ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
РЕКОВЕЛЬ
(REKOVELLE)
Склад:
діюча речовина: фолітропін дельта;
1 мл розчину для ін’єкцій містить 33,3 мкг фолітропіну дельта,
1 попередньо наповнена шприц-ручка містить:
12 мкг фолітропіну дельта в 0,36 мл розчину для ін’єкцій або
36 мкг фолітропіну дельта в 1,08 мл розчину для ін’єкцій, або
72 мкг фолітропіну дельта в 2,16 мл розчину для ін’єкцій;
допоміжні речовини: фенол; полісорбат 20; L-метіонін; натрію сульфат, декагідрат; натрію гідрофосфат, додекагідрат; кислота фосфорна концентрована; натрію гідроксид; вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий та практично вільний від видимих часток розчин.
Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на сечостатеву систему та статеві гормони. Гормони статевих залоз і препарати, що застосовуються при патології статевої сфери. Гонадотропні та інші стимулятори овуляції. Гонадотропні гормони. Фолітропін дельта. Код АТХ G03G A10.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Фолітропін дельта є рекомбінантним фолікулостимулюючим гормоном (ФСГ) людини, що виробляється в лінії клітин людини PER.C6 за технологією рекомбінантної ДНК. Послідовності амінокислот двох субодиниць ФСГ у фолітропіні дельта ідентичні послідовностям ендогенного ФСГ людини. Оскільки фолітропін дельта виробляється в лінії клітин людини PER.C6, профіль глікозилювання відрізняється від такого у фолітропіну альфа та фолітропіну бета.
Механізм дії
Найважливішим ефектом, що досягається при парентеральному введенні ФСГ, є розвиток множинних дозрілих фолікулів.
Фармакодинамічні ефекти
Після щоденного введення рівних за МО доз лікарського засобу Рековель та фолітропіну альфа, як визначено у біологічному аналізі в умовах in vivo на щурах (аналіз за Стілменом – Полі (Steelman-Pohley)), більш виражена реакція яєчників (за рівнями естрадіолу, інгібіну В та за об’ємом фолікулів) спостерігалася після введення лікарського засобу Рековель, ніж фолітропіну альфа. Оскільки біологічний аналіз на щурах може не в повній мірі відображати потужність дії ФСГ, що входить до складу лікарського засобу Рековель, у людей, лікарський засіб Рековель дозується в мкг, а не в МО. Дані клінічного дослідження свідчать, що добова доза лікарського засобу Рековель 10,0 мкг (95 % ДІ 9,2; 10,8) у більшості пацієнток забезпечує реакцію яєчників, подібну до такої при застосуванні 150 МО/добу фолітропіну альфа.
Кількість придатних для взяття ооцитів збільшується з дозою лікарського засобу Рековель та сироватковою концентрацією антимюллерового гормону (АМГ). І навпаки, збільшення маси тіла призводить до зменшення кількості придатних для взяття ооцитів (є клінічно значущим тільки при дозах лікарського засобу Рековель менше 12 мкг). Ефективний режим дозування лікарського засобу Рековель наведено у розділі «Спосіб застосування та дози».
Клінічні ефективність та безпека
Дослідження ESTHER-1 було рандомізованим, сліпим для дослідника, контрольованим дослідженням за участю 1 326 пацієнток, яким виконувалося запліднення in vitro (екстракорпоральне запліднення (ЕКЗ))/інтрацитоплазматичні ін’єкції сперми (ІЦІС). У цьому дослідженні індивідуальний режим дозування лікарського засобу Рековель з визначенням добової дози для кожної пацієнтки та фіксацією дози для всього періоду стимуляції без коригування (див. розділ «Спосіб застосування та дози») порівнювали з фолітропіном альфа з дозуванням за масою тіла, початкова доза 11 мкг (150 МО) для перших п’яти днів із подальшим коригуванням із дня 6 стимуляції залежно від розвитку фолікулів за протоколом антагоніста гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ). Вік пацієнток становив до 40 років включно, пацієнтки мали регулярні менструальні цикли, що вважалися овуляторними. Пересадка однієї бластоцисти на день 5 була обов’язковою, за винятком пацієнток віком 38–40 років, яким виконувалася пересадка двох бластоцист за відсутності бластоцисти належної якості. Двома копервинними кінцевими точками були частота вагітності, що тривала, та частота імплантації, що тривала, у новому циклі, що визначалися як щонайменше один внутрішньоматковий життєздатний плід через 10–11 тижнів після пересадки та кількість внутрішньоматкових життєздатних плодів через 10–11 тижнів після пересадки, поділена на кількість пересаджених бластоцист, відповідно.
Дослідження продемонструвало, що лікарський засіб Рековель мав принаймні таку саму ефективність, як фолітропін альфа, за частотою вагітності, що тривала, та за частотою імплантації, що тривала (див. табл. 1).
Таблиця 1. Частота вагітності, що тривала, та частота імплантації, що тривала, у дослідженні ESTHER-1
|
Показник |
Рековель, індивідуальний режим дозування (N = 665) |
Фолітропін альфа (N = 661) |
Різниця [95 % ДІ] |
|
Частота вагітності, що тривала |
30,7 % |
31,6 % |
-0,9 % [-5,9 %; 4,1 %] |
|
Частота імплантації, що тривала |
35,2 % |
35,8 % |
-0,6 % [-6,1 %; 4,8 %] |
Популяція: всі рандомізовані пацієнтки, які отримували лікування.
Вплив режиму дозування лікарського засобу Рековель за рівнем АМГ також оцінювався у вторинних кінцевих точках, таких як реакція яєчників та управління ризиком синдрому гіперстимуляції яєчників (СГЯ).
У загальній популяції дослідження середня кількість придатних для взяття ооцитів становила 10,0 ± 5,6 при застосуванні лікарського засобу Рековель (N = 636) за індивідуальним режимом дозування та 10,4 ± 6,5 при застосуванні фолітропіну альфа (N = 643) у початковій дозі 150 МО з подальшим коригуванням дози.
У пацієнток із рівнем АМГ ≥ 15 пмоль/л реакція яєчників при застосуванні лікарського засобу Рековель (N = 355) та фолітропіну альфа (N = 353) була такою: середня кількість придатних для взяття ооцитів 11,6 ± 5,9 та 13,3 ± 6,9, частка пацієнток з ≥ 20 ооцитів 10,1 % (36/355) та 15,6 % (55/353) відповідно.
В овуляторних пацієнток з полікістозними яєчниками, які проходили цикл лікування антагоністами ГнРГ (GnRH), частота виникнення раннього СГЯ середнього або тяжкого ступеня та/або превентивних втручань через ранній розвиток СГЯ становила 7,7 % при застосуванні лікарського засобу Рековель та 26,7 % при застосуванні фолітропіну альфа.
У контрольованому дослідженні, що оцінювало відповідь яєчників при індивідуальному дозуванні препарату Рековель у пацієнток з AMГ ≤ 35 пмоль/л, середня кількість ооцитів становила 11,1 ± 5,9 у циклі з агоністами ГнРГ (GnRH) (N = 202) порівняно з 9,6 ± 5,5 у циклі з антагоністами ГнРГ (GnRH) (N = 204), а середня тривалість стимуляції лікарським засобом Рековель становила 10,4 ± 1,9 дня в циклі з агоністами ГнРГ (GnRH) порівняно з 8,8 ± 1,8 дня в циклі з антагоністами ГнРГ (GnRH).
Безпека/імуногенність
Антитіла до ФСГ визначалися перед лікуванням та після лікування у пацієнток, які отримували до трьох повторних циклів терапії лікарським засобом Рековель (665 пацієнток у циклі 1 та 252 пацієнтки у циклі 2 у дослідженні ESTHER-1 і 95 пацієнток у циклі 3 у дослідженні ESTHER-2). Частота виникнення антитіл до ФСГ після терапії лікарським засобом Рековель становила 1,1 % у циклі 1, 0,8 % у циклі 2 та 1,1 % у циклі 3. Ці показники частоти були подібними до показника частоти антитіл до ФСГ, що визначався до початку терапії лікарським засобом Рековель у циклі 1 та становив 1,4 %, та порівнянними з показниками частоти виникнення антитіл до ФСГ після лікування фолітропіном альфа. В усіх пацієнток з антитілами до ФСГ титри були нижчими за поріг чутливості чи дуже низькими та без нейтралізуючої здатності. Повторна терапія лікарським засобом Рековель пацієнток з наявними чи індукованими лікуванням антитілами до ФСГ не підвищувала титру антитіл, не була пов’язана зі зниженою оваріальною реакцією та не спричиняла імуноопосередкованих побічних явищ.
Відсутній досвід застосування лікарського засобу Рековель у клінічних дослідженнях за протоколом тривалого введення агоніста ГнРГ.
Фармакокінетика.
Фармакокінетичний профіль фолітропіну дельта досліджували у здорових жінок та у пацієнток, яким виконували контрольовану стимуляцію яєчників у рамках ЕКЗ/циклу ІЦІС. Після повторюваних щоденних підшкірних ін’єкцій лікарського засобу Рековель рівноважний стан досягається впродовж 6−7 днів із концентрацією, що у 3 рази перевищує концентрацію після введення першої дози. Циркулюючі рівні фолітропіну дельта обернено пропорційні масі тіла, що обґрунтовує індивідуальне дозування за масою тіла. Фолітропін дельта характеризується більш вираженою терапевтичною дією, ніж фолітропін альфа.
Всмоктування
При щоденному підшкірному введенні лікарського засобу Рековель максимальна концентрація у сироватці крові досягається через 10 годин. Абсолютна біодоступність становить близько 64 %.
Розподіл
Видимий об’єм розподілу після підшкірного введення становить близько 25 л, а об’єм розподілу в рівноважному стані після внутрішньовенного введення – 9 л. У межах діапазону терапевтичних доз експозиція фолітропіну дельта зростає пропорційно дозі.
Виведення
Після підшкірного та внутрішньовенного введення видимий кліренс фолітропіну дельта становить 0,6 л/год та 0,3 л/год відповідно. Термінальний період напіввиведення після одноразового та багаторазового підшкірного введення становить 40 годин та 28 годин відповідно. Видимий кліренс фолітропіну дельта низький, 0,6 л/год після багаторазових підшкірних введень, що забезпечує виражену терапевтичну дію. Фолітропін дельта прогнозовано виводиться з організму подібно до інших фолітропінів, тобто переважно нирками. У незміненому вигляді із сечею виводиться приблизно 9 % фолітропіну дельта.
Клінічні характеристики.
Показання.
Контрольована стимуляція яєчників для розвитку множинних фолікулів у жінок у рамках проведення допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ), таких як екстракорпоральне запліднення (ЕКЗ) або цикл інтрацитоплазматичних ін’єкцій сперми (ІЦІС).
Протипоказання.
• Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі «Склад»;
• пухлини гіпоталамуса або гіпофіза;
• збільшення яєчників або кісти, не пов’язані із синдромом полікістозних яєчників;
• гінекологічні кровотечі невідомої етіології (див. розділ «Особливості застосування»);
• карцинома яєчників, матки або молочних залоз (див. розділ «Особливості застосування»).
Випадки, які унеможливлюють досягнення мети лікування лікарським засобом Рековель:
• первинна недостатність яєчників;
• уроджені вади статевих органів, несумісні з вагітністю;
• фіброїдні пухлини матки, несумісні з вагітністю.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Дослідження взаємодії з лікарським засобом Рековель не проводилися. При десенситізації гіпофіза, спричиненій агоністом ГнРГ (GnRH), для досягнення адекватної фолікулярної відповіді може бути потрібна більш тривала стимуляція і, отже, більш висока загальна доза препарату Рековель. Про клінічно значущі взаємодії з іншими лікарськими засобами під час терапії лікарським засобом Рековель не повідомлялося, такі взаємодії не очікуються.
Особливості застосування.
Відстеження
Для покращення відстеження біологічних лікарських засобів слід чітко вказувати назву та номер серії застосовуваного лікарського засобу в медичних документах пацієнта.
Лікарський засіб Рековель містить діючу речовину з потужною гонадотропною дією, що може спричинити побічні реакції від легкого до тяжкого ступеня, тому цей лікарський засіб повинні призначати лише лікарі, які добре обізнані з проблемами безпліддя та методами його лікування.
Терапія гонадотропінами потребує певних витрат часу з боку лікарів та інших медичних працівників, а також наявності відповідних засобів контролю. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Рековель передбачає регулярний контроль оваріальної реакції з використанням тільки ультразвукового дослідження або у поєднанні з визначенням рівнів естрадіолу в сироватці крові. Дозу лікарського засобу Рековель підбирають індивідуально кожній пацієнтці для досягнення реакції яєчників зі сприятливим профілем безпека/ефективність. Можливі міжіндивідуальні коливання відповіді на введення ФСГ від слабкої відповіді на ФСГ в одних пацієнток до надмірної в інших.
Перед початком лікування безплідне подружжя слід обстежити для виявлення наявних та ймовірних протипоказань до вагітності. Зокрема, пацієнтів слід обстежити щодо гіпотиреозу та гіперпролактинемії й призначити відповідне специфічне лікування.
Для підбору дози лікарського засобу Рековель рекомендовано використовувати результати визначення АМГ за допомогою імуноаналізу ELECSYS AMH Plus від Roche, ACCESS AMH Advanced від Beckman Coulter та LUMIPULSE G AMH від Fujirebio, оскільки на сьогодні немає стандартизованих методів визначення АМГ.
У пацієнток, яким виконується стимуляція росту фолікулів, можливе збільшення яєчників та існує ризик розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників. Чітке дотримання дози та режиму введення лікарського засобу Рековель, а також ретельний контроль терапії зменшать частоту виникнення таких явищ.
Синдром гіперстимуляції яєчників (СГЯ)
Певне збільшення розмірів яєчників є очікуваним наслідком контрольованої стимуляції яєчників. Це явище найбільш поширене у пацієнток із синдромом полікістозних яєчників та зазвичай минає без відповідного лікування. На відміну від неускладненого збільшення яєчників, СГЯ є станом, що може проявлятися з наростанням ступеня тяжкості. Він включає значне збільшення яєчників, високі рівні статевих стероїдних гормонів у сироватці крові та збільшення судинної проникності, що може призводити до накопичення рідини у черевній, плевральній та рідко у перикардіальній порожнинах.
Дуже важливим для зниження ризику СГЯ є ретельний та частий контроль розвитку фолікулів. У тяжких випадках СГЯ можуть спостерігатися такі симптоми: біль, дискомфорт та відчуття розтягнення у черевній порожнині, значне збільшення яєчників, збільшення маси тіла, задишка, олігурія та симптоми з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи нудоту, блювання та діарею. При клінічному обстеженні можуть бути виявлені гіповолемія, згущення крові, електролітний дисбаланс, асцит, гемоперитонеум, плевральний випіт, гідроторакс або гострий респіраторний дистрес-синдром. Дуже рідко тяжкий СГЯ може ускладнюватися перекручуванням яєчників або тромбоемболічними явищами, таким як емболія легеневої артерії, ішемічний інсульт та інфаркт міокарда.
Якщо не застосовується хоріонічний гонадотропін людини (ХГЛ) для стимуляції остаточного дозрівання фолікулів, надмірна реакція яєчників на лікування гонадотропіном рідко посилюється до СГЯ. Крім того, синдром може мати більш тяжкий та тривалий перебіг з настанням вагітності. Тому при наявності ознак гіперстимуляції яєчників буде доцільним відкласти введення ХГЛ та рекомендувати пацієнтці утримуватися від статевих зносин або застосовувати бар’єрні засоби контрацепції впродовж щонайменше 4 днів. СГЯ може швидко прогресувати (протягом періоду від 24 годин до декількох днів) та ставати серйозним медичним явищем. Ранній СГЯ може виникнути протягом 9 днів після стимуляції остаточного дозрівання фолікула. Пізній СГЯ може розвинутися як наслідок гормональних змін під час вагітності через 10 і більше днів після стимуляції остаточного дозрівання фолікула. Через ризик розвитку СГЯ слід спостерігати за станом пацієнток протягом щонайменше двох тижнів після введення ХГЛ.
Тромбоемболічні явища
У жінок з нещодавнім чи існуючим тромбоемболічним захворюванням або у жінок із загальноприйнятими факторами ризику тромбоемболічних явищ, такими як індивідуальний або сімейний анамнез, тяжке ожиріння (індекс маси тіла > 30 кг/м2) або тромбофілія, може бути підвищений ризик венозних та артеріальних тромбоемболічних явищ під час або після лікування гонадотропінами. Лікування гонадотропінами може призвести до подальшого зростання ризику загострення або появи вищезазначених явищ. У таких жінок слід оцінювати користь застосування гонадотропіну порівняно з ризиками. Однак слід зазначити, що власне вагітність, а також СГЯ теж збільшують ризик розвитку тромбоемболічних явищ.
Перекручування яєчників
При проведенні циклів ДРТ повідомлялося про випадки перекручування яєчників. Це може бути пов’язано з іншими факторами ризику, такими як СГЯ, вагітність, попереднє оперативне втручання на органах черевної порожнини, перекручування яєчників в анамнезі, попередні чи наявні кісти яєчників або полікістозні яєчники. Ураження яєчника внаслідок погіршення кровообігу можна мінімізувати завдяки ранній діагностиці та негайному усуненню перекруту.
Багатоплідна вагітність
Багатоплідна вагітність несе підвищений ризик несприятливих наслідків для матері та у перинатальний період. У пацієнток, яким проводяться процедури ДРТ, ризик багатоплідної вагітності пов’язаний головним чином з кількістю пересаджених ембріонів, їхньою якістю та віком пацієнтки, однак вагітність двома плодами в рідкісних випадках може розвинутися після пересадки одного ембріона. Перед початком лікування пацієнток слід інформувати про потенційний ризик багатоплідної вагітності.
Переривання вагітності
У пацієнток, яким проводиться контрольована стимуляція яєчників у рамках ДРТ, частота випадків переривання вагітності внаслідок викидня або аборту вища, ніж після природного запліднення.
Позаматкова вагітність
У жінок із захворюванням маткових труб в анамнезі є ризик позаматкової вагітності незалежно від того, настала вона внаслідок спонтанного запліднення чи у результаті лікування безпліддя. Повідомлялося, що після проведення ДРТ поширеність позаматкової вагітності вища, ніж у загальній популяції.
Новоутворення репродуктивної системи
Зареєстровані випадки як доброякісних, так і злоякісних новоутворень яєчників та інших органів репродуктивної системи у жінок, яким було застосовано декілька режимів лікування безпліддя. Ще не з’ясовано, чи збільшує лікування гонадотропінами ризик розвитку таких пухлин у неплідних жінок.
Уроджені вади
Поширеність уроджених вад після проведення ДРТ може бути дещо вищою, ніж після спонтанного запліднення. Вважають, що це є наслідком різниці в характеристиках батьків (наприклад, материнський вік, якість сперми) та багатоплідної вагітності.
Інші медичні стани
Медичні стани, що є протипоказанням для вагітності, також слід оцінювати до початку лікування лікарським засобом Рековель.
Порушення функції нирок та печінки
Не досліджували застосування лікарського засобу Рековель пацієнткам з помірним/тяжким порушенням функції нирок або печінки.
Вміст натрію
Лікарський засіб Рековель містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) в одній дозі, тобто є фактично вільним від натрію.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Рековель не показаний під час вагітності. Після клінічного застосування гонадотропінів для контрольованої стимуляції яєчників про тератогенний ризик не повідомлялося. Дані щодо випадкового застосування лікарського засобу Рековель вагітним жінкам відсутні. У дослідженнях на тваринах продемонстрована репродуктивна токсичність лікарського засобу Рековель у дозах, що перевищують рекомендовану максимальну дозу для людини. Значущість цих даних для клінічного застосування лікарського засобу Рековель є обмеженою.
Годування груддю
Рековель не показаний під час годування груддю.
Репродуктивна функція
Рековель показаний при безплідді (див. розділ «Показання»).
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Рековель не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Застосування препарату слід розпочинати під наглядом лікаря, який має досвід лікування порушень репродуктивної функції.
Дозування
Дозування лікарського засобу Рековель є індивідуальним для кожної пацієнтки та має на меті отримання реакції яєчників зі сприятливим профілем безпека/ефективність, тобто досягнення розвитку достатньої кількості придатних для взяття ооцитів та зменшення кількості втручань для запобігання СГЯ. Рековель дозується у мікрограмах (мкг) (див. розділ «Фармакодинаміка»). Режим дозування є специфічним для лікарського засобу Рековель, і доза у мікрограмах (мкг) не може бути застосована для інших гонадотропінів.
Для першого циклу лікування індивідуальну добову дозу слід визначати за сироватковим рівнем АМГ та масою тіла пацієнтки. Дозу слід розраховувати на основі нещодавно визначеного рівня АМГ (тобто протягом останніх 12 місяців) за допомогою таких діагностичних тестів: імуноаналіз ELECSYS AMH Plus від Roche (тест, що використовувався у дослідженнях клінічної розробки) або альтернативно ACCESS AMH Advanced від Beckman Coulter, або LUMIPULSE G AMH від Fujirebio (див. розділ «Особливості застосування»). Індивідуальну добову дозу слід застосовувати впродовж усього періоду стимуляції. Для жінок з рівнем АМГ < 15 пмоль/л добова доза становить 12 мкг незалежно від маси тіла. Для жінок з рівнем АМГ ≥ 15 пмоль/л добова доза знижується з 0,19 до 0,10 мкг/кг відповідно до підвищення концентрації АМГ (див. табл. 2). Дозу слід округлити до кратної 0,33 мкг, щоб вона збігалася зі шкалою дозування на шприц-ручці. Максимальна добова доза для першого циклу лікування становить 12 мкг.
Для розрахунку дози лікарського засобу Рековель масу тіла слід вимірювати безпосередньо перед початком стимуляції. При вимірюванні маси тіла пацієнтка повинна зняти взуття та верхній одяг.
Таблиця 2. Режим дозування
|
Рівень АМГ (пмоль/л) |
< 15 |
15–16 |
17 |
18 |
19–20 |
21–22 |
23–24 |
25–27 |
28–32 |
33–39 |
≥ 40 |
|
Фіксована добова доза лікарського засобу Рековель |
12 |
0,19 |
0,18 |
0,17 |
0,16 |
0,15 |
0,14 |
0,13 |
0,12 |
0,11 |
0,10 |
|
мкг |
мкг/кг |
||||||||||
Примітки: мкг – мікрограми.
Концентрація АМГ виражається у пмоль/л та має бути округлена до найближчого цілого числа. Якщо концентрація АМГ виражена в нг/мл, перед визначенням дозування це значення слід перевести у пмоль/л шляхом множення на 7,14 (нг/мл × 7,14 = пмоль/л).
Час початку терапії лікарським засобом Рековель залежить від типу протоколу:
- у протоколі з використанням антагоніста гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) лікування слід розпочинати на 2 або 3 день після початку менструальної кровотечі;
- у протоколі, що передбачає зниження регуляції за допомогою агоніста GnRH, лікування слід розпочинати приблизно через 2 тижні після початку лікування агоністом
Лікування повинно тривати до досягнення відповідного розвитку фолікулів (≥ 3 фолікулів ≥ 17 мм), що у середньому відбувається на 9-й або на 10-й день лікування (діапазон 5–20 днів). Одноразова доза 250 мкг рекомбінантного ХГЛ, або 5 000 МО ХГЛ, призначається для стимуляції остаточного дозрівання фолікулів. Слід припинити лікування лікарським засобом Рековель та не виконувати стимуляцію остаточного дозрівання фолікулів за допомогою ХГЛ пацієнткам з надмірним розвитком фолікулів (≥ 25 фолікулів ≥ 12 мм).
Для наступних циклів лікування добову дозу лікарського засобу Рековель слід залишати без зміни чи коригувати, керуючись реакцією яєчників пацієнтки у попередньому циклі. Якщо у попередньому циклі була досягнута відповідна реакція яєчників без розвитку СГЯ, слід застосовувати таку саму добову дозу. У разі недостатньої реакції яєчників у попередньому циклі добову дозу наступного циклу слід збільшити на 25 % або 50 % залежно від ступеня спостережуваної реакції. У разі надмірної реакції яєчників у попередньому циклі добову дозу в наступному циклі слід зменшити на 20 % або 33 % залежно від ступеня спостережуваної реакції. Пацієнткам, у яких розвинувся СГЯ або існував ризик розвитку СГЯ у попередньому циклі, добову дозу в наступному циклі слід зменшити на 33 % порівняно з дозою, при застосуванні якої спостерігався СГЯ або ризик його виникнення. Максимальна добова доза становить 24 мкг.
Пацієнти з порушенням функції нирок та печінки
Безпеку, ефективність та фармакокінетику лікарського засобу Рековель у пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки у клінічних дослідженнях цілеспрямовано не вивчали. Обмежені дані не вказують на необхідність застосування іншого режиму дозування лікарського засобу Рековель для цієї популяції пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).
Пацієнтки із синдромом полікістозних яєчників з ановуляторними розладами
Застосування лікарського засобу жінкам з ановуляцією та синдромом полікістозних яєчників не досліджували. Клінічні дослідження проводилися за участю пацієнток з овуляцією та із синдромом полікістозних яєчників (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Пацієнтки з АМГ > 35 пмоль/л
Пацієнтки з потенційно високою відповіддю (рівень АМГ >35 пмоль/л) не досліджувалися за протоколом, що передбачає зниження регуляції за допомогою агоніста ГнРГ (GnRH)
Пацієнти літнього віку
Відповідні показання для застосування лікарського засобу Рековель пацієнтам літнього віку відсутні.
Спосіб застосування
Рековель призначений для підшкірного введення, переважно в ділянку стінки черевної порожнини. Першу ін’єкцію слід виконувати під безпосереднім наглядом медичного працівника. Пацієнтки повинні бути навчені правильному користуванню шприц-ручкою Рековель та виконанню ін’єкцій. Самостійне введення лікарського засобу можуть проводити лише добре мотивовані, належним чином навчені пацієнтки, які у разі необхідності мають можливість проконсультуватися з лікарем.
ІНСТРУКЦІЯ
з використання попередньо наповненої шприц-ручки Рековель
Перш ніж Ви виконуватимете першу ін’єкцію, медичний працівник повинен показати Вам, як правильно приготувати та вводити лікарський засіб Рековель.
Не намагайтеся самостійно виконувати ін’єкцію, доки медичний працівник не покаже Вам, як правильно це зробити.
Перед використанням попередньо наповненої шприц-ручки Рековель та щоразу перед початком використання нової шприц-ручки повністю прочитайте цю інструкцію. Вона може містити нову інформацію. Ретельно дотримуйтеся цієї інструкції, навіть якщо раніше Ви вже застосовували подібну шприц-ручку. Неправильне використання цієї шприц-ручки може призвести до введення невідповідної дози лікарського засобу.
Зверніться до медичного працівника, якщо у Вас є будь-які запитання щодо виконання ін’єкції лікарського засобу Рековель.
Попередньо наповнена шприц-ручка Рековель є одноразовою шприц-ручкою з відмірюваною дозою, що може використовуватися для введення більше 1 дози лікарського засобу Рековель. Ця шприц-ручка наявна з 3 різними дозуваннями:
• 12 мкг/0,36 мл;
• 36 мкг/1,08 мл;
• 72 мкг/2,16 мл.
Будова попередньо наповненої шприц-ручки Рековель
Важлива інформація
• Попередньо наповнена шприц-ручка Рековель та голки призначені для використання тільки однією людиною, їх не слід передавати іншим людям.
• Цю шприц-ручку слід використовувати тільки за медичними показаннями та чітко дотримуватися вказівок, наданих медичним працівником.
• Якщо у Вас повна або часткова втрата зору і Ви не можете прочитати шкалу дози на шприц-ручці, не використовуйте цю шприц-ручку без сторонньої допомоги. Введення можливе за допомогою людини, яка добре бачить та навчена застосовувати цю шприц-ручку.
• Якщо у Вас є запитання, перш ніж вводити Рековель, зверніться до медичного працівника.
Інформація про попередньо наповнену шприц-ручку Рековель
На цій шприц-ручці може бути відміряна доза від 0,33 мкг до 20 мкг лікарського засобу Рековель із поділками для збільшення на 0,33 мкг. Див. «Приклади відмірювання дози».
• Шкала дози цієї шприц-ручки має нумерацію від 0 до 20 мкг.
• Кожний номер відділяється двома поділками. Кожна поділка відповідає збільшенню відмірюваної дози на 0,33 мкг.
• При обертанні регулятора для відмірювання дози буде чутно клацання та відчуття опору при кожному збільшенні дози, що дає змогу відміряти коректну дозу.
Очищення
• Якщо необхідно, зовнішня поверхня шприц-ручки може бути очищена тканиною, змоченою водою.
• Не можна класти цю шприц-ручку у воду або будь-яку іншу рідину.
Зберігання
• Цю шприц-ручку слід завжди зберігати з надітим ковпачком шприц-ручки та з від’єднаною голкою.
• Не застосовувати цю шприц-ручку після закінчення терміну придатності («Прид. до»), зазначеного на етикетці шприц-ручки.
• Не зберігати шприц-ручку в умовах впливу екстремальних температур, прямих сонячних променів або при дуже низьких температурах, наприклад, в автомобілі або морозильній камері.
• Зберігати шприц-ручку в місці, недоступному для дітей та будь-якої особи, яка не навчена користуватися цією шприц-ручкою.
Перед застосуванням:
• Зберігати шприц-ручку в холодильнику при температурі від 2 до 8 °C. Не заморожувати.
• Зберігання шприц-ручки не в холодильнику (при температурі від 2 до 25 °C) може тривати до 3 місяців, включаючи період застосування. Викинути (утилізувати) шприц-ручку через 3 місяці, якщо вона не була використана.
Після першого застосування (період застосування):
• Цю шприц-ручку можна зберігати протягом періоду до 28 днів при температурі не вище 25 °C. Не заморожувати.
Матеріали, необхідні для ін’єкції лікарського засобу Рековель
Перед застосуванням (крок 1)
Крок 1:
• Вимити руки.
• Оглянути шприц-ручку, переконатися, що вона не ушкоджена. Не використовувати шприц-ручку, якщо вона ушкоджена.
• Оглянути шприц-ручку (картридж), переконатися, що лікарський засіб прозорий і не містить часток. Не використовувати шприц-ручку, якщо лікарський засіб у картриджі містить частки або непрозорий.
• Переконатися, що у Вас відповідна шприц-ручка з відповідним дозуванням.
• Перевірити дату закінчення терміну придатності на етикетці шприц-ручки.
Під’єднання голки (кроки з 2-го по 6-й)
Важливо:
• Завжди використовувати нову голку для кожної ін’єкції.
• Використовувати тільки одноразові голки, що постачаються зі шприц-ручкою.
Крок 2:
• Зняти ковпачок шприц-ручки.
Крок 3:
• Зняти захисну фольгу з голки.
Крок 4:
• Під’єднати голку.
• Ознакою надійного під’єднання голки є клацання.
• Також можна нагвинтити голку. Відчуття легкого опору свідчить, що голка надійно під’єднана.
Крок 5:
• Зняти зовнішній ковпачок голки.
• Не викидати зовнішній ковпачок. Він знадобиться для утилізації голки після ін’єкції лікарського засобу.
Крок 6:
• Зняти внутрішній ковпачок голки та викинути його.
Первинне заповнення (кроки з 7-го по 9-й)
• Перед першим застосуванням шприц-ручки необхідно видалити пухирці повітря з картриджа (виконати первинне заповнення), що необхідно для отримання коректної дози лікарського засобу.
• Первинне заповнення виконується тільки перед першим використанням шприц-ручки.
• Виконувати кроки з 7-го по 9-й, навіть якщо пухирців повітря не видно.
• Якщо шприц-ручка вже застосовувалася, слід перейти до кроку 10.
Крок 7:
• Обертати регулятор дози за годинниковою стрілкою, доки покажчик дози не вказуватиме на символ «крапля».
• Якщо відміряно неправильну дозу для первинного заповнення, її можна відкоригувати без втрати лікарського засобу, обертаючи регулятор дози у будь-якому напрямку, доки покажчик дози не вказуватиме на символ «крапля».
Крок 8:
• Утримувати шприц-ручку голкою вгору.
• Постукати пальцем по тримачу картриджа, щоб пухирці повітря піднялися вгору, у верхню частину картриджа.
Крок 9:
• Все ще утримуючи шприц-ручку голкою вгору (не в бік обличчя), повністю натиснути кнопку введення дози, доки покажчик дози не вказуватиме на число «0».
• Переконатися, що крапля рідини з’явилася на кінці голки.
• Якщо крапля (краплі) не з’явилася, повторити кроки з 7-го по 9-й (первинне заповнення), доки крапля не з’явиться.
• Якщо після 5 спроб крапля не з’явилася, видалити голку (див. крок 13), під’єднати нову голку (див. кроки з 3-го по 6-й) та повторити первинне заповнення (див. кроки з 7-го по 9-й).
• Якщо крапля все ще не з’явилася після використання нової голки, використати нову шприц-ручку.
Відмірювання дози (крок 10)
Див. табл. 3. Приклади відмірювання дози.
Крок 10:
• Обертати регулятор дози за годинниковою стрілкою, доки покажчик дози не вказуватиме на призначену дозу у вікні відображення дози.
• Дозу можна відкоригувати в бік збільшення чи зменшення без втрати лікарського засобу, обертаючи регулятор дози у будь-якому напрямку, доки покажчик дози не вказуватиме на коректну дозу.
• Не натискати на кнопку введення дози під час відмірювання дози, щоб уникнути втрати лікарського засобу.
Введення розділеної дози:
• Може бути потрібна більш ніж одна шприц-ручка для введення призначеної дози.
• Якщо не вдається відміряти повну дозу, це означає, що у шприц-ручці залишається недостатньо лікарського засобу. Потрібно вводити розділену дозу або викинути (утилізувати) поточну шприц-ручку та використати нову, щоб виконати ін’єкцію.
Див. нижче розділ «Введення розділеної дози лікарського засобу Рековель» для прикладів розрахунку та запису розділеної дози.
Введення дози (кроки з 11-го по 12-й)
Важливо:
• Не використовувати шприц-ручку, якщо лікарський засіб містить частки або непрозорий.
• Перед виконанням ін’єкції ознайомитися з кроками 11 та 12.
• Цей лікарський засіб слід вводити шляхом ін’єкції тільки під шкіру (підшкірно) у ділянку живота.
• Зміна місця введення при кожній ін’єкції знизить ризик реакцій з боку шкіри, таких як почервоніння та подразнення.
• Не виконувати ін’єкцію у ділянку, що болить (чутлива), із забоєм, почервонінням, затвердінням, шрамом або розтягненням.
Кроки 11 та 12:
• Протерти шкіру у місці ін’єкції спиртовою серветкою для очищення. Не торкатися цієї ділянки, доки не буде виконана ін’єкція.
• Тримати шприц-ручку так, щоб під час ін’єкції було видно вікно відображення дози.
• Затиснути шкіру та ввести голку у шкіру під прямим кутом, як навчив медичний працівник. Не торкатися кнопки введення дози.
• Після введення голки помістити великий палець на кнопку введення дози.
• Повністю натиснути кнопку введення дози та утримувати.
• Утримувати кнопку введення дози натиснутою і після того, як покажчик дози вказуватиме на «0», зачекати 5 секунд (повільно рахувати до 5), щоб переконатися, що введено всю дозу.
• Після утримування кнопки введення дози натиснутою протягом 5 секунд відпустити її. Потім повільно видалити голку з місця ін’єкції, витягуючи її зі шкіри під прямим кутом.
• Якщо у місці ін’єкції з’являється кров, злегка притиснути до місця ін’єкції марлеву серветку або ватний тампон.
Примітка:
• Не нахиляти шприц-ручку під час ін’єкції та видалення зі шкіри.
• Нахил шприц-ручки може призвести до згинання або відламування голки.
• Якщо зламана голка залишається у тілі, слід негайно звернутися за медичною допомогою.
Утилізація голки (крок 13)
Крок 13:
• Обережно надіти на голку зовнішній ковпачок голки, сильно натискаючи на нього (A).
• Відкручувати голку проти годинникової стрілки для її від’єднання від шприц-ручки (B+C).
• Обережно утилізувати використану голку (D).
• Див. нижче розділ «Утилізація».
Примітка:
• Після кожного використання слід завжди утилізувати голку. Ці голки призначені тільки для одноразового використання.
• Не зберігати шприц-ручку з під’єднаною голкою.
Надягання ковпачка шприц-ручки (крок 14)
Крок 14:
• Ретельно надіти на шприц-ручку ковпачок шприц-ручки для захисту між ін’єкціями.
Примітка:
• Ковпачок на шприц-ручку не можна надіти поверх голки.
• Якщо вводиться розділена доза, пусту шприц-ручку слід викинути (утилізувати).
• Якщо використовується нова шприц-ручка для введення всієї призначеної дози замість того, щоб вводити розділену дозу, слід викинути (утилізувати) шприц-ручку, в якій недостатньо лікарського засобу для повної дози.
• Якщо шприц-ручка не використовується, на неї потрібно надіти ковпачок шприц-ручки.
Утилізація
Голки:
Відразу після використання помістити голку в стійкий до проколювання контейнер, наприклад у контейнер для використаних гострих предметів. Не викидати (не утилізувати) контейнер із використаними гострими предметами з побутовим сміттям.
При відсутності контейнера для використаних гострих предметів можливе використання побутового контейнера, який:
• виготовлений із міцного пластику;
• може бути щільно закритий стійкою до проколювання кришкою без можливості потрапляння гострих предметів назовні;
• має стабільне вертикальне положення під час експлуатації;
• є герметичним;
• є належним чином маркованим про небезпечні відходи у контейнері.
Коли контейнер для використаних гострих предметів буде майже повний, необхідно утилізувати його згідно з місцевими вимогами.
Попередньо наповнені шприц-ручки Рековель:
• викинути (утилізувати) використані шприц-ручки згідно з місцевими вимогами.
Приклади відмірювання дози
Приклади відмірювання дози з використанням попередньо наповненої шприц-ручки Рековель
У таблиці нижче (табл. 3) наводяться приклади призначених доз, спосіб їхнього відмірювання та вигляд вікна відображення призначених доз.
Таблиця 3. Приклади відмірювання дози
|
Приклади призначеної дози (у мікрограмах) |
Відмірювання дози на шприц-ручці |
Вікно відображення призначеної дози |
|
0,33 |
0 та 1 поділка (відміряти до 0 плюс 1 клацання) |
|
|
0,66 (доза для первинного заповнення) |
0 та 2 поділки (відміряти до 0 плюс 2 клацання) |
|
|
2,33 |
2 та 1 поділка (відміряти до 2 плюс 1 клацання) |
|
|
11,00 |
11 (відміряти до 11) |
|
|
12,33 |
12 та 1 поділка (відміряти до 12 плюс 1 клацання |
|
|
18,66 |
18 та 2 поділки (відміряти до 18 плюс 2 клацання) |
|
|
20,00 |
20 (відміряти до 20) |
|
Введення розділеної дози лікарського засобу Рековель
Якщо не вдається відміряти всю призначену дозу, це означає, що у шприц-ручці залишається недостатньо лікарського засобу. Необхідно ввести частину призначеної дози, використовуючи поточну шприц-ручку, та решту призначеної дози, використовуючи нову шприц-ручку (введення розділеної дози). Також можна викинути (утилізувати) поточну шприц-ручку та використати нову шприц-ручку, щоб ввести всю призначену дозу в 1 ін’єкції. Якщо прийнято рішення вводити розділену дозу, слід дотримуватися цих інструкцій та записати введену дозу лікарського засобу в щоденнику розділення доз (див. табл. 4).
• У стовпчику А наведено приклади призначеної дози. Необхідно вписати свою призначену дозу у стовпчик А.
• У стовпчику В наведено приклади дози, що залишається у шприц-ручці (відповідає дозі, яку можна відміряти).
• Необхідно вписати у стовпчик В дозу, що залишається у шприц-ручці. Виконати ін’єкцію дози, що залишається у шприц-ручці.
• Приготувати нову шприц-ручку та провести первинне заповнення (кроки з 1-го по 9-й).
• Розрахувати та вписати у стовпчик С дозу, що залишається для введення, віднявши від числа у стовпчику А число у стовпчику В. Якщо необхідно, використати калькулятор для перевірки розрахунку.
• Якщо необхідно, див. «Приклади відмірювання дози».
• Дози слід округлювати до найближчого відмірюваного значення: X,00, X,33 або X,66 мкг. Наприклад, якщо число у стовпчику C становить 5,34, доза, що залишається, округлюється до 5,33. Якщо число у стовпчику C становить 9,67, доза, що залишається, округлюється до 9,66.
• Якщо є запитання щодо розрахунку розділення дози, слід звернутися до медичного працівника.
• Ввести дозу, що залишається (число у стовпчику C), використовуючи нову шприц-ручку, щоб завершити введення призначеної дози.
Таблиця 4. Щоденник розділення дози
|
A Призначена доза |
B Доза, що залишається у шприц-ручці (доза, на яку вказує покажчик дози у вікні відображення дози) |
C= A мінус B Доза, що вводиться новою шприц-ручкою (доза, на яку вказує покажчик дози у вікні відображення дози) |
|
11,33 |
4,00 (4) |
7,33 (7 та 1 поділка (відміряти 7 плюс 1 клацання)) |
|
12,66 |
12,33 (12 та 1 поділка (12 плюс 1 клацання)) |
0,33 (0 та 1 поділка (відміряти 0 плюс 1 клацання)) |
|
11,00 |
3,00 (3) |
8,00 (8 (відміряти 8)) |
|
12,00 |
6,66 (6 та 2 поділки (6 плюс 2 клацання)) |
Округлити 5,34 до 5,33 (5 та 1 поділка (відміряти 5 плюс 1 клацання)) |
|
18,33 |
8,66 (8 та 2 поділки (8 плюс 2 клацання)) |
Округлити 9,67 до 9,66 (9 та 2 поділки (відміряти 9 плюс 2 клацання)) |
Діти.
Відповідні показання для застосування лікарського засобу Рековель дітям відсутні.
Передозування.
Ефекти передозування невідомі, однак існує ризик розвитку СГЯ (див. розділ «Особливості застосування»).
Побічні реакції.
Короткий опис профілю безпеки
Під час лікування лікарським засобом Рековель найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції, як СГЯ, головний біль, тазовий біль, нудота, втомлюваність. Частота цих побічних реакцій може знижуватися при повторних циклах лікування, як це спостерігалося у клінічних дослідженнях.
Перелік побічних реакцій у формі таблиці
У таблиці нижче (таб. 5) наведено побічні реакції, що спостерігалися під час клінічних досліджень у пацієнток, які отримували терапію лікарським засобом Рековель за допомогою режиму дозування на основі алгоритму.
У кожній групі за частотою побічні реакції наведено у порядку зменшення серйозності.
Таблиця 5. Побічні реакції у базових клінічних дослідженнях
|
Клас системи органів |
Часто (від ≥ 1/100 до < 1/10) |
Нечасто (від ≥ 1/1 000 до <1/100) |
|
Порушення з боку психіки |
|
Зміни настрою |
|
Порушення з боку нервової системи |
Головний біль |
Сонливість Запаморочення |
|
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту |
Нудота |
Діарея Блювання Запор Дискомфорт у животіа |
|
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз |
СГЯ Тазовий більб |
Вагінальна кровотеча Дискомфорт у молочних залозахв |
|
Загальні порушення та стан у місці введення |
Втомлюваність |
|
а Дискомфорт у животі включає біль/здуття живота.
б Тазовий біль включає дискомфорт в ділянці таза та біль у придатках матки.
в Дискомфорт у молочних залозах включає біль у молочних залозах, нагрубання молочних залоз, чутливість молочних залоз та/або біль у сосках.
Опис окремих побічних реакцій
СГЯ є невід’ємним ризиком при стимуляції яєчників. Відомі симптоми з боку шлунково-кишкового тракту, пов’язані з СГЯ, включають біль, дискомфорт та відчуття розтягнення у черевній порожнині, нудоту, блювання та діарею. Перекручування яєчників та тромбоемболічні явища є рідкісними ускладненнями стимуляції яєчників (див. розділ «Особливості застосування»).
Утворення антитіл до ФСГ є потенційним ризиком терапії гонадотропінами (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua
Термін придатності.
3 роки.
Термін придатності після першого застосування: 28 днів за умови зберігання при температурі не вище 25 °C.
Умови зберігання.
Зберігати у холодильнику (2–8 °C). Не заморожувати.
Зберігати в недоступному для дітей місці.
До першого застосування зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла.
Лікарський засіб можна вийняти з холодильника та, не охолоджуючи його знову, зберігати при температурі не вище 25 °C до 3 місяців, включаючи період після першого застосування.
Після чого лікарський засіб необхідно утилізувати.
Упаковка.
12 мкг/0,36 мл розчину для ін’єкцій
Скляний багатодозовий картридж об’ємом 3 мл (скло типу I) з поршнем із бромбутилового каучуку та обжимною алюмінієвою кришкою з вкладкою з каучуку, поміщений у шприц-ручку. По 1 шприц-ручці у комплекті з 3 стерильними голками для ін’єкцій (з нержавіючої сталі) у картонній коробці.
36 мкг/1,08 мл розчину для ін’єкцій
Скляний багатодозовий картридж об’ємом 3 мл (скло типу I) з поршнем із бромбутилового каучуку та обжимною алюмінієвою кришкою з вкладкою з каучуку, поміщений у шприц-ручку. По 1 шприц-ручці у комплекті з 9 стерильними голками для ін’єкцій (з нержавіючої сталі) у картонній коробці.
72 мкг/2,16 мл розчину для ін’єкцій
Скляний багатодозовий картридж об’ємом 3 мл (скло типу I) з поршнем із бромбутилового каучуку та обжимною алюмінієвою кришкою з вкладкою з каучуку, поміщений у шприц-ручку. По 1 шприц-ручці у комплекті з 15 стерильними голками для ін’єкцій (з нержавіючої сталі) у картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Феррінг ГмбХ
(відповідальний за випуск серії, контроль якості (хімічний та точність дозування)).
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Вітланд 11, 24109 Кіль, Німеччина.