РАНКЛІР

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

РАНКЛІР

(RANCLEER)

 

Склад:

діюча речовина: бозентан;

1 таблетка містить бозентану 62,5 мг або 125 мг (у формі бозентану моногідрату);

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, натрію крохмальгліколят, повідон К-30, магнію стеарат, гліцерол дибегенат; склад оболонки (Опадрай 21К520019 жовтий): гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), триацетин, тальк, етилцелюлоза, заліза оксид жовтий (E 172), гіпромелоза, заліза оксид червоний (E 172).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

62,5 мг: від світло-рожевого до рожевого кольору двоопуклі таблетки круглої форми, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «62,5» з одного боку і гладенькі з іншого боку.

125 мг: від світло-рожевого до рожевого кольору двоопуклі таблетки овальної форми, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «125» з одного боку і гладенькі з іншого боку.

 

Фармакотерапевтична група

Антигіпертензивні засоби для лікування легеневої артеріальної гіпертензії. Бозентан.

Код АТХ C02K X01.

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Бозентан – антагоніст рецептора подвійного ендотеліну, за структурою близький до рецепторів ендотеліну А і В (ET_A і ET_B). Бозентан знижує як легеневий, так і системний судинний опір, що збільшує серцевий викид без збільшення частоти серцевих скорочень.

Нейрогормон ендотелін‑1 (ЕТ-1) є одним із найпотужніших вазоконстрикторів, має здатність індукувати фіброз, клітинну проліферацію, гіпертрофію і ремоделювання міокарда, а також виявляє протизапальну активність. Ці ефекти опосередковані зв’язуванням ендотеліну з рецепторами ET_A і ET_B, розташованими в ендотелії і клітинах гладких м’язів судин. Концентрація ET‑1 у тканинах і плазмі крові підвищується при деяких серцево-судинних захворюваннях і патології сполучної тканини, у тому числі при легеневій артеріальній гіпертензії (ЛАГ), склеродермії, гострій і хронічній серцевій недостатності, ішемії міокарда, системній гіпертензії та атеросклерозі, що дає змогу передбачити участь ЕТ‑1 у патогенезі і розвитку цих захворювань. При ЛАГ та серцевій недостатності, за відсутності антагонізму рецепторів до ендотеліну (ЕТ), підвищення концентрації ET‑1 значною мірою корелює з тяжкістю і прогнозом вказаних захворювань.

Бозентан перешкоджає зв’язуванню ET-1 та інших пептидів ET з рецепторами ET_A і ET_B, з дещо вищою спорідненістю до рецепторів ET_A (К_і становить 4,1-43 нМ), ніж до рецепторів ET_B (K_і становить 38-730 нМ). Бозентан cпецифічно блокує рецептори ET і не зв’язується з іншими рецепторами.

Ефективність

Тваринні моделі

На тваринних моделях легеневої гіпертензії тривале пероральне застосування бозентану знижувало легеневий судинний опір і зменшувало гіпертрофію легеневих судин і правого шлуночка. На тваринній моделі легеневого фіброзу бозентан зменшував відкладання колагену в легенях.

Ефективність у дорослих пацієнтів із ЛАГ

Було проведено два рандомізованих подвійно сліпих багатоцентрових плацебо-контрольованих дослідження за участю 32 (дослідження AC-052-351) і 213 (дослідження AC-052-352 [BREATHE-1]) дорослих пацієнтів із ЛАГ III–IV класу за функціональною класифікацією ВООЗ (первинна або вторинна легенева гіпертензія, головним чином склеродермія). Через 4 тижні прийому бозентану в дозуванні 62,5 мг 2 рази на добу підтримувальні дози, які вивчали у цих дослідженнях, становили 125 мг 2 рази на добу у дослідженні AC-052-351 та 125 мг 2 рази на добу і 250 мг 2 рази на добу у дослідженні AC-052-352.

Бозентан почали застосовувати додатково до поточної терапії пацієнтів, яка включала комбінацію антикоагулянтів, вазодилататорів (наприклад, блокатори кальцієвих каналів), діуретиків, кисню і дигоксину, але не епопростенол. Контроль здійснювався завдяки застосуванню плацебо та поточної терапії.

Первинною кінцевою точкою в кожному з досліджень була зміна дистанції в тесті 6-хвилинної ходьби на 12-му тижні (у першому дослідженні) і на 16-му тижні (у другому дослідженні).

В обох дослідженнях лікування бозентаном призводило до значного збільшення здатності переносити фізичне навантаження. Скоригована за плацебо пройдена відстань збільшувалася порівняно з початковим рівнем на 76 м (р = 0,02; t-тест) і 44 м (р = 0,0002; тест Манна – Уітні U-тест) у первинній кінцевій точці кожного дослідження відповідно. Відмінності між цими двома групами (125 мг 2 рази на добу і 250 мг 2 рази на добу) не були статистично значущими, але існує тенденція до поліпшення толерантності до фізичного навантаження у групі пацієнтів, які отримували бозентан у дозі 250 мг 2 рази на добу.

Поліпшення переносимості фізичних навантажень (дистанції ходьби) було очевидним після 4 тижнів лікування, чітко прослідковувалося після 8 тижнів лікування і зберігалося протягом періоду 28 тижнів подвійно сліпого лікування у вибраній групі пацієнтів.

У ретроспективному аналізі відповіді на основі зміни пройденої відстані, функціонального класу ВООЗ і задишки у 95 пацієнтів, яких було рандомізовано на прийом бозентану 125 мг 2 рази на добу у плацебо-контрольованих дослідженнях, було встановлено, що на 8-му тижні стан 66 хворих покращився, стан 22 був стабільним і стан семи погіршився. З 22 пацієнтів, стан яких був стабільним на 8-му тижні, стан 6 покращився на 12–16-му тижнях і стан 4 погіршився порівняно з початковим рівнем. У семи пацієнтів, чий стан погіршився на 8-му тижні, стан трьох покращився на 12–16-му тижні, стан чотирьох погіршився порівняно з початковим рівнем.

Зафіксовано, що у пацієнтів з ЛАГ застосування бозентану супроводжувалося збільшенням серцевого індексу і поєднувалося зі значним зниженням тиску в легеневій артерії, легеневого судинного опору (ЛСО) та середнього тиску у правому передсерді.

При застосуванні бозентану спостерігалося зменшення симптомів ЛАГ. Вимірювання задишки під час ходьби продемонструвало поліпшення у пацієнтів, які приймали бозентан. Лікування препаратом призводило до поліпшення стану за функціональною класифікацією ВООЗ у 42,4 % пацієнтів (плацебо – 30,4 %). Загальна зміна класу за функціональною класифікацією ВООЗ у процесі обох досліджень була значно кращою у пацієнтів, які приймали бозентан, порівняно з тими, хто отримував плацебо. При лікуванні бозентаном прослідковувалося значне зниження частоти клінічного погіршення порівняно з плацебо через 28 тижнів.

У рандомізованому подвійно сліпому багатоцентровому плацебо-контрольованому дослідженні (AC-052-364 [EARLY]) пацієнти з ЛАГ, які належать до II класу за функціональною класифікацією ВООЗ (середнє початкове значення – 6 хвилин на відстань ходьби 435 м), застосовували бозентан у дозуванні 62,5 мг 2 рази на добу протягом 4 тижнів, а потім – у дозуванні 125 мг 2 рази на добу або плацебо протягом 6 місяців.

У дослідження були включені пацієнти, які не проходили лікування ЛАГ, або ті, які протягом тривалого часу застосовували силденафіл в однаковій дозі. Супутніми основними кінцевими точками були відсоткова зміна ЛСО порівняно з початковим рівнем та зміна від вихідного рівня відстані, пройденої за 6 хвилин, на 6 місяці порівняно з плацебо. Наведена нижче таблиця 1 ілюструє попередньо визначений аналіз протоколу.

                                                                                                                                        Таблиця 1

Показник	ЛСО (дин.сек/см-5)		Пройдена відстань за 6 хвилин (м)
	Плацебо (n = 88)	Бозентан (n = 80)	Плацебо (n = 91)	Бозентан (n = 86)
Початковий рівень, середнє значення (стандартне відхилення)	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443 (83)
Зміна порівняно з початковим рівнем, середнє значення (стандартне відхилення)	128 (465)	-69 (475)	-8 (79)	11 (74)
Ефект від лікування	-22,6 %		19
95 % ДІ	-34, -10		-4,42
р-значення	< 0.0001		0,0758
ДІ – довірчий інтервал; ЛСО – легеневий судинний опір; СВ – стандартне відхилення.

 

Лікування бозентаном пов’язано зі зниженням частоти клінічного погіршення, що визначається як сукупність симптоматичного прогресування, госпіталізації з приводу ЛАГ і летального наслідку порівняно з відповідними показниками при застосуванні плацебо (пропорційне зниження ризику 77 %, 95 % ДІ 20–94 %, р = 0,0114). Лікувальний ефект був зумовлений поліпшенням перебігу компонентої симптоматики. Зафіксовано 1 випадок госпіталізації, пов’язаний з погіршенням ЛАГ, у групі прийому бозентану і 3 випадки госпіталізації у групі прийому плацебо. Тільки 1 летальний випадок спостерігався у кожній групі лікування протягом 6-місячного подвійно сліпого дослідження, тому не можна зробити висновок про виживання.

Отримано довгострокові дані від пацієнтів, яких лікували бозентаном у контрольованій фазі та/або які були переведені з плацебо на бозентан у фазі розширення без контролю плацебо у дослідженні EARLY. Середня тривалість лікування бозентаном становила 3,6 ± 1,8 року (до 6,1 року), причому 73 % пацієнтів застосовували препарат протягом принаймні 3 років і 62 % – протягом принаймні 4 років. Пацієнти могли отримувати додаткове лікування ЛАГ, яке передбачено відкритим розширеним дослідженням. У більшості пацієнтів було діагностовано ідіопатичну або спадкову ЛАГ (61 %). Загалом 78 % пацієнтів віднесено до класу II за функціональною класифікацією ВООЗ. Виживання за шкалою Каплана – Меєра становило 90 % і 85 % через 3 і 4 роки відповідно після початку лікування. Протягом такого ж періоду часу у 88 % і 79 % пацієнтів не зафіксовано погіршення ЛАГ (що визначається як летальний наслідок з усіх причин, трансплантація легень, миготлива септостомія або початок внутрішньовенного або підшкірного лікування простаноїдами). Відносні внески попереднього лікування плацебо у подвійно сліпій фазі та іншими лікарськими засобами, що розпочалося протягом відкритого розширеного дослідження, невідомі.

У проспективному багатоцентровому рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (AC-052-405 [BREATHE-5]) пацієнти з ЛАГ класу III за функціональною класифікацією ВООЗ і фізіологічним комплексом Ейзенменгера, пов’язаним із вродженою вадою серця, приймали бозентан у дозуванні 62,5 мг 2 рази на добу протягом 4 тижнів, потім – у дозуванні 125 мг 2 рази на добу протягом наступних 12 тижнів. Основною метою було продемонструвати, що бозентан не погіршить гіпоксемію. Через 16 тижнів середнє насичення крові киснем було збільшено у групі застосування бозентану на 1 % (95 % ДІ – 0,7-2,8 %) порівняно з групою плацебо, що свідчить про те, що бозентан не погіршує гіпоксемію. Середній ЛСО був значно знижений у групі бозентану (переважний ефект продемонстровано у підгрупі пацієнтів із двонаправленим внутрішньосерцевим шунтом). Через 16 тижнів середнє скориговане за плацебо збільшення дистанції 6-хвилинної ходьби становило 53 м (р = 0,0079), що відображає поліпшення здатності переносити фізичне навантаження. 26 пацієнтів продовжували отримувати бозентан у фазі 24-тижневого відкритого розширеного дослідження (АС-052-409) BREATHE-5 (середня тривалість лікування становила 24,4 ± 2 тижні), ефективність загалом підтримувалася.

Відкрите розширене непорівняльне дослідження (АС-052-362 [BREATHE ОН-4]) включало 16 пацієнтів класу III за функціональною класифікацією ВООЗ із ЛАГ, пов’язаною з ВІЛ-інфекцією. Пацієнти отримували бозентан у дозуванні 62,5 мг 2 рази на добу протягом 4 тижнів, після чого – у дозуванні 125 мг 2 рази на добу протягом наступних 12 тижнів.

Після 16 тижнів прийому препарату зафіксовано значне поліпшення фізичної працездатності порівняно з вихідним рівнем: середнє збільшення відстані за 6 хвилин ходьби становило 91,4 м при середньому показнику 332,6 м на початковому рівні (р  < 0,001). Не можна зробити висновку про вплив бозентану на ефективність антиретровірусних лікарських засобів.

Не існує жодного дослідження, яке б продемонструвало позитивний вплив застосування бозентану на показник виживаності. Однак довгостроковий життєвий статус був зафіксований у всіх пацієнтів, які застосовували бозентан у двох ключових плацебо-контрольованих дослідженнях (AC-052-351 і AC-052-352) і/або двох відкритих розширених дослідженнях. Середня тривалість впливу бозентану становила 1,9 ± 0,7 року (мінімум –  0,1 року, максимум – 3,3 року), а спостереження за станом пацієнтів проводилося у середньому протягом 2 ± 0,6 року. У більшості пацієнтів було діагностовано первинну ЛАГ (72 %), віднесену до класу III за функціональною класифікацією ВООЗ (84 %). У цій загальній популяції оцінка виживаності за шкалою Каплана – Меєра була 93 % і 84 % через 1 і 2 роки після початку застосування бозентану відповідно. Показник виживаності був нижчим у підгрупі пацієнтів із ЛАГ, вторинною відносно системного склерозу. На оцінку міг вплинути початок лікування епопростенолом у 43 з 235 пацієнтів.

Дослідження, проведене за участю дітей з ЛАГ

BREATHE-3 (AC-052-356)

Бозентан у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, був оцінений у відкритому дослідженні за участю дітей віком від 3 до 15 років з ЛАГ. Це дослідження було розроблено насамперед як фармакокінетичне (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Пацієнти мали первинну ЛАГ або ЛАГ, пов’язану із вродженими захворюваннями серця, і належали до класу II або III за функціональною класифікацією ВООЗ на початок дослідження. Пацієнти були розділені на 3 групи відповідно до маси тіла, їм вводили бозентан у дозі приблизно 2 мг/кг 2 рази на добу протягом 12 тижнів. Половині пацієнтів у кожній групі вже вводили внутрішньовенно епопростенол, і доза епопростенолу залишалася незміненою протягом усього терміну дослідження.

Середнє збільшення від початкових значень серцевого індексу становило 0,5 л/хв/м², середнє зменшення середнього легеневого артеріального тиску – 8 мм рт. ст., а середнє зниження ЛСО – 389 дин. с. см^-5. Гемодинамічне поліпшення від початкових значень було схожим як у пацієнтів, які додатково отримували епопростенол, так і у пацієнтів, які його не отримували. Зміни параметрів тесту на фізичну витривалість на 12-му тижні порівняно з початковими результатами були дуже варіабельними, але  не були значущими.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 – відкрите дослідження бозентану у формі таблеток, що диспергуються у ротовій порожнині, який застосовували у підтримувальній дозі 4 мг/кг 2 рази на добу пацієнтам віком від 2 до 11 років. Це дослідження було насамперед розроблено як фармакокінетичне дослідження (див. розділ «Фармакологічні властивості»). На початку  дослідження пацієнти мали ідіопатичну або сімейну ЛАГ і належали до класу II або III за функціональною класифікацією ВООЗ. У дослідженні FUTURE 1 середня експозиція досліджуваного препарату становила 13,1 тижня (діапазон: 8,4–21,1). Пацієнти продовжили прийом бозентану в лікарській формі таблеток, що диспергуються, у дозі 4 мг/кг 2 рази на добу у відкритій розширеній фазі дослідження FUTURE 2 із середньою тривалістю лікування 2,3 року (діапазон: 0,2–5 років). На початку дослідження FUTURE 1 пацієнти приймали епопростенол. Пацієнти впереше почали застосовувати спеціальні препарати для лікування ЛАГ під час дослідження. Погіршення ЛАГ за шкалою Каплана – Меєра (летальний наслідок, трансплантація легенів або госпіталізація з приводу погіршення ЛАГ) за 2 роки становило 78,9 %. Показник виживаності за шкалою Каплана – Меєра протягом 2 років становив 91,2 %.

FUTURE 3 (AC-052-373)

У цьому відкритому рандомізованому дослідженні бозентану у формі таблеток, що диспергуються у ротовій порожнині, по 32 мг 64 дитини зі стабільною ЛАГ віком від 3 місяців до 11 років були рандомізовані на 24 тижні лікування бозентаном у дозуванні 2 мг/кг 2 рази на добу або 2 мг/кг 3 рази на добу. Дослідження було насамперед розроблено як фармакокінетичне (див. розділ «Фармакологічні властивості»), тому кінцеві точки ефективності тільки досліджувались. Етіологія ЛАГ, згідно з класифікацією Дани Пойнт, включала ідіопатичну і спадкову ЛАГ, ЛАГ, асоційовану з коригувальною операцією на серці, та ЛАГ, пов’язану з вродженою вадою серця, асоційованою із системно-легеневими шунтами, у тому числі із синдром Ейзенменгера. Перед початком дослідження пацієнти належали до класу I,  II або III за функціональною класифікацією ВООЗ. На момент вступу в дослідження пацієнти отримували препарати для лікування ЛАГ (найчастіше тільки інгібітор ФДЕ-5 [силденафіл] [35,9 %], тільки бозентан [10,9 %] або комбінацію бозентану, ілопросту і силденафілу [10,9 %]) і продовжували таке лікування у процесі дослідження.

На початку дослідження менше половини пацієнтів застосовували тільки бозентан без поєднання з іншими препаратами для лікування ЛАГ. 40,6 % пацієнтів застосовували бозентан як монотерапію протягом 24 тижнів дослідження без погіршення перебігу ЛАГ. Аналіз загальної популяції показав, що стан більшості пацієнтів залишався принаймні стабільним (тобто без погіршення) на основі непедіатричної оцінки функціонального класу ВООЗ (97 % – 2 рази на добу, 100 % – 3 рази на добу) і загального клінічного враження лікаря (94 % – 2 рази на добу, 93 % –   на добу) протягом усього періоду лікування. Оцінка за шкалою Каплана – Меєра щодо погіршення ЛАГ (летальний наслідок, трансплантація легень або госпіталізація через погіршення ЛАГ) протягом 24 тижнів становила 96,9 % і 96,7 % у групах прийому бозентану 2 рази на добу і 3 рази на добу відповідно. Не було отримано ніяких доказів клінічних переваг дозування 2 мг/кг 3 рази на добу порівняно з 2 мг/кг 2 рази на добу.

Дослідження за показанням персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених (ПЛГН)

FUTURE 4 (AC-052-391)

Було проведено подвійно сліпе плацебо-контрольоване рандомізоване дослідження за участю новонароджених, у тому числі недоношених (гестаційний вік 36–42 тижні), із ПЛГН. Пацієнти із субоптимальною відповіддю на інгаляційний оксид азоту (iNO), незважаючи на принаймні 4 години безперервного лікування, отримували бозентан у формі таблеток, що диспергуються у ротовій порожнині, у дозі 2 мг/кг 2 рази на добу або плацебо через назогастральний зонд додатково до стандартного лікування iNO до повної відміни iNO або до невдачі лікування (що визначається як потреба в екстракорпоральній мембранній оксигенації [ЕКМО] або в ініціюванні альтернативного легеневого вазодилататора), але не більше 14 днів.

Середня експозиція досліджуваного лікування становила 4,5 дня (діапазон: 0,5–10,0) у групі бозентану і 4,0 дня (діапазон: 2,5–6,5) у групі плацебо.

Результати не вказують на додаткові переваги бозентану для цієї групи пацієнтів.

Середній термін припинення iNO становить 3,7 дня (95 % КН 1,17; 6,95) у групі бозентану і 2,9 дня (95 % КН 1,26; 4,23) у групі плацебо (р = 0,34).

Середній термін відключення від штучного дихання становив 10,8 дня (95 % КН 3,21; 12,21 дня) при прийомі бозентану і 8,6 дня (95 % КН 3,71; 9,66 дня) при прийомі плацебо (р = 0,24).

В одного пацієнта із групи бозентану спостерігалася неефективність лікування (потреба в ЕКМО за визначенням протоколу) на основі зростаючих значень індексу оксигенації протягом 8 годин після першої дози досліджуваного препарату. Стан цього пацієнта відновився протягом 60-денного періоду спостереження.

Комбінація з епопростенолом

Комбінація бозентану та епопростенолу вивчалася у двох дослідженнях: AC-052-355 (BREATHE-2) і AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 – це багатоцентрове рандомізоване подвійно сліпе у паралельних групах дослідження бозентану порівняно з плацебо за участю пацієнтів з тяжкою ЛАГ, які отримували супутню терапію епопростенолом. Дослідження AC-052-356 було відкритим неконтрольованим дослідженням, у якому 10 із 19 пацієнтів дитячого віку отримували комбіновану терапію бозентаном і епопростенолом протягом 12 тижнів. Профіль безпеки комбінації не відрізнявся від очікуваного для кожного компонента, комбінована терапія добре переносилася дітьми і дорослими. Клінічна користь застосування такої комбінації не була продемонстрована.

Системний склероз із прогресуючим виразковим ураженням кінцівок (пальців рук та ніг)

Два рандомізовані подвійно сліпі багатоцентрові плацебо-контрольовані дослідження були проведені за участю 122 (дослідження AC-052-401 [RAPIDS-1]) і 190 (дослідження AC-052-331 [RAPIDS-2]) дорослих пацієнтів із системним склерозом і виразковим ураженням кінцівок (з активним виразковим ураженням пальців в анамнезі протягом попереднього року).

У дослідженні AC-052-331 зафіксовано, що пацієнти мали принаймні одну виразку пальців, яка нещодавно з’явилася; і в обох дослідженнях 85 % пацієнтів мали постійне виразкове ураження кінцівок на початковому рівні. Через 4 тижні прийому бозентану у дозуванні 62,5 мг 2 рази на добу досліджували підтримувальну дозу 125 мг 2 рази на добу в обох цих дослідженнях. Тривалість подвійно сліпого лікування становила 16 тижнів у дослідженні AC-052-401 і 24 тижні – у дослідженні AC-052-331.

Було дозволено застосовувати фонову терапію системного склерозу і виразок пальців, якщо вони залишалися незміненими протягом принаймні 1 місяця до початку лікування і протягом періоду подвійно сліпого дослідження.

Кількість нових виразок від базового (початкового) до кінцевого значення у дослідженні була первинною кінцевою точкою в обох дослідженнях. У разі лікування бозентаном кількість нових виразок зменшувалася протягом усього терміну терапії порівняно з плацебо. У дослідженні АС-052-401 протягом 16 тижнів подвійно сліпої терапії у пацієнтів у групі бозентану зафіксовано у середньому 1,4 нових виразок порівняно із 2,7 нових виразок у групі плацебо. У дослідженні AC-052-331 протягом 24 тижнів подвійно сліпого дослідження відповідні показники становили 1,9 порівняно із 2,7 нових виразок пальців відповідно. В обох дослідженнях пацієнти, які приймали бозентан, були менш схильні до розвитку нових виразок під час дослідження (їм потрібно  було більше часу для утворення кожної наступної нової виразки), ніж ті, хто приймав плацебо. Ефект бозентану щодо скорочення кількості нових виразок пальців був більш виражений у хворих із множинними виразками.

В обох випадках не спостерігалося впливу бозентану на тривалість загоєння виразок пальців.

 

Фармакокінетика

Фармакокінетика бозентану в основному була досліджена у здорових добровольців. Обмежені дані показують, що вплив бозентану на дорослих пацієнтів з ЛАГ приблизно у 2 рази більший, ніж на здорових дорослих добровольців.

У здорових добровольців фармакокінетика бозентану залежить від дози і часу. Кліренс і об’єм розподілу знижуються зі збільшенням внутрішньовенної дози та збільшуються з часом.

Після перорального прийому системний вплив пропорційний дозі до 500 мг. При прийомі вищих пероральних доз збільшення максимальної концентрації (C_max) і площі під кривою «концентрація-час» (AUC) бозентану є менш ніж пропорційним до прийнятої дози.

Всмоктування

У здорових добровольців абсолютна біодоступність бозентану становить приблизно 50 % і не залежить від вживання їжі. C_max досягається протягом 3–5 годин.

Розподіл

Зв’язування бозентану з білками плазми крові, головним чином з альбуміном, становить 98 %. Бозентан не проникає в еритроцити.

Об’єм розподілу (приблизно 18 л) визначається після внутрішньовенного введення дози 250 мг.

Метаболізм і виведення

Після одноразового внутрішньовенного введення препарату в дозі 250 мг кліренс становить 8,2 л/год, період напіввиведення (t_½) – 5,4 години.

Після багаторазового застосування плазмова концентрація бозентану поступово зменшується до 50–65 % від тієї, що спостерігалася після одноразового введення дози. Це зниження пов’язано, ймовірно, з автоіндукцією метаболізуючих ферментів печінки. Рівноважний стан досягається протягом 3–5 днів.

Бозентан виводиться з організму з жовчю, метаболізується в печінці за участю ізоферментів цитохрому Р450 CYP2C9 та CYP3A4. Менше 3 % введеної пероральної дози виявляється у сечі.

Бозентан утворює три метаболіти, і тільки один із них є фармакологічно активним. Цей метаболіт в основному виводиться у незміненому вигляді з жовчю. У дорослих пацієнтів вплив активного метаболіту більший, ніж у здорових дорослих добровольців. У пацієнтів з ознаками наявності холестазу вплив активного метаболіту може бути підвищений.

Бозентан є індуктором CYP2C9 і CYP3A4 та, можливо, CYP2C19 і Р-глікопротеїну. У процесі досліджень у лабораторних умовах бозентан гальмує експорт солей жовчних кислот на культурах гепатоцитів in vitro.

Зафіксовано, що бозентан не чинить значущої інгібуючої дії на ізоферменти CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2Е1, 3А4). Отже, малоймовірно, що бозентан збільшує плазмову концентрацію лікарських засобів, що метаболізуються цими ізоферментами.

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів

На підставі досліджень не очікується, що фармакокінетика бозентану може залежати від статі, маси тіла, раси або віку дорослого пацієнта.

Діти

Фармакокінетику вивчали у педіатричних пацієнтів у 4 клінічних дослідженнях (BREATHE 3, FUTURE 1, FUTURE 3 і FUTURE 4). Фармакокінетичні дані щодо дітей віком до 2 років обмежені. У дослідженні АС-052-356 [BREATHE 3] оцінювали фармакокінетику одноразових і багаторазових пероральних доз бозентану у дітей віком від 3 до 15 років з ЛАГ. Застосовували спочатку 2 мг/кг 2 рази на добу. У цьому дослідженні вплив бозентану згодом зменшився відповідно до відомих автоіндукційних властивостей бозентану. Середнє значення AUC бозентану у дітей, які отримували препарат у дозуванні 31,25 мг, 62,5 мг або 125 мг 2 рази на добу, становило 3,496 (49) нг•год/мл, 5,428 (79) нг•год/мл і 6,124 (27) нг•год/мл відповідно і було нижчим, ніж значення 8,149 (47) нг•год/мл, що спостерігалося у дорослих пацієнтів з ЛАГ при дозуванні препарату 125 мг 2 рази на добу. У рівноважному стані системний вплив у пацієнтів дитячого віку з масою тіла 10–20 кг, 20–10 кг і > 40 кг становив відповідно 43 %, 67 % і 75 % системного впливу у дорослих.

У дослідженні АС-052-365 [FUTURE 1] таблетки, що диспергуються, застосовували дітям з ЛАГ віком від 2 до 11 років. Пропорційність доз не була встановлена, оскільки рівноважні концентрації бозентану у плазмі крові та AUC були аналогічними при пероральних дозах 2 мг/кг і 4 мг/кг (AUC _ɽ: 3,577 нг•год/мл і 3,371 нг•год/мл при дозуванні 2 мг/кг 2 рази на добу і 4 мг/кг 2 рази на добу відповідно). Середня експозиція бозентану у дітей становила приблизно половину експозиції у дорослих пацієнтів при застосуванні підтримувальної дози 125 мг 2 рази на добу, але показала достатній збіг з експозицією у дорослих.

У дослідженні АС-052-373 [FUTURE 3] із застосуванням таблеток, що диспергуються, вплив бозентану на пацієнтів, які отримували 2 мг/кг 2 рази на добу, був порівнянним з таким у дослідженні FUTURE 1. У загальній популяції пацієнтів при застосуванні дози 2 мг/кг 2 рази на добу добова експозиція становила 8,535 нг•год/мл, AUC – 4,268 нг•год/мл (CV – 61 %). У пацієнтів віком від 3 місяців до 2 років добова експозиція становила 7,879 нг•год/мл, AUC – 3,939 нг•год/мл (CV – 72 %). У пацієнтів віком від 3 місяців до 1 року AUC становила 5,914 нг•год/мл (CV – 85 %), у хворих віком від 1 до 2 років – 3,507 нг•год/мл (CV – 70 %). У пацієнтів віком від 2 років добова експозиція становила 8,820 нг•год/мл, AUC – 4,410 нг•год/мл (CV – 58 %). Дозування бозентану 2 мг/кг 3 рази на добу не збільшило експозицію, щоденний вплив становив 7,275 нг•год/мл (CV – 83 %).

Отримані дані досліджень BREATHE 3, FUTURE 1 і FUTURE 3 свідчать, що вплив бозентану досягає фази плато у дітей при дозах, нижчих, ніж у дорослих, а прийом препарату в дозах понад 2 мг/кг 2 рази на добу (4 мг/кг 2 рази на добу або 2 мг/кг 3 рази на добу) не призводить до збільшення експозиції бозентану у дітей.

У дослідженні АС-052-391 [FUTURE 4], що проводилося за участю новонароджених, концентрація бозентану повільно і безперервно збільшувалася протягом першого інтервалу дозування, що призвело до низької експозиції (AUC у цільній крові: 164 нг•год/мл). У рівноважному стані AUC становила 6,165 нг•год/мл (CV 133 %), що аналогічно експозиції, яка спостерігається у дорослих хворих на ЛАГ, які застосовували препарат у дозі 125 мг 2 рази на добу, з урахуванням співвідношення розподілу у крові/плазми крові, що дорівнює 0,6.

Наслідки цих висновків щодо гепатотоксичності невідомі. Стать пацієнта і супутнє внутрішньовенне введення епопростенолу суттєво не впливали на фармакокінетику бозентану.

Печінкова недостатність

У пацієнтів із помірними порушеннями функції печінки (клас А за шкалою Чайлда – П’ю) не було виявлено значущих змін фармакокінетики. Стаціонарна AUC бозентану була на 9 % вищою, а AUC активного метаболіту (Ro 48-5033) на 33 % вищою у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю, ніж у здорових дорослих добровольців.

Вплив помірного порушення функції печінки (клас B за шкалою Чайлда – П’ю) на фармакокінетику бозентану і його активнного метаболіту (Ro 48-5033) вивчали в дослідженні, яке включало 5 пацієнтів з ЛАГ, пов’язаною з портальною гіпертензією і печінковою недостатністю (клас В за шкалою Чайлда – П’ю), і 3 пацієнтів з ЛАГ з інших причин і нормальною функцією печінки. У пацієнтів з ураженнями печінки (клас B за шкалою Чайлда – П’ю) середній показник (95 % ДІ) стаціонарного AUC бозентану становив  360 (212–613) нг•год/мл, тобто був у 4,7 раза вищим, а середнє значення (95 % ДІ) AUC його активного метаболіту (Ro 48-5033) становило 106 (58,4–192) нг•год/мл, тобто було в 12,4 раза вищим, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки (бозентан: середнє [95 % ДІ] AUC  76,1[9,07–638] нг•год/мл; Ro 48-5033: середнє [95 % ДІ] AUC 8,57 [1,28–57,2] нг•год/мл). Хоча кількість включених пацієнтів була обмеженою і з високою мінливістю, ці дані вказують на помітне збільшення експозиції бозентану і його первинного метаболіту Ro 48-5033 у пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки (клас B за шкалою Чайлда – П’ю).

Фармакокінетика бозентану не досліджувалась у пацієнтів із печінковою недостатністю (клас C за шкалою Чайлда – П’ю). Бозентан протипоказано застосовувати пацієнтам із печінковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (клас В або С за шкалою Чайлда – П’ю).

Ниркова недостатність

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 15–30 мл/хв) концентрація бозентану у плазмі крові зменшилася приблизно на 10 %. Концентрація метаболітів бозентану у плазмі крові цих пацієнтів збільшилася приблизно у 2 рази порівняно з такою у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Не потрібно коригувати дози для пацієнтів з порушеннями функції нирок. Відсутній клінічний досвід застосування хворим, які перебувають на діалізі.

З огляду на фізико-хімічні властивості та високий ступінь зв’язування з білками плазми крові не очікується, що бозентан буде видалений із кровотоку шляхом діалізу значною мірою.

Дані доклінічних досліджень з безпеки

Дворічне дослідження канцерогенності на тваринах показало підвищену частоту комбінованої гепатоцелюлярної аденоми і карциноми у самців при концентрації у плазмі крові, яка приблизно у 2–4 рази перевищувала плазмову концентрацію, досягнуту у людини при застосуванні терапевтичних доз. У тварин пероральне введення бозентану протягом 2 років призвело до незначного збільшення частоти комбінованої захворюваності на фолікулярну аденому клітин щитовидної залози і карциному у самців при концентрації у плазмі крові, що приблизно у 9–14 разів вища, ніж концентрація, досягнута у людини при застосуванні терапевтичних доз. Бозентан був негативним у тестах на генотоксичність. У процесі досліджень, проведених на тваринах, зафіксовано легкий щитовидний гормональний дисбаланс, спричинений прийомом бозентану. Однак не отримано ніяких доказів впливу бозентану на функції щитовидної залози (тироксин, ТТГ) у людини.

Вплив бозентану на мітохондріальну функцію невідомий.

У процесі досліджень, проведених на тваринах, зафіксовано тератогенність бозентану при концентрації у плазмі крові, яка перевищує більше ніж в 1,5 раза концентрацію у плазмі крові людини при застосуванні терапевтичних доз. Тератогенні ефекти, включаючи вади розвитку голови, обличчя та магістральних судин, залежали від дозування. Зафіксовано подібність вад розвитку, що спостерігаються при застосуванні інших антагоністів ET-рецепторів та у тварин, у яких штучно заблоковані (нокаутовані) будь-які окремі гени заради дослідження їхніх функцій для симулювання людських захворювань, що вказує на ефект, притаманний цьому  класу лікарських засобів.

Жінкам репродуктивного віку необхідно вживати відповідних запобіжних заходів.

Розвиток тестикулярної трубчастої атрофії та порушення фертильності у гризунів були пов’язані із постійним застосуванням антагоністів рецепторів ендотеліну.

У дослідженнях фертильності самців і самок щурів не спостерігалося впливу на кількість сперматозоїдів, їх рухливість і життєздатність або на продуктивність спарювання чи фертильність при експозиції, що була відповідно у 21 і 43 рази вищою, ніж очікуваний терапевтичний рівень у людини. Також не виявлено несприятливого впливу на розвиток ембріона до імплантації або на імплантацію.

Незначне збільшення кількості випадків тестикулярної трубчастої атрофії спостерігалося у тварин, які отримували бозентан перорально у дозах до 125 мг/кг/добу (приблизно в 4 рази вище максимальної рекомендованої дози людини [МРДЛ] і найнижчої з протестованих доз) протягом 2 років, але не в дозах, що перевищують 1500 мг/кг/добу (приблизно у 50 разів вище MРДЛ) протягом 6 місяців. У дослідженні ювенільної токсичності тварин, яких лікували з 4-го дня після пологів до зрілого віку, спостерігалося зниження абсолютної маси сім’яників і придатків, а також зниження кількості сперматозоїдів у придатках. Максимальна нетоксична доза була у 21 раз (на 21-шу добу після пологів) і у 2,3 раза (на 69-ту добу після пологів) більшою порівняно з терапевтичним впливом на людину.

Однак на 21-шу добу після пологів не було виявлено ніякого впливу на загальний розвиток, зростання, сенсорні, когнітивні і репродуктивні функції після експозицій, що у 7 разів (самці) і 19 разів (самки) перевищували терапевтичні експозиції у людини. У більш дорослому віці (69-й день після пологів) не було виявлено жодного впливу босентану при експозиції, що у 1,3 раза (самці) та у 2,6 раза (самки) перевищували терапевтичні експозиції у дітей з ЛАГ.

 

Клінічні характеристики

Показання

Лікування легеневої артеріальної гіпертензії для поліпшення толерантності до фізичного навантаження і клінічних симптомів у пацієнтів ІІI класу за функціональною класифікацією ВООЗ.

Продемонстровано ефективність при таких станах:

- первинна (ідіопатична і спадкова) легенева артеріальна гіпертензія;

- вторинна легенева артеріальна гіпертензія щодо склеродермії без суттєвого інтерстиціального легеневого захворювання;

- легенева артеріальна гіпертензія, пов’язана із вродженими системно-легеневими шунтами і синдромом Ейзенменгера.

Певне поліпшення також було продемонстровано у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією ІI класу за функціональною класифікацією ВООЗ.

Зменшення кількості нових дигітальних виразок у дорослих пацієнтів із системним склерозом і при прогресуючому виразковому ураженні кінцівок (пальців рук та ніг).

 

Протипоказання

Підвищена чутливість до бозентану або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Печінкова недостатність помірної або тяжкої форми (клас В або С за шкалою Чайлда – П’ю).

Підвищення активності печінкових трансфераз [аспартатамінотрансферази (АСТ) та аланінамінотрансферази (AЛТ)] більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми.

Одночасне застосування циклоспорину A.

Вагітність.

Протипоказано застосовувати жінкам репродуктивного віку, які не використовують надійні методи контрацепції.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодії проводили тільки у дорослих.

Бозентан є індуктором ізоферментів CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450.

Дані лабораторних досліджень також свідчать про індукцію CYP2C19. Отже, у плазмі крові концентрація речовин, що метаболізуються цими ізоферментами, буде знижена при одночасному застосуванні з бозентаном. Необхідно враховувати можливість зміни ефективності лікарських засобів, що метаболізуються цими ізоферментами. Потрібно провести корегування доз цих лікарських засобів на початку лікування, при зміні дози або припиненні супутньої терапії бозентаном.

Бозентан метаболізується CYP2C9 і CYP3A4. Пригнічення цих ізоферментів може збільшити концентрацію у плазмі крові бозентану (див. кетоконазол). Вплив інгібіторів CYP2C9 на концентрацію бозентану не вивчений, тому слід з обережністю застосовувати таку комбінацію.

Флуконазол та інші інгібітори, такі як CYP2C9 і CYP3A4. Одночасне застосування з флуконазолом, який пригнічує головним чином CYP2C9, але деякою мірою також CYP3A4, може призвести до значного збільшення концентрації у плазмі крові бозентану. Тому не рекомендовано застосовувати таку комбінацію. З тієї ж причини не рекомендується супутнє застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (таких як кетоконазол, ітраконазол або ритонавір) та інгібіторів CYP2C9 (таких як вориконазол) з бозентаном.

Циклоспорин A. Одночасне застосування бозентану і циклоспорину А (інгібітор кальциневрину) протипоказано. При комбінованому застосуванні початкова концентрація бозентану була приблизно у 30 разів вищою, ніж при монотерапії бозентаном.  У рівноважному стані концентрація бозентану у плазмі крові була у 3–4 рази вищою, ніж при застосуванні тільки бозентану.

Механізм цієї взаємодії, найбільш імовірно, полягає в інгібуванні циклоспорином опосередкованого транспортними білками поглинання бозентану гепатоцитами. Концентрація циклоспорину А (CYP3A4 субстрату) у крові знизилася приблизно на 50 %. Це відбулося, найімовірніше, через індукцію CYP3A4 бозентаном.

Такролімус, сиролімус. Немає даних щодо одночасного застосування такролімусу або сиролімусу з бозентаном. Одночасне застосування такролімусу або сиролімусу і бозентану може призвести до підвищення у плазмі крові концентрації бозентану за аналогією до такого при застосуванні бозентану із циклоспорином А. Одночасне застосування бозентану може призвести до зниження плазмової концентрації такролімусу і сиролімусу, тому не рекомендується. Необхідно здійснювати ретельний нагляд за станом пацієнтів, які потребують застосування комбінації бозентану з такролімусом і сиролімусом, зважаючи на зміни концентрації у крові цих препаратів.

Глібенкламід. Одночасне застосування з бозентаном у дозуванні 125 мг 2 рази на добу протягом 5 днів зменшує плазмову концентрацію глібенкламіду (CYP3A4 субстрату) на 40 % з потенціалом значного зниження гіпоглікемічного ефекту. Концентрація бозентану у плазмі крові також знизилася на 29 %. Крім того, було зафіксовано збільшення випадків підвищеної амінотрансферази у пацієнтів, які отримували супутню терапію. Обидва препарати, глібенкламід і бозентан, інгібують обмін жовчних кислот, що можна пояснити підвищенням амінотрансферази. Не слід застосовувати таку комбінацію. Відсутні дані щодо взаємодії бозентану з іншими сульфонілсечовинами.

Рифампіцин. Одночасне застосування бозентану у дозуванні 125 мг 2 рази на добу з рифампіцином, потужним індуктором CYP2C9 і CYP3A4, 9 здоровим добровольцям протягом 7 днів призводило до зниження плазмової концентрації бозентану на 58 %. Таке зниження може досягати майже 90 % у кожному конкретному випадку. В результаті значно знижується очікуваний ефект бозентану при одночасному застосуванні з рифампіцином. Одночасне застосування бозентану і рифампіцину не рекомендовано. Недостатньо даних щодо інших індукторів CYP3A4 (наприклад, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн і звіробій), але очікується, що їх одночасне застосування призведе до зниження системного впливу бозентану. Не можна виключати клінічно значущого зниження ефективності.

Лопінавір + ритонавір (та інші інгібітори протеази). Одночасне застосування бозентану у дозуванні 125 мг 2 рази на добу з комбінацією лопінавір + ритонавір 400 мг + 100 мг 2 рази на добу протягом 9,5 дня у здорових добровольців призвело до збільшення плазмової концентрації бозентану у 48 разів порівняно із застосуванням самого бозентану. На 9 добу плазмова концентрація бозентану була приблизно у 5 разів вищою, ніж при застосуванні тільки бозентану. Найімовірніше, ця взаємодія є результатом інгібування ритонавіром опосередкованого транспортнтими білками поглинання в гепатоцитах і CYP3A4, внаслідок чого зменшується виведення бозентану. Слід здійснювати контроль переносимості пацієнтом бозентану при одночасному застосуванні препарату з лопінавіром + ритонавіром або з іншими інгібіторами протеази.

Після одночасного застосування з бозентаном протягом 9,5 дня плазмова експозиція лопінавіру і ритонавіру знизилася до клінічно незначущого рівня (приблизно на 14 % і 17 % відповідно). Проте повна індукція бозентану, можливо, не була досягнута, тому не можна виключити подальше зниження рівнів інгібіторів протеази. Необхідно здійснювати відповідний моніторинг терапії ВІЛ-інфекції. Аналогічні ефекти можна очікувати у разі застосування з іншими інгібіторами протеази.

Інші антиретровірусні препарати. Через відсутність даних не можна надати конкретних рекомендацій щодо інших антиретровірусних агентів. У зв’язку з вираженою гепатотоксичністю невірапіну, що може збільшити токсичну дію бозентану на печінку, ця комбінація не рекомендується.

Гормональні контрацептиви. Одночасне застосування бозентану в дозі 125 мг 2 рази на добу протягом 7 днів з одноразовою дозою перорального контрацептива, що містить норетистерон 1 мг + етинілестрадіол 35 мкг, призвело до зниження AUC норетистерону й етинілестрадіолу на 14 % і 31 % відповідно. Проте зменшення захищеності в окремих пацієнтів становило 56 % і 66 % відповідно. Таким чином, використання тільки контрацептивів на основі гормону, незалежно від способу введення (оральний, ін’єкційний, трансдермальний або імплантований), не вважається надійним методом контрацепції.

Варфарин. Одночасне застосування варфарину з бозентаном у дозі 500 мг 2 рази на добу протягом 6 днів зменшило плазмову концентрацію S-варфарину (CYP2C9 субстрату) і R-варфарину (CYP3A4 субстрат) на 29 % і 38 % відповідно. Клінічний досвід одночасного застосування бозентану з варфарином у пацієнтів з ЛАГ не демонструє клінічно значущих змін міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) або дози варфарину (базовий рівень порівняно із закінченням клінічних досліджень). Крім того, частота змін дози варфарину в процесі досліджень через зміни МНВ або у зв’язку з побічними ефектами була подібною у пацієнтів, які приймали бозентан, та пацієнтів, які отримували плацебо. При застосуванні варфарину та аналогічних пероральних антикоагулянтів не потрібно коригувати їхні дози на початку застосування бозентану, але слід конртолювати МНВ, особливо на початку застосування бозентану і в період титрування дози.

Симвастатин. Одночасне застосування з бозентаном у дозі 125 мг 2 рази на добу протягом 5 днів зменшує плазмову концентрацію симвастатину (CYP3A4 субстрату) і його активного метаболіту бета-гідроксикислоти на 34 % і 46 % відповідно. Концентрація бозентану у плазмі крові не змінювалася при одночасному застосуванні із симвастатином. Слід проводити моніторинг рівня холестерину і подальшу корекцію дози.

Кетоконазол. Одночасне застосування бозентану у дозуванні 62,5 мг 2 рази на добу з кетоконазолом, потужним інгібітором CYP3A4, збільшує плазмову концентрацію бозентану приблизно у 2 рази. Коригування дози бозентану не потрібне. Хоча дослідженнями in vivo це не продемонстровано, аналогічне збільшення концентрації бозентану у плазмі крові очікується при застосуванні з іншими сильними інгібіторами CYP3A4 (ітраконазол, ритонавір). Однак при одночасному застосуванні з інгібітором CYP3A4 у пацієнтів із незадовільним метаболізмом CYP2C9 існує ризик більшого підвищення концентрації бозентану у плазмі крові, що призводить до потенційно небезпечних побічних реакцій.

Епопростенол. Обмежені дані, отримані в дослідженні (АС-052-356 [BREATHE 3]), в якому 10 педіатричних пацієнтів отримували комбінацію бозентану та епопростенолу, свідчать, що після введення як однієї, так і декількох доз значення C_max і AUC бозентану були подібними у пацієнтів з безперервною інфузієї епопростенолу та без такої.

Силденафіл. Одночасне застосування бозентану у дозуванні 125 мг 2 рази на добу (стаціонарний стан) із силденафілом у дозуванні 80 мг 3 рази на добу (стаціонарний стан) протягом 6 днів у здорових добровольців призвело до зменшення AUC силденафілу на 63 % і збільшення AUC босентану на 50 %. Тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Тадалафіл. Бозентан (125 мг 2 рази на добу) знижував системну експозицію тадалафілу (40 мг 1 раз на добу) на 42 % і C_max на 27 % після кількох доз одночасного введення. Тадалафіл не впливав на експозицію (AUC і C_max) бозентану або його метаболітів.

Дигоксин. При одночасному застосуванні протягом 7 днів бозентану у дозуванні 500 мг 2 рази на добу з дигоксином AUC, C_max і C_min дигоксину зменшувалися на 12 %, 9 % і 23 % відповідно. Механізмом цієї взаємодії може бути індукція Р-глікопротеїну. Ця взаємодія не має клінічного значення.

Пацієнти дитячого віку

Дослідження взаємодії були проведені тільки за участю дорослих пацієнтів.

 

Особливості застосування

Ефективніст застосування бозентану хворим з тяжкою ЛАГ не була встановлена. Перехід до терапії, рекомендованої у разі тяжкої стадії захворювання (наприклад, епопростенол), слід розглядати, якщо клінічний стан пацієнта погіршується (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Співвідношення користь/ризик застосування бозентану пацієнтам з функціональним станом ЛАГ I класу за класифікацією ВООЗ не було встановлено.

Застосування бозентану необхідно розпочинати тільки тоді, коли загальний систолічний артеріальний тиск  перевищує 85 мм рт. ст.

Не встановлений позитивний вплив бозентану на загоєння існуючих дигітальних виразок.

Функція печінки

Асоційоване з бозентаном підвищення рівня печінкових амінотрансфераз (АСТ і/або АЛТ) є дозозалежним. Зміни рівня печінкових ферментів зазвичай виникають впродовж перших 26 тижнів лікування препаратом, але можуть виникати і пізніше (див. розділ «Побічні реакції»). Таке підвищення рівня печінкових ферментів частково може бути пов’язане з конкурентним інгібуванням виведення солей жовчних кислот із гепатоцитів, проте в розвиток порушення функції печінки, ймовірно, залучені також інші механізми, які ще до кінця не з’ясовані. Не виключається також можливість накопичення бозентану в гепатоцитах, що призводить до цитолізу з потенційним тяжким ураженням печінки, або наявність імунологічного механізму.

Бозентан у рідких випадках може викликати аутоімунний гепатит.

Ризик порушення функції печінки також може підвищуватись у разі одночасного застосування з бозентаном лікарських засобів, які є інгібіторами експортної помпи солей жовчних кислот, наприклад рифампіцину, глібенкламіду та циклоспорину А (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), проте дані щодо цього є обмеженими.

 

Рівень печінкових амінотрансфераз необхідно визначати перед початком лікування та в подальшому кожного місяця впродовж усього періоду застосування лікарського засобу. Крім цього, рівень печінкових амінотрансфераз потрібно визначати через       2 тижні після будь-якого підвищення дози препарату.   Рекомендації у разі підвищення рівня АЛТ/АСТ   Рівень АЛТ/АСТ    Рекомендації з лікування та моніторингу > 3 та ≤ 5 × ВМН      Результат повинен бути підтверджений повторним тестом на визначення печінкових ферментів. У разі підтвердження потрібно приймати індивідуальне рішення щодо того, чи продовжувати застосування препарату (можливо, в нижчій дозі), чи припинити його застосування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Моніторинг рівня амінотрансфераз повинен продовжуватися принаймні кожні 2 тижні. Якщо рівень амінотрансфераз повертається до показника, який був перед лікуванням, тоді потрібно розглянути можливість продовження або відновлення лікування препаратом відповідно до умов, описаних нижче. > 5 та ≤ 8 × ВМН      Результат повинен бути підтверджений повторним тестом на визначення печінкових ферментів; у разі підтвердження потрібно припинити застосування лікарського засобу та здійснювати моніторинг рівня амінотрансфераз принаймні кожні 2 тижні. Якщо рівень амінотрансфераз повертається до показника, який був перед лікуванням, тоді потрібно розглянути можливість відновлення лікування препаратом відповідно до умов, описаних нижче. > 8 × ВМН                 Лікування препаратом потрібно припинити без розгляду можливості його відновлення. У разі появи клінічних симптомів, асоційованих з ураженням печінки, а саме: нудоти, блювання, підвищення температури тіла, болю в животі, жовтяниці, патологічної сонливості чи підвищеної втомлюваності, грипоподібних симптомів (артралгія, міалгія, підвищення температури тіла), – лікування препаратом потрібно припинити без розгляду можливості його відновлення.   Відновлення лікування препаратом Відновлення лікування препаратом потрібно розглядати тільки у разі, якщо очікувана користь переважає потенційний ризик і якщо рівень печінкових амінотрансфераз знаходиться у межах, які були перед лікуванням. Рекомендована консультація гепатолога. Відновлення лікування потрібно здійснювати згідно з інструкціями, наведеними у розділі «Спосіб застосування та дози». Контроль рівня амінотрансфераз потрібно виконати через 3 дні після відновлення лікування препаратом, після цього – через наступні 2 тижні і в подальшому відповідно до рекомендацій, наведених вище.

ВМН – верхня межа норми

 

Концентрація гемоглобіну

Виявлено дозозалежний вплив бозентану на зменшення концентрації гемоглобіну в цільній крові. У плацебо-контрольованих дослідженнях, пов’язаних із застосуванням бозентану, зниження рівня гемоглобіну не було прогресуючим, рівень гемоглобіну стабілізувався після перших 4–12 тижнів терапії. Рекомендується контроль цього показника перед початком терапії, щомісячно протягом перших 4 місяців лікування, а потім – 1 раз на 3 місяці. Якщо спостерігається клінічно значуще зниження рівня гемоглобіну, слід провести подальше обстеження пацієнта для встановлення причин і необхідності проведення відповідної терапії. У період постмаркетингового дослідження зафіксовано випадки анемії, що вимагали переливання еритроцитів.

Жінки репродуктивного віку

Враховуючи, що бозентан може зменшити ефективність застосування гормональних контрацептивів, і зважаючи на ризик погіршення ЛАГ у зв’язку з вагітністю, а також з огляду на тератогенні ефекти, які спостерігаються у тварин:

• не слід розпочинати лікування бозентаном жінок репродуктивного віку, якщо вони не використовують надійні методи контрацепції, а результат тесту на вагітність перед початком лікування є негативним;

• гормональні контрацептиви не можуть бути єдиним методом контрацепції під час лікування бозентаном;

• рекомендується здійснювати щомісячне тестування на вагітність під час лікування з метою раннього виявлення вагітності.

Легенева венооклюзійна хвороба

У пацієнтів з легеневою венооклюзійною хворобою зареєстровано випадки набряку легень при одночасному прийомі вазодилататорів (в основному простациклінів). Необхідно розглянути можливість асоційованого облітеруючого захворювання при виникненні ознак набряку легень під час прийому бозентану у пацієнтів з ЛАГ. Відомо про рідкісні випадки набряку легень у пацієнтів, які раніше приймали бозентан та мали підозру на легеневу венооклюзійну хворобу.

ЛАГ у пацієнтів із супутньою лівошлуночковою недостатністю

Не проводилося спеціальних досліджень за участю пацієнтів з ЛАГ та супутньою дисфункцією лівого шлуночка. Проте 1611 пацієнтів (804 з них приймали бозентан і 807 – плацебо) із тяжкою хронічною серцевою недостатністю (ХСН) отримували лікування в середньому протягом 1,5 року у плацебо-контрольованому дослідженні (дослідження АС-052-301/302 [ВКЛЮЧЕННЯ 1 і 2]). Вказане дослідження продемонструвало збільшення кількості випадків госпіталізації у зв’язку з ХСН протягом перших 4–8 тижнів лікування бозентаном, що могло бути результатом утримання рідини. У цьому дослідженні затримка рідини супроводжувалася початковим збільшенням маси тіла, зниженням концентрації гемоглобіну і збільшенням частоти набряку ніг. Наприкінці цього дослідження не виявлено різниці ні щодо загальної госпіталізації, спричиненої серцевою недостатністю, ні щодо летальності між пацієнтами, які отримували терапію бозентаном, та тими, хто приймав плацебо. Рекомендується обстежувати пацієнтів на наявність ознак затримки рідини (наприклад, збільшення маси тіла), особливо у разі одночасної наявності у них тяжкої систолічної дисфункції. При виявленні вказаних ознак рекомендується розпочати лікування діуретиками або збільшити дозу існуючих діуретиків. До початку терапії бозентаном необхідно розглянути лікування діуретиками для пацієнтів з ознаками затримки рідини.

ЛАГ, пов’язана з ВІЛ-інфекцією

Існує обмежений досвід клінічних досліджень застосування бозентану пацієнтам із ЛАГ, пов’язаною з ВІЛ-інфекцією, які приймають антиретровірусні лікарські засоби. Дослідження взаємодії між бозентаном і лопінавіром + ритонавіром у здорових добровольців показали збільшення плазмової концентрації бозентану з максимальним рівнем протягом перших 4 днів лікування. При призначенні бозентану пацієнтам, які застосовують інгібітори протеази, посилені ритонавіром, необхідно ретельно контролювати переносимість пацієнтами бозентану, особливо на початку фази ініціації, враховуючи ризик артеріальної гіпотензії, та контролювати функцію печінки. Не можна виключити підвищений довготривалий ризик печінкової токсичності і гематологічних побічних реакцій при застосуванні бозентану в комбінації з антиретровірусними лікарськими засобами. Необхідно здійснювати моніторинг стану пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, оскільки при взаємодії препаратів для її лікування з бозентаном можливе індукування впливу бозентану на CYP450, що може вплинути на ефективність антиретровірусної терапії.

Вторинна ЛАГ щодо хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ)

Безпеку і переносимість терапії бозентаном вивчали в розвідувальному, неконтрольованому 12-тижневому дослідженні за участю пацієнтів із вторинною ЛАГ щодо тяжкого ХОЗЛ (стадія III за класифікацією GOLD). Спостерігалося збільшення хвилинної вентиляції та зниження насичення киснем. Найчастішим побічним ефектом була задишка, яка зникала після припинення терапії бозентаном.

Застосування з іншими лікарськими засобами

Одночасне застосування бозентану з циклоспорином А протипоказано. Одночасне застосування бозентану з глібенкламідом, флуконазолом і рифампіцином не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідно уникати одночасного застосування бозентану з інгібітором CYP3A4 та інгібітором CYP2C9.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Дослідження, проведені на тваринах, свідчать про репродуктивну токсичність (тератогенну, ембріотоксичну, див. розділ «Фармакологічні властивості. Дані доклінічних досліджень з безпеки»). Відсутні достовірні дані щодо застосування бозентану вагітним. Потенційний ризик для людей дотепер не встановлено. Бозентан протипоказаний у період вагітності (див. розділ «Протипоказання»).

Застосування жінкам репродуктивного віку

Перед початком терапії бозентаном жінок репродуктивного віку необхідно перевірити на відсутність вагітності, забезпечити відповідними рекомендаціями щодо надійних методів контрацепції та необхідності почати їх використання. Лікарі та пацієнтки повинні знати, що через можливі фармакокінетичні взаємодії бозентан може призвести до неефективності гормональних контрацептивів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Таким чином, жінки репродуктивного віку не повинні застосовувати гормональні протизаплідні засоби (у тому числі пероральні, у вигляді ін’єкцій, у формі імплантів або черезшкірні) як єдиний метод контрацепції: вони повинні також використовувати додатковий або альтернативний надійний метод контрацепції. При виникненні будь-яких сумнівів щодо індивідуального використання контрацептивів для кожної пацієнтки рекомендується консультація гінеколога. Зважаючи на можливість неефективності гормональної контрацепції під час лікування бозентаном, а також враховуючи ризик того, що ЛАГ сильно погіршується у період вагітності, рекомендується щомісячно проводити тестування на вагітність протягом лікування бозентаном для забезпечення раннього виявлення вагітності.

Період годування груддю

Описано один випадок присутності низьких концентрацій бозентану в грудному молоці жінки. Інформації про вплив бозентану на немовлят, яких годують груддю, недостатньо. Ризик для немовляти, який знаходиться на грудному годуванні, не може бути виключений. Під час лікування бозентаном годування груддю не рекомендується.

Фертильність

Дослідження на тваринах продемонстрували тестикулярний ефект. У дослідженні впливу бозентану на тестикулярну функцію у пацієнтів-чоловіків з ЛАГ у 6 з 24 пацієнтів (25 %) зафіксовано зниження концентрації сперматозоїдів щонайменше на 50 % порівняно з початковим рівнем після 6 місяців лікування бозентаном. На підставі цих висновків і доклінічних даних не можна виключити ймовірність негативного впливу бозентану на сперматогенез у чоловіків. У дітей чоловічої статі не може бути виключено довгостроковий вплив на фертильність після лікування бозентаном.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Не було проведено спеціальних досліджень для оцінки прямого впливу бозентану на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Проте прийом бозентану може спричиняти артеріальну гіпотензію із симптомами запаморочення або непритомності, що можуть вплинути на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози

Спосіб застосування

Таблетки приймати перорально вранці і ввечері незалежно від вживання їжі, запиваючи водою.

Дозування

ЛАГ

Терапію повинен призначати і контролювати тільки лікар, який має досвід лікування ЛАГ.

Дорослі

Для дорослих пацієнтів лікування бозентаном розпочинати з дози 62,5 мг (застосовувати препарати бозентану у відповідному дозуванні) 2 рази на добу протягом 4 тижнів, а потім збільшувати дозу до підтримувальної – 125 мг 2 рази на добу. Ті ж рекомендації можна використати при відновленні застосування бозентану після переривання лікування.

Дії в разі клінічного погіршення ЛАГ

У разі клінічного погіршення (наприклад, зменшення дистанції при 6-хвилинному тесті ходьби щонайменше на 10 % порівняно з попередніми результатами досліджень), незважаючи на застосування бозентану протягом принаймні 8 тижнів (цільової дози щонайменше протягом 4 тижнів), повинні бути розглянуті альтернативні методи лікування. Однак деякі пацієнти, у яких не зафіксовано жодної реакції після 8 тижнів лікування бозентаном, можуть позитивно реагувати після додаткових 4–8 тижнів лікування.

У разі пізнього клінічного погіршення, незважаючи на лікування бозентаном (після декількох місяців лікування), необхідно здійснити повторну оцінку лікування. Деякі пацієнти не реагують добре на дозування 125 мг бозентану 2 рази на добу, проте їхня здатність до фізичного навантаження може трохи поліпшитися, коли доза збільшується до 250 мг 2 рази на добу. Необхідно провести ретельну оцінку співвідношення користі/ризику такого застосування препарату, враховуючи, що дозування впливає на гепатотоксичність.

Припинення лікування

Існує обмежений досвід раптового припинення застосування бозентану пацієнтам із ЛАГ. Жодних ознак гострої зворотної дії не спостерігалося. Однак, щоб уникнути можливого виникнення шкідливого клінічного погіршення через потенційний ефект зворотної дії, слід знижувати дозу поступово (зменшити дозу вдвічі протягом 3–7 днів). Рекомендується посилений моніторинг протягом періоду припинення лікування.

Припинення прийому бозентану необхідно здійснювати поступово при одночасному введенні альтернативної терапії.

Системний склероз із прогресуючим виразковим ураженням кінцівок (пальців рук та ніг)

Лікування призначає і контролює тільки лікар, який має досвід лікування системного склерозу.

Дорослі

Лікування бозентаном потрібно розпочинати з дози 62,5 мг (застосовувати препарати бозентану у відповідному дозуванні) 2 рази на добу протягом 4 тижнів, а потім збільшувати дозу до підтримувальної – 125 мг 2 рази на добу. Ті ж рекомендації можна використати для повторного введення бозентану після переривання лікування.

Досвід контрольованих клінічних досліджень за цим показанням обмежений 6 місяцями.

Потрібно постійно оцінювати відповідь пацієнта на лікування та необхідність продовження терапії, проводити ретельну оцінку співвідношення користі/ризику застосування препарату, враховуючи вплив дозування на гепатотоксичність.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Застосування бозентану протипоказано хворим з дисфункцію печінки від помірного до тяжкого ступеня. Не потрібно коригувати дозу для пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (клас A за шкалою Чайлда – П’ю).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Не потрібно коригувати дозу для пацієнтів з порушеннями функції нирок.

Не потрібно коригувати дозу для пацієнтів, які перебувають на діалізі.

Пацієнти літнього віку

Не потрібно коригувати дозу для пацієнтів віком від 65 років.

 

Діти

Легенева артеріальна гіпертензія

Показники фармакокінетики у пацієнтів дитячого віку свідчать про те, що концентрації бозентану в плазмі крові у дітей з легеневою артеріальною гіпертензією віком 1–15 років в середньому нижчі, ніж у дорослих пацієнтів, і не підвищуються зі збільшенням дози бозентану до понад 2 мг/кг маси тіла або зі збільшенням частоти прийому препарату з 2 до 3 разів на добу (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Вважається, що збільшення дози або частоти прийому препарату не призведе до додаткової клінічної користі.

З огляду на результати дослідження фармакокінетики при застосуванні препарату дітям віком від 1 року рекомендується початкова та підтримувальна доза 2 мг/кг зранку та ввечері.

У новонароджених із персистуючою легеневою артеріальною гіпертензією новонароджених переваги застосування бозентану не спостерігалося на тлі стандартного лікування. Жодних рекомендацій щодо дозування дати не можна (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

У цій лікарській формі препарат дітям віком до 12 років не застосовується.

Системний склероз з активним виразковим ураженням пальців

Дані щодо безпеки та ефективності застосування препарату пацієнтам віком до 18 років відсутні. Фармакокінетичні дані щодо застосування бозентану дітям раннього віку, хворим на системну склеродермію, відсутні.

 

Передозування

Бозентан застосовували у вигляді разової дози до 2400 мг здоровим добровольцям і до 2000 мг на добу протягом 2 місяців – пацієнтам із іншими захворюваннями, крім легеневої гіпертензії. Найпоширенішою несприятливою реакцією був головний біль від легкого до помірного ступеня.

Сильне передозування може призвести до вираженої артеріальної гіпотензії, що вимагає активної підтримки серцево-судинної системи. У період постмаркетингового дослідження повідомлялося про передозування 10000 мг бозентану у пацієнта-підлітка чоловічої статі. Зафіксовано таки симптоми: нудота, блювання, запаморочення, підвищена пітливість і затуманений зір. Він повністю одужав за 24 години завдяки підтримці артеріального тиску. Бозентан не видаляється за допомогою діалізу.

 

Побічні реакції

У дослідженнях, проведених щодо різних терапевтичних показань, загалом 2486 пацієнтів отримували бозентан у добовій дозі від 100 мг до 2000 мг і 1838 пацієнтів отримували плацебо. Середня тривалість лікування становила 45 тижнів. Побічні реакції проявлялися щонайменше у 1 % пацієнтів, які приймали бозентан, із частотою, щонайменше на 0,5 % вищою, ніж у групі плацебо. Найчастішими побічними реакціями були головний біль (11,5 %), набряк/затримка рідини (13,2 %), відхилення від норми показників функції печінки (10,9 %) і анемія/зниження рівня гемоглобіну (9,9 %).

Лікування бозентаном було пов’язано з дозозалежним збільшенням рівня печінкових амінотрансфераз і зниженням концентрації гемоглобіну.

Побічні реакції, що спостерігалися в клінічних дослідженнях і протягом постмаркетингового періоду, вказані відповідно до такої класифікації частоти їх виникнення: дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1000 до < 1/100); рідко (> 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не може бути оцінена на основі наявних даних).

У межах кожної групи за частотою побічні реакції наведено в порядку зменшення їхньої тяжкості (таблиця 2). Немає клінічно значущих відмінностей між побічними реакціями, представленими у загальних даних та після застосування за затвердженими показаннями.

 

 

Таблиця 2.

Система-орган-клас	Частота	Побічні реакції
З боку крові та лімфатичної системи	часто	анемія, зниження рівня гемоглобіну (див. розділ «Особливості застосування»)
	частота невідома	анемія або зниження рівня гемоглобіну, що вимагає трансфузії еритроцитарної маси1
	нечасто	тромбоцитопенія1, нейтропенія, лейкопенія1
З боку імунної системи	часто	реакції гіперчутливості (включаючи дерматит, свербіж та висипання)2
	рідко	анафілаксія і/або ангіоневротичний набряк1
З боку нервової системи	дуже часто	головний біль3
	часто	синкопе1,4
З боку органів зору	частота невідома	нечіткість зору1
З боку серця	часто	посилене серцебиття1,4
З боку судин	часто	гіперемія, артеріальна гіпотензія1,4
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	часто	закладеність носа1
З боку шлунково-кишкового тракту	часто	гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, діарея
З боку печінки та жовчовивідних шляхів	дуже часто	відхилення від норми результатів печінкових функціональних тестів (див. розділ «Особливості застосування»)
	нечасто	підвищення рівня амінотрансфераз, асоційоване з гепатитом (включаючи можливе загострення перебігу фонового гепатиту) і/або жовтяниця1 (див. розділ «Особливості застосування»)
	рідко	аутоімунний гепатит, цироз печінки, печінкова недостатність1
З боку шкіри та підшкірної клітковини	часто	еритема
Загальні розлади та реакції у місці введення препарату	дуже часто	набряк, затримка рідини в організмі5

¹ Дані отримані з постмаркетингового досвіду, частота базується на статистичному моделюванні даних плацебо-контрольованих клінічних випробувань.

² Реакції підвищеної чутливості були зареєстровані у 9,9 % хворих, які отримували бозентан, і у 9,1 % пацієнтів, які отримували плацебо.

³ Про головний біль повідомляли 11,5 % хворих, які отримували бозентан, і 9,8 % пацієнтів, які отримували плацебо.

⁴ Ці типи реакцій також можуть бути пов’язаними з основним захворюванням.

⁵ Про набряк або затримку рідини повідомляли 13,2 % хворих, які отримували бозентан, і 10,9 % хворих, які отримували плацебо.

Протягом постмаркетингового періоду були зареєстровані поодинокі випадки цирозу печінки нез’ясованої етіології після тривалої терапії бозентаном у пацієнтів із множинними супутніми захворюваннями і терапією іншими лікарськими засобами. Також були рідкісні випадки печінкової недостатності. Тому необхідно строго дотримуватися щомісячного моніторингу функції печінки на час лікування бозентаном.

Педіатричні пацієнти

Неконтрольовані клінічні дослідження  за участю хворих дитячого віку

Результати дослідження безпеки препарату у першому дитячому неконтрольованому дослідженні із застосуванням таблеток, вкритих плівковою оболонкою (BREATHE 3: 19 дітей, вік 10 років [діапазон 3–15 років] бозентан 2 мг/кг 2 рази на добу, тривалість лікування 12 тижнів), були аналогічні тим, що спостерігалися в основних дослідженнях у дорослих пацієнтів з ЛАГ. Під час дослідження BREATHE 3 найчастішими побічними реакціями були гіперемія (21 %), головний біль і порушення функції печінки (біохімічний показник) (по 16 %).

Об’єднаний аналіз неконтрольованих педіатричних досліджень, проведених за участю пацієнтів із ЛАГ, яким застосовували 32 мг бозентану в лікарській формі таблеток, що диспергуються (FUTURE 1/2, FUTURE 3/продовження), включав загалом 100 дітей, які приймали бозентан у дозуванні 2 мг/кг 2 рази на добу, 2 мг/кг 3 рази на добу або 4 мг/кг 2 рази на добу. На початку дослідження 6 пацієнтів були віком від 3 місяців до 1 року, 15 дітей були віком від 1 до 2 років і 79 – віком від 2 до 12 років. Середня тривалість лікування становила 71,8 тижня (0,4–258 тижнів).

Результати дослідження безпеки застосування препарату в цьому об’єднаному аналізі неконтрольованих педіатричних досліджень були подібними до тих, які отримані в основних дослідженнях у дорослих пацієнтів з ЛАГ, за винятком інфекцій, якими частіше хворіють діти, ніж дорослі (69,0 % проти 41,3 %). Така різниця в частоті інфекції може бути частково зумовлена довшою середньою тривалістю лікування дітей (медіана – 71,8 тижня) порівняно з лікуванням дорослих (у середньому 17,4 тижня). Найчастішими побічними реакціями були інфекції верхніх дихальних шляхів (25 %), легенева (артеріальна) гіпертензія (20 %), ринофарингіт (17 %), пірексія (15 %), блювання (13 %), бронхіт (10 %), біль у черевній порожнині (10 %) і діарея (10 %). Не виявлено жодної значущої відмінності в частоті несприятливих подій між пацієнтами віком до 2 років і старшими пацієнтами, однак такий висновок ґрунтується  тільки на дослідженні 21 дитини віком до 2 років, у тому числі 6 пацієнтів віком від 3 місяців до 1 року. Побічні реакції з боку печінки та анемія (зниження гемоглобіну) зафіксовано у 9 % і 5 % пацієнтів відповідно.

У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному за участю пацієнтів зі персистуючою легеневою гіпертензією новонароджених (FUTURE 4), загалом13 новонародженим застосовували бозентан в лікарській формі таблеток, що диспергуються, у дозуванні 2 мг/кг 2 рази на добу (8 пацієнтів отримували плацебо). Середня тривалість лікування бозентаном і плацебо становила відповідно 4,5 дня (діапазон 0,5–10,0 днів) і 4,0 дня (діапазон 2,5–6,5 дня). Найчастішими побічними реакціями при застосуванні бозентану і плацебо були анемія (зменшення гемоглобіну) (7 і 2 пацієнти), генералізований набряк (3 і 0 пацієнтів) і блювання (2 і 0 пацієнтів) відповідно.

Відхилення лабораторних показників від норми

Відхилення печінкових проб

У клінічній програмі дозозалежне підвищення рівня печінкових амінотрансаміназ зазвичай відбувалося протягом перших 26 тижнів лікування, як правило, розвивалося поступово і було безсимптомним. У постмаркетинговий період зафіксовано рідкісні випадки цирозу печінки і печінкової недостатності.

Механізм цього несприятливого ефекту не з’ясований. Ці підвищення можуть минати спонтанно при продовженні лікування підтримувальною дозою бозентану або після зниження дози, але може виникнути необхідність переривання або припинення прийому препарату (див. розділ «Особливості застоування»).

У 20 інтегрованих плацебо-контрольованих дослідженнях спостерігалося підвищення печінкових трансаміназ > 3 рази ВМН (верхня межа норми) у 11,2 % пацієнтів, які лікувалися бозентаном, порівняно з 2,4 % пацієнтів, які отримували плацебо. Підвищення до 8 × ВМН були помічені у 3,6 % пацієнтів, яким застосовували бозентан, і в 0,4 % пацієнтів, які отримували плацебо. Підвищення печінкових трансаміназ було пов’язано з підвищенням білірубіну (> 2 × ВМН) без ознак біліарної обструкції в 0,2 % (5 пацієнтів), які приймали бозентан, і 0,3 % (6 пацієнтів), які отримували плацебо.

В узагальненому аналізі 100 пацієнтів з ЛАГ, які були учасниками неконтрольованих педіатричних досліджень FUTURE 1/2 і FUTURE 3/продовження, підвищення печінкових трансаміназ > 3 × ВМН спостерігалося у 2 % пацієнтів.

У дослідженні FUTURE 4, що включає 13 новонароджених з ПЛГН, які приймали бозентан у дозуванні 2 мг/кг 2 рази на добу протягом менше 10 днів (діапазон: 0,5–10,0 днів), не було випадків підвищення амінотрансфераз печінки > 3 × ВМН під час лікування, але зафіксовано 1 випадок гепатиту через 3 дні після закінчення лікування бозентаном.

Гемоглобін

У плацебо-контрольованих дослідженнях у дорослих повідомлялося про зниження концентрації гемоглобіну до рівня нижче 10 г/дл порівняно з початковими значеннями у 8,0 % пацієнтів, які приймали бозентан, і в 3,9 % пацієнтів, які приймали плацебо.

В узагальненому аналізі 100 дітей з ЛАГ, які брали участь у неконтрольованих педіатричних дослідженнях FUTURE 1/2 і FUTURE 3/продовження, у 10,0 % пацієнтів повідомлялося про зменшення концентрації гемоглобіну від початкового рівня до рівня нижче 10 г/дл.

У дослідженні FUTURE 4 у 6 із 13 новонароджених з ПЛГН спостерігалося зниження рівня гемоглобіну від базового діапазону на початковому етапі до нижньої межі норми під час лікування.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка

62,5 мг.

По 15 таблеток у блістері; по 1 або по 2 блістери у картонній коробці;

По 100 таблеток у флаконі в картонній коробці.

 

125 мг.

По 15 таблеток у блістері; по 1 або по 2 блістери у картонній коробці;

По 100 таблеток у флаконі в картонній коробці.

 

Категорія відпуску

За рецептом.

 

 

 

 

 

Виробник

Сан Фармасьютикал Індастріз Лімітед.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Індастріал Ареа 3, Девас - 455001, Індія.

Industrial Area 3, Dewas, 455001, India.