ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
Прегабалін-ЗН
(Pregabalin-ZN)
Склад:
діюча речовина: pregabalin;
1 мл розчину орального містить прегабаліну 20 мг;
допоміжні речовини: метилпарагідроксибензоат (Е 218), пропілпарагідроксибензоат (Е 216), натрію дигідрофосфат безводний (Е 339), натрію гідрофосфат безводний (Е 339), сукралоза (Е 955), ароматизатор «Суниця» (містить етилацетат та пропіленгліколь), вода очищена.
Лікарська форма. Розчин оральний.
Основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна рідина з характерним запахом суниці.
Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні засоби. Інші протиепілептичні засоби.
Код АТХ N03A X16.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Діюча речовина – прегабалін – являє собою аналог γ-аміномасляної кислоти з хімічною назвою (S)-3-(амінометил)-5-метилгексанова кислота.
Механізм дії
Прегабалін зв’язується з додатковою субодиницею (α2-δ-протеїн) потенціалзалежних кальцієвих каналів у центральній нервовій системі (ЦНС).
Клінічна ефективність і безпека
- Нейропатичний біль
Під час досліджень було продемонстровано ефективність препарату для лікування діабетичної нейропатії, постгерпетичної невралгії та ураження спинного мозку. Ефективність препарату при інших видах нейропатичного болю не вивчали.
Прегабалін вивчали у процесі 10 контрольованих клінічних досліджень тривалістю до 13 тижнів з режимом дозування препарату 2 рази на добу та у процесі досліджень тривалістю до 8 тижнів з режимом дозування 3 рази на добу. Загалом профілі безпеки й ефективності для режимів дозування 2 рази на добу та 3 рази на добу були подібними.
У процесі клінічних досліджень тривалістю до 12 тижнів, у яких лікарський засіб застосовували для лікування нейропатичного болю, зменшення болю периферичного та центрального походження спостерігалося після першого тижня та зберігалося протягом усього періоду лікування.
У процесі контрольованих клінічних досліджень периферичного нейропатичного болю у 35 % пацієнтів, які застосовували прегабалін, та у 18 % пацієнтів, які отримували плацебо, спостерігалося покращання на 50 % за шкалою оцінки болю. Серед пацієнтів, у яких не виникала сонливість, таке покращання спостерігалося у 33 % пацієнтів, які застосовували прегабалін, та у 18 % пацієнтів із групи плацебо. Серед пацієнтів, у яких виникала сонливість, частка пацієнтів, які відповіли на терапію, становила 48 % у групі прегабаліну та 16 % у групі плацебо.
У процесі контрольованого клінічного дослідження нейропатичного болю центрального походження у 22 % пацієнтів, які застосовували прегабалін, та у 7 % пацієнтів, які отримували плацебо, спостерігалося покращання на 50 % за шкалою оцінки болю.
– Епілепсія
Додаткове лікування
Прегабалін вивчали у процесі 3 контрольованих клінічних досліджень тривалістю 12 тижнів з режимом дозування 2 рази на добу або 3 рази на добу. Загалом профілі безпеки й ефективності для режимів дозування 2 рази на добу й 3 рази на добу були подібними.
Зменшення частоти судомних нападів спостерігалося вже на першому тижні.
Діти
Ефективність та безпека прегабаліну як допоміжного засобу при епілепсії для дітей віком до 12 років та для підлітків не встановлені. Побічні реакції, що спостерігалися в дослідженні з вивчення фармакокінетики та переносимості, до якого були включені пацієнти віком від 3 місяців до 16 років (n=65) з парціальними судомними нападами, були подібні до побічних реакцій у дорослих. Результати 12-тижневого плацебо-контрольованого дослідження за участю 295 дітей віком від 4 до 16 років та 14-денного плацебо-контрольованого дослідження за участю 175 дітей віком від 1 місяця до менше 4 років, метою яких була оцінка ефективності та безпеки прегабаліну як додаткової терапії парціальних судомних нападів, та двох відкритих досліджень безпеки тривалістю 1 рік за участю 54 та 431 дитини відповідно, віком від 3 місяців до 16 років з епілепсією вказують на те, що такі побічні реакції, як пірексія та інфекції верхніх дихальних шляхів, у дітей спостерігаються частіше, ніж у дорослих пацієнтів з епілепсією (див. розділи «Фармакокінетика», «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).
У 12-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні дітям (віком від 4 до 16 років) призначали прегабалін по 2,5 мг/кг/добу (максимум 150 мг на добу), прегабалін по 10 мг/кг/добу (максимум 600 мг на добу) або плацебо. Принаймні на 50 % зменшення парціальних судомних нападів, порівняно з вихідним рівнем, спостерігалося у 40,6 % пацієнтів, які застосовували прегабалін у дозі 10 мг/кг на добу (р=0,0068 порівняно з плацебо), 29,1 % пацієнтів, які застосовували прегабалін у дозі 2,5 мг/кг/добу (р=0,2600 порівняно з плацебо) та 22,6 % тих, хто отримував плацебо.
У 14-денному плацебо-контрольованому дослідженні дітям (віком від 1 місяця до менше 4 років) призначали прегабалін 7 мг/кг/добу, прегабалін 14 мг/кг/добу або плацебо. Медіанна добова частота судом на вихідному рівні та на заключному візиті становила відповідно 4,7 і 3,8 для прегабаліну в дозі 7 мг/кг/добу, 5,4 та 1,4 для прегабаліну в дозі 14 мг/кг/добу та 2,9 і 2,3 для плацебо. Прегабалін у дозі 14 мг/кг/добу значно зменшував логарифмічно перетворену частоту парціальних судомних нападів порівняно з плацебо (p = 0,0223); прегабалін у дозі 7 мг/кг/добу не продемонстрував покращення порівняно з плацебо.
У 12-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні пацієнтів із первинними генералізованими тоніко-клонічними нападами (ГТКН) 219 пацієнтам віком від 5 до 65 років (з них 66 осіб віком від 5 до 16 років) було призначено прегабалін у дозі 5 мг/кг/добу (максимум 300 мг на добу) або 10 мг/кг/добу (максимум 600 мг на добу) чи плацебо як допоміжну терапію. Принаймні 50 % зменшення частоти первинних ГТКН спостерігалося у 41,3 %, 38,9 % та 41,7 % пацієнтів, які застосовували прегабалін у дозі 5 мг/кг/добу, прегабалін у дозі 10 мг/кг/добу та плацебо відповідно.
Монотерапія (у пацієнтів з уперше діагностованим захворюванням)
Прегабалін вивчали у процесі 1 контрольованого клінічного дослідження тривалістю 56 тижнів з режимом дозування 2 рази на добу. При застосуванні прегабаліну не було досягнуто однакового рівня ефективності порівняно зі застосуванням ламотриджину, згідно з оцінкою через 6 місяців за кінцевою точкою – відсутністю судомних нападів. Прегабалін і ламотриджин були однаково безпечними та добре переносилися.
– Генералізований тривожний розлад
Прегабалін вивчали у процесі 6 контрольованих досліджень тривалістю 4–6 тижнів, одного дослідження тривалістю 8 тижнів за участю пацієнтів літнього віку та одного тривалого дослідження профілактики рецидиву з подвійно сліпою фазою профілактики рецидиву тривалістю 6 місяців.
Зменшення симптомів генералізованого тривожного розладу відповідно до шкали Гамільтона для оцінки тривожності (HAM-A) спостерігалося вже на тижні 1.
У процесі контрольованих клінічних досліджень (тривалістю 4–8 тижнів) у 52 % пацієнтів, які застосовували прегабалін, та у 38 % пацієнтів із групи плацебо спостерігалося покращання не менше ніж на 50 % за загальною кількістю балів за шкалою HAM-A від вихідного рівня до кінцевої точки.
Під час контрольованих досліджень нечіткість зору частіше спостерігалася у пацієнтів, які застосовували прегабалін, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків це явище зникало при продовженні терапії. Офтальмологічне обстеження (включаючи перевірку гостроти зору, формальну перевірку поля зору та дослідження очного дна при розширеній зіниці) у рамках контрольованих клінічних досліджень виконувалося у понад 3600 пацієнтів. Серед цих пацієнтів гострота зору погіршилася у 6,5 % пацієнтів у групі прегабаліну та у 4,8 % пацієнтів у групі плацебо. Зміни поля зору виявлено у 12,4 % пацієнтів, які застосовували прегабалін, та у 11,7 % пацієнтів із групи плацебо. Зміни очного дна виявлені у 1,7 % пацієнтів, які застосовували прегабалін, та у 2,1 % пацієнтів у групі плацебо.
Фармакокінетика.
Фармакокінетичні показники прегабаліну в рівноважному стані були подібними у здорових добровольців, пацієнтів з епілепсією, які приймали протиепілептичні препарати, та у пацієнтів із хронічним болем.
Абсорбція
Прегабалін швидко всмоктується при прийомі натще і досягає максимальної концентрації (Cmax) у плазмі крові протягом 1 години після однократного або багатократного застосування. Розрахована біодоступність прегабаліну при пероральному застосуванні становить ≥ 90 % і не залежить від дози. При багатократному застосуванні рівноважний стан досягається через 24‑48 годин. Швидкість всмоктування прегабаліну знижується при одночасному прийомі з їжею, що призводить до зменшення Cmax приблизно на 25–30 % і подовження часу досягнення максимальної концентрації (tmax) приблизно до 2,5 години. Однак прийом прегабаліну одночасно з їжею не мав клінічно значущого впливу на ступінь його абсорбції.
Розподіл
У процесі доклінічних досліджень було показано, що прегабалін проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр у мишей, щурів і мавп. Встановлено, що прегабалін проникає крізь плаценту у щурів і виділяється в молоко щурів у період лактації. У людини об’єм розподілу прегабаліну після перорального застосування становить приблизно 0,56 л/кг. Прегабалін не зв’язується з білками плазми крові.
Метаболізм
У людини прегабалін зазнає незначного метаболізму. Після введення дози міченого радіоактивною міткою прегабаліну приблизно 98 % радіоактивної речовини виводилося зі сечею у вигляді незміненого прегабаліну. Частка N-метильованої похідної прегабаліну – основного метаболіту препарату, що визначався у сечі, – становила 0,9 % введеної дози. Під час доклінічних досліджень не відбувалося рацемізації S-енантіомера прегабаліну в R-енантіомер.
Виведення
Прегабалін виводиться зі системного кровотоку в незміненому вигляді, переважно нирками. Середній період напіввиведення прегабаліну становить 6,3 години. Плазмовий та нирковий кліренс прегабаліну прямо пропорційні кліренсу креатиніну (див. розділ «Фармакокінетика. Ниркова недостатність»).
Пацієнтам із порушеннями функції нирок або пацієнтам на гемодіалізі необхідна корекція дози препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 1).
Лінійність/нелінійність
Фармакокінетика прегабаліну є лінійною для всього рекомендованого діапазону доз. Варіабельність фармакокінетики прегабаліну серед пацієнтів є низькою (< 20 %). Фармакокінетика при багатократному застосуванні є передбачуваною на підставі даних, отриманих при застосуванні однократної дози. Таким чином, немає потреби в плановому контролі концентрації прегабаліну в плазмі крові.
Стать
Результати клінічних досліджень свідчать про відсутність клінічно значущого впливу статі на концентрацію прегабаліну в плазмі крові.
Ниркова недостатність
Кліренс прегабаліну прямо пропорційний кліренсу креатиніну. Крім цього, прегабалін ефективно видаляється з плазми крові за допомогою гемодіалізу (після 4 годин гемодіалізу концентрація прегабаліну в плазмі крові зменшується приблизно на 50 %). Оскільки препарат виводиться в основному нирками, пацієнтам із нирковою недостатністю необхідно зменшувати дозу препарату, а після гемодіалізу застосовувати додаткову дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 1).
Печінкова недостатність
Спеціальних фармакокінетичних досліджень у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилися. Оскільки прегабалін не зазнає значного метаболізму та виводиться з сечею переважно у незміненому вигляді, то малоймовірно, щоб порушення функції печінки мало значущий вплив на концентрацію прегабаліну в плазмі крові.
Діти
Фармакокінетику прегабаліну оцінювали за участю дітей з епілепсією (вікові групи: від 1 до 23 місяців, від 2 до 6 років, від 7 до 11 років і від 12 до 16 років) при застосуванні доз 2,5 мг/кг/добу, 5 мг/кг/добу, 10 мг/кг/добу та 15 мг/кг/добу у процесі дослідження фармакокінетики та переносимості.
Після перорального застосування прегабаліну дітям натще tmax був у цілому аналогічним у всіх вікових групах і становив від 0,5 години до 2 годин після прийому.
Значення Cmax і площі під кривою залежності концентрації від часу (AUC) прегабаліну зростали лінійно зі збільшенням дози в кожній віковій групі. У дітей з масою тіла до 30 кг значення AUC було нижчим на 30 %, що обумовлено збільшенням на 43 % кліренсу, скоригованого за масою тіла, у цих пацієнтів порівняно з пацієнтами з масою тіла ≥ 30 кг.
Кінцевий період напіввиведення прегабаліну становив у середньому приблизно 3–4 години у дітей віком до 6 років та 4–6 годин у дітей віком від 7 років.
У процесі популяційного фармакокінетичного аналізу було показано, що кліренс креатиніну був значущою коваріатою для кліренсу перорального прегабаліну, а маса тіла була значущою коваріатою для уявного об’єму розподілу перорального прегабаліну, і цей зв’язок був аналогічним у дітей і дорослих пацієнтів.
Фармакокінетику прегабаліну у пацієнтів віком до 3 місяців не вивчали (див. розділи «Фармакодинаміка», «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).
Пацієнти літнього віку
Кліренс прегабаліну має тенденцію до зменшення з віком. Таке зменшення кліренсу прегабаліну при його застосуванні перорально узгоджується зі зменшенням кліренсу креатиніну, пов’язаним зі збільшенням віку. Пацієнтам із порушеннями функції нирок, пов’язаними з віком, може бути потрібне зменшення дози прегабаліну (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 1).
Період годування груддю
Фармакокінетику прегабаліну при його застосуванні у дозі 150 мг кожні 12 годин (добова доза становить 300 мг) оцінювали у 10 жінок, які годували груддю, щонайменше через 12 тижнів після пологів. Годування груддю не впливало або мало незначний вплив на фармакокінетику прегабаліну. Прегабалін потрапляв у грудне молоко, при цьому його середні концентрації в рівноважному стані становили приблизно 76 % концентрацій у плазмі крові матері. Розрахована доза, яку отримує немовля з грудним молоком (при середньому споживанні молока 150 мл/кг/добу) від жінки, яка приймає прегабалін у дозі 300 мг на добу або у максимальній дозі 600 мг на добу, становить 0,31 мг/кг/добу або 0,62 мг/кг/добу відповідно. Ці розраховані дози становлять приблизно 7 % загальної добової дози матері в перерахуванні на міліграм на кілограм.
Клінічні характеристики.
Показання.
Нейропатичний біль.
Препарат показаний для лікування нейропатичного болю периферичного або центрального походження у дорослих.
Епілепсія.
Препарат показаний дорослим як додаткове лікування при парціальних судомних нападах із вторинною генералізацією або без неї.
Генералізований тривожний розлад.
Препарат показаний для лікування генералізованого тривожного розладу у дорослих.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Прегабалін виводиться нирками, в основному у незміненому вигляді, в організмі людини майже не піддається метаболізму (< 2 % дози виявляється у вигляді метаболітів у сечі). Прегабалін не пригнічує метаболізм інших лікарських засобів in vitro і не зв’язується з білками плазми крові, тому він навряд чи може викликати фармакокінетичні реакції або вступати в них.
Дослідження in vivo та популяційний фармакокінетичний аналіз
У дослідженнях in vivo не спостерігалося клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії між прегабаліном та фенітоїном, карбамазепіном, вальпроєвою кислотою, ламотриджином, габапентином, лоразепамом, оксикодоном або етанолом. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що пероральні протидіабетичні препарати, діуретики, інсулін, фенобарбітал, тіагабін та топірамат не мали клінічно значущого впливу на кліренс прегабаліну.
Оральні контрацептиви, норетистерон та/або етинілестрадіол
Одночасний прийом прегабаліну та оральних контрацептивів, що містять норетистерон та/або етинілестрадіол, не мав ніякого впливу на фармакокінетику рівноважного стану жодного із цих препаратів.
Лікарські засоби, що впливають на ЦНС
Прегабалін може посилити дію етанолу та лоразепаму. У період постмаркетингового нагляду повідомлялося про випадки дихальної недостатності, коми та смерті у пацієнтів, які приймали
прегабалін разом з опіоїдами та/або іншими лікарськими засобами, що пригнічують функцію ЦНС. Прегабалін, імовірно, посилює порушення когнітивних та основних моторних функцій, спричинених оксикодоном.
Взаємодії у пацієнтів літнього віку
Спеціальних досліджень фармакодинамічної взаємодії за участю добровольців літнього віку не проводилося. Дослідження взаємодії лікарських засобів проводили лише у дорослих пацієнтів молодшого віку.
Особливості застосування.
Пацієнти з діабетом
Відповідно до діючої клінічної практики, для певної групи пацієнтів з діабетом, у яких на тлі терапії прегабаліном спостерігається збільшення маси тіла, може знадобитися коригування дози гіпоглікемічних препаратів.
Реакції підвищеної чутливості
У постмаркетингових дослідженнях зафіксовано реакції підвищеної чутливості, в окремих випадках – ангіоневротичний набряк. При виникненні симптомів ангіоневротичного набряку, таких як набряк обличчя, необхідно одразу припинити прийом прегабаліну.
Тяжкі шкірні побічні реакції
У зв’язку з лікуванням прегабаліном рідко повідомляли про тяжкі шкірні побічні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, які можуть бути небезпечними для життя або мати летальний наслідок. Під час призначення лікарського засобу пацієнтам слід повідомити про ознаки та симптоми та уважно стежити за шкірними реакціями. Якщо з’являються ознаки та симптоми, що вказують на ці реакції, слід негайно відмінити застосування прегабаліну та розглянути альтернативне лікування (у разі необхідності).
Запаморочення, сонливість, втрата свідомості, сплутаність свідомості та порушення психіки
Терапію прегабаліном пов’язують із виникненням таких симптомів, як запаморочення та сонливість, що у пацієнтів літнього віку може призвести до ушкоджень у результаті падіння. З постмаркетингових досліджень відомо про випадки втрати свідомості, сплутаності свідомості та порушень психіки, тому пацієнтам необхідно бути обережними при застосуванні препарату.
Порушення зору
У контрольованих дослідженнях у групі, яка застосовувала прегабалін, кількість пацієнтів, які скаржилися на розмитість зору, була більшою, ніж у групі пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків така побічна дія спостерігалася під час подальшої терапії. У процесі досліджень, у яких проводився офтальмологічний огляд, у пацієнтів, які застосовували прегабалін, частота зниження гостроти зору та зміни поля зору була вищою, ніж у групі пацієнтів, які отримували плацебо. У пацієнтів, які отримували плацебо, частіше виникали зміни очного дна.
За даними постмаркетингових досліджень також були повідомлення про побічну дію на органи зору, включно з утратою зору, розмитістю зору або інші зміни гостроти зору, більшість із яких мали тимчасовий характер. Відміна прегабаліну в таких випадках може призвести до зникнення симптоматики з боку органів зору або значного її поліпшення.
Ниркова недостатність
Зафіксовано випадки ниркової недостатності, однак така побічна дія у деяких випадках мала оборотний характер при відміні прегабаліну.
Припинення супровідної протиепілептичної терапії
Даних щодо відміни супутніх протиепілептичних препаратів після досягнення контролю над судомами у результаті додавання до лікування прегабаліну недостатньо, щоб перейти до монотерапії прегабаліном.
Синдром відміни
Після припинення короткострокової та тривалої терапії прегабаліном у деяких пацієнтів спостерігався синдром відміни. Зафіксовано такі симптоми: порушення сну, головний біль, нудота, страх, пронос, грипоподібний синдром, нервозність, депресія, суїцидальні думки, біль, судоми, гіпергідроз та запаморочення, які вказують на фізичну залежність. Перед початком терапії пацієнта необхідно про це повідомити.
Судоми (включаючи епілептичний статус) та генералізовані судоми можуть виникати під час прийому прегабаліну або через короткий період після припинення його прийому.
Дані щодо відміни прегабаліну після тривалого застосування вказують на те, що частота виникнення та ступінь тяжкості симптомів відміни можуть залежати від дози.
Серцева недостатність
Згідно з постмаркетинговими дослідженнями є дані про виникнення серцевої недостатності у деяких пацієнтів, які застосовували прегабалін. Такі реакції спостерігалися, головним чином, у пацієнтів літнього віку із порушеннями функції серцево-судинної системи, які застосовували прегабалін для лікування нейропатичних симптомів. Таким пацієнтам препарат слід застосовувати з обережністю. Після відміни прегабаліну така реакція може мати оборотний характер.
Терапія центрального нейропатичного болю в результаті ушкодження спинного мозку
При лікуванні центрального нейропатичного болю, що виник у результаті ушкодження спинного мозку, частота побічних дій загалом, побічних реакцій з боку ЦНС, особливо сонливості, була підвищеною. Можливо, це пов’язано з адитивним ефектом супутніх лікарських засобів, наприклад спазмолітиків. Це необхідно враховувати при призначенні прегабаліну при таких захворюваннях.
Пригнічення дихання
Були повідомлення про тяжке пригнічення дихання у зв’язку зі застосуванням прегабаліну. Пацієнти з порушеннями дихальної функції, респіраторними або неврологічними захворюваннями, порушеннями функції нирок, які одночасно застосовують депресанти ЦНС, а також люди літнього віку можуть мати вищий ризик розвитку цієї серйозної побічної реакції. Для цих пацієнтів може знадобитися коригування дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Суїцидальні думки та суїцидальна поведінка
Повідомлялося про виникнення суїцидальних думок та суїцидальної поведінки у пацієнтів, які отримували лікування протиепілептичними препаратами. За результатами метааналізу даних, отриманих у процесі рандомізованих, плацебо-контрольованих досліджень зі застосуванням протиепілептичних препаратів, спостерігався дещо підвищений ризик виникнення суїцидальних думок та суїцидальної поведінки. Механізм виникнення такої побічної реакції невідомий. У постмаркетинговому періоді у пацієнтів, які застосовували прегабалін, спостерігалися випадки суїцидальних думок і поведінки (див. розділ «Побічні реакції»). Епідеміологічне дослідження з використанням дизайну самоконтрольованого дослідження (порівняння періодів лікування з періодами без лікування в окремої особи) продемонструвало підвищений ризик нових проявів суїцидальної поведінки та смерті внаслідок самогубства у пацієнтів, які застосовували прегабалін.
Пацієнтам (та їх опікунам) рекомендується звернутися за медичною допомогою у разі виникнення суїцидальних думок або суїцидальної поведінки. Необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами щодо ознак суїцидальних думок та суїцидальної поведінки, а також застосовувати відповідне лікування. Слід розглянути можливість припинення лікування прегабаліном у разі суїцидальних думок і поведінки.
Порушення функції нижніх відділів шлунково-кишкового тракту
За даними постмаркетингових досліджень є інформація про випадки порушення функції нижніх відділів шлунково-кишкового тракту (наприклад, непрохідність кишечнику, парез здухвинної кишки, запор) при прийомі прегабаліну разом із препаратами, які, як і опіоїдні аналгетики, можуть спричинити запор. У разі прийому прегабаліну разом з опіоїдами необхідно вжити заходів для уникнення запору (особливо у пацієнтів жіночої статі та людей літнього віку).
Одночасне застосування з опіоїдами
Рекомендується з обережністю призначати прегабалін одночасно з опіоїдами через ризик пригнічення ЦНС (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У дослідженні типу «випадок-контроль» за участю споживачів опіоїдів ті пацієнти, які приймали прегабалін одночасно з опіоїдом, мали підвищений ризик смерті, пов’язаної з опіоїдом, порівняно з пацієнтами, які застосовували лише опіоїди (скориговане співвідношення шансів [сСШ], 1,68 [95 % ДІ 1,19–2,36]). Такий підвищений ризик спостерігався при низьких дозах прегабаліну (≤ 300 мг, сСШ 1,52 [95 % ДІ 1,04–2,22]), також спостерігалася тенденція до більшого ризику при високих дозах прегабаліну (> 300 мг, сСШ 2,51 [95 % ДІ 1,24–5,06]).
Прийом не за призначенням, потенційне зловживання або залежність
Зафіксовано випадки прийому препарату не за призначенням, зловживання препаратом та залежність від нього. У пацієнтів із наркотичною залежністю в анамнезі препарат слід застосовувати з обережністю, а пацієнта необхідно контролювати щодо симптомів прийому препарату не за призначенням, зловживання препарату або залежності від нього (повідомлялося про звикання, підвищення дози, поведінку, характерну для залежності від діючої речовини).
Енцефалопатія
Зафіксовано випадки енцефалопатії, в основному у пацієнтів з основними захворюваннями, що можуть призвести до розвитку енцефалопатії.
Жінки репродуктивного віку/контрацепція
Застосування прегабаліну у І триместрі вагітності може спричинити серйозні вроджені дефекти у ненародженої дитини. Прегабалін не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, коли очікувана користь для матері явно перевищує потенційний ризик для плода. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Допоміжні речовини, які можуть викликати алергічні реакції
Лікарський засіб містить метилпарагідроксибензоат (Е 218) та пропілпарагідроксибензоат (Е 216), які можуть спричинити алергічні реакції (можливо уповільнені).
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Жінки репродуктивного віку/контрацепція
Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні засоби контрацепції.
Вагітність
У процесі досліджень на тваринах була продемонстрована репродуктивна токсичність.
Було показано, що прегабалін проникає через плаценту у щурів (див. розділ «Фармакокінетика»). Прегабалін може проникати через плаценту людини.
Основні вроджені вади розвитку (ОВВР)
Дані скандинавського обсерваційного дослідження понад 2700 вагітностей, які проходили з отримуванням прегабаліну у І триместрі, показали вищу поширеність ОВВР серед дітей (живонароджених або мертвонароджених), які отримували прегабалін, порівняно з популяцією, яка його не отримувала (5,9 % проти 4,1 %).
Ризик ОВВР у популяції, яка отримувала прегабалін у І триместрі, був дещо вищим порівняно з популяцією, яка його не отримувала (скоригований коефіцієнт поширеності та 95 % ДІ: 1,14 (0,96-1,35)), а також порівняно з популяцією, яка застосовувала ламотриджин (1,29 ( 1,01–1,65)) або дулоксетин (1,39 (1,07–1,82)).
Аналіз конкретних вад розвитку показав вищі ризики вад розвитку нервової системи, очей, орофаціальних щілин, вад сечовипускання та статевих органів, але цифри були невеликими, а оцінки неточними.
Прегабалін не слід застосовувати під час вагітності, окрім випадків крайньої необхідності (якщо очікувана користь для матері явно перевищує потенційний ризик для плода).
Період годування груддю
Прегабалін потрапляє у материнське молоко (див. розділ «Фармакокінетика»). Невідомо, чи впливає прегабалін на новонароджених/малюків. Необхідність переривання грудного вигодовування або переривання терапії прегабаліном слід розглядати в кожному окремому випадку, при цьому слід враховувати як користь грудного вигодовування для малюка, так і користь терапії для матері.
Фертильність
Немає жодних клінічних даних щодо дії прегабаліну на фертильність жінок.
Під час клінічного дослідження з вивчення впливу прегабаліну на рухливість сперматозоїдів учасники дослідження чоловічої статі застосовували дози прегабаліну 600 мг на добу. Після терапії тривалістю 3 місяці впливу на рухливість сперматозоїдів виявлено не було.
У процесі дослідження фертильності у самок щурів спостерігався небажаний вплив на репродуктивність. У процесі дослідження фертильності у самців щурів спостерігався небажаний вплив на репродуктивність та розвиток. Клінічна релевантність цих результатів невідома.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Препарат має незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами. Може викликати запаморочення та сонливість, що негативно впливає на здатність керувати автомобілем та управляти механізмами. Пацієнтам не рекомендується керувати автомобілем та управляти складними механізмами, а також здійснювати будь-які інші небезпечні види діяльності, поки не стане відомо, чи впливає цей лікарський засіб на здійснення такої діяльності у кожному окремому випадку.
Спосіб застосування та дози.
Дозування
Добова доза становить 150-600 мг (7,5-30 мл), яка ділиться на 2-3 прийоми.
Нейропатичний біль
Терапію можна розпочинати з денної дози 150 мг прегабаліну (7,5 мл), розділеної на 2‑3 прийоми. Залежно від відповіді організму та індивідуальної переносимості через 3-7 днів добову дозу можна збільшити до 300 мг (15 мл). За необхідності ще через 7 днів дозу можна підвищити до максимальної добової дози 600 мг (30 мл).
Епілепсія
Терапію можна розпочати з добової дози 150 мг прегабаліну (7,5 мл), розділеної на 2‑3 прийоми. Залежно від відповіді організму та індивідуальної переносимості через 1 тиждень добову дозу можна збільшити до 300 мг (15 мл). За необхідності ще через тиждень дозу можна підвищити до максимальної добової дози 600 мг (30 мл).
Генералізовані тривожні розлади
Добова доза становить 150-600 мг (7,5-30 мл), розділена на 2-3 прийоми. Необхідність терапії треба регулярно контролювати.
Терапію прегабаліном можна розпочати з добової дози 150 мг прегабаліну (7,5 мл). Залежно від клінічної відповіді та індивідуальної переносимості через 1 тиждень добову дозу можна збільшити до 300 мг (15 мл). Ще через 1 тиждень добову дозу можна збільшити до 450 мг (22,5 мл). Ще через тиждень добову дозу можна підвищити до максимальної дози 600 мг (30 мл).
Відміна прегабаліну
Відповідно до діючої клінічної практики при відміні прегабаліну рекомендується, незалежно від призначення, поступово знижувати дозу протягом мінімум 1 тижня (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).
Порушення функції нирок
Прегабалін виводиться із системного кровообігу у незміненому стані, головним чином нирками. Оскільки кліренс прегабаліну прямо пропорційний кліренсу креатиніну (див. розділ «Фармакокінетика»), зниження дози у пацієнтів із порушеннями функції нирок проводиться індивідуально з урахуванням кліренсу креатиніну (CLcr). Вказані у таблиці 1 значення кліренсу креатиніну розраховані за такою формулою:
|
CLcr(мл/хв) =[ |
1,23 × [140 – вік (роки)] × маса тіла (кг) |
] Х 0,85 для жінок |
|
рівень креатиніну в плазмі крові (ммоль/л) |
Прегабалін ефективно виводиться з плазми крові гемодіалізом (50 % діючої речовини за 4 години). У пацієнтів, які проходять процедуру гемодіалізу, добову дозу прегабаліну необхідно підбирати відповідно до функції нирок. Окрім добової дози необхідно приймати додаткову дозу після кожної 4-годинної процедури гемодіалізу (див. таблицю 1).
Таблиця 1
Корекція дози прегабаліну залежно від функції нирок
|
Кліренс креатиніну (Clcr), мл/хв |
Загальна доза прегабаліну* |
Кількість прийомів |
| |
| |
Початкова доза (мг/день) |
Максимальна доза (мг/день) |
|
|
|
≥ 60 |
150 (7,5 мл) |
600 (30 мл) |
2-3 рази на добу |
|
|
≥ 30 - < 60 |
75 (3,75 мл) |
300 (15 мл) |
2-3 рази на добу |
|
|
≥ 15 - < 30 |
25-50 (1,25-2,5 мл) |
150 (7,5 мл) |
1-2 рази на добу |
|
|
< 15 |
25 (1,25 мл) |
75 (3,75 мл) |
1 раз на добу |
|
|
Додаткова доза після процедури гемодіалізу (мг) |
||||
|
|
25 (1,25 мл) |
100 (5 мл) |
Одноразова доза+ |
|
*Загальну дозу (мг/добу) необхідно розділити на вказану кількість прийомів відповідно до режиму дозування, щоб отримати значення мг/доза.
+Додаткова доза є одноразовою додатковою дозою.
Порушення функції печінки
Для пацієнтів із порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).
Люди літнього віку
Для людей літнього віку через порушення функції нирок може знадобитися зниження дози прегабаліну (див. розділ «Особливості застосування»).
Спосіб прийому
Препарат можна приймати незалежно від вживання їжі.
Препарат призначений лише для орального прийому.
Діти.
Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 18 років не встановлені. Наявні дотепер дані наведені у розділах «Фармакологічні властивості» та «Побічні реакції», однак немає жодних рекомендацій щодо дозування препарату.
Передозування.
Побічні реакції передозування прегабаліну, про які повідомлялося у процесі постмаркетингових досліджень, включають сонливість, сплутаність свідомості, збудження та неспокій. Також зафіксовано напади судом.
Рідко повідомлялося про випадки коми.
Терапія передозування прегабаліну включає загальні підтримуючі заходи, включно з гемодіалізом за необхідності (див. таблицю 1).
Побічні реакції.
У клінічній програмі дослідження прегабаліну його отримали понад 8900 пацієнтів, з них 5600 – учасники подвійно сліпих плацебо-контрольованих досліджень. Найчастішими зареєстрованими побічними реакціями були запаморочення та сонливість. Побічні реакції зазвичай були легкого або помірного ступеня. В усіх контрольованих дослідженнях показник відміни препарату через побічні реакції становив 12 % серед пацієнтів, які приймали прегабалін, та 5 % серед пацієнтів, які отримували плацебо. Найчастішими побічними реакціями, що призводили до припинення застосування препарату дослідження, у групі прегабаліну були запаморочення та сонливість.
У таблиці 2 показані всі побічні дії, які спостерігалися з більшою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо, та у разі їх появи у більш ніж одного пацієнта.
Побічні дії класифіковані за системою органів та частотою: дуже часті (≥ 1/10), часті (≥ 1/100, < 1/10), нечасті (≥ 1/1000, < 1/100), поодинокі (≥ 1/10000, < 1/1000), рідкісні (< 1/10000), частота невідома (не може бути визначена за наявними даними). У кожній частотній групі побічні дії вказані у зворотньому порядку за ступенем тяжкості.
Вказані побічні дії також можуть бути пов’язані з основним захворюванням та/або дією препаратів, що приймалися одночасно з прегабаліном.
При терапії центрального нейропатичного болю через ушкодження спинного мозку частота побічних дій загалом, побічних дій на ЦНС, особливо сонливість, була підвищеною (див. розділ «Особливості застосування»).
Інші випадки побічної дії, що були зафіксовані у процесі постмаркетингових досліджень, наведені у списку курсивом.
Таблиця 2
Побічні дії прегабаліну
|
Система органів |
Побічна дія |
|
Інфекції та паразитарні інвазії |
|
|
часті |
назофарингіт |
|
З боку системи крові та лімфатичної системи |
|
|
нечасті |
нейтропенія |
|
З боку імунної системи |
|
|
нечасті |
підвищена чутливість |
|
поодинокі |
ангіоневротичний набряк, алергічні реакції |
|
Порушення метаболізму та обміну речовин |
|
|
часті |
підвищення апетиту |
|
нечасті |
анорексія, гіпоглікемія |
|
З боку психіки |
|
|
часті |
ейфорія, сплутаність свідомості, дратівливість, дезорієнтація, безсоння, зниження лібідо |
|
нечасті |
галюцинації, панічні атаки, неспокій, збудженість, депресія, пригніченість, піднесеність настрою, агресія, перепади настрою, деперсоналізація, утруднений добір слів, патологічні сновидіння, підвищення лібідо, аноргазмія, апатія |
|
поодинокі |
розгальмування, суїцидальна поведінка, суїцидальні думки |
|
З боку нервової системи |
|
|
дуже часті |
запаморочення, сонливість, головний біль |
|
часті |
атаксія, порушення координації, тремор, дизартрія, амнезія, погіршення пам’яті, порушення уваги, парестезія, гіпестезія, седативний ефект, порушення рівноваги, летаргія |
|
нечасті |
синкопіальний стан, ступор, міоклонія, втрата свідомості, психомоторна гіперактивність, дискінезія, постуральне запаморочення, інтенційний тремор, ністагм, когнітивні порушення, розлади психіки, порушення мови, порушення рефлексів, гіперестезія, відчуття печіння, втрата відчуття смаку, нездужання |
|
поодинокі |
конвульсії, паросмія, гіпокінезія, дисграфія, паркінсонізм |
|
З боку органів зору |
|
|
часті |
розмитий зір, диплопія |
|
нечасті |
«тунельний зір», порушення зору, набряк очей, звуження поля зору, зниження гостроти зору, біль в очах, астенопія, фотопсія, сухість очей, рясна сльозотеча, подразнення очей |
|
поодинокі |
втрата зору, кератит, осцилопсія, зміна просторового зору, мідріаз, косоокість, фоточутливість |
|
З боку органів слуху та вестибулярного апарату |
|
|
часті |
вертиго |
|
нечасті |
гіперакузія |
|
З боку серця |
|
|
нечасті |
тахікардія, атріовентрикулярна блокада 1-го ступеня, синусова брадикардія, серцева недостатність |
|
поодинокі |
подовження інтервалу QT, синусова тахікардія, синусова аритмія |
|
З боку судин |
|
|
нечасті |
артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, гарячі припливи, почервоніння обличчя, відчуття холоду в кінцівках |
|
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння |
|
|
нечасті |
диспное, носова кровотеча, кашель, закладеність носа, риніт, хропіння, сухість у носі |
|
поодинокі |
набряк легень, ларингоспазм |
|
частота невідома |
пригнічення дихання |
|
З боку шлунково-кишкового тракту |
|
|
часті |
блювання, нудота, запор, пронос, метеоризм, здуття живота, сухість у роті |
|
нечасті |
гастроезофагеальний рефлюкс, підвищене слиновиділення, оральна гіпестезія |
|
поодинокі |
асцит, панкреатит, набряк язика, дисфагія |
|
З боку печінки та жовчного міхура |
|
|
нечасті |
підвищення рівня печінкових ферментів* |
|
поодинокі |
жовтяниця |
|
рідкісні |
печінкова недостатність, гепатит |
|
З боку шкіри та підшкірної тканини |
|
|
нечасті |
папульозне висипання, кропив’янка, гіпергідроз, свербіж |
|
поодинокі |
токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, холодний піт |
|
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини |
|
|
часті |
м’язові судоми, артралгія, біль у спині, біль у кінцівках, спазми у шийному відділі |
|
нечасті |
набряк суглобів, міалгія, посіпування м’язів, біль у шиї, ригідність м’язів |
|
поодинокі |
рабдоміоліз |
|
З боку нирок та сечовивідних шляхів |
|
|
нечасті |
нетримання сечі, дизурія |
|
поодинокі |
ниркова недостатність, олігурія, затримка сечовипускання |
|
З боку статевих органів та молочних залоз |
|
|
часті |
еректильна дисфункція |
|
нечасті |
порушення сексуальної функції, затримка еякуляції, дисменорея, біль у молочних залозах |
|
поодинокі |
аменорея, виділення з молочних залоз, збільшення молочних залоз, гінекомастія |
|
Загальні розлади та реакції в місці введення |
|
|
часті |
периферичний набряк, набряки, порушення ходи, падіння, відчуття сп’яніння, хворобливий стан, розбитість |
|
нечасті |
генералізований набряк, набряк обличчя, відчуття стиснення у грудях, біль, гарячка, спрага, озноб, астенія |
|
Дослідження |
|
|
часті |
збільшення маси тіла |
|
нечасті |
підвищення рівня креатинфосфокінази, гіперглікемія, зниження рівня тромбоцитів, підвищення рівня креатиніну, гіпоглікемія, зниження маси тіла |
|
поодинокі |
зниження рівня лейкоцитів |
*підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ)
Після відміни короткострокової та тривалої терапії прегабаліном у деяких пацієнтів спостерігався синдром відміни. Зафіксовано такі реакції: порушення сну, головний біль, нудота, тривожність, пронос, грипоподібний синдром, судоми, нервозність, депресія, суїцидальні думки, біль, гіпергідроз та запаморочення, які вказують на фізичну залежність. Перед початком терапії пацієнта необхідно про це повідомити.
Дані щодо відміни прегабаліну після тривалого застосування вказують на те, що частота виникнення та ступінь тяжкості симптомів відміни можуть залежати від дози.
Діти та підлітки
Профіль безпеки прегабаліну, встановлений у процесі п’яти досліджень, проведених за участю педіатричних пацієнтів з парціальними судомними нападами із вторинною генералізацією або без неї (12-тижневе дослідження ефективності та безпеки у пацієнтів віком від 4 до 16 років, n = 295; 14-денне дослідження ефективності й безпеки у пацієнтів віком від 1 місяця до менше 4 років, n = 175; дослідження фармакокінетики та переносимості препарату, n = 65 та два відкритих дослідження безпеки тривалістю 1 рік, n = 54 та n = 431), був подібний до профілю, який спостерігався в дослідженнях у дорослих пацієнтів з епілепсією. Найпоширенішими побічними явищами, що спостерігались у 12-тижневому дослідженні терапії прегабаліном, були сонливість, пірексія, інфекції верхніх дихальних шляхів, підвищення апетиту, збільшення маси тіла та назофарингіт. Найпоширенішими побічними явищами, що спостерігались у 14-денному дослідженні терапії прегабаліном, були сонливість, інфекції верхніх дихальних шляхів і пірексія (див. розділи «Фармакодинаміка», «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування та дози»).
Повідомлення про побічні реакції. Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності. 2 роки.
Термін придатності після розкриття флакона – 1 місяць при зберіганні при температурі не вище 25 °С.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка. По 100 мл або 200 мл у флаконі. По 1 флакону разом із дозуючим пристроєм у коробці з картону.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Товариство з обмеженою відповідальністю «Харківське фармацевтичне підприємство «Здоров’я народу».
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Україна, 61002, Харківська обл., місто Харків, вулиця Куликівська, будинок 41.