянним з Cav дорослих (≥ 18 років). У дослідженні з участю 136 пацієнтів з нейтропенією віком 11 місяців – 17 років, які приймали оральну суспензію посаконазолу в дозі до 18 мг/кг/добу, розділеній на 3 прийоми, показники приблизно 50 % відповідали попередньо визначеним концентраціям (на 7 день прийому значення середньої рівноважної концентрації посаконазолу в межах
500–2500 нг/мл). Загалом концентрації посаконазолу, як правило, вищі у дітей старшого віку (від 7 до < 18 років), ніж у дітей молодшого віку (від 2 до < 7 років).

Стать. Фармакокінетика посаконазолу у чоловіків та жінок не відрізняється.

У пацієнтів літнього віку (24 пацієнти віком ≥ 65 років) спостерігалося збільшення C_max (26 %) та AUC (29 %) порівняно з молодшими особами (24 пацієнти віком 18–45 років). Однак під час клінічних досліджень ефективності профілі безпеки посаконазолу у пацієнтів молодшого та старшого віку були схожими.

Расова приналежність. Спостерігалося невелике зниження (16 %) AUC та C_max посаконазолу у пацієнтів негроїдної раси порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Однак профілі безпеки посаконазолу у пацієнтів негроїдної та європеоїдної рас були схожими.

Маса тіла. Фармакокінетичне моделювання із застосуванням лікарського засобу в таблетках свідчить, що у пацієнтів з масою тіла > 120 кг може спостерігатися нижчий рівень посаконазолу. Тому рекомендується ретельно контролювати виникнення проривних ГІ у пацієнтів, які мають масу тіла > 120 кг. У пацієнтів з низькою масою тіла (до 60 кг) висока вірогідність підвищення концентрації посаконазолу у плазмі крові, тому необхідно проводити ретельний моніторинг стану таких пацієнтів для виявлення побічних реакцій.

Після одноразового прийому посаконазолу, суспензії оральної, у пацієнтів з порушенням функції нирок легкої або середньої тяжкості (n=18, Cl_Cr ≥ 20 мл/хв/1,73 м²) не було встановлено впливу на фармакокінетичні параметри посаконазолу, тому корекція дозування не потрібна.

У пацієнтів із тяжкими порушеннями функцій нирок (n=6, Cl_Сr < 20 мл/хв/1,73 м²) показник AUC посаконазолу значно варіював (коефіцієнт варіації [КВ] > 96 %) порівняно з іншими групами пацієнтів з порушеннями функцій нирок (КВ < 40 %). Однак оскільки незначна кількість посаконазолу виводиться нирками, впливу тяжких порушень функцій нирок на фармакокінетику посаконазолу не очікується і корекція дози не потрібна. Посаконазол не виводиться шляхом гемодіалізу.

Після одноразової дози 400 мг оральної суспензії посаконазолу у пацієнтів з легкою (клас А за Чайлдом – П’ю), помірною (клас В за Чайлдом – П’ю) або тяжкою (клас С за Чайлдом – П’ю) печінковою недостатністю (6 пацієнтів у групі) середнє значення AUC було в 1,3–1,6 раза вищим порівняно з відповідними показниками у пацієнтів контрольної групи без порушень функцій печінки. Концентрації незв’язаної речовини не визначалися, і не можна виключати ймовірності більшого росту концентрації незв’язаного посаконазолу, ніж зареєстроване 60 % збільшення загального AUC. Середній період напіввиведення подовжився з приблизно 27 годин до приблизно 43 годин у відповідних групах. Корекція дози для пацієнтів з печінковою недостатністю від легкого до тяжкого ступеня не потрібна, але слід дотримуватися обережності через можливість зростання концентрації лікарського засобу в плазмі крові.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб Посаконазол-Тева, суспензія оральна, призначати для лікування таких грибкових інфекцій у дорослих:

−   інвазивного аспергільозу у пацієнтів із резистентністю до амфотерицину B або ітраконазолу, або у пацієнтів з непереносимістю цих лікарських засобів;

− фузаріозу у пацієнтів із резистентністю до амфотерицину B або у пацієнтів з непереносимістю амфотерицину B;

− хромобластомікозу та міцетоми у пацієнтів із резистентністю до ітраконазолу або у пацієнтів з непереносимістю ітраконазолу;

−  кокцидіоїдомікозу у пацієнтів із резистентністю до амфотерицину B, ітраконазолу або флуконазолу, або у пацієнтів з непереносимістю цих лікарських засобів;

− орофарингеального кандидозу: як терапія першої лінії у пацієнтів зі зниженим імунітетом, з можливою низькою ефективністю препаратів місцевої дії.

Стійкість визначається як прогресування інфекції або відсутність поліпшення після щонайменше 7 днів попереднього застосування ефективної протигрибкової терапії.

Лікарський засіб Посаконазол-Тева призначати для профілактики інвазивних грибкових інфекцій у таких пацієнтів:

−  пацієнти, які отримують хіміотерапію для індукції ремісії при лікуванні гострого мієлогенного лейкозу або мієлодиспластичного синдрому, що може призвести до тривалої нейтропенії, та у яких високий ризик розвитку інвазивних грибкових інфекцій;

−  реципієнти трансплантатів кровотворних стовбурових клітин, які отримують високі дози імунодепресантів для попередження реакції «трансплантат проти хазяїна» та у яких високий ризик розвитку інвазивних грибкових інфекцій.

Препарат Посаконазол-Тева призначати для профілактики інвазивних грибкових інфекцій, спричинених дріжджовими або пліснявими грибами, у дорослих і дітей віком від 13 років, які мають підвищений ризик розвитку таких інфекцій (наприклад, пацієнти з тривалою нейтропенією або реципієнти трансплантатів кровотворних стовбурових клітин).

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до посаконазолу або до будь-якого іншого компонента лікарського засобу. Одночасне застосування з субстратами CYP3A4 терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом, галофантрином або хінідином (оскільки підвищені плазмові концентрації цих лікарських засобів можуть спричинити подовження інтервалу QT і дуже рідко – розвиток шлуночкової тахікардії torsades de pointes); алкалоїдами ріжків (у зв’язку з ризиком підвищення концентрації алкалоїдів ріжків у плазмі крові та розвитку ерготизму); інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази симвастатином, ловастатином та аторвастатином. Одночасне застосування на початку лікування і під час фази титрування дози венетоклаксу пацієнтам із хронічною лімфоцитарною лейкемією.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на посаконазол. Посаконазол метаболізується шляхом глюкуронізації УДФ (ферментативна реакція ІІ фази) і є субстратом для виведення
р-глікопротеїну (Р-gp) in vitro. Таким чином, інгібітори (наприклад верапаміл, циклоспорин, хінідин, кларитроміцин, еритроміцин та ін.) або індуктори (наприклад рифампіцин, рифабутин, протиепілептичні лікарські засоби та ін.) цього метаболічного шляху можуть відповідно підвищувати або знижувати концентрацію посаконазолу у плазмі крові.

Рифабутин (300 мг 1 раз/добу) знижував С_max та AUC посаконазолу до 57 % і 51 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу та рифабутину або схожих індукторів (наприклад рифампіцину), окрім випадків, коли перевага від їх застосування перевищує ризик для пацієнта.

Ефавіренз (400 мг 1 раз/добу) знижував С_max та AUC посаконазолу на 45 % і 50 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу і ефавірензу, окрім випадків коли перевага від їх застосування перевищує ризик для пацієнта.

Поєднання фосампренавіру з посаконазолом може призвести до зниження концентрації посаконазолу у плазмі крові. Якщо одночасний прийом необхідний, рекомендується ретельний контроль з приводу можливої активізації ГІ. Повторні прийоми доз фосампренавіру (700 мг 2 рази/добу протягом 10 днів) знижують С_max та AUC посаконазолу (200 мг 1 раз/добу у 1-й день, 200 мг 2 рази/добу на 2-й день, далі по 400 мг 2 рази/добу протягом 8 днів) на 21 % та 23 % відповідно. Вплив посаконазолу на рівні фосампренавіру, якщо фосампренавір приймати разом з ритонавіром, невідомий.

Фенітоїн (200 мг 1 раз/добу) знижував С_max та AUC посаконазолу на 41 % і 50 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу і фенітоїну або схожих індукторів (наприклад карбамазепіну, фенобарбіталу, примідону), окрім випадків, коли перевага від їх застосування перевищує ризик для пацієнта.

Флуклоксацилін. Флуклоксацилін (індуктор CYP450) може знижувати концентрацію посаконазолу в плазмі крові. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу та флуклоксациліну, окрім випадків коли перевага від їх застосування перевищує ризик для пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»).

Антагоністи Н₂-рецепторів та інгібітори протонної помпи. С_max та AUC посаконазолу знижувалися на 39 % при його застосуванні (200 мг на добу) з циметидином (400 мг 2 рази/добу) внаслідок зменшення абсорбції, можливо, за рахунок зменшення виділення шлункової кислоти. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу і антагоністів H₂-рецепторів. Прийом 400 мг посаконазолу з езомепразолом (40 мг на добу) зменшує середні значення C_max та AUC на 46 % та 32 % відповідно порівняно із застосуванням лише 400 мг посаконазолу. Одночасного прийому посаконазолу та інгібіторів протонної помпи слід по можливості уникати.

Їжа. Абсорбція посаконазолу значно збільшується при прийомі з їжею. Даних щодо взаємодії алкоголю, рослинних лікарських засобів, паління з посаконазолом немає.

Вплив посаконазолу на інші лікарські засоби. Посаконазол є потужним інгібітором CYP3A4, його одночасний прийом з субстратами CYP3A4 може призвести до значного збільшення їх впливу (про що говорить вплив на такролімус, сиролімус, атазанавір та мідазолам, описаний далі). Рекомендується обережність при одночасному прийомі посаконазолу та субстратів CYP3A4, які вводяться внутрішньовенно, та, можливо, слід зменшити дозу субстрату CYP3A4. Якщо посаконазол застосовувати одночасно із субстратами CYP3A4, які приймають перорально та для яких збільшення концентрацій у плазмі крові може бути пов’язане з неприйнятними небажаними реакціями, слід уважно стежити за концентраціями у плазмі крові субстрату CYP3A4 та/або побічними реакціями і за необхідності коригувати дозу. У кількох дослідженнях взаємодії з участю здорових добровольців відзначався більш високий вміст посаконазолу порівняно з таким у пацієнтів, які приймають такі самі дози. Вплив посаконазолу на субстрати CYP3A4 може бути дещо меншим у пацієнтів, ніж у здорових добровольців, та може коливатися з огляду на мінливість експозиції посаконазолу у пацієнтів. Вплив одночасного прийому посаконазолу на рівні у плазмі крові субстратів CYP3A4 також може бути різним в одного пацієнта, якщо тільки посаконазол не приймати у строго стандартизованій формі з їжею, оскільки їжа значно впливає на всмоктування посаконазолу.

Повністю транс-ретиноєва кислота (ATRA) або третиноїн. Оскільки ATRA метаболізується ферментами печінки CYP450, зокрема CYP3A4, одночасне застосування з посаконазолом, потужним інгібітором CYP3A4, може призвести до збільшення експозиції третиноїну та підвищення його токсичності (особливо гіперкальціємії). Слід контролювати рівень кальцію в сироватці крові та, за необхідності, розглянути можливість відповідного коригування дози третиноїну під час лікування посаконазолом та протягом наступних днів після лікування.

Одночасний прийом посаконазолу та терфенадину, астемізолу, цизаприду, пімозиду, галофантрину або хінідину протипоказаний, оскільки може призвести до підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові, що призведе до подовження інтервалу QTс та в окремих випадках – до шлуночкової тахікардії torsades de pointes.

Посаконазол може підвищувати концентрації алкалоїдів ріжків (ерготамін і дигідроерготамін) у плазмі крові, що може спричинити ерготизм. Одночасне застосування алкалоїдів ріжків і посаконазолу протипоказане. Посаконазол може суттєво підвищувати концентрації у плазмі крові інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (симвастатин, ловастатин та аторвастатин), які метаболізуються за допомогою CYP3A4. Необхідно припинити лікування цими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази під час терапії посаконазолом, оскільки підвищення їх рівня асоціювалося з рабдоміолізом.

Більшість алкалоїдів барвінку (наприклад вінкристин і вінбластин) є субстратами CYP3A4. Одночасне застосування вінкристину та протигрибкових засобів азольного ряду, включаючи посаконазол, супроводжувалося розвитком серйозних побічних реакцій. Посаконазол може збільшувати концентрацію алкалоїдів барвінку у плазмі крові, що може призвести до появи нейротоксичності та розвитку інших серйозних побічних реакцій. Тому пацієнтам, які застосовують алкалоїди барвінку, у т.ч. вінкристин, лікування азольними протигрибковими засобами, включаючи посаконазол, рекомендується тільки тоді, коли не існує альтернативних варіантів протигрибкового лікування.

Посаконазол підвищував С_max і AUC рифабутину на 31 % і 72 % відповідно. Слід уникати їх одночасного застосування, окрім випадків, коли користь перевищує ризик для пацієнта. При одночасному застосуванні рекомендується ретельно контролювати формулу крові і розвиток побічних ефектів, пов’язаних з підвищенням концентрації рифабутину (наприклад увеїту).

У здорових добровольців застосування оральної суспензії посаконазолу (400 мг 2 рази/добу протягом 16 днів) підвищувало С_max і AUC сиролімусу (разова доза – 2 мг) у середньому в 6,7 раза і 8,9 раза (діапазон від 3,1 до 17,5 раза) відповідно. Вплив посаконазолу на сиролімус у пацієнтів невідомий, але, як очікується, він варіюється внаслідок зміни експозиції посаконазолу у пацієнтів. Одночасний прийом посаконазолу та сиролімусу не рекомендований, і його слід по можливості уникати. Якщо одночасного прийому не можна уникнути, рекомендовано значно зменшити дозу сиролімусу на початку лікування посаконазолом, а надалі необхідний частий моніторинг залишкових концентрацій сиролімусу в цільній крові. Концентрації сиролімусу слід вимірювати на початку, під час одночасного прийому та після завершення лікування посаконазолом, причому дозу сиролімусу потрібно відповідним чином коригувати. Слід взяти до уваги, що співвідношення між залишковою концентрацією та AUC сиролімусу змінюється під час одночасного прийому з посаконазолом. Як результат, залишкові концентрації сиролімусу, що відповідають звичайним терапевтичним діапазонам, можуть призвести до субтерапевтичних рівнів. Тому слід прагнути до залишкових концентрацій, які досягають верхніх значень звичайного терапевтичного діапазону, та уважно слідкувати за клінічними ознаками та симптомами, лабораторними параметрами та даними біопсії тканин.

У пацієнтів, які перенесли трансплантацію серця і отримували стабільну дозу циклоспорину, оральна суспензія посаконазолу у дозі 200 мг 1 раз/добу підвищувала концентрацію циклоспорину, що потребувало зниження дози останнього. У клінічних дослідженнях ефективності були виявлені випадки підвищення рівня циклоспорину, що спричиняло серйозні побічні реакції, включаючи нефротоксичність, також відомий один летальний випадок від лейкоенцефалопатії. Перед початком застосування посаконазолу пацієнтами, які вже отримують циклоспорин, дозу останнього слід зменшити (наприклад до 3/4 поточної дози). Тому протягом лікування посаконазолом і після його завершення слід ретельно контролювати рівні циклоспорину в крові, коригуючи за необхідності дозу циклоспорину.

Посаконазол підвищував С_max і AUC такролімусу (разова доза – 0,05 мг/кг маси тіла) на 121 % і 358 % відповідно. У ході досліджень клінічної ефективності були зареєстровані випадки розвитку клінічно значущої лікарської взаємодії, що вимагала госпіталізації та/або припинення застосування посаконазолу. Перед початком застосування посаконазолу пацієнтам, які вже отримують такролімус, дозу останнього необхідно зменшити (наприклад до 1/3 поточної дози). Тому протягом лікування посаконазолом і після його завершення слід ретельно контролювати концентрацію такролімусу в крові, коригуючи у разі необхідності дозу такролімусу.

Оскільки інгібітори ВІЛ-протеази є субстратами CYP3A4, існує імовірність того, що посаконазол буде підвищувати вміст цих антиретровірусних лікарських засобів у плазмі крові. У здорових добровольців при застосуванні посаконазолу (400 мг 2 рази/добу протягом 7 днів) та атазанавіру (300 мг 1 раз/добу протягом 7 днів) підвищувалися С_max і AUC атазанавіру в середньому в 2,6 і 3,7 раза (діапазон від 1,2 до 26 разів) відповідно. При одночасному застосуванні посаконазолу (400 мг 2 рази/добу протягом 7 днів) разом з атазанавіром та ритонавіром (300 мг атазанавіру + 100 мг ритонавіру 1 раз/добу протягом 7 днів) у здорових добровольців підвищувалися С_max і AUC атазанавіру у середньому в 1,5 і 2,5 раза (діапазон 0,9–4,1 раза) відповідно. Додавання посаконазолу до терапії атазанавіром або атазанавіром та ритонавіром було пов’язане зі збільшенням рівнів білірубіну у плазмі крові. Рекомендується спостерігати за пацієнтами, які приймають антиретровірусні препарати – субстрати CYP3A4, – разом із посаконазолом для своєчасного виявлення можливих побічних та/або токсичних реакцій.

Мідазолам та інші бензодіазепіни, що метаболізуються за допомогою CYP3A4. У дослідженні з участю здорових добровольців посаконазол (200 мг 1 раз/добу протягом 10 днів) збільшував вплив (AUC) мідазоламу, введеного внутрішньовенно (0,05 мг/кг), на 83 %. Під час іншого дослідження з участю здорових добровольців повторні прийоми суспензії посаконазолу (200 мг двічі на добу протягом 7 днів) збільшували C_max та AUC мідазоламу, введеного внутрішньовенно (0,4 мг одноразова доза), в середньому в 1,3 та 4,6 раза (в діапазоні від 1,7 до 6,4 раза) відповідно; посаконазол 400 мг двічі на добу протягом 7 днів збільшував C_max та AUC мідазоламу, введеного внутрішньовенно, в 1,6 та 6,2 раза (в діапазоні від 1,6 до 7,6 раза) відповідно. Обидві дози посаконазолу збільшували C_max та AUC мідазоламу, прийнятого перорально (2 мг одноразова доза, прийнята перорально), у 2,2 та 4,5 раза відповідно. Крім того, посаконазол, прийнятий перорально (200 мг або 400 мг), подовжував середній кінцевий період напіввиведення мідазоламу з близько 3–4 годин до 8–10 годин під час одночасного прийому. Через ризик тривалого седативного ефекту рекомендовано коригувати дозу бензодіазепінів, при одночасному застосуванні посаконазолу з будь-яким з бензодіазепінів, що метаболізується ізоферментом CYP3A4 (наприклад мідазолам, тріазолам, алпразолам).

Блокатори кальцієвих каналів, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (наприклад дилтіазем, верапаміл, ніфедипін, нізолдипін). При одночасному застосуванні з посаконазолом рекомендується частий моніторинг побічних та токсичних реакцій, пов’язаних із застосуванням блокаторів кальцієвих каналів. Корекція дози блокаторів кальцієвих каналів може бути необхідною.

Застосування інших азольних протигрибкових лікарських засобів супроводжується підвищенням рівня дигоксину в крові. Тому посаконазол може підвищувати концентрацію дигоксину в крові, у зв’язку з чим на початку терапії посаконазолом та у разі припинення лікування слід контролювати концентрацію дигоксину в крові.

Сульфонілсечовина. У деяких здорових добровольців при одночасному застосуванні гліпізиду та посаконазолу відзначалося зниження концентрації глюкози в крові. Рекомендується контролювати рівень глюкози в крові у хворих на цукровий діабет.

Венетоклакс. Одночасне застосування 300 мг посаконазолу, потужного інгібітора CYP3A, з венетоклаксом у дозі 50 мг та 100 мг протягом 7 днів у 12 пацієнтів, порівняно із застосуванням венетоклаксу 400 мг як монотерапії, збільшило C_max венетоклаксу у 1,6 та 1,9 раза та AUC венетоклаксу у 1,9 та 2,4 раза відповідно (див. коротку характеристику лікарського засобу венетоклакс).

Діти. Дослідження проводили тільки з участю дорослих пацієнтів.

 

Особливості застосування.

Гіперчутливість. Немає інформації щодо перехресної чутливості між посаконазолом та іншими протигрибковими азольними сполуками. Cлід бути обережними при застосуванні посаконазолу пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів.

Гепатотоксичність. Під час терапії посаконазолом повідомляли про нечасті реакції з боку печінки (наприклад легке або помірне підвищення активності АЛТ, АСТ, ЛФ, рівня загального білірубіну та/або клінічний гепатит). Підвищення показників функціональних печінкових проб було зазвичай оборотним після припинення терапії, в деяких випадках спостерігалася нормалізація функціональних показників без припинення терапії. Дуже рідко повідомляли про більш тяжкі реакції з боку печінки (включаючи випадки з летальними наслідками) у пацієнтів із тяжким основним захворюванням (таким як злоякісне захворювання крові) при застосуванні посаконазолу. Посаконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушеннями функцій печінки через обмеженість клінічного досвіду та вірогідність того, що у цих пацієнтів рівні посаконазолу у плазмі крові можуть бути вищими. На початку та під час терапії посаконазолом потрібно перевіряти показники функціональних проб печінки. Необхідно забезпечити регулярний контроль стану пацієнтів, у яких виявлені відхилення функціональних проб печінки під час лікування посаконазолом, з метою виявлення більш тяжких уражень печінки. Одним з компонентів ведення пацієнтів повинна стати лабораторна оцінка функції печінки (зокрема показників функціональних проб печінки та білірубіну). Необхідно розглянути можливість припинення лікування посаконазолом, якщо клінічні ознаки й симптоми вказують на розвиток захворювання печінки.

Деякі азольні сполуки спричиняють подовження інтервалу QTс. Результати аналізу ЕКГ у здорових добровольців не виявили подовження інтервалу QTс. Не слід застосовувати посаконазол разом із препаратами, що подовжують інтервал QTс та/або є субстратами CYP3A4. Слід бути обережними при застосуванні препарату пацієнтам із ризиком виникнення порушень серцевого ритму: при вродженому або набутому подовженні інтервалу QTс; при наявності кардіоміопатії, особливо із серцевою недостатністю; при синусовій брадикардії; при діагностованій симптоматичній аритмії; при одночасному застосуванні лікарських засобів, що подовжують інтервал QTс. Слід контролювати електролітний баланс, зокрема вміст калію, магнію і кальцію в сироватці крові, і при необхідності проводити відповідну корекцію перед початком та під час терапії посаконазолом. Посаконазол є інгібітором CYP3A4, і його слід застосовувати лише за особливих умов при одночасному прийомі інших лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою CYP3A4.

Мідазолам та інші бензодіазепіни. З огляду на ризик тривалого седативного ефекту та можливого пригнічення дихання, супутнє застосування посаконазолу з будь-якими бензодіазепінами, що метаболізуються за допомогою CYP3A4 (наприклад мідазолам, тріазолам, алпразолам), може розглядатися винятково у разі необхідності. Необхідно коригування дози бензодіазепінів, які метаболізуються за допомогою CYP3A4.

Токсичність вінкристину. Одночасне застосування вінкристину та протигрибкових засобів азольного ряду, включаючи посаконазол, супроводжувалося появою ознак нейротоксичності та розвитком інших серйозних побічних реакцій, зокрема судом, периферичної нейропатії, синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону та паралітичної кишкової непрохідності. Якщо пацієнти застосовують алкалоїди барвінку, зокрема вінкристин, то лікування азольними протигрибковими засобами, включаючи посаконазол, рекомендується тільки тоді, коли не існує інших варіантів протигрибкового лікування.

Антибактеріальні засоби групи рифаміцинів (рифампіцин, рифабутин), флуклоксацилін, певні протисудомні лікарські засоби (фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, примідон), ефавіренз та циметидин. Концентрації посаконазолу можуть значно знижуватися при одночасному прийомі цих лікарських засобів. Тому слід уникати одночасного їх застосування з посаконазолом, окрім випадків коли користь для пацієнта переважає ризик.

Реакція фоточутливості. Посаконазол може спричинити підвищений ризик розвитку реакції фоточутливості. Пацієнтам слід рекомендувати під час лікування уникати перебування на сонці без належного захисту, наприклад, захисного одягу та сонцезахисного крему з високим сонцезахисним фактором (SPF).

Порушення функції шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Існують лише обмежені дані щодо фармакокінетики у пацієнтів із серйозними порушеннями функцій ШКТ (такими як тяжка діарея). Пацієнтів з тяжкою діареєю або блюванням слід ретельно спостерігати з приводу можливої активізації ГІ.

Токсичність венетоклаксу. Одночасне застосування венетоклаксу (субстрат CYP3A4) та потужних інгібіторів CYP3A, включаючи посаконазол, може збільшувати токсичність венетоклаксу, у тому числі ризик виникнення синдрому лізису пухлини (СЛП) та нейтропенії. Для детальної інформації слід звернутися до короткої характеристики лікарського засобу венетоклакс.

Допоміжні речовини. Цей лікарський засіб містить приблизно 2,11 г сиропу глюкози на 5 мл суспензії. Пацієнтам з рідкісною мальабсорбцією глюкози-галактози не слід приймати цей лікарський засіб. У разі встановленої непереносимості деяких цукрів слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб. Може бути шкідливим для зубів. Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Недостатньо інформації щодо застосування посаконазолу вагітним. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні протизаплідні засоби під час лікування. Посаконазол не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли користь для вагітної перевищує потенційний ризик для плода.

Годування груддю. Посаконазол екскретується у молоко щурів. Екскрецію посаконазолу в грудне молоко людини не вивчали. З початком лікування посаконазолом годування груддю слід припинити.

Фертильність. Клінічного досвіду вивчення впливу посаконазолу на фертильність людини немає. Посаконазол не впливає на фертильність самців щурів при застосуванні його в дозах до 180 мг/кг або самиць щурів при застосуванні в дозах до 45 мг/кг.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Слід бути обережними при керуванні транспортними засобами, оскільки іноді застосування препарату може спричинити запаморочення та сонливість.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування повинен починати лікар з досвідом терапії ГІ або проведення підтримуючого лікування пацієнтів з групи високого ризику і яким посаконазол призначається з метою профілактики. Таблетки та оральна суспензія не є взаємозамінними через різницю щодо частоти застосування, прийому під час їжі та досягнутої концентрації лікарського засобу у плазмі крові. Тому слід дотримуватися спеціальних вказівок з дозування кожної лікарської форми. Застосовувати дорослим та дітям віком від 13 років внутрішньо під час їди або з 240 мл рідких нутрицевтиків (ентеральне харчування). Перед застосуванням флакон із суспензією необхідно добре струсити (5–10 секунд).

Рекомендовані дози згідно з показаннями

- Резистентні ІГІ/пацієнти з ІГІ з непереносимістю інших лікарських засобів 1-ї лінії: 200 мг (5 мл) 4 рази/добу. Крім того, пацієнти, які можуть вживати їжу або рідкі нутрицевтики, можуть приймати 400 мг (10 мл) 2 рази/добу під час їди або прийому рідких нутрицевтиків чи безпосередньо після цього. Тривалість терапії залежить від тяжкості перебігу основного захворювання, періоду відновлення після імуносупресивної терапії та клінічної відповіді на лікування.

- Орофарингеальний кандидоз: 200 мг (5 мл) 1 раз/добу у перший день лікування, потім по 100 мг (2,5 мл) 1 раз/добу протягом 13 днів. Посаконазол-Тева слід приймати під час або безпосередньо після їди або прийому рідких нутрицевтиків (для пацієнтів, які не переносять їжу) для підвищення пероральної абсорбції та забезпечення адекватного впливу.

- Профілактика інвазивних грибкових інфекцій: 200 мг (5 мл) 3 рази/добу. Посаконазол-Тева слід приймати під час або безпосередньо після їди або прийому рідких нутрицевтиків (для пацієнтів, які не переносять їжу) для підвищення пероральної абсорбції та забезпечення адекватного впливу. Тривалість терапії визначати з огляду на успішність лікування нейтропенії або відновлення імунітету. Для пацієнтів з гострим мієлогенним лейкозом або мієлодиспластичним синдромом профілактичне лікування препаратом Посаконазол-Тева слід починати за кілька днів до очікуваної нейтропенії і продовжувати протягом 7 днів після збільшення числа нейтрофілів до понад 500 клітин на 1 мм³.

Порушення функцій нирок не призводить до змін фармакокінетичних показників посаконазолу, тому корекція дози препарату не потрібна.

Порушення функцій печінки. Наявна обмежена кількість даних щодо впливу печінкової недостатності (включаючи хронічну печінкову недостатність класу С за Чайлдом – П’ю) на фармакокінетику посаконазолу, що демонструє збільшення вмісту останнього у плазмі крові у пацієнтів з порушеннями функцій печінки порівняно з таким у пацієнтів з нормальною функцією печінки, але не дає підстав вважати необхідною корекцію дози. Рекомендується дотримуватись обережності через можливе підвищення рівня у плазмі крові.

 

Діти.

Ефективність і безпека застосування препарату дітям віком до 13 років не встановлені, тому препарат не слід застосовувати пацієнтам цієї вікової категорії. Дані щодо дозування дітям обмежені.

 

Передозування.

Під час клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували посаконазол (оральну суспензію) в дозах до 1600 мг/добу, не було виявлено небажаних реакцій, відмінних від тих, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували менші дози. Випадкове передозування було зареєстровано в одного пацієнта, який приймав препарат по 1200 мг 2 рази на добу протягом 3 днів. Небажаних явищ у пацієнта не спостерігалося. Посаконазол не виводиться шляхом гемодіалізу. Не існує спеціальних вказівок щодо лікування при передозуванні посаконазолом. Терапія підтримуюча.

 

Побічні реакції.

Безпеку посаконазолу, оральної суспензії, оцінювали з участю > 2400 пацієнтів та здорових добровольців у клінічних досліджень та у післяреєстраційному періоді. Найчастішими небажаними реакціями були нудота, блювання, діарея, гіпертермія та підвищення рівня білірубіну. У кожному класі систем органів побічні реакції розподілені за частотою проявів* наступним чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (неможливо оцінити на підставі наявних даних).

З боку крові та лімфатичної системи. Часто: нейтропенія. Нечасто: тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія, еозинофілія, лімфаденопатія, інфаркт селезінки. Рідко: гемолітико-уремічний синдром, тромботична тромбоцитопенічна пурпура, панцитопенія, коагулопатія, геморагії.

З боку імунної системи. Нечасто: алергічні реакції. Рідко: реакції гіперчутливості.

З боку ендокринної системи. Рідко: недостатність надниркових залоз, зниження рівня гонадотропіну в крові. Невідомо: псевдоальдостеронізм.

З боку метаболізму та харчування. Часто: дисбаланс електролітів, анорексія, зниження апетиту, гіпокаліємія, гіпомагніємія. Нечасто: гіперглікемія, гіпоглікемія.

З боку психіки. Нечасто: патологічні сни, сплутаність свідомості, порушення сну. Рідко: психічні розлади, депресія.

З боку нервової системи. Часто: парестезії, запаморочення, сонливість, головний біль, дисгевзія. Нечасто: судоми, нейропатія, гіпестезія, тремор, афазія, безсоння. Рідко: порушення мозкового кровообігу, енцефалопатія, периферична нейропатія, втрата свідомості.

З боку органів зору. Нечасто: затуманення зору, фотофобія, зниження гостроти зору. Рідко: диплопія, скотома.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату. Рідко: порушення слуху.

З боку серця. Нечасто: синдром подовження інтервалу QT^§, зміна ЕКГ^§, відчуття серцебиття, брадикардія, надшлуночкова екстрасистолія, тахікардія. Рідко: шлуночкова тахікардія torsades de pointes, шлуночкова тахікардія, серцево-легенева недостатність, серцева недостатність, інфаркт міокарда, раптовий летальний наслідок.

З боку судин. Часто: артеріальна гіпертензія. Нечасто: артеріальна гіпотензія, васкуліт. Рідко: тромбоемболія легеневої артерії, тромбоз глибоких вен.

З боку дихальної системи. Нечасто: кашель, носова кровотеча, закладеність носа, гикавка, плевральний біль, тахіпное. Рідко: легенева гіпертензія, інтерстиціальна пневмонія, пневмоніт.

З боку шлунково-кишкового тракту. Дуже часто: нудота. Часто: блювання, біль у животі, діарея, диспепсія, сухість у роті, метеоризм, запор, аноректальний дискомфорт. Нечасто: панкреатит, здуття живота, ентерит, епігастральний дискомфорт, відрижка, гастроезофагеальний рефлюкс, набряк рота. Рідко: шлунково-кишкова кровотеча, кишкова непрохідність.

З боку печінки та жовчного міхура. Часто: підвищення рівнів функціональних проб печінки (АЛТ, АСТ, білірубіну, лужної фосфатази, ГГТ). Нечасто: пошкодження гепатоцитів, гепатит, жовтяниця, гепатомегалія, холестаз, гепатотоксичність, порушення функцій печінки. Рідко: печінкова недостатність, холестатичний гепатит, гепатоспленомегалія, біль у ділянці печінки, астериксис.

З боку шкіри та підшкірної клітковини. Часто: висипання, свербіж. Нечасто: утворення виразок у роті, алопеція, дерматит, еритема, петехії. Рідко: синдром Стівенса – Джонсона, везикулярні висипання. Невідомо: реакція фоточутливості.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини. Нечасто: біль у спині, біль у шиї, біль у кістково-м’язовій системі, біль у кінцівках.

З боку нирок та сечовидільної системи. Нечасто: гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, підвищення рівня креатиніну в крові. Рідко: нирковий канальцевий ацидоз, інтерстиціальний нефрит.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз. Нечасто: порушення менструального циклу. Рідко: біль у молочних залозах.

Загальні порушення та стани у місці застосування. Часто: підвищення температури тіла (пірексія), слабкість, втома. Нечасто: набряк, біль, озноб, нездужання, дискомфорт у грудях, непереносимість лікарського засобу, відчуття нервозності, запалення слизової оболонки. Рідко: набряк язика, набряк обличчя.

Лабораторні показники. Нечасто: змінені рівні лікарських засобів, зниження рівня фосфору в крові, патологічний рентген грудної клітки.

*Базуючись на побічних реакціях, що спостерігалися при застосуванні суспензії оральної, кишковорозчинних таблеток та концентрату для приготування розчину для інфузії.

§ Див. розділ «Особливості застосування».

Опис окремих побічних реакцій. Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів. У післяреєстраційний період повідомляли про тяжке ураження печінки з летальним наслідком.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності препарату слід повідомляти за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.

 

Термін придатності. 3 роки.

Після першого відкриття флакона – 30 діб.

 

Умови зберігання. Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання. Не охолоджувати та не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 105 мл суспензії оральної у флаконах. 
По 1 флакону разом з мірною ложечкою у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробники.

Дженефарм СА.

Рафарм С.А.

Місцезнаходження виробників та адреси місця провадження їх діяльності.

18 км Марафон Авеню, Палліні, Аттика, 15351, Греція.

Тесі Пусі Хатзі Агіу Лука, Пеанія, 190 02, Греція.