ПОСАКОНАЗОЛ - ВІСТА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ПОСАКОНАЗОЛ-ВІСТА

(POSACONAZOLE-VISTA)

 

 

Склад:

діюча речовина: posaconazole;

1 мл суспензії містить посаконазолу в перерахуванні на 100 % суху речовину 40 мг; допоміжні речовини: полісорбат 80; ксантанова камедь; натрію бензоат (Е 211); кислота лимонна, моногідрат; натрію цитрат; гліцерин; глюкози розчин; титану діоксид (Е 171); симетикону емульсія 30 %; ароматизатор вишневий штучний; вода очищена.

 

Лікарська форма. Суспензія оральна.

Основні фізико-хімічні властивості: гомогенна суспензія від білого до майже білого кольору без сторонніх домішок із характерним запахом.

 

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ J02A C04.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Посаконазол – потужний інгібітор ферменту ланостеролу 14a-деметилази, що каталізує важливий етап біосинтезу ергостеролу. Таким чином, посаконазол має широкий спектр протигрибкової активності щодо дріжджових і пліснявих грибів.

Мікробіологія. Було показано in vitro, що посаконазол активний щодо таких мікроорганізмів: гриби роду Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), гриби роду Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а також Fusarium, Rhizomucor, Mucor та Rhizopus. Мікробіологічні дані свідчать про те, що посаконазол активний щодо Rhizomucor, Mucor та Rhizopus, однак дотепер клінічні дані дуже обмежені і не дають змоги оцінити ефективність посаконазолу проти цих збудників захворювань.

Резистентність. Були виявлені донорські штами зі зниженою чутливістю до посаконазолу. Принциповим механізмом резистентності є виявлення замін у білку-мішені CYP51. Значення епідеміологічних точок відсікання для Aspergillus spp.

Значення епідеміологічних точок відсікання для посаконазолу, за допомогою яких відрізняють популяцію дикого типу від ізолятів із набутою резистентністю, були визначені згідно з методологією Європейського комітету з тестування чутливості до антимікробних препаратів (EUCAST).

Значення епідеміологічних точок відсікання, встановлених EUCAST:

Aspergillus flavus – 0,5 мг/л;

Aspergillus fumigatus – 0,25 мг/л;

Aspergillus nidulans – 0,5 мг/л;

Aspergillus niger – 0,5 мг/л;

Aspergillus terreus – 0,25 мг/л.

На сьогодні недостатньо даних, щоб встановити клінічні граничні значення для Aspergillus spp. Значення епідеміологічних точок відсікання не прирівнюються до клінічних граничних значень.

Граничні значення. Граничні значення мінімальної пригнічувальної концентрації (МПК) для посаконазолу за даними Європейського комітету з тестування чутливості до антимікробних засобів (EUCAST) (чутливий – S; резистентний – R):

-       Candida albicans: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л;

-       Candida tropicalis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л;

-       Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л.

На сьогодні недостатньо даних, щоб встановити клінічні граничні значення для інших видів роду Candida.

Комбінація з іншими протигрибковими засобами. Дослідження комбінацій посаконазолу з каспофунгіном або амфотерицином В in vitro та in vivo не виявило або майже не виявило антагонізму, а у деяких випадках відзначено адитивний ефект. Клінічне значення результатів цих досліджень не визначено.

Співвідношення фармакокінетики та фармакодинаміки. Спостерігалася кореляція між загальною площею під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) лікарського засобу, поділеною на МПК (AUC/МПК), та клінічним результатом. Граничним співвідношенням AUC/МПК для пацієнтів, інфікованих Aspergillus, було ~ 200. Особливо важливо забезпечити максимальну концентрацію лікарського засобу в плазмі крові (С_max) у пацієнтів, інфікованих Aspergillus (див. розділ «Спосіб застосування та дози» щодо рекомендованих режимів дозування та впливу їжі на абсорбцію). Клінічний досвід.

Інвазивний аспергільоз. Оцінювалося застосування посаконазолу внутрішньо по 800 мг на добу за кілька прийомів для лікування інвазивного аспергільозу в пацієнтів із хворобою, стійкою до амфотерицину B (зокрема до ліпосомних форм) або ітраконазолу, або у пацієнтів з непереносимістю цих лікарських засобів у процесі непорівняльного дослідження терапії порятунку. Клінічні результати порівнювали з даними зовнішньої контрольної групи, отриманими з ретроспективного огляду медичних записів. До зовнішньої контрольної групи входили 86 пацієнтів, які отримували доступну терапію (як описано вище) здебільшого у той самий час та у тому самому закладі, що і пацієнти, які отримували посаконазол. Більшість випадків аспергільозу були визнані стійкими до попередньої терапії як у групі, яка застосовувала посаконазол (88 %), так і у зовнішній контрольній групі (79 %). Як показано в таблиці 1, ефективної відповіді (повного або часткового одужання) в кінці лікування вдалося досягти у 42 % пацієнтів, які отримували посаконазол, проти 26 % у зовнішній групі. Однак це не було проспективне рандомізоване контрольоване дослідження, тому всі порівняння із зовнішньою контрольною групою слід розглядати з обережністю.

Таблиця 1

Загальна ефективність посаконазолу в кінці лікування з приводу інвазивного аспергільозу порівняно з такою у зовнішній контрольній групі

Сумарна ефективність терапії (підтверджено мікологічно)	Посаконазол		Зовнішня контрольна група
	45/107 (42 %)		22/86 (26 %)
Успіх за видами
Aspergillus spp.1	34/76	(45 %)	19/74	(26 %)
A. fumigatus	12/29	(41 %)	12/34	(35 %)
A. flavus	10/19	(53 %)	3/16	(19 %)
A. terreus	4/14	(29 %)	2/13	(15 %)
A. niger	3/5	(60 %)	2/7	(29 %)

¹ Включає інші, менш поширені або невідомі види.

 

Фузаріоз. 11 із 24 пацієнтів, у яких був підтверджений або запідозрений фузаріоз, успішно пройшли лікування посаконазолом у дозі 800 мг на добу за кілька прийомів у середньому протягом 124 днів, максимально – 212 днів. Серед 18 пацієнтів, які мали непереносимість або інфекційне захворювання, стійке до амфотерицину B чи ітраконазолу, 7 пацієнтів були класифіковані як пацієнти з терапевтичним ефектом.

Хромобластомікоз/міцетома. 9 з 11 пацієнтів успішно пройшли лікування посаконазолом у дозі 800 мг на добу за кілька прийомів у середньому протягом 268 днів, максимально – 377 днів. П’ятеро з цих пацієнтів мали хромобластомікоз, спричинений Fonsecaea pedrosoi, а четверо – міцетому, в основному спричинену грибами роду Madurella. Кокцидіоїдомікоз. 11 із 16 пацієнтів успішно пройшли лікування (в кінці лікування повне або часткове виліковування симптомів, що спостерігалися на вихідному етапі) посаконазолом у дозі 800 мг на добу за кілька прийомів в середньому протягом 296 днів, максимально – 460 днів.

Лікування чутливого до азолів орофарингеального кандидозу. Рандомізоване, абсолютно сліпе контрольоване дослідження було проведено за участю пацієнтів, інфікованих ВІЛ, які мали чутливий до азолів орофарингеальний кандидоз (у більшості цих пацієнтів був C. albicans, виділений на вихідному етапі). Основною змінною ефективності був показник клінічної ефективності (виліковування або покращення) після 14 днів лікування. Пацієнтів лікували посаконазолом або флуконазолом у вигляді суспензії для прийому внутрішньо (і посаконазол, і флуконазол застосовували за такою схемою: 100 мг 2 рази на добу 1 день, потім по 100 мг 1 раз на добу протягом 13 днів).

Рівні клінічної відповіді з описаного вище дослідження наведено в таблиці 2. Доведено, що посаконазол не гірший за флуконазол за показниками клінічної ефективності на день 14, а також через 4 тижні після закінчення лікування.

Таблиця 2

Показники клінічної ефективності* щодо орофарингеального кандидозу

Клінічна ефективність	Посаконазол	Флуконазол
Показник клінічної ефективності на день 14	91,7 % (155/169)	92,5 % (148/160)
Показник клінічної ефективності через 4 тижні після закінчення лікування	68,5 % (98/143)	61,8 % (84/136)

* Показник клінічної ефективності — це кількість випадків, визначених як такі, де була клінічна відповідь (виліковування або покращення), поділена на загальну кількість випадків, які можуть бути включені в аналіз.

 

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій (ІГІ) (дослідження 316 та 1899). Два рандомізовані контрольовані профілактичні дослідження було проведено за участю пацієнтів із високим ризиком розвитку інвазивних грибкових інфекцій.

Дослідження 316 було рандомізованим подвійно сліпим дослідженням посаконазолу у вигляді суспензії для перорального прийому (200 мг 3 рази на добу) порівняно з флуконазолом у капсулах (400 мг 1 раз на добу) за участю реципієнтів трансплантатів кровотворних стовбурових клітин, у яких була реакція «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ). Основним показником ефективності була кількість доведених/можливих випадків ІГІ через 16 тижнів після рандомізації за визначенням незалежної сліпої зовнішньої групи експертів. Ключовим вторинним показником ефективності була кількість доведених/можливих випадків ІГІ протягом періоду лікування (з прийому першої дози до прийому останньої дози плюс 7 днів). На початку дослідження у більшості (377/600 [63 %]) пацієнтів РТПХ була в 2 або 3 стадії загострення чи мала хронічний екстенсивний характер (195/600 [32,5 %]). У середньому тривалість лікування посаконазолом становила 80 днів, флуконазолом – 77 днів.

Дослідження 1899 було рандомізованим сліпим дослідженням посаконазолу у вигляді суспензії для прийому внутрішньо (200 мг 3 рази на добу) порівняно з флуконазолом у вигляді суспензії (400 мг 1 раз на добу) або ітраконазолом у вигляді розчину для прийому внутрішньо (200 мг 2 рази на добу) при лікуванні пацієнтів із нейтропенією, які отримували хіміотерапію цитотоксичними лікарськими засобами з приводу гострого мієлогенного лейкозу або мієлодиспластичного синдрому. Основним показником ефективності була кількість доведених/можливих випадків ІГІ за визначенням незалежної сліпої зовнішньої групи експертів протягом періоду лікування. Ключовим вторинним показником ефективності була кількість доведених/можливих випадків ІГІ через 100 днів після рандомізації. Вперше діагностований гострий мієлогенний лейкоз був найпоширенішим першопричинним захворюванням (435/602 [72 %]). У середньому тривалість лікування посаконазолом становила 29 днів, флуконазолом/ітраконазолом – 25 днів.

В обох профілактичних дослідженнях аспергільоз був найпоширенішим захворюванням на тлі профілактичної терапії (див. таблиці 3 та 4, де показано результати обох досліджень). У пацієнтів, які приймали посаконазол, було менше проявів інфікування Aspergillus, порівняно із контрольною групою пацієнтів.

Таблиця 3

Результати клінічних досліджень профілактики інвазивних грибкових інфекцій

Дослідження	Посаконазол	Контрольна групаa	р-величина
Частка (%) пацієнтів із доведеною/можливою ІГІ
Період лікуванняb
1899d	7/304 (2)	25/298 (8)	0,0009
316e	7/291 (2)	22/288 (8)	0,0038
Встановлений періодc
1899d	14/304 (5)	33/298 (11)	0,0031
316d	16/301 (5)	27/299 (9)	0,0740

FLU — флуконазол; ITZ — ітраконазол; POS — посаконазол.

^a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

^b У дослідженні 1899 це був період із рандомізації до прийому останньої дози досліджуваного лікарського засобу плюс 7 днів; у дослідженні 316 це був період з прийому першої дози до прийому останньої дози досліджуваного лікарського засобу плюс 7 днів.

^c У дослідженні 1899 це був період 100 днів після рандомізації; у дослідженні 316 це був період 111 днів після вихідного етапу.

^d Всі рандомізовані.

^e Всі отримали лікування.

Таблиця 4

Результати клінічних досліджень профілактики інвазивних грибкових інфекцій

Дослідження	Посаконазол	Контрольна групаa
Частка (%) пацієнтів із доведеним/можливим аспергільозом
Період лікування b
1899d	2/304 (1)	20/298 (7)
316e	3/291 (1)	17/288 (6)
Встановлений період c
1899d	4/304 (1)	26/298 (9)
316d	7/301 (2)	21/299 (7)

FLU — флуконазол; ITZ — ітраконазол; POS — посаконазол.

^a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

^b У дослідженні 1899 це був період із рандомізації до прийому останньої дози досліджуваного лікарського засобу плюс 7 днів; у дослідженні 316 це був період з прийому першої дози до прийому останньої дози досліджуваного лікарського засобу плюс 7 днів.

^c У дослідженні 1899 це був період 100 днів після рандомізації; у дослідженні 316 це був період 111 днів після вихідного етапу.

^d Всі рандомізовані.

^e Всі отримали лікування.

 

У процесі дослідження 1899 спостерігалося значне зниження смертності з усіх причин на користь посаконазолу (POS 49/304 (16 %) проти FLU/ITZ 67/298 (22 %); p = 0,048). З огляду на оцінку виживаності за методом Каплана-Мейєра імовірність виживаності до 100 дня після рандомізації була значно вищою у пацієнтів, які застосовували посаконазол. Така перевага у виживаності була показана, коли аналізували всі причини смерті (p = 0,0354), а також смерті, пов’язаної з ІГІ (p = 0,0209). У процесі дослідження 316 загальна смертність була аналогічною (POS – 25 %; FLU – 28 %). Однак частка смертей, пов’язаних з ІГІ, була значно меншою у POS-групі (4/301) порівняно з FLU-групою (12/299; p = 0,0413).

Діти.

У процесі дослідження (0041) інвазивних грибкових інфекцій 16 пацієнтів віком 8‑17 років отримували дозу посаконазолу 800 мг на добу. Ґрунтуючись на наявних даних щодо цих 16 пацієнтів, можна сказати, що показники безпеки аналогічні показникам пацієнтів віком ≥ 18 років. Крім того, 12 пацієнтів віком 13–17 років отримували дозу посаконазолу 600 мг на добу для профілактики інвазивних грибкових інфекцій (дослідження 316 та 1899). Показники безпеки у цих пацієнтів віком до 18 виявилися аналогічними показникам безпеки, які спостерігалися у дорослих. Ґрунтуючись на даних фармакокінетики щодо 10 з цих пацієнтів, можна сказати, що фармакокінетичний профіль аналогічний показникам пацієнтів віком ≥ 18 років.

У дослідженні (03579) за участю 136 пацієнтів із нейтропенією віком 11 місяців – 17 років, які приймали посаконазол у формі оральної суспензії в дозі до 18 мг/кг/добу, розподіленій на 3 прийоми, показники приблизно 50 % відповідали попередньо визначеним концентраціям (на 7 добу прийому значення середньої рівноважної концентрації посаконазолу були в межах 500 нг/мл – 2500 мнг/мл).

Оцінка електрокардіограми (ЕКГ). Численні контрольні ЕКГ, що записувалися протягом 12 годин, отримано від 173 здорових добровольців чоловічої та жіночої статі віком від 18 до 85 років до початку та під час прийому посаконазолу (400 мг 2 рази на добу з їжею з високим вмістом жирів). Не спостерігалося жодних клінічно значущих змін середніх значень інтервалу QT порівняно з вихідним рівнем.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Середня тривалість абсорбції посаконазолу (t_max) становить 3 години (після їди). Фармакокінетика посаконазолу є лінійною після прийому одноразової та багаторазових доз до 800 мг за умови прийому з їжею з високим вмістом жирів. Іншого збільшення концентрації не спостерігалося, коли пацієнти та здорові добровольці отримували дози понад 800 мг на добу. При прийомі натще AUC збільшувалася менш ніж пропорційно дозі, якщо доза була вище 200 мг. Коли здорові добровольці приймали лікарський засіб натще, ділячи денну дозу (800 мг) на 4 прийоми по 200 мг, концентрація посаконазолу збільшилася у 2,6 раза порівняно з такою при прийомі по 400 мг 2 рази на добу.

Вплив їжі на абсорбцію при прийомі засобу внутрішньо у здорових добровольців. Абсорбція посаконазолу значно збільшувалася, коли посаконазол 400 мг (1 раз на добу) приймали під час та безпосередньо після вживання їжі з високим вмістом жирів (~ 50 грамів жиру), порівняно з таким при прийомі лікарського засобу до їди, причому C_max та AUC зростали приблизно на 330 % та 360 % відповідно. Показник AUC посаконазолу зростав у 4 рази, коли лікарський засіб приймали з їжею із високим вмістом жиру (~ 50 грамів жиру), та приблизно у 2,6 раза, коли лікарський засіб приймали під час вживання нежирної їжі або харчових добавок (14 грамів жиру), порівняно з прийомом натще.

Розподіл. Посаконазол повільно абсорбується та повільно виводиться при великому уявному об’ємі розподілу (1774 літри) та сильному зв’язку з білком (> 98 %), переважно з альбуміном сироватки крові.

Біотрансформація. Посаконазол не має якихось значимих циркулюючих метаболітів, і малоймовірно, що його концентрації змінюють інгібітори ферменту CYP₄₅₀. Із циркулюючих метаболітів більшість є глюкуронідними кон’югатами посаконазолу з невеликою кількістю продуктів окиснювального метаболізму (опосередкованого CYP₄₅₀). Метаболіти, виділені зі сечею та фекаліями, становлять приблизно 17 % введеної міченої радіоізотопами дози.

Виведення. Посаконазол повільно виводиться, маючи середній період напіввиведення (t_½) 35 годин (у діапазоні від 20 до 66 годин). Після введення ¹⁴C-посаконазолу радіоактивність була виявлена переважно у фекаліях (77 % міченої радіоізотопами дози), причому основним компонентом була сполука у незміненому вигляді (66 % міченої радіоізотопами дози). Нирковий кліренс є другорядним шляхом виведення, зі сечею було виведено 14 % міченої радіоізотопами дози (< 0,2 % міченої радіоізотопами дози становила сполука у незміненому вигляді). Рівноважна концентрація була досягнута після 7–10 днів введення багаторазових доз.

Фармакокінетика в особливих категорій пацієнтів.

Діти (< 18 років). При застосуванні 800 мг на добу посаконазолу за кілька прийомів для лікування інвазивних грибкових інфекцій середні залишкові концентрації в плазмі крові у 12 пацієнтів віком 8‑17 років (776 нг/мл) були аналогічними концентраціям у 194 пацієнтів віком 18–64 роки (817 нг/мл). У процесі досліджень з профілактики грибкових інфекцій значення середньої рівноважної концентрації посаконазолу (Cav) у дітей (13–17 років) було порівнянним з Cav у дорослих (≥ 18 років). У дослідженні (03579) 136 пацієнтів з нейтропенією віком 11 місяців - 17 років, які приймали посаконазол у формі оральної суспензії в дозі до 18 мг/кг/добу, поділеній на 3 прийоми, показники приблизно на 50 % відповідали попередньо визначеним концентраціям (на 7 день прийому значення середньої рівноважної концентрації посаконазолу було в межах 500‑2500 нг/мл). Загалом концентрація посаконазолу зазвичай вища у дітей старшого віку (віком від 7 до < 18 років), ніж у дітей молодшого віку (віком від 2 до < 7 років).

Стать. Фармакокінетика посаконазолу у чоловіків та жінок не відрізняється. Пацієнти літнього віку (≥ 65 років). У пацієнтів літнього віку відзначено збільшення C_max (26 %) та AUC (29 %) (24 пацієнти віком ≥ 65 років) порівняно з молодшими пацієнтами (24 пацієнти віком 18–45 років). Однак під час клінічних досліджень ефективності показники безпеки посаконазолу у пацієнтів молодого та старшого віку були схожими. Раса. Спостерігалося невелике зниження (на 16 %) AUC та C_max посаконазолу у пацієнтів негроїдної раси порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Однак показники безпеки посаконазолу у пацієнтів негроїдної та європеоїдної рас були схожими.

Маса тіла.

Фармакокінетичне моделювання із застосуванням пероральної таблетованої форми випуску дає підстави вважати, що у пацієнтів з масою тіла понад 120 кг експозиція посаконазолу може бути нижчою. Тому рекомендується ретельний моніторинг щодо активізації грибкових інфекцій у пацієнтів з масою тіла понад 120 кг. Пацієнти з низькою масою тіла (˂ 60 кг) з більшою вірогідністю матимуть вищі концентрації посаконазолу в плазмі, тому за їхнім станом слід уважно спостерігати щодо виникнення побічних реакцій. Порушення функції нирок. Після одноразового прийому не було помічено впливу порушень функції нирок легкого та середнього ступеня (n = 18, Cl_cr ≥ 20 мл/хв/1,73 м²) на фармакокінетику посаконазолу, тому немає потреби у корекції дози. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (n = 6, Cl_cr < 20 мл/хв/1,73 м²) показник AUC посаконазолу значно варіював (коефіцієнт варіації (КВ) > 96 %) порівняно з іншими групами пацієнтів із порушеннями функції нирок (КВ < 40 %). Однак, оскільки незначна кількість посаконазолу виводиться нирками, впливу тяжких порушень функції нирок на фармакокінетику посаконазолу не очікується і корекція дози не потрібна. Посаконазол не видаляється під час гемодіалізу.

Печінкова недостатність. Після застосування одноразової дози 400 мг посаконазолу в пацієнтів із легкою (клас А за Чайлдом-П’ю), помірною (клас В за Чайлдом-П’ю) або тяжкою (клас С за Чайлдом-П’ю) печінковою недостатністю (6 пацієнтів у групі) середнє значення AUC було в 1,3–1,6 раза вищим порівняно з відповідними показниками у пацієнтів контрольної групи без порушень функції печінки. Концентрація незв’язаної речовини не визначалася, і не можна виключати ймовірності більшого росту концентрації незв’язаного посаконазолу, ніж зареєстроване 60 % збільшення загального AUC. Середній t_½ подовжився приблизно з 27 годин до приблизно 43 годин у відповідних групах. Корекція дози для пацієнтів з печінковою недостатністю від легкого до тяжкого ступеня не потрібна, але слід дотримуватися обережності через можливість зростання концентрації в плазмі крові.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб призначають для лікування таких грибкових інфекцій у дорослих:

−     інвазивного аспергільозу у пацієнтів із резистентністю до амфотерицину B або ітраконазолу або у пацієнтів з непереносимістю цих лікарських засобів;

−     фузаріозу у пацієнтів із резистентністю до амфотерицину B та у пацієнтів з непереносимістю амфотерицину B;

−     хромобластомікозу і міцетоми у пацієнтів із резистентністю до ітраконазолу та у пацієнтів з непереносимістю ітраконазолу;

−     кокцидіоїдомікозу у пацієнтів із резистентністю до амфотерицину B, ітраконазолу або флуконазолу та у пацієнтів з непереносимістю цих лікарських засобів;

−     орофарингеального кандидозу: як терапію першої лінії для пацієнтів зі зниженим імунітетом при можливій низькій ефективності препаратів місцевої дії.

Стійкість визначається як прогресування інфекції або відсутність поліпшення після щонайменше 7 днів попереднього застосування ефективної протигрибкової терапії. Лікарський засіб призначають для профілактики інвазивних грибкових інфекцій у таких пацієнтів:

−     пацієнти, які отримують хіміотерапію для індукції ремісії при лікуванні гострого мієлогенного лейкозу або мієлодиспластичного синдрому, що може призвести до тривалої нейтропенії, та у яких високий ризик розвитку інвазивних грибкових інфекцій (ІГІ);

−     реципієнти трансплантатів кровотворних стовбурових клітин, які отримують високі дози імунодепресантів для попередження реакції «трансплантат проти хазяїна» та у яких високий ризик розвитку ІГІ.

Лікарський засіб призначають для профілактики ІГІ, спричинених дріжджовими або пліснявими грибами, у дорослих і дітей віком від 13 років, які мають підвищений ризик розвитку таких інфекцій (наприклад, пацієнти з тривалою нейтропенією або реципієнти трансплантатів кровотворних стовбурових клітин).

 

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до посаконазолу або будь-якого іншого компонента препарату, зазначеного у розділі «Склад».
• Одночасне застосування з:

-       субстратами CYP3A4 терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом, галофантрином або хінідином, оскільки підвищені плазмові концентрації цих лікарських засобів можуть спричинити подовження інтервалу QT і дуже рідко – розвиток шлуночкової тахікардії torsades de pointes (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

-       алкалоїдами ріжків (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

-       інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази симвастатином, ловастатином та аторвастатином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування на початку лікування і під час фази титрування дози венетоклаксу пацієнтам із хронічною лімфоцитарною лейкемією (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику посаконазолу.

Посаконазол метаболізується шляхом глюкуронування УДФ (уридин дифосфат) (ферментативна реакція ІІ фази) і є субстратом для виведення р-глікопротеїном (Р-gp) in vitro. Таким чином, інгібітори (наприклад, верапаміл, циклоспорин, хінідин, кларитроміцин, еритроміцин) або індуктори (наприклад, рифампіцин, рифабутин, антиконвульсанти) цього метаболічного шляху можуть підвищувати або знижувати концентрацію посаконазолу в плазмі крові.

Рифабутин (300 мг 1 раз на добу) знижував С_max та AUC посаконазолу на 57 % і 51 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу та рифабутину або схожих індукторів (наприклад, рифампіцину), якщо тільки перевага від їх застосування не перевищує ризик для пацієнта.

Ефавіренц (400 мг 1 раз на добу) знижував С_max та AUC посаконазолу на 45 % і 50 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу та ефавіренцу, якщо тільки перевага від їх застосування не перевищує ризик для пацієнта.

Фозампренавір. Поєднання фозампренавіру з посаконазолом може призвести до зниження концентрації посаконазолу в плазмі крові. Якщо одночасний прийом необхідний, рекомендується ретельний контроль щодо можливої активізації грибкової інфекції. Повторні прийоми доз фозампренавіру (700 мг 2 рази на добу протягом 10 днів) знижують С_max та AUC посаконазолу (200 мг 1 раз на добу у 1-й день, 200 мг 2 рази на добу на 2-й день, далі по 400 мг 2 рази на добу протягом 8 днів) на 21 % та 23 % відповідно. Вплив посаконазолу на рівень фозампренавіру в плазмі крові, коли фозампренавір приймають разом із ритонавіром, невідомий.

Фенітоїн (200 мг 1 раз на добу) знижував С_max та AUC посаконазолу на 41 % і 50 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу і фенітоїну або схожих індукторів (наприклад, карбамазепіну, фенобарбіталу, примідону), якщо тільки перевага від їх застосування не перевищує ризик для пацієнта.

Антагоністи Н₂-рецепторів, інгібітори протонної помпи та антациди. Циметидин (400 мг 2 рази на добу) знижував концентрацію посаконазолу в плазмі крові (С_max та AUC посаконазолу 200 мг на добу) на 39 % внаслідок зменшення абсорбції, можливо, за рахунок зменшення виділення продуктів шлункової кислоти. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу і циметидину.

Прийом 400 мг посаконазолу з езомепразолом (40 мг на добу) зменшує середні значення C_max та AUC на 46 % та 32 % відповідно порівняно із застосуванням лише 400 мг посаконазолу. Одночасного прийому посаконазолу та інгібіторів протонної помпи слід по можливості уникати.

Їжа. Абсорбція посаконазолу значно збільшується при прийомі з їжею.

Алкоголь. Даних щодо взаємодії з посаконазолом немає.

Рослинні лікарські засоби. Даних щодо взаємодії з посаконазолом немає.

Паління. Даних щодо взаємодії з посаконазолом немає.

Вплив посаконазолу на інші лікарські засоби.

Посаконазол є потужним інгібітором CYP3A4. Одночасний прийом посаконазолу та субстратів CYP3A4 може призвести до значного збільшення впливу субстратів CYP3A4, про що говорить вплив на такролімус, сиролімус, атазанавір та мідазолам, описаний далі. Рекомендується бути обережними при одночасному прийомі посаконазолу та субстратів CYP3A4, які вводять внутрішньовенно. Також, можливо, слід зменшити дозу субстрату CYP3A4. Якщо посаконазол застосовують одночасно із пероральними субстратами CYP3A4, збільшення концентрації в плазмі крові яких може бути пов’язане з неприйнятними побічними реакціями, слід уважно стежити за концентрацією в плазмі крові субстрату CYP3A4 та/або побічними реакціями і за необхідності корегувати дозу. Кілька досліджень взаємодії проводилися за участю здорових добровольців, у яких відзначався вищий рівень посаконазолу порівняно з хворими, які приймали такі самі дози. Вплив посаконазолу на субстрати CYP3A4 у хворих може бути дещо меншим, ніж той, що спостерігався у здорових добровольців. Також очікується, що він може бути різним у пацієнтів, які приймають різні дози посаконазолу. Вплив одночасного прийому посаконазолу на рівень у плазмі крові субстратів CYP3A4 також може бути різним у різний час в одного пацієнта, якщо тільки посаконазол не приймають у строго стандартизованій формі з їжею, оскільки їжа впливає на всмоктування посаконазолу.

Терфенадин, астемізол, цизаприд, пімозид, галофантрин або хінідин (субстрати CYP3A4). Одночасний прийом посаконазолу та терфенадину, астемізолу, цизаприду, пімозиду, галофантрину або хінідину протипоказаний. Одночасний прийом може призвести до підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові, що призведе до подовження інтервалу QT, а в окремих випадках – до шлуночкової тахікардії torsades de pointes.

Алкалоїди ріжків. Посаконазол може підвищувати концентрацію алкалоїдів ріжків (ерготамін і дигідроерготамін) у плазмі крові, що може спричинити ерготизм. Одночасне застосування алкалоїдів ріжків і посаконазолу протипоказане.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються за допомогою CYP3A4 (наприклад, симвастатин, ловастатин та аторвастатин). Посаконазол може значно підвищувати рівень у плазмі крові інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються за допомогою CYP3A4. Застосування цих інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази слід припинити під час терапії посаконазолом, оскільки їх підвищений рівень може призвести до рабдоміолізу. Алкалоїди барвінку. Більшість алкалоїдів барвінку (наприклад, вінкристин і вінбластин) є субстратами для ізоферменту CYP3A4. Сумісне введення вінкристину та протигрибкових засобів азольного ряду, включаючи посаконазол, супроводжувалося розвитком серйозних побічних реакцій. Посаконазол може збільшувати концентрацію алкалоїдів барвінку у плазмі крові, що може призвести до появи ознак нейротоксичності та розвитку інших серйозних побічних реакцій. Тому пацієнтам, які застосовують алкалоїди барвінку, у т. ч. вінкристин, лікування азольними протигрибковими засобами, включаючи посаконазол, рекомендується тільки тоді, коли не існує інших варіантів протигрибкового лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Рифабутин. Посаконазол підвищував С_max і AUC рифабутину на 31 % і 72 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу і рифабутину, якщо тільки перевага від їх застосування не перевищує ризик для пацієнта. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів рекомендується ретельно контролювати формулу крові і розвиток побічних реакцій, пов’язаних із підвищенням концентрації рифабутину (наприклад, увеїту).

Сиролімус. У здорових дорослих добровольців застосування пероральної суспензії посаконазолу (400 мг 2 рази на добу протягом 16 днів) підвищувало С_max і AUC сиролімусу (одноразова доза – 2 мг) у середньому в 6,7 раза і 8,9 раза (діапазон від 3,1 до 17,5 раза) відповідно. Ефект взаємодії посаконазолу та сиролімусу у пацієнтів невідомий, але, як очікується, він варіюється внаслідок зміни експозиції посаконазолу в пацієнтів. Одночасний прийом посаконазолу та сиролімусу не рекомендований, і його слід уникати. Якщо одночасного прийому не можна уникнути, рекомендовано значно зменшити дозу сиролімусу на початку лікування посаконазолом, а надалі необхідний частий контроль залишкових концентрацій сиролімусу в цільній крові. Концентрацію сиролімусу слід вимірювати на початку, під час одночасного прийому та після закінчення лікування посаконазолом, причому дозу сиролімусу потрібно відповідним чином скорегувати. Співвідношення між залишковою концентрацією та AUC сиролімусу змінюється у разі одночасного прийому з посаконазолом. Як результат, залишкові концентрації сиролімусу, що відповідають звичайним терапевтичним діапазонам, можуть призвести до субтерапевтичного рівня. Тому слід прагнути до залишкових концентрацій, які досягають верхніх значень звичайного терапевтичного діапазону, та уважно слідкувати за клінічними симптомами, лабораторними параметрами та даними біопсії тканин.

Циклоспорин. У пацієнтів, які перенесли пересадку серця і застосовували стабільну дозу циклоспорину, застосування суспензії посаконазолу перорально в дозі 200 мг 1 раз на добу підвищувало концентрацію циклоспорину в крові, що потребувало зниження дози останнього. У клінічних дослідженнях ефективності взаємодії були виявлені випадки підвищення рівня циклоспорину, що спричиняло серйозні побічні реакції, включаючи нефротоксичність, також відомий один летальний випадок від лейкоенцефалопатії. Перед початком застосування посаконазолу пацієнтами, які вже отримують циклоспорин, дозу останнього слід зменшити (наприклад, до ¾ фактичної дози). Протягом лікування посаконазолом і після його завершення слід ретельно контролювати концентрацію циклоспорину в крові, коригуючи за необхідності дозу циклоспорину.

Такролімус. Посаконазол підвищував С_max і AUC такролімусу (одноразова доза – 0,05 мг/кг маси тіла) на 121 % і 358 % відповідно. У процесі досліджень клінічної ефективності були зареєстровані випадки розвитку клінічно значущої лікарської взаємодії, що вимагала госпіталізації та/або припинення застосування посаконазолу. Перед початком застосування посаконазолу пацієнтам, які вже отримують такролімус, дозу останнього необхідно знизити (наприклад, до 1/3 фактичної дози). Протягом лікування посаконазолом і після його завершення слід ретельно контролювати концентрацію такролімусу в крові, коригуючи за необхідності дозу такролімусу.

Інгібітори ВІЛ-протеази. Оскільки інгібітори ВІЛ-протеази є субстратами ізоферменту CYP3A4, існує ймовірність того, що посаконазол буде підвищувати вміст цих антиретровірусних препаратів у плазмі крові. У здорових добровольців застосування посаконазолу (400 мг 2 рази на добу протягом 7 днів) підвищувало С_max і AUC атазанавіру (300 мг 1 раз на добу протягом 7 днів) у середньому в 2,6 і 3,7 раза (діапазон від 1,2 до 26 разів) відповідно. Меншою мірою застосування посаконазолу у здорових добровольців (400 мг 2 рази на добу протягом 7 днів) підвищувало С_max і AUC атазанавіру при одночасному застосуванні з ритонавіром у форсованому режимі (300 мг атазанавіру + 100 мг ритонавіру 1 раз на добу протягом 7 днів) у середньому в 1,5 і 2,5 раза (діапазон від 0,9 до 4,1 раза) відповідно. Додавання посаконазолу до терапії атазанавіром або атазанавіром та ритонавіром було пов’язане зі збільшенням рівня білірубіну в плазмі крові. Рекомендується спостерігати за пацієнтами, які приймають антиретровірусні препарати – субстрати ізоферменту CYP3A4 разом із посаконазолом, для своєчасного виявлення можливих побічних та/або токсичних реакцій.

Мідазолам та інші бензодіазепіни, що метаболізуються за допомогою CYP3A4. Під час дослідження за участю здорових добровольців посаконазол (200 мг 1 раз на добу протягом 10 днів) збільшував AUC мідазоламу, введеного внутрішньовенно (0,05 мг/кг), на 83 %. Під час іншого дослідження за участю здорових добровольців повторні прийоми внутрішньо доз посаконазолу (200 мг 2 рази на добу протягом 7 днів) збільшували C_max та AUC мідазоламу, введеного внутрішньовенно (0,4 мг, одноразова доза), в середньому в 1,3 та 4,6 раза (в діапазоні від 1,7 до 6,4 раза) відповідно; посаконазол 400 мг 2 рази на добу протягом 7 днів збільшував C_max та AUC мідазоламу, введеного внутрішньовенно, в 1,6 та 6,2 раза (в діапазоні від 1,6 до 7,6 раза) відповідно. Обидві дози посаконазолу збільшували C_max та AUC мідазоламу, прийнятого внутрішньо (2 мг одноразова доза внутрішньо), у 2,2 та 4,5 раза відповідно. Крім того, посаконазол, прийнятий внутрішньо (200 мг або 400 мг), подовжував середній кінцевий t_1/2 мідазоламу приблизно з 3–4 годин до 8‑10 годин у разі одночасного прийому.

У зв’язку з ризиком тривалого седативного ефекту рекомендовано корегувати дозу бензодіазепінів, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4, наприклад мідазоламу, тріазоламу, алпразоламу, при одночасному застосуванні з посаконазолом. Блокатори кальцієвих каналів, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (наприклад, дилтіазем, верапаміл, ніфедипін, нізолдипін). При одночасному застосуванні з посаконазолом рекомендується моніторинг побічних та/або токсичних реакцій, пов’язаних із застосуванням блокаторів кальцієвих каналів, і при необхідності – корекція їх дози. Дигоксин. Застосування інших азолів супроводжується підвищенням вмісту дигоксину в крові. Тому посаконазол також може підвищувати концентрацію дигоксину в крові, у зв’язку з чим при сумісному застосуванні з посаконазолом і після закінчення лікування слід контролювати концентрацію дигоксину в крові.

Сульфонілсечовина. У деяких добровольців при одночасному застосуванні гліпізиду та посаконазолу відзначалося зниження концентрації глюкози у крові. Рекомендується контролювати рівень глюкози у крові у хворих на цукровий діабет, які отримують препарати сульфонілсечовини і посаконазол.

Третиноїн. (транс-ретинова кислота або ATRA) Оскільки ATRA метаболізується печінковими ферментами CYP₄₅₀, особливо CYP3A4, одночасне застосування з посаконазолом, який є потужним інгібітором CYP3A4, може призвести до збільшення впливу третиноїну, що призводить до підвищення токсичності (наприклад, гіперкальціємії). Необхідно контролювати рівень кальцію в сироватці крові та, за необхідності, розглянути можливість відповідного коригування дози третиноїну під час лікування посаконазолом та протягом наступних днів після лікування.

Венетоклакс. Одночасне застосування 300 мг посаконазолу, потужного інгібітору CYP3A, з венетоклаксом у дозі 50 мг та 100 мг протягом 7 днів у 12 пацієнтів, порівняно із застосуванням венетоклаксу 400 мг як монотерапії, збільшило C_max венетоклаксу у 1,6 та 1,9 раза та AUC венетоклаксу у 1,9 та 2,4 раза відповідно (див. розділи  «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Див. коротку характеристику лікарського засобу венетоклакс.

Встановлено взаємодію між посаконазолом та флуклоксациліном.

Діти.

Дослідження проводилися тільки за участю дорослих пацієнтів.

 

Особливості застосування.

Гіперчутливість.

Немає інформації щодо перехресної чутливості між посаконазолом та іншими протигрибковими азольними сполуками, але слід бути обережними при застосуванні посаконазолу пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів. Можливо виникнення реакції фоточутливості (див.розділ «Побічні реакції).

Гепатотоксичність.

У процесі клінічних досліджень спостерігалися нечасті реакції з боку печінки (наприклад, слабке або помірне підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази, вмісту загального білірубіну в сироватці крові та/або клінічно виражений гепатит). Підвищення показників функціональних печінкових проб було зазвичай оборотним після припинення терапії, в деяких випадках спостерігалася нормалізація функціональних показників без припинення терапії і лише в поодиноких випадках було необхідним припинення лікування. Дуже рідко повідомлялося про тяжкі порушення з боку печінки (включаючи випадки з летальним наслідком) у пацієнтів із тяжким основним захворюванням (таким як злоякісне захворювання крові) при застосуванні посаконазолу. Посаконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам із печінковою недостатністю через обмеженість клінічного досвіду та ймовірність того, що у цих пацієнтів рівень посаконазолу в плазмі крові може бути вищий.

Моніторинг функцій печінки.

Рівень функціональних проб печінки слід оцінювати на початку та під час курсу терапії посаконазолом. Пацієнти, у яких виявляють відхилення функціональних печінкових проб під час лікування Посаконазолом-Віста, потребують спостереження для запобігання розвитку більш тяжкого ураження печінки. Ведення пацієнта повинно включати оцінку функцій печінки (зокрема функціональних печінкових проб та рівня білірубіну). Рішення про припинення застосування лікарського засобу Посаконазол-Віста слід приймати тоді, коли клінічні симптоми свідчать про розвиток захворювання печінки.

Подовження інтервалу QT.

Деякі азольні сполуки спричиняють подовження інтервалу QT. Аналіз великої кількості ЕКГ у здорових добровольців не виявив подовження інтервалу QT. Проте не слід застосовувати посаконазол разом із лікарськими засобами, що подовжують інтервал QT та/або є субстратами CYP3A4.

Необхідно бути обережними при застосуванні лікарського засобу Посаконазол-Віста пацієнтам із ризиком виникнення порушень серцевого ритму:

– при вродженому або набутому подовженні інтервалу QT;

– при наявності кардіоміопатії, особливо із серцевою недостатністю;

– при синусовій брадикардії;

– при діагностованій симптоматичній аритмії;

– при одночасному застосуванні лікарських засобів, що подовжують інтервал QT (окрім вказаних у розділі «Протипоказання»).

Слід контролювати електролітний баланс, особливо вміст калію, магнію і кальцію в сироватці крові, і при необхідності проводити відповідну корекцію перед початком та під час терапії посаконазолом.

Взаємодія лікарських засобів.

Посаконазол є інгібітором CYP3A4, тому його слід застосовувати лише за особливих умов при одночасному прийомі інших лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою CYP3A4.

Порушення функцій травного тракту.

Існує небагато даних щодо фармакокінетики у пацієнтів із серйозними порушеннями функцій травного тракту (такими як тяжка діарея). За пацієнтами з тяжкою діареєю або блюванням слід ретельно спостерігати щодо можливої активізації грибкової інфекції. Антибактеріальні засоби групи рифаміцинів (рифампіцин, рифабутин), певні антиконвульсанти (фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, примідон), ефавіренц та циметидин.

Концентрація посаконазолу може значно знижуватися при одночасному прийомі цих лікарських засобів. Тому слід уникати одночасного їх застосування з посаконазолом, якщо користь для пацієнта не переважає ризик.

Мідазолам та інші бензодіазепіни, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4.

Зважаючи на ризик тривалого седативного ефекту та можливої респіраторної депресії, застосування посаконазалу з будь-якими бензодіазепінами, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (наприклад, із мідазоламом, тріазоламом, алпразоламом), слід розглядати лише у разі необхідності. Потрібно корегувати дозу бензодіазепінів, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4.

Токсичність вінкристину.

Одночасне застосування вінкристину та протигрибкових засобів азольного ряду, включаючи посаконазол, супроводжувалося появою ознак нейротоксичності та розвитком інших серйозних побічних реакцій, у тому числі нападів, периферичної нейропатії, синдрому невідповідної секреції антидіуретичного гормону та паралітичної кишкової непрохідності. Тому якщо пацієнти застосовують алкалоїди барвінку, у т. ч. вінкристин, то лікування азольними протигрибковими засобами, включаючи посаконазол, рекомендується тільки тоді, коли не існує інших варіантів протигрибкового лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Токсичність венетоклаксу.

Одночасне застосування венетоклаксу (субстрат CYP3A4) та потужних інгібіторів CYP3A, включаючи посаконазол, може збільшувати токсичність венетоклаксу, у тому числі ризик виникнення синдрому лізису пухлини (СЛП) та нейтропенії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Для отримання детальної інформації слід звернутися до короткої характеристики лікарського засобу венетоклакс.

Важлива інформація про допоміжні речовини.

Цей лікарський засіб містить приблизно 2,1 г глюкози на 5 мл суспензії. Пацієнти зі синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні застосовувати цей лікарський засіб. У разі встановленої непереносимості деяких цукрів слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб. Може бути шкідливим для зубів. Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Недостатньо інформації щодо застосування посаконазолу вагітним. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні протизаплідні засоби під час лікування. Посаконазол не слід застосовувати під час вагітності, якщо користь для вагітної не перевищує ризику для плода.

Період годування груддю.

Посаконазол екскретується в молоко лактуючих щурів. Екскреція посаконазолу в грудне молоко людини не вивчалася. З початком лікування посаконазолом годування груддю слід припинити.

Фертильність.

Клінічного досвіду вивчення впливу посаконазолу на фертильність людини немає.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Слід дотримуватись обережності, оскільки повідомлялося про певні побічні реакції (наприклад запаморочення, сонливість тощо), які потенційно можуть впливати на здатність керувати автотранспортом/іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Застосовувати дорослим та дітям віком від 13 років внутрішньо під час їди або з 240 мл рідких нутрицевтиків (ентеральне харчування). Перед застосуванням флакон із суспензією необхідно добре струсити.

Таблиця 5

Рекомендовані дози згідно з показаннями

Показання	Доза та тривалість лікування
Резистентні інвазивні грибкові інфекції/пацієнти з непереносимістю інших лікарських засобів (та непереносимістю першої лінії терапії)	200 мг (5 мл) 4 рази на добу. Крім того, пацієнти, які можуть вживати їжу або рідкі нутрицевтики, можуть приймати 400 мг (10 мл) 2 рази на добу під час їди або прийому рідких нутрицевтиків чи безпосередньо після цього. Тривалість терапії залежить від тяжкості перебігу основного захворювання, періоду відновлення після імуносупресивної терапії та клінічної відповіді на лікування.
Орофарингеальний кандидоз	Навантажувальна доза 200 мг (5 мл) 1 раз на добу у перший день лікування, потім по 100 мг (2,5 мл) 1 раз на добу протягом 13 днів. Лікарський засіб слід приймати під час або безпосередньо після їди або прийому рідких нутрицевтиків (для пацієнтів, які не переносять їжу) для підвищення пероральної абсорбції та забезпечення адекватного впливу.
Профілактика інвазивних грибкових інфекцій	200 мг (5 мл) 3 рази на добу. Лікарський засіб слід приймати під час або безпосередньо після їди або прийому рідких нутрицевтиків (для пацієнтів, які не переносять їжу) для підвищення пероральної абсорбції та забезпечення адекватного впливу. Тривалість терапії визначають з огляду на успішність лікування нейтропенії або відновлення імунітету. Для пацієнтів із гострим мієлогенним лейкозом або мієлодиспластичним синдромом профілактичне лікування Посаконазолом-Віста слід починати за кілька днів до очікуваної нейтропенії і продовжувати протягом 7 днів після збільшення числа нейтрофілів до понад 500 клітин на 1 мм3.

Особливі групи пацієнтів.

Застосування при порушеннях функції нирок.

Порушення функції нирок не призводять до змін фармакокінетичних показників посаконазолу, тому корекція дози лікарського засобу не потрібна.

Застосування при порушеннях функції печінки.

Є невелика кількість даних щодо впливу печінкової недостатності (включаючи хронічну печінкову недостатність класу С за Чайлдом-П’ю) на фармакокінетику посаконазолу, що демонструють збільшення вмісту останнього у плазмі крові в пацієнтів із порушеннями функції печінки порівняно з таким у пацієнтів з нормальною функцією печінки, але не дають підстав вважати необхідною корекцію дози (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Рекомендується дотримуватись обережності через можливе підвищення рівня у плазмі крові.

 

Діти.

Ефективність і безпека застосування лікарського засобу дітям віком до 13 років не встановлені, тому його не застосовують пацієнтам цієї вікової категорії. Дані щодо дозування для дітей обмежені (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

 

Передозування.

Симптоми. Під час клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували дози посаконазолу до 1600 мг на добу, не було виявлено побічних реакцій, відмінних від тих, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували менші дози.

Випадкове передозування було зареєстровано в одного пацієнта, який приймав лікарський засіб по 1200 мг 2 рази на добу протягом 3 днів. Небажаних явищ у цього пацієнта не спостерігалося.

Лікування. Посаконазол не видаляється при гемодіалізі. Не існує спеціальних вказівок щодо лікування при передозуванні посаконазолу. Терапія симптоматична та підтримувальна.

 

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки.

Безпека посаконазолу оцінювалася за участю > 2400 пацієнтів та здорових добровольців у процесі клінічних досліджень та за досвідом післяреєстраційного застосування. Найчастішими побічними реакціями, про які повідомлялося, були нудота, блювання, діарея, гіпертермія та підвищення рівня білірубіну.

Перелік побічних реакцій представлено у таблиці 6.

Побічні реакції розподілені за частотою проявів: дуже часто (≥ 1/10); часто (від > 1/100 до < 1/10); нечасто (від > 1/1000 до < 1/100); рідко (від > 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (неможливо оцінити на підставі наявних даних).

Таблиця 6.

Побічні реакції, про які повідомлялося під час клінічних досліджень та протягом періоду післяреєстраційного застосування, розподілені за класами систем органів та частотою проявів*

Системи органів	Побічні реакції та їх частота†
З боку крові та лімфатичної системи	Часто: нейтропенія. Нечасто: тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія, еозинофілія, лімфаденопатія, інфаркт селезінки. Рідко: гемолітико-уремічний синдром, тромботична тромбоцитопенічна пурпура, панцитопенія, коагулопатія, геморагія.
З боку імунної системи	Нечасто: алергічні реакції. Рідко: реакції гіперчутливості.
З боку ендокринної системи	Рідко: недостатність надниркових залоз, зменшення рівня гонадотропіну. Частота невідома: псевдоальдостеронізм.
З боку обміну речовин, метаболізму	Часто: дисбаланс електролітів, анорексія, зниження апетиту, гіпокаліємія, гіпомагніємія. Нечасто: гіперглікемія, гіпоглікемія.
З боку психіки	Нечасто: патологічні сни, сплутаність свідомості, порушення сну. Рідко: психічні розлади, депресія.
З боку нервової системи	Часто: парестезія, запаморочення, сонливість, головний біль, дисгевзія. Нечасто: судоми, нейропатія, гіпестезія, тремор, афазія, безсоння. Рідко: порушення мозкового кровообігу, енцефалопатія, периферична нейропатія, втрата свідомості.
З боку органів зору	Нечасто: затуманення зору, фотофобія, зниження гостроти зору. Рідко: диплопія, скотома.
З боку органів слуху та вестибулярного апарату	Рідко: порушення слуху.
З боку серцево-судинної системи	Часто: артеріальна гіпертензія. Нечасто: синдром подовження інтервалу QT, зміна ЕКГ, відчуття серцебиття, брадикардія, надшлуночкова екстрасистолія, тахікардія, артеріальна гіпотензія, васкуліт. Рідко: шлуночкова тахікардія torsade de pointes, шлуночкова тахікардія, дихально-серцева недостатність, серцева недостатність, інфаркт міокарда, раптова смерть, тромбоемболія легеневої артерії, тромбоз глибоких вен.
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння	Нечасто: кашель, носова кровотеча, закладеність носа, гикавка, плевральний біль, тахіпное. Рідко: легенева гіпертензія, інтерстиціальна пневмонія, пневмоніт.
З боку травного тракту	Дуже часто: нудота. Часто: блювання, нудота, біль у животі, діарея, диспепсія, сухість у роті, метеоризм, запор, аноректальний дискомфорт. Нечасто: панкреатит, здуття живота, ентерит, епігастральний дискомфорт, відрижка, гастроезофагеальний рефлюкс, набряк рота. Рідко: гастроінтестинальні кровотечі, кишкова непрохідність.
З боку печінки і жовчовивідних шляхів*	Часто: підвищення рівня функціональних проб печінки (АЛТ, АСТ, білірубіну, лужної фосфатази, гамма-глутамілтрансферази). Нечасто: пошкодження гепатоцитів, гепатит, жовтяниця, гепатомегалія, холестаз, гепатотоксичність, порушення функцій печінки. Рідко: печінкова недостатність, холестатичний гепатит, холестаз, гепатоспленомегалія, біль у ділянці печінки, астериксис.
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Часто: висипання, свербіж. Нечасто: утворення виразок у роті, алопеція, дерматит, еритема, петехії. Рідко: синдром Стівенса-Джонсона, везикулярні висипання. Невідомо: реакція фоточутливості.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини	Нечасто: біль у спині, біль у кінцівках, біль у шиї, біль у кістково-м’язовій системі, біль у кінцівках.
З боку нирок та сечовидільної системи	Нечасто: гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, підвищення рівня креатиніну в крові. Рідко: нирковий канальцевий ацидоз, інтерстиціальний нефрит.
З боку репродуктивної системи	Нечасто: порушення менструального циклу. Рідко: біль у молочних залозах.
Загальні розлади та реакції у місці введення	Часто: підвищення температури тіла (гарячка), слабкість, втома. Нечасто: набряк, біль, озноб, нездужання, дискомфорт у грудях, непереносимість лікарського засобу, відчуття нервозності, запалення слизової оболонки. Рідко: набряк язика та обличчя.
Лабораторні показники:	Нечасто: змінені рівні лікарських засобів, зниження рівня фосфору в крові, відхилення від норми показників рентгенографії грудної клітки.

^† Базуючись на побічних реакціях, що спостерігалися при застосуванні суспензії оральної.

* Під час післяреєстраційного спостереження надійшло повідомлення про тяжке ураження печінки з летальним наслідком.

Опис окремих побічних реакцій

Розлади з боку гепатобіліарної системи.

Під час післяреєстраційного спостереження за застосуванням посаконазолу у формі оральної суспензії надійшло повідомлення про тяжке ураження печінки з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

 

Термін придатності. 3 роки.

Після першого відкриття флакона – 28 днів.

 

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 105 мл суспензії у пляшці ємністю 125 мл; по 1 пляшці з мірною ложечкою у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Дева Холдінг А.Ш.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Черкезкой Органайз Санаї Болгесе, Караагак Мах. Ататюрк Кад. № 32, Капаклі/ Текірдаг, TR-59510, Туреччина.