ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
Ралаго
(Ralago)
Склад:
діюча речовина: разагілін;
1 таблетка містить разагіліну 1 мг у вигляді разагіліну гемітартрату;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, кислота стеаринова.
Лікарська форма. Таблетки.
Основні фізико-хімічні властивості: круглі, злегка двоопуклі, зі скошеними краями таблетки від білого до майже білого кольору з можливими наявними більш темними вкрапленнями.
Фармакотерапевтична група. Протипаркінсонічні препарати. Інгібітори моноаміноксидази типу В. Код АТХ N04В D02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Разагілін є потужним і необоротним селективним інгібітором моноаміноксидази В (МАО-В), що може спричинити підвищення позаклітинного рівня дофаміну у мозку. На моделях допамінергічної моторної дисфункції показаний підвищений рівень допаміну та додатково підвищена допамінергічна активність, яка, ймовірно, сприяє терапевтичним ефектам разагіліну.
1-аміноіндан являє собою активний основний метаболіт і не є інгібітором МАО-В.
Фармакокінетика.
Всмоктування. Разагілін швидко всмоктується, максимальна концентрація в плазмі крові (Сmax) досягається приблизно через 0,5 години. Абсолютна біодоступність препарату після однократного прийому становить 36 %. Їжа не впливає на час досягнення (Тmax) максимальної концентрації у плазмі крові, однак при вживанні жирної їжі Сmax та площа під кривою «концентрація-час» (АUC) знижуються на 60 % та 20 % відповідно. Разагілін можна приймати незалежно від прийому їжі.
Розподіл. Середній об’єм розподілу після однократного внутрішньовенного введення разагіліну становить 243 л. Зв’язування з білками плазми крові після перорального прийому однократної дози 14C-міченого разагіліну коливається від 60 до 70 %.
Метаболізм. Разагілін майже повністю підлягає біотрансформації в печінці. Метаболізм здійснюється 2 головними шляхами: шляхом N-деалкілування та/або гідроксилювання з утворенням метаболітів: 1-аміноіндану, 3-гідрокси-N-пропаргіл-1-аміноіндану та 3-гідрокси-1-аміноіндану. Дослідження in vitro показали, що обидва шляхи метаболізму разагіліну здійснюються за участю ізоферменту CYP1A2 системи цитохрому P450. Також було встановлено, що кон’югація разагіліну та його метаболітів з отриманням глюкуронідів є одним з основних шляхів виведення.
Виведення. Після перорального прийому 14C-міченого разагіліну його виведення здійснюється переважно із сечею (62,6 %) та меншою мірою – з калом (21,8 %), повний період виведення 84,4 % дози становить 38 днів. Менше 1 % препарату виводиться з сечею в незміненому вигляді.
Лінійність/нелінійність. Разагіліну властива лінійна фармакокінетика при прийомі у дозі 0,5–2 мг. Період напіввиведення становить 0,6–2 години.
Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів.
Пацієнти з печінковою недостатністю.
У пацієнтів з легкою печінковою недостатністю спостерігалось підвищення значень Сmax та АUC на 80 % та 38 % відповідно. У пацієнтів із помірною печінковою недостатністю спостерігалось підвищення значень Сmax та АUC на 568 % та 83 % відповідно.
Пацієнти з нирковою недостатністю. Параметри фармакокінетики разагіліну практично не змінюються у хворих з легким та помірним ступенем ниркової недостатності.
Клінічні характеристики.
Показання.
Монотерапія (без застосування леводопи) при ідіопатичному паркінсонізмі або ад’ювантна терапія (із застосуванням леводопи) з коливаннями кінцевої дози.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.
Супутня терапія іншими інгібіторами МАО (у тому числі лікарськими засобами та рослинними зборами, наприклад такими, що містять звіробій продірявлений) або петидином (перерва між відміною разагіліну та початком терапії цими препаратами повинна становити не менше 14 днів).
Тяжка печінкова недостатність.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Відомі взаємодії між неселективними інгібіторами МАО та іншими лікарськими засобами.
Не слід одночасно застосовувати разагілін з іншими інгібіторами МАО (у тому числі з лікарськими засобами та рослинними зборами, що містять звіробій продірявлений), тому що існує ризик неселективного інгібування, яке може призвести до розвитку гіпертензивного кризу.
Повідомлялося про розвиток серйозних побічних реакцій у разі одночасного застосування петидину та інгібіторів МАО, у тому числі інших селективних інгібіторів МАО-В. Одночасне застосування разагіліну та петидину протипоказано.
Повідомлялося про взаємодію інгібіторів МАО та симпатоміметиків при їх одночасному застосуванні. Оскільки разагілін є активним інгібітором МАО, не рекомендується його одночасне застосування з симпатоміметиками, такими як судинозвужувальні препарати для перорального прийому або для назального застосування, або з протизастудними препаратами, що містять ефедрин або псевдоефедрин.
Повідомлялося про взаємодію декстрометорфану та неселективних інгібіторів МАО при їх одночасному застосуванні. Тому, оскільки разагілін є активним інгібітором МАО, не рекомендується його одночасне застосування з декстрометорфаном.
Слід уникати одночасного застосування разагіліну з флуоксетином та флувоксаміном.
Перерва між відміною флуоксетину та початком терапії разагіліном повинна становити не менше 5 тижнів. Перерва між відміною разагіліну та початком терапії флуоксетином або флувоксаміном повинна становити не менше 14 днів.
Повідомлялося про розвиток серйозних побічних реакцій при одночасному застосуванні разагіліну із СІЗЗС, СІЗЗН, трициклічними/тетрациклічними антидепресантами та інгібіторами МАО. Тому, оскільки разагілін є активним інгібітором МАО, слід з обережністю застосовувати разагілін з антидепресантами.
Леводопа при одночасному застосуванні з разагіліном у пацієнтів з хворобою Паркінсона не виявляла клінічно значущого впливу на кліренс разагіліну.
In vitro при дослідженнях метаболізму було відзначено, що ізофермент CYP1А2 цитохрому Р450 є головним ферментом, відповідальним за метаболізм разагіліну. Одночасне застосування разагіліну та ципрофлоксацину (інгібітори ізоферменту CYP1А2) підвищують AUC разагіліну на 83 %. Одночасне застосування разагіліну та теофіліну (ізофермент CYP1А2) не впливають на фармакокінетику разагіліну. Отже, інгібітори ізоферменту можуть змінити рівень разагіліну в плазмі крові, тому їх слід застосовувати з обережністю.
Існує ризик того, що у зв’язку з індукцією ізоферменту CYP1A2 в курців може зменшитись концентрація разагіліну в плазмі.
In vitro дослідження показали, що разагілін у концентрації 1 мкг/мл (що еквівалентно концентрації, яка перевищує в 160 раз середню Cmax (5,9–8,5 нг/мл) після багаторазового введення 1 мг разагіліну пацієнтам із хворобою Паркінсона) не інгібує ізоферменти CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 і CYP4A цитохрому Р450. Це може свідчити про те, що разагілін у терапевтичних концентраціях не може впливати на метаболізм цих ізоферментів та виявляти клінічно значущі ефекти.
При одночасному пероральному застосуванні разагіліну та ентакапону збільшується кліренс разагіліну на 28 %.
5 клінічних досліджень за участю добровольців та пацієнтів з хворобою Паркінсона та результати контролю артеріального тиску після їди (464 пацієнти застосовували 0,5–1 мг/добу разагіліну або плацебо як додаткову терапію до леводопи протягом 6 місяців без обмеження прийому тираміну) показали, що відсутня будь-яка взаємодія разагіліну та тираміну, тому разагілін можна застосовувати на тлі дієти без обмеження прийому тираміну.
Особливості застосування.
Слід уникати супутнього застосування разагіліну та флуоксетину або флувоксаміну (див. розділ «Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій»). Перерва між відміною флуоксетину та початком терапії разагіліном повинна становити не менше 5 тижнів. Перерва між відміною разагіліну та початком терапії флуоксетином або флувоксаміном повинна становити не менше 14 днів.
Розлади звичок і потягів (РЗП) можуть виникати у пацієнтів, які приймають агоністи допаміну та/або проходять допамінергічну терапію. Повідомлення про подібні випадки РЗП були отримані при застосуванні разагіліну у постмаркетинговий період. Стан пацієнтів слід постійно перевіряти щодо наявності розладів звичок і потягів. Пацієнтів та медичний персонал необхідно проінформувати про зміни у поведінці, що свідчать про розлад звичок та потягів, які спостерігалися у пацієнтів під час прийому разагіліну, включаючи нав’язливі стани, нав'язливі думки, патологічний потяг до азартних ігор, підвищення лібідо, гіперсексуальність, імпульсивну поведінку, а також патологічні потяги до витрачання грошей або придбання речей.
Разагілін може посилювати дію леводопи, через що можливе посилення побічних реакцій внаслідок прийому леводопи, а також загострення існуючої дискінезії. Зменшити інтенсивність цих побічних реакцій можна шляхом зменшення дози леводопи.
Повідомлялося про випадки гіпотензії, яка спостерігалася у період одночасного прийому разагіліну та леводопи. Пацієнти із хворобою Паркінсона є особливо уразливими щодо такої побічної реакції, як гіпотензія, через існуючі проблеми із ходою.
Не рекомендоване супутнє застосування разагіліну та декстрометорфану або симпатоміметиків, наприклад таких, що входять до складу назальних або пероральних судинозвужувальних препаратів або протизастудних препаратів, що містять ефедрин або псевдоефедрин (див. розділ «Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій»).
За даними ретроспективного когортного дослідження, припускається можливе підвищення ризику розвитку меланоми при застосуванні разагіліну, особливо у разі тривалого застосування та/або високої кумулятивної дози разагіліну. Будь-які підозрілі ураження шкіри повинні бути обстежені фахівцем. Пацієнтам слід рекомендувати при появі будь-якого нового чи зміні вже існуючого порушення з боку шкіри звернутися за консультацією до дерматолога.
Слід з обережністю розпочинати терапію разагіліном пацієнтам з легким ступенем ураження печінки. Слід уникати застосування разагіліну пацієнтам з помірним ступенем тяжкості ураження печінки. У разі прогресування печінкового ураження від легкого до помірного ступеня лікування разагіліном слід припинити.
Надмірна сонливість в денний час та епізоди раптового засинання
Разагілін може спричиняти сонливість в денний час, а іноді, особливо при одночасному застосуванні з іншими дофамінергічними засобами, – засинання під час виконання повсякденної діяльності. У зв’язку з цим пацієнтів потрібно проінформувати про необхідність проявляти обережність при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами під час лікування разагіліном. Пацієнтам із сонливістю та/або епізодами раптового нападу сонливості слід утримуватись від керування автомобілем та роботи з іншою технікою (див. розділ «Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами»).
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Немає клінічних даних щодо застосування разагіліну вагітним. Дослідження на тваринах не показали прямого та непрямого шкідливого впливу на вагітність, розвиток плода, пологи або післяпологовий період. Слід з обережністю призначати препарат вагітним. Існують дані, що разагілін інгібує секрецію пролактину і, як наслідок, – пригнічує лактацію. Невідомо, чи проникає разагілін в грудне молоко. Слід з обережністю призначати разагілін у період годування груддю.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
У пацієнтів, у яких спостерігається сонливість/ епізоди раптового засинання, разагілін може суттєво впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.
Пацієнтам слід бути обережними при керуванні автотранспортом або роботі зі складними механізмами доти, доки вони не будуть впевнені, що Ралаго не має шкідливого впливу.
Пацієнти, що перебувають на терапії разагіліном та з наявністю сонливості і/або раптових епізодів засинання, повинні бути проінформовані про утримання від керування транспортними засобами або участі в діяльності, під час якої через ослаблену пильність вони можуть наражати себе або інших на небезпеку отримання серйозної травми або смерті (наприклад, при управлінні машинним обладнанням), доти, доки вони не набули достатнього досвіду лікування разагіліном та іншими дофамінергічними засобами, щоб оцінити, чи впливають вони несприятливо на їх розумову і/або рухову активність.
Якщо посилення сонливості або нові епізоди раптового засинання спостерігаються під час повсякденної діяльності (наприклад перегляду телевізора, поїздки в автомобілі як пасажира і т.д.) будь-коли протягом лікування, то пацієнти не повинні керувати автотранспортом та брати участь в потенційно небезпечних видах діяльності.
Пацієнти не повинні керувати автотранспортом, управляти механізмами або виконувати висотні роботи під час лікування, якщо вони раніше відчували сонливість і/або раптові напади засинання без попередження перед використанням разагіліну.
Пацієнтів слід попереджати про можливі адитивні ефекти седативних засобів, алкоголю або інших депресантів центральної нервової системи (наприклад, бензодіазепіни, антипсихотики, антидепресанти) у разі їх застосування в комбінації з разагіліном або при прийомі супутніх препаратів, які збільшують плазмові рівні разагіліну (наприклад, ципрофлоксацин) (див. розділ «Особливості застосування»).
Спосіб застосування та дози.
Режим дозування
Разагілін призначають перорально в дозі 1 мг 1 раз на день з або без леводопи.
Препарат можна застосовувати незалежно від прийому їжі.
Пацієнти літнього віку.
Для пацієнтів літнього віку корекція дози не потрібна.
Пацієнти з порушенням функції печінки.
Слід уникати застосування разагіліну пацієнтам із помірним ступенем печінкової недостатності та з обережністю розпочинати терапію пацієнтам з легким ступенем печінкової недостатності. У разі прогресування печінкової недостатності від легкого до помірного ступеня тяжкості лікування разагіліном слід припинити.
Пацієнти з порушенням функції нирок.
Для пацієнтів з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна.
Діти.
Через недостатність даних щодо застосування препарату дітям не рекомендують застосовувати Ралаго даній категорії пацієнтів.
Передозування.
Симптоми передозування Ралаго при застосуванні доз від 3 мг до 100 мг: гіпоманія, гіпертензивний криз та серотоніновий синдром.
Передозування може бути пов’язане зі значним інгібуванням МАО-А та МАО-В.
Проводили дослідження за участю здорових добровольців, які отримували 20 мг 1 раз на добу, та 10-денне дослідження за участю здорових добровольців, які отримували 10 мг 1 раз на добу. Повідомлялося про побічні реакції легкого або помірного ступеня тяжкості та побічні реакції, які не належали до тих, що можуть виникнути внаслідок лікування разагіліном.
Під час розгорнутого дослідження пацієнтів, які отримували постійну терапію леводопою та разагіліном у дозі 10 мг/добу, повідомлялося про побічні реакції з боку серцево-судинної системи (включаючи артеріальну гіпертензію та постуральну гіпотензію), що минали після відміни лікування.
Ці симптоми схожі з тими, які спостерігалися при передозуванні неселективними інгібіторами МАО.
Специфічні методи лікування невідомі. У разі передозування слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів, терапія симптоматична та підтримуюча.
Побічні реакції.
Монотерапія
Для оцінки частоти побічних реакцій використано таку класифікацію: дуже часто ³ 1/10, часто ³ 1/100 до < 1/10 , нечасто ³ 1/1000 до < 1/100, рідко ³ 1/10000 до < 1/1000, дуже рідко < 1/10000.
Інфекції та інвазії
Часто: грип.
Доброякісні, злоякісні та нез’ясовані новоутворення (включаючи кісти та поліпи)
Часто: карцинома шкіри.
З боку системи крові та лімфатичної системи
Часто: лейкопенія.
З боку імунної системи
Часто: алергія.
Порушення обміну речовин та харчування
Нечасто: зниження апетиту.
З боку психіки
Часто: депресія, галюцинації.
З боку нервової системи
Дуже часто: головний біль.
Нечасто: цереброваскулярні порушення.
З боку органів зору
Часто: кон’юнктивіт.
З боку органів слуху та лабіринту
Часто: запаморочення.
З боку серцевої системи
Часто: стенокардія.
Нечасто: інфаркт міокарда.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Часто: риніт.
З боку шлунково-кишкового тракту
Часто: метеоризм.
З боку шкіри і підшкірної клітковини
Часто: дерматити.
Нечасто: везикулобульозний висип.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини
Часто: біль у кістках та м’язах, біль у шиї, артрити.
З боку нирок та сечовидільної системи
Часто: потяги до сечовипускання.
Загальні порушення
Часто: гарячка, стомлюваність.
Ад’ювантна терапія
Для оцінки частоти побічних реакцій використано таку класифікацію: дуже часто ³ 1/10, часто ³ 1/100 до < 1/10, нечасто ³ 1/1000 до < 1/100, рідко ³ 1/10000 до < 1/1000, дуже рідко < 1/10000.
Доброякісні, злоякісні та нез’ясовані новоутворення (включаючи кісти та поліпи)
Нечасто: меланома шкіри.
Порушення обміну речовин та харчування
Часто: зниження апетиту.
З боку психіки
Часто: галюцинації, патологічні сновидіння.
Нечасто: сплутаність свідомості.
З боку нервової системи
Дуже часто: дискінезія.
Часто: дистонія, синдром зап’ястного каналу, порушення рівноваги.
Нечасто: гостре порушення мозкового кровообігу.
З боку серцевої системи
Нечасто: стенокардія.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Часто: риніт.
З боку судинної системи
Часто: ортостатична гіпотензія.
З боку шлунково-кишкового тракту
Часто: біль у животі, запор, нудота та блювання, сухість у роті.
З боку шкіри і підшкірної клітковини
Часто: висип.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини
Часто: артралгія, біль у шиї.
Дослідження
Часто: зниження маси тіла.
Пошкодження та інші ускладнення
Часто: випадкові падіння.
Хвороба Паркінсона пов’язана з виникненням галюцинацій та сплутаності свідомості. Під час постмаркетингових досліджень застосування разагіліну дані симптоми спостерігались у хворих на паркінсонізм, які отримували разагілін.
Відомо, що серйозні побічні реакції спостерігаються при одночасному застосуванні СІЗЗС, СІЗЗН, трициклічних/тетрациклічних антидепресантів та інгібіторів МАО. В ході постмаркетингових досліджень застосування разагіліну повідомлялося про випадки виникнення серотонінового синдрому, що проявляється у вигляді тривожності, сплутаності свідомості, ригідності м’язів, ознобу та міоклонічних судом, у пацієнтів, які застосовували антидепресанти/СІЗЗН одночасно з разагіліном.
Повідомлялось про дослідження, в яких одночасно не застосовували флуоксетин або флувоксамін з разагіліном, однак застосовували антидепресанти з разагіліном: амітриптилін у дозі не менш ніж 50 мг на добу, тразодон – не менш ніж 50 мг на добу, циталопрам – не менш ніж 20 мг на добу, сертралін – не менш ніж 100 мг на добу та пароксетин – не менш ніж 30 мг на добу. Не повідомлялося про виникнення серотонінового синдрому під час проведення цих досліджень.
У постмаркетинговому періоді застосування разагіліну повідомлялося про випадки підвищення артеріального тиску, включаючи рідкі випадки гіпертензивного кризу, пов’язаного з прийомом їжі, багатої на тирамін, у пацієнтів, які застосовували разагілін.
Повідомлялося про лікарську взаємодію у разі одночасного застосування інгібіторів МАО та симпатоміметиків.
У постмаркетинговому періоді застосування разагіліну повідомлялося про випадок підвищення артеріального тиску у пацієнта, який приймав разагілін сумісно з очним вазоконстриктором тетрагідрозоліну гідрохлоридом.
Порушення імпульсного управління: у пацієнтів, які застосовують допамінові агоністи та/чи інші допамінергічні препарати, можливі патологічна азартність, підвищення лібідо, гіперсексуальність, імпульсивне бажання здійснити покупку, переїдання, імпульсивне вживання їжі.
Подібні побічні реакції спостерігалися у постмаркетинговий період застосування разагіліну: нав’язливі стани, нав’язливі думки, імпульсивна поведінка.
Надмірна сонливість в денний час та епізоди раптового засинання
Надмірна сонливість протягом дня (гіперсомнія, млявість, седація, напади сну, сонливість та раптові засинання) може виникати у пацієнтів, що застосовують агоністи дофаміну та/або інші види терапії дофамінергічними засобами. Про подібні випадки надмірної сонливості в денний час повідомлялося в постмаркетинговий період застосування разагіліну.
Повідомлялося про випадки засинання під час виконання повсякденної діяльності у пацієнтів, які отримували разагілін та інші дофамінергічні засоби. Незважаючи на те, що багато хто з цих пацієнтів повідомили про сонливість в той час, як приймали разагілін з іншими дофамінергічними засобами, деякі з них відзначали, що у них не було ніяких попереджувальних ознак, таких як надмірна сонливість. Деякі з цих випадків були зареєстровані більше ніж через рік після початку лікування.
Звітування про підозрювані побічні реакції
Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити безперервне спостереження співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням лікарського засобу. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я повинні подавати інформацію про будь-які підозрювані побічні реакції за допомогою національної системи звітності.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °C в оригінальній упаковці для захисту від дії вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 3 або 9 блістерів у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
КРКА, д.д., Ново место/КRKA, d.d., Novo mesto.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.