АРІСОЛ

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування лікарського засобу

АРІСОЛ

Склад:

діюча речовина: дарифенацину гідробромід (darifenacin hydrobromide);

1 таблетка з пролонгованим вивільненням містить дарифенацину гідроброміду 8,923 мг або 17,846 мг (еквівалентно дарифенацину 7,5 мг або 15 мг відповідно);

допоміжні речовини: кальцію гідрофосфат,  гіпромелоза, магнію стеарат;

склад оболонки:

таблетка 7,5 мг: гіпромелоза, титану діоксид(Е 171),  макрогол 4000, тальк;

таблетка 15 мг: гіпромелоза, титану діоксид(Е 171),  макрогол 6000, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза (ІІІ) оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки з пролонгованим вивільненням.

Основні фізико-хімічні властивості:

7,5 мг: таблетки білого чи майже білого кольору, круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «7.5» на одній стороні ;

15 мг: таблетки світло-персикового кольору, круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються в урології. Засоби для лікування частого сечовипускання та нетримання сечі. Код АТХ G04B D10.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Дарифенацин є селективним антагоністом мускаринових рецепторів М3 (M3 SRA) in vitro. Рецептор М3 є основним підтипом, який контролює скорочення м’язів сечового міхура. Невідомо, чи ця селективність щодо рецептора М3 дає якісь клінічні переваги  при лікуванні симптомів синдрому гіперактивного сечового міхура.

Цистометричні дослідження, проведені з дарифенацином у пацієнтів із мимовільними скороченнями сечового міхура, показали збільшення ємності сечового міхура, підвищення об’ємного порога для нестабільних скорочень та зниження частоти нестабільних скорочень детрузора.

Дози дарифенацину 7,5 мг та 15 мг значно зменшували як тяжкість, так і кількість епізодів невідкладного сечовипускання, а також кількість сечовипускань, водночас значно збільшуючи середній об’єм сечовипускання від вихідного рівня.

Дози дарифенацину 7,5 мг і 15 мг були пов’язані зі статистично значущим покращенням порівняно з плацебо в деяких аспектах якості життя, виміряних за допомогою опитувальника Kings Health, включно із впливом на нетримання, обмеженням рольового функціонування, соціальними обмеженнями та ступенем тяжкості.

Середнє відсоткове зниження кількості епізодів нетримання на тиждень від вихідного рівня було подібним у чоловіків і жінок при застосуванні доз 7,5 мг і 15 мг. Спостережувані відмінності від плацебо у чоловіків у відсотковому та абсолютному зменшенні епізодів нетримання сечі були нижчими, ніж у жінок.

Вплив лікування 15 мг та 75 мг дарифенацину на інтервал QT/QTc оцінювали у дослідженні за участю 179 здорових дорослих (44 % чоловіків і 56 % жінок) віком від 18 до 65 років протягом 6 днів (до рівноважного стану). Терапевтичні та понадтерапевтичні дози дарифенацину не спричиняли збільшення інтервалу QT/QTc від вихідного рівня порівняно з плацебо при максимальному впливі дарифенацину.

Фармакокінетика.

Дарифенацин метаболізується ферментами CYP3A4 і CYP2D6. Через генетичні відмінності близько 7 % осіб європеоїдної раси не мають ферменту CYP2D6 і вважаються особами з повільним метаболізмом. У кількох відсотків населення спостерігається підвищений рівень ферменту CYP2D6 (особи з надшвидким метаболізмом). Наведена нижче інформація стосується осіб, які мають нормальну активність ферменту CYP2D6 (особи зі швидким метаболізмом), якщо не вказано інше.

Абсорбція. Через інтенсивний метаболізм першого проходження біодоступність дарифенацину становить приблизно 15 % і 19 % після прийому добових доз 7,5 мг і 15 мг у рівноважному стані. Максимальний рівень у плазмі крові досягається приблизно через 7 годин після прийому таблеток з пролонгованим вивільненням, а рівноважний рівень у плазмі досягається на шостий день прийому. У рівноважному стані коливання концентрації дарифенацину від піка до мінімуму незначні (від піка до мінімуму: 0,87 для дози 7,5 мг і 0,76 для дози 15 мг), що дозволяє підтримувати терапевтичний рівень у плазмі протягом інтервалу між прийомами. Їжа не впливала на фармакокінетику дарифенацину під час багатократного прийому таблеток з пролонгованим вивільненням.

Розподіл. Дарифенацин є ліпофільною основою і на 98 % зв’язується з білками плазми крові (насамперед з альфа-1-кислим глікопротеїном). Об’єм розподілу в рівноважному стані (Vss) оцінюється в 163 літри.

Метаболізм. Після перорального прийому дарифенацин інтенсивно метаболізується в печінці.

Дарифенацин зазнає значного метаболізму за допомогою цитохромів CYP3A4 і CYP2D6 в печінці та CYP3A4 в стінці кишечнику. Основні шляхи його метаболізму: моногідроксилювання в дигідробензофурановому кільці; розкриття дигідробензофуранового кільця і N-деалкілування піролідинового азоту.

Початкові продукти шляхів гідроксилювання та N-деалкілування є основними циркулюючими метаболітами, але жоден з них не здійснює істотного внеску в загальний клінічний ефект дарифенацину.

Екскреція. Після перорального введення дози розчину 14С-дарифенацину здоровим добровольцям приблизно 60 % радіоактивності було виявлено в сечі і 40 % у калі. Лише невеликий відсоток виведеної дози був незміненим дарифенацином (3 %). Розрахунковий кліренс дарифенацину становить 40 л/год. Період напіввиведення дарифенацину після тривалого прийому становить приблизно 13–19 годин.

Дозова залежність. Фармакокінетика дарифенацину в рівноважному стані залежить від дози через насичення ферменту CYP2D6.

Подвоєння дози дарифенацину з 7,5 мг до 15 мг призводить до збільшення його впливу в рівноважному стані на 150 %. Ця залежність від дози, ймовірно, спричинена насиченням метаболізму, що каталізується CYP2D6, можливо, разом із деяким насиченням опосередкованого CYP3A4 метаболізму у стінці кишечнику.  

Особливості фармакокінетики в окремих категорій пацієнтів.

Стать. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних пацієнтів показав, що вплив дарифенацину був на 23 % нижчим у чоловіків, ніж у жінок.

Вік. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних пацієнтів показав тенденцію до зниження кліренсу з віком (19 % на 10 років на основі популяційного фармакокінетичного аналізу фази III пацієнтів віком 60–89 років).  

Особи з повільним метаболізмом CYP2D6.  Метаболізм дарифенацину в осіб з повільним метаболізмом CYP2D6 в основному опосередковується CYP3A4. В одному фармакокінетичному дослідженні вплив в рівноважному стані в осіб з повільним метаболізмом був на 164 % та 99 % вищим під час лікування дозами 7,5 мг та 15 мг один раз на добу відповідно. Однак популяційний фармакокінетичний аналіз даних фази III показав, що в середньому рівноважний вплив на 66 % вищий у осіб з повільним метаболізмом, ніж у осіб зі швидким метаболізмом. У цих двох популяціях спостерігалося значне перекривання діапазонів впливу.

Ниркова недостатність. Невелике дослідження осіб (n = 24) з різними ступенями порушення функції нирок (кліренс креатиніну від 10 мл/хв до 136 мл/хв), які отримували дарифенацин у дозі 15 мг один раз на добу до рівноважного стану, продемонструвало відсутність зв’язку між функцією нирок і кліренсом дарифенацину.

Печінкова недостатність. Фармакокінетику дарифенацину досліджували у пацієнтів із легким (клас А за класифікацією Чайлда — П’ю) або помірним (клас В за класифікацією Чайлда — П’ю) порушенням функції печінки, які отримували дарифенацин у дозі 15 мг один раз на добу до рівноважного стану.

Легке порушення функції печінки не впливало на фармакокінетику дарифенацину. Однак на зв’язування дарифенацину з білками вплинуло помірне порушення функції печінки. За оцінками, вплив незв’язаного дарифенацину був у 4,7 раза вищим у пацієнтів із помірною печінковою недостатністю, ніж у пацієнтів із нормальною функцією печінки.

Клінічні характеристики.

Показання.

Для симптоматичного лікування ургентного (імперативного) нетримання сечі та/або частого сечовипускання, а також ургентних (імперативних) позивів до сечовипускання, характерних для дорослих пацієнтів із синдромом гіперактивного сечового міхура.

Протипоказання.

Дарифенацин протипоказаний пацієнтам при таких станах:

- підвищена чутливість до активної субстанції або до будь-якої з допоміжних речовин;

- затримка сечовипускання;

- застій у шлунку;

- токсичний мегаколон;

- тяжкий виразковий коліт;

- міастенія гравіс;

- неконтрольована закритокутова глаукома;

- тяжка печінкова недостатність (клас С за класифікацією Чайлда — П’ю);

- тяжка ниркова недостатність;

- одночасне лікування сильними інгібіторами цитохрому CYP3A4.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакологічні взаємодії

Метаболізм дарифенацину в основному опосередковується ферментами цитохрому P450 CYP2D6 і CYP3A4. Тому інгібітори цих ферментів можуть підвищити вплив дарифенацину.

Інгібітори CYP2D6

Для пацієнтів, які отримують речовини, що є потужними інгібіторами CYP2D6 (наприклад, пароксетин, тербінафін, циметидин та хінідин), рекомендована початкова доза становить 7,5 мг на добу. Дозу можна титрувати до 15 мг на добу для покращення клінічної відповіді за умови гарної переносимості дози. Одночасне лікування потужними інгібіторами CYP2D6 призводить до збільшення впливу препарату (наприклад, на 33 % при застосуванні 20 мг пароксетину за умови застосування дози дарифенацину 30 мг).

Інгібітори CYP3A4

Дарифенацин не слід застосовувати разом із потужними інгібіторами CYP3A4, такими як інгібітори протеаз (наприклад, ритонавір), кетоконазол та ітраконазол. Також слід уникати застосування потужних інгібіторів Р-глікопротеїну, таких як циклоспорин та верапаміл. Одночасне застосування дарифенацину 7,5 мг з потужним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом 400 мг призводило до 5-кратного збільшення AUC (площі під кривою «концентрація — час») дарифенацину в рівноважному стані. В осіб з повільним метаболізмом вплив дарифенацину зріс приблизно в 10 разів. Через більший вплив CYP3A4 після вищих доз дарифенацину очікується, ефект буде ще більш вираженим при поєднанні кетоконазолу з дарифенацином 15 мг.

При одночасному застосуванні з помірними інгібіторами CYP3A4, такими як еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, флуконазол та грейпфрутовий сік, рекомендована початкова доза дарифенацину становить 7,5 мг на добу. Дозу можна титрувати до 15 мг на добу для покращення клінічної відповіді за умови гарної переносимості дози. AUC₂₄ і C_max дарифенацину при застосуванні 30 мг один раз на добу в осіб, що мають активний метаболізм, були на 95 % і 128 % вищими при одночасному застосуванні еритроміцину (помірного інгібітора CYP3A4) і дарифенацину, ніж при застосуванні дарифенацину окремо.

Індуктори ферментів

Речовини, які є індукторами CYP3A4, такі як рифампіцин, карбамазепін, барбітурати та звіробій (Hypericum perforatum), імовірно, знижують концентрацію дарифенацину в плазмі крові.

Субстрати CYP2D6

Дарифенацин є помірним інгібітором ферменту CYP2D6. Слід бути обережними при одночасному застосуванні дарифенацину з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2D6 і мають вузьке терапевтичне вікно (наприклад, флекаїнід, тіоридазин або трициклічні антидепресанти, такі як іміпрамін). Вплив дарифенацину на метаболізм субстратів CYP2D6 є головним чином клінічно значущим для субстратів CYP2D6, дози яких титрують індивідуально.

Субстрати CYP3A4

Лікування дарифенацином призводило до помірного збільшення впливу субстрату CYP3A4 мідазоламу. Однак наявні дані не вказують на те, що дарифенацин змінює кліренс або біодоступність мідазоламу. Тому можна зробити висновок, що введення дарифенацину не змінює фармакокінетику субстратів CYP3A4 in vivo. Взаємодія з мідазоламом не має клінічного значення, тому корекція дози субстратів CYP3A4 не потрібна.

Варфарин

Слід продовжувати стандартний терапевтичний моніторинг протромбінового часу у разі застосування варфарину. Вплив варфарину на протромбіновий час не змінювався при одночасному застосуванні з дарифенацином.

Дигоксин

Моніторинг впливу дигоксину слід проводити на початку та при завершенні лікування дарифенацином, а також при зміні дози дарифенацину. Дарифенацин у дозі 30 мг один раз на добу (вдвічі більше, ніж рекомендована добова доза) при одночасному застосуванні з дигоксином у рівноважному стані призводив до невеликого зростання впливу дигоксину (AUC: 16 %; C_max: 20 %). Збільшення впливу дигоксину може бути викликано конкуренцією між дарифенацином і дигоксином за Р-глікопротеїн. Не можна виключати інші взаємодії, пов’язані з транспортуванням.

Антимускаринові засоби

Одночасне застосування лікарських засобів, які мають антимускаринові властивості, таких як оксибутинін, толтеродин та флавоксат, може призвести до більш виражених терапевтичних і побічних ефектів. Потенціювання антихолінергічних ефектів протипаркінсонічних засобів і трициклічних антидепресантів також може спостерігатися при одночасному застосуванні антимускаринових засобів з такими лікарськими засобами. Однак досліджень взаємодії з протипаркінсонічними засобами та трициклічними антидепресантами не проводилось.

Особливості застосування.

Арісол слід призначати з обережністю пацієнтам з вегетативною нейропатією, грижею стравохідного отвору діафрагми, клінічно значущою обструкцією відтоку сечового міхура, ризиком затримки сечі, тяжким запором або шлунково-кишковими обструктивними розладами, такими як пілоростеноз.

Лікарський засіб слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які лікуються з приводу закритокутової глаукоми.

До початку лікування препаратом слід оцінити інші причини частого сечовипускання (серцева недостатність або захворювання нирок). За наявності інфекції сечовивідних шляхів слід розпочати відповідну антибактеріальну терапію.

Арісол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із ризиком зниження моторики шлунково-кишкового тракту, гастроезофагеального рефлюксу та/або тим, які одночасно приймають лікарські засоби (наприклад, пероральні бісфосфонати), які можуть спричинити або загострити езофагіт.

Безпека та ефективність препарату ще не встановлені для пацієнтів із нейрогенною причиною надмірної активності детрузора.

Слід з обережністю призначати антимускаринові препарати пацієнтам із серцевими захворюваннями.

Як і при застосуванні інших антимускаринових засобів, пацієнтів слід проінструктувати про необхідність припинити прийом Арісолу і негайно звернутися по медичну допомогу, якщо у них з’являється набряк язика чи гортані та глотки або утруднене дихання.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Кількість даних щодо застосування дарифенацину вагітним жінкам обмежена. Дослідження на тваринах показали токсичність для пологів. Арісол не рекомендується під час вагітності.

Годування груддю. Дарифенацин виділяється з молоком щурів. Невідомо, чи виділяється дарифенацин у грудне молоко людини. Не можна виключити ризик для дитини на грудному вигодовуванні. Рішення про те, припинити годування груддю чи відмовитися від терапії під час лактації, має ґрунтуватися на оцінці користі і ризику.

Фертильність.

Даних щодо впливу дарифенацину на фертильність людини немає. Дарифенацин не впливає на фертильність самців або самиць щурів та не чинить будь-якого впливу на репродуктивні органи щурів та собак. Жінкам дітородного віку слід повідомити про відсутність даних щодо фертильності та призначати лікарський засіб після розгляду індивідуальних ризиків та переваг.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Як і інші антимускаринові засоби, Арісол може викликати такі ефекти, як запаморочення, нечіткість зору, безсоння та сонливість. Пацієнтам, у яких виникли ці побічні ефекти, не слід керувати автотранспортом або працювати з механізмами.

Повідомлялося, що такі побічні ефекти дарифенацину є нечастими.

Спосіб застосування та дози.

Арісол призначений для перорального застосування. Таблетки слід приймати один раз на добу, запиваючи рідиною, незалежно від прийому їжі. Таблетки потрібно ковтати цілими (не жувати, не розділяти та не подрібнювати).

Дорослі

Рекомендована початкова доза становить 7,5 мг на добу. Через 2 тижні від початку лікування необхідно провести повторне обстеження пацієнтів. Для пацієнтів, які потребують більш вираженого полегшення симптомів, дозу можна збільшити до 15 мг на добу залежно від індивідуальної реакції.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Рекомендована початкова доза для літніх осіб становить 7,5 мг на добу. Через 2 тижні від початку терапії пацієнтам слід пройти повторну оцінку ефективності та безпеки. Для пацієнтів, які мають прийнятний профіль переносимості, але потребують більш вираженого полегшення симптомів, дозу можна збільшити до 15 мг на добу залежно від індивідуальної реакції.

Ниркова недостатність

Пацієнтам з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна. Однак слід бути обережними при лікуванні цієї групи пацієнтів.

Печінкова недостатність

Пацієнтам з легкою печінковою недостатністю (клас А за класифікацією Чайлда — П’ю) корекція дози не потрібна.

Пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлда — П’ю) слід лікувати лише в тому випадку, якщо користь перевищує ризик, а дозу слід обмежити до 7,5 мг на добу. Арісол протипоказаний пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю).

Пацієнти, які отримують супутнє лікування речовинами, що є потужними інгібіторами CYP2D6 або помірними інгібіторами CYP3A4

Для пацієнтів, які отримують речовини, що є потужними інгібіторами CYP2D6, такими як пароксетин, тербінафін, хінідин та циметидин, лікування слід розпочинати з дози 7,5 мг. Дозу можна титрувати до 15 мг на добу для покращення клінічної відповіді за умови гарної переносимості дози.

Для пацієнтів, які отримують помірні інгібітори CYP3A4, такі як флуконазол, грейпфрутовий сік та еритроміцин, рекомендована початкова доза становить 7,5 мг на добу. Дозу можна титрувати до 15 мг на добу для покращення клінічної відповіді за умови гарної переносимості дози.

Діти

Арісол не рекомендується застосовувати дітям (віком до 18 років) через відсутність даних про безпеку та ефективність.

Передозування.

Симптоми.

У клінічних дослідженнях дарифенацин застосовували у дозах до 75 мг (п’ятикратна максимальна терапевтична доза). Найбільш поширеними побічними реакціями були сухість у роті, закрепи, головний біль, диспепсія та сухість у носі. Однак передозування дарифенацину потенційно може призвести до тяжких антихолінергічних ефектів, тому його необхідно лікувати відповідним чином..

Лікування.

Терапія повинна бути спрямована на усунення антихолінергічних симптомів під ретельним наглядом лікаря. Допомогти усунути зазначені симптоми може застосування таких засобів, як фізостигмін.

Побічні реакції.

Відповідно до фармакологічного профілю, найбільш поширеними побічними реакціями були сухість у роті (20,2 % та 35 % при застосуванні доз 7,5 мг та 15 мг відповідно, 18,7 %  — після гнучкого титрування дози  і 8–9 % у групі плацебо) та закрепи (14,8 % і 21 % при застосуванні доз 7,5 мг і 15 мг відповідно, 20,9 % після гнучкого титрування дози та 5,4 –7,9 % у групі плацебо). Антихолінергічні ефекти, як правило, залежать від дози.

Проте частота припинення прийому препарату пацієнтами через ці побічні реакції була низькою (сухість у роті — 0–0,9 %, закрепи — 0,6–2,2 % при застосуванні дарифенацину, залежно від дози, порівняно з 0 % і 0,3 % відповідно у групі плацебо).

У таблиці нижче наведено інші побічні ефекти, зареєстровані при проведенні клінічних досліджень та у післяреєстраційний період.

Побічні реакції класифіковані за частотою: дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідкісні (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідкісні (< 1/10 000), частота невідома (не може бути визначена, виходячи з наявних даних). У кожній групі частоти небажані ефекти представлені в порядку зменшення серйозності

* спостерігалося у постмаркетинговому періоді

Опис окремих побічних реакцій.

У базових клінічних дослідженнях із дозами дарифенацину 7,5 мг і 15 мг повідомлялося про побічні реакції, які показані в таблиці. Більшість побічних реакцій були легкої або помірної інтенсивності та не призводили до припинення лікування у більшості пацієнтів. Лікування дарифенацином може маскувати симптоми захворювання жовчного міхура. Проте не було виявлено зв’язку між появою побічних явищ, пов’язаних з жовчовидільною системою, у пацієнтів, які отримували дарифенацин, і збільшенням віку. Частота побічних реакцій при дозах 7,5 мг і 15 мг знижувалася протягом періоду лікування до 6 місяців. Подібна тенденція також спостерігається у пацієнтів, що припинили лікування.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 4 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Не потребує особливих умов зберігання.

Упаковка.

По 7 таблеток у блістері, по 4 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Лабораторіос Медікаментос Інтернасьоналес, С. А.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Вул. Солана, 26,  Торрехон де Ардос, 28850, Мадрид, Іспанія.