ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
РЕНОТОР
(RENOTOR)
Склад:
діюча речовина: eplerenone;
1 таблетка містить 25 мг або 50 мг еплеренону;
допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; гіпромелоза; натрію лаурилсульфат; магнію стеарат; тальк; титану діоксид (Е 171); поліетиленгліколь 6000 (макрогол 6000).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі таблетки круглої форми, білого або майже білого кольору, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група.
Діуретики. Калійзберігаючі діуретики. Антагоністи альдостерону. Еплеренон.
Код АТХ C03D A04.
Фармакологiчнi властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Еплеренон має відносну селективність у зв’язуванні із рекомбінантними рецепторами людини до мінералокортикоїдів порівняно з його взаємодією із рекомбінантними рецепторами людини до глюкокортикоїдів, прогестерону та андрогенів. Еплеренон перешкоджає зв’язуванню рецепторів з альдостероном – важливим гормоном ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), що бере участь у регулюванні артеріального тиску та задіяна у патофізіологічних механізмах розвитку серцево-судинних захворювань.
Фармакодинамічні ефекти
Було продемонстровано, що еплеренон призводить до стійкого підвищення рівня реніну у плазмі крові та рівня альдостерону в сироватці крові, що збігається з пригніченням шляху негативного зворотного впливу альдостерону на секрецію реніну. При цьому підвищення активності реніну у плазмі крові та рівнів альдостерону в сироватці крові не призводить до пригнічення дії еплеренону.
У ході досліджень діапазону доз при хронічній серцевій недостатності (класи ІІ–IV за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA)) додавання еплеренону до стандартної схеми лікування призводило до очікуваного дозозалежного підвищення рівнів альдостерону. Подібним чином у ході кардіологічно-нефрологічного піддослідження EPHESUS (дослідження ефективності та летальності при застосуванні еплеренону у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда, ускладненим дисфункцією лівого шлуночка та серцевою недостатністю) лікування еплереноном призводило до значного підвищення рівнів альдостерону. Отримані результати підтверджують блокування рецепторів до мінералокортикоїдів у цій популяції. У ході дослідження EPHESUS еплеренон знижував ризик летального наслідку з будь-яких причин на 15 % порівняно з плацебо переважно за рахунок зниження летальності внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи. Ризик летального наслідку або госпіталізації внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи при застосуванні еплеренону був знижений на 13 %. Абсолютне зниження ризику становило 2,3 % для такої кінцевої точки як загальна летальність, та 3,3 % для такої кінцевої точки як летальний наслідок або госпіталізація внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи. Клінічна ефективність еплеренону, у першу чергу, була продемонстрована при призначенні лікування пацієнтам віком до 75 років. Користь від лікування пацієнтів віком від 75 років вивчена недостатньо. Покращення або стабілізацію показників функціональної класифікації за NYHA спостерігали у статистично значущо більшої частки пацієнтів, які застосовували еплеренон, порівняно з пацієнтами з групи плацебо. Частота розвитку гіперкаліємії становила 3,4 % у групі еплеренону та 2 % у групі плацебо. Частота розвитку гіпокаліємії становила 0,5 % у групі еплеренону та 1,5 % у групі плацебо.
У ході обстеження 147 здорових добровольців з метою виявлення змін на ЕКГ впродовж фармакокінетичних досліджень не було виявлено стійкого впливу еплеренону на частоту серцевих скорочень, тривалість комплексу QRS або інтервалів PR та QT.
У ході дослідження EMPHASIS-HF (дослідження частоти госпіталізації та летальності при застосуванні еплеренону пацієнтам із серцевою недостатністю та симптомами легкого ступеня) вивчали ефективність впливу еплеренону, доданого до стандартного лікування, на клінічні результати пацієнтів із систолічною серцевою недостатністю та симптомами легкого ступеня (функціональний клас II за класифікацією NYHA). Первинна кінцева точка (летальний наслідок у результаті серцево-судинних порушень або госпіталізація у зв’язку з серцевою недостатністю) спостерігалася у 249 пацієнтів (18,3 %) з групи еплеренону та у 356 пацієнтів (25,9 %) з групи плацебо. Вплив еплеренону на результати за первинною кінцевою точкою спостерігався стабільно у всіх попередньо визначених підгрупах. Вторинна кінцева точка (загальна летальність) спостерігалася у 171 пацієнта (12,5 %) з групи еплеренону та у 213 пацієнтів (15,5 %) із групи плацебо. Летальний наслідок у результаті порушень з боку серцево-судинної системи був зафіксований у 147 пацієнтів (10,8 %) із групи еплеренону та у 185 пацієнтів (13,5 %) із групи плацебо. Протягом дослідження гіперкаліємія (рівень калію в сироватці крові > 5,5 ммоль/л) виникала у 158 пацієнтів (11,8 %) із групи еплеренону та у 96 пацієнтів (7,2 %) із групи плацебо. Гіпокаліємія (рівень калію в сироватці крові < 4 ммоль/л) у групі еплеренону виникала зі статистично достовірно нижчою частотою, ніж у групі плацебо (38,9 % у групі еплеренону та 48,4 % у групі плацебо).
Діти
Застосування еплеренону дітям із серцевою недостатністю не досліджували.
У 10-тижневому дослідженні за участю дітей із гіпертензією (віком 4–16 років, n=304), застосування еплеренону у дозах 25–100 мг на добу, що призводило до експозиції, подібної до такої у дорослих, не продемонструвало ефективного зниження артеріального тиску. У цьому дослідженні та у дослідженні щодо безпеки тривалістю 1 рік за участю 149 дітей віком 5–17 років профіль безпеки був подібний до такого, що спостерігався у дорослих. Застосування еплеренону дітям віком до 4 років із гіпертензією не вивчали, оскільки дослідження за участю дітей старшого віку продемонструвало відсутність ефективності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Досліджень будь-якого (довготривалого) впливу на гормональний статус дітей не проводили.
Фармакокінетика.
Абсорбція
Абсолютна біодоступність еплеренону після застосування дози 100 мг перорально становить 69 %.
Максимальна концентрація еплеренону у плазмі крові досягається приблизно через 1,5–2 години. Максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) та площа під фармакокінетичною кривою (AUC) змінюються пропорційно дозі у діапазоні 10–100 мг та менш ніж дозопропорційно при застосуванні дози понад 100 мг. Рівноважний стан настає протягом 2 днів від початку лікування. Їжа не впливає на абсорбцію еплеренону.
Розподіл
Еплеренон зв’язується з білками плазми крові приблизно на 50 % та головним чином зв’язується з α-1-кислими глікопротеїнами. Уявний об’єм розподілу еплеренону в рівноважному стані розцінюють як такий, що дорівнює 42–90 л. Еплеренон не схильний до зв’язування з еритроцитами.
Біотрансформація
Метаболізм еплеренону переважно здійснюється за рахунок ферменту CYP3A4. У плазмі крові людини не виявлено жодних активних метаболітів еплеренону.
Виведення
Менш ніж 5 % дози еплеренону виводиться із сечею і калом у незміненому вигляді. Після перорального застосування разової дози радіоактивно міченого еплеренону приблизно 32 % дози було виведено з організму з калом та приблизно 67 % було виділено з сечею. Період напіввиведення еплеренону становить близько 3–6 годин. Уявний кліренс із плазми дорівнює приблизно 10 л/год.
Специфічні популяції
Вік, стать та раса
Дослідження фармакокінетики еплеренону при застосуванні у дозі 100 мг 1 раз на добу проводили за участю таких категорій суб’єктів як пацієнти літнього віку (від 65 років), пацієнти чоловічої статі, пацієнти жіночої статі, пацієнти негроїдної раси. Значних відмінностей у фармакокінетиці еплеренону у пацієнтів залежно від статі не було. У пацієнтів літнього віку в рівноважному стані спостерігали підвищення рівнів Cmax (22 %) та AUC (45 %) порівняно з молодшими пацієнтами (18–45 років). У пацієнтів негроїдної раси в рівноважному стані Cmax була нижча на 19 %, а AUC – на 26 % (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Діти
За допомогою популяційної фармакокінетичної моделі для концентрацій еплеренону відповідно до 2 досліджень за участю 51 пацієнта віком 4–16 років було встановлено, що маса тіла пацієнта має статистично значущий вплив на об’єм розподілу еплеренону, але не на його виведення. Передбачається, що об’єм розподілу еплеренону та пікова експозиція у дітей з більшою масою тіла будуть подібні до таких, що спостерігаються у дорослих з подібною масою тіла. У пацієнтів із масою тіла 45 кг об’єм розподілу є приблизно на 40 % нижчим і передбачається, що пікова експозиція буде вищою, ніж така, що зазвичай спостерігається у дорослих. Дітям застосовували початкову дозу еплеренону 25 мг 1 раз на добу; після 2 тижнів дозу було збільшено до 25 мг 2 рази на добу, а у разі клінічної необхідності – до 50 мг 2 рази на добу. При застосуванні таких доз найвищі концентрації еплеренону у дітей не були значно вищі порівняно з такими, що спостерігалися у дорослих при застосуванні початкової дози 50 мг 1 раз на добу.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Фармакокінетику еплеренону оцінювали у пацієнтів з різними ступенями порушення функції нирок та у пацієнтів, які знаходилися на гемодіалізі. У пацієнтів із тяжкою формою ниркової недостатності AUC та Cmax в рівноважному стані були підвищені на 38 % та 24 % відповідно порівняно з контрольною групою. У пацієнтів, які знаходилися на гемодіалізі, ці показники були знижені на 26 % та 3 % відповідно порівняно з контрольною групою пацієнтів. Кореляції між кліренсом еплеренону з плазми крові та кліренсом креатиніну виявлено не було. Еплеренон не видаляється за допомогою гемодіалізу (див. розділ «Особливості застосування»).
Пацієнти з печінковою недостатністю
Фармакокінетику еплеренону у дозі 400 мг досліджували у пацієнтів із помірними ураженнями печінки (клас В за класифікацією Чайлда–П’ю) та порівнювали результати з результатами, отриманими у пацієнтів без порушень функції печінки. Cmax та AUC еплеренону в рівноважному стані були підвищені на 3,6 % та 42 % відповідно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Оскільки досліджень застосування еплеренону для лікування пацієнтів із тяжкими порушеннями функцій печінки не проводили, призначення еплеренону таким пацієнтам протипоказане (див. розділи «Протипоказання»).
Пацієнти із серцевою недостатністю
У пацієнтів із серцевою недостатністю (класи II–IV за класифікацією NYHA) проводили дослідження фармакокінетики еплеренону, що застосовувався у дозі 50 мг. Значення Cmax та AUC в рівноважному стані у пацієнтів із серцевою недостатністю були на 38 % та 30 % відповідно вищими, ніж у здорових добровольців відповідного віку, маси тіла та статі. Відповідно до цих результатів, популяційний аналіз фармакокінетики еплеренону, проведений у підгрупі пацієнтів з дослідження EPHESUS, свідчить, що кліренс еплеренону у пацієнтів із серцевою недостатністю не відрізняється від кліренсу цього препарату у здорових добровольців літнього віку.
Клінічні характеристики.
Показання.
Доповнення до стандартного лікування із застосуванням β-блокаторів з метою зниження ризику захворюваності та летальності, пов’язаних із серцево-судинними захворюваннями, у стабільних пацієнтів із дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 40 %) та клінічними ознаками серцевої недостатності після нещодавно перенесеного інфаркту міокарда.
Доповнення до стандартної оптимальної терапії з метою зниження ризику захворюваності та летальності, пов’язаної із серцево-судинними захворюваннями, у дорослих пацієнтів із серцевою недостатністю II класу (хронічною) за класифікацією NYHA та дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 30 %) (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Протипоказання.
- Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу;
- пацієнти з рівнем калію в сироватці крові > 5 ммоль/л на момент початку лікування;
- пацієнти з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації < 30 мл/хв/1,73 м2);
- пацієнти з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда–П’ю);
- пацієнти, які застосовують калійзберігаючі діуретики або потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад, ітраконазол, кетоконазол, ритонавір, нелфінавір, кларитроміцин, телітроміцин і нефазодон) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
- одночасне застосування еплеренону в потрійній комбінації разом з інгібітором АПФ та блокатором рецепторів ангіотензину.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Фармакодинамічні взаємодії
Калійзберігаючі діуретики та калієвмісні добавки
Еплеренон не слід призначати пацієнтам, які отримують інші калійзберігаючі діуретики та калійвмісні добавки через підвищений ризик розвитку гіперкаліємії (див. розділ «Протипоказання»). Під впливом калійзберігаючих діуретиків також може посилюватися дія гіпотензивних препаратів та інших сечогінних лікарських засобів.
Інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину
При застосуванні еплеренону в комбінації з інгібітором АПФ та/або блокатором рецепторів ангіотензину ризик гіперкаліємії може збільшуватися. Рекомендовано здійснювати ретельний контроль за рівнем калію в сироватці крові та показниками функції нирок, особливо у пацієнтів із ризиком порушення ниркових функцій, наприклад, у пацієнтів літнього віку. Еплеренон не слід застосовувати одночасно в потрійній комбінації разом з інгібітором АПФ та блокатором рецепторів ангіотензину (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Літій
Досліджень взаємодії еплеренону з літієм не проводили. Разом із тим, у пацієнтів, які отримували літій одночасно з інгібіторами АПФ та діуретиками, було описано випадки токсичної дії літію (див. розділ «Особливості застосування»). Слід уникати одночасного застосування еплеренону та препаратів літію. Якщо немає можливості уникнути застосування цієї комбінації, необхідно контролювати рівень літію в плазмі крові (див. розділ «Особливості застосування»).
Циклоспорин, такролімус
Циклоспорин та такролімус можуть спричинити порушення функції нирок та підвищити ризик розвитку гіперкаліємії. Слід уникати одночасного застосування еплеренону та циклоспорину або такролімусу. У разі необхідності призначення циклоспорину та такролімусу в ході лікування еплереноном рекомендовано ретельно контролювати рівень калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).
Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ)
За рахунок безпосереднього впливу на клубочкову фільтрацію лікування НПЗЗ може призвести до гострої ниркової недостатності, особливо у пацієнтів, які входять до групи високого ризику (літній вік та/або зневоднення, тих, хто застосовує діуретики, осіб із порушенням функції нирок) через зниження клубочкової фільтрації (пригнічення судинорозширювальних простагландинів нестероїдними протизапальними препаратами). Цей вплив, як правило, оборотний. Крім того, можливе зниження антигіпертензивного ефекту. Пацієнтам, які отримують еплеренон та НПЗЗ, до початку лікування слід забезпечити адекватний водний режим та контролювати їх функцію нирок на початку лікування та регулярно під час комбінованої терапії (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Триметоприм
Одночасне призначення триметоприму та еплеренону підвищує ризик розвитку гіперкаліємії. Слід контролювати рівень калію в сироватці крові та показники функції нирок, особливо у пацієнтів літнього віку та пацієнтів із порушеннями функцій нирок.
α1-блокатори (наприклад, празозин, альфузозин)
При комбінуванні α1-блокаторів та еплеренону існує можливість посилення гіпотензивної дії та/або розвитку ортостатичної гіпотензії. У ході одночасного застосування α1-блокаторів cлід контролювати клінічний стан пацієнтів щодо ортостатичної гіпотензії.
Трициклічні антидепресанти, нейролептики, аміфостин, баклофен
Одночасне застосування цих лікарських засобів та еплеренону потенційно може посилювати гіпотензивну дію та підвищувати ризик розвитку ортостатичної гіпотензії.
Глюкокортикоїди, тетракозактид
При одночасному призначенні цих лікарських засобів та еплеренону існує можливість послаблення гіпотензивної дії внаслідок затримки рідини та натрію.
Фармакокінетичні взаємодії
Дослідження in vitro свідчать, що еплеренон не є інгібітором ізоферментів CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 або CYP3A4. Еплеренон не є субстратом або інгібітором Р-глікопротеїну.
Дигоксин
Рівень системної експозиції (AUC) дигоксину при одночасному застосуванні з еплереноном зростає на 16 % (90 % ДІ 4–30 %). Слід з обережністю призначати дигоксин у дозах, наближених до верхньої межі терапевтичного діапазону.
Варфарин
Клінічно важливих фармакокінетичних взаємодій з варфарином описано не було. Слід з обережністю призначати варфарин у дозах, наближених до верхньої межі терапевтичного діапазону.
Субстрати CYP3A4
Результати фармакокінетичних досліджень зі зразками-субстратами CYP3A4 (тобто мідазолам та цизаприд) не виявили ознак виражених фармакокінетичних взаємодій при одночасному застосуванні цих засобів та еплеренону.
Інгібітори CYP3A4:
· Потужні інгібітори CYP3A4
При одночасному застосуванні еплеренону та засобів, що пригнічують активність ферменту CYP3A4, можливий розвиток виражених фармакокінетичних взаємодій. Під впливом потужного інгібітору CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 рази на добу) показник AUC еплеренону збільшувався на 441 % (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування еплеренону та потужних інгібіторів CYP3A4 (кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, нелфінавір, кларитроміцин, телітроміцин та нефазодон) протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
· Слабкі та помірні інгібітори CYP3A4
Застосування одночасно з еритроміцином, саквінавіром, аміодароном, дилтіаземом, верапамілом або флуконазолом призводило до виражених фармакокінетичних взаємодій із підвищенням рівнів AUC на 98–187 %. Тому при одночасному застосуванні еплеренону та слабких або помірних інгібіторів CYP3A4 доза еплеренону не повинна перевищувати 25 мг на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Індуктори CYP3A4
Одночасне застосування еплеренону та звіробою (потужний індуктор CYP3A4) призводило до зниження AUC еплеренону на 30 %. Застосування потужніших індукторів CYP3A4 (рифампіцин) може призводити до більш вираженого зниження AUC еплеренону. Через ризик зниження ефективності еплеренону не рекомендовано застосовувати одночасно з ним потужні індуктори CYP3A4 (рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, звіробій) (див. розділ «Особливості застосування»).
Антациди
З огляду на результати клінічного фармакокінетичного дослідження, при одночасному застосуванні еплеренону та антацидних препаратів не очікується виражених взаємодій.
Особливості застосування.
Гіперкаліємія
У ході лікування еплереноном відповідно до його механізму дії можливий розвиток гіперкаліємії. У всіх пацієнтів на початку лікування та у ході зміни дози препарату слід контролювати рівні калію в сироватці крові. У подальшому рекомендовано проводити періодичний контроль, особливо у пацієнтів, які входять до групи ризику виникнення гіперкаліємії (таких як пацієнти літнього віку, пацієнти з нирковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози») та діабетом). Після початку лікування еплереноном не рекомендовано використовувати калійвмісні добавки через підвищений ризик розвитку гіперкаліємії. Було продемонстровано, що зниження дози еплеренону призводить до зниження концентрації калію в сироватці крові. У ході одного дослідження було продемонстровано, що додаткове призначення гідрохлоротіазиду в ході лікування еплереноном компенсувало підвищення концентрації калію в сироватці крові.
При застосуванні еплеренону у комбінації з інгібітором АПФ та/або блокатором рецепторів ангіотензину ризик гіперкаліємії може збільшуватися. Еплеренон не слід застосовувати одночасно з інгібітором АПФ та блокатором рецепторів ангіотензину (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Порушення функції нирок
У пацієнтів із порушеннями функції нирок (у тому числі з діабетичною мікроальбумінурією) слід регулярно контролювати рівень калію. Зниження функції нирок супроводжується підвищенням ризику гіперкаліємії. Хоча результати дослідження EPHESUS, проведеного за участю пацієнтів з діабетом 2 типу та мікроальбумінурією, обмежені. У пацієнтів спостерігалася підвищена частота виникнення гіперкаліємії. Відповідно, лікування таких пацієнтів слід проводити з обережністю.
Еплеренон протипоказаний до застосування пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок (див. розділи «Протипоказання»). Еплеренон не видаляється за допомогою гемодіалізу.
Порушення функції печінки
У пацієнтів із легкими та помірними порушеннями функції печінки (класи А та В за класифікацією Чайлда–П’ю) підвищення рівня калію сироватки крові понад 5,5 ммоль/л не відбувалося. Такі пацієнти потребують контролю рівнів електролітів.
Дослідження застосування еплеренону для лікування пацієнтів із тяжкими порушеннями функцій печінки не проводили, тому еплеренон протипоказаний до застосування таким пацієнтам (див. розділ «Протипоказання»).
Індуктори CYP3A4
Одночасне застосування еплеренону та потужних індукторів CYP3A4 не рекомендовано (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Літій, циклоспорин, такролімус
Застосування літію, циклоспорину, такролімусу слід уникати під час лікування еплереноном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Допоміжні речовини
До складу лікарського засобу РЕНОТОР входить лактоза, тому його не слід призначати пацієнтам із рідкісними спадковими розладами, зокрема непереносимістю галактози, вродженою недостатністю лактази Лаппа або синдромом порушення всмоктування глюкози та галактози.
Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично вільний від натрію.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Адекватних даних щодо застосування еплеренону вагітним жінкам немає. Відомості, отримані у ході досліджень на тваринах, не вказують на безпосередній або опосередкований несприятливий вплив на перебіг вагітності, розвиток ембріона та плода, пологи та післяродовий розвиток. Призначати еплеренон вагітним жінкам слід з обережністю.
Годування груддю
Невідомо, чи еплеренон проникає у грудне молоко людини після перорального застосування. Водночас, дані доклінічних досліджень свідчать про наявність еплеренону та/або його метаболітів у молоці щурів та про нормальний розвиток потомства, що зазнало впливу еплеренону у такий спосіб. Оскільки потенціал виникнення побічних ефектів у немовлят, які перебувають на грудному годуванні, не досліджений, слід вирішити, припиняти годування груддю чи припиняти застосування еплеренону, враховуючи його важливість для матері.
Фертильність
Інформація щодо впливу еплеренону на фертильність людини відсутня.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Досліджень впливу еплеренону на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили. Еплеренон не спричиняє сонливості або порушення когнітивних функцій, але у ході керування автотранспортом або іншими механізмами слід брати до уваги можливість розвитку запаморочення у зв’язку із застосуванням препарату.
Спосіб застосування та дози.
Дорослі
Для індивідуального підбору дозування лікарський засіб РЕНОТОР існує у дозах 25 мг та 50 мг. Максимальна добова доза лікарського засобу РЕНОТОР становить 50 мг на добу.
Лікарський засіб можна застосовувати як з їжею, так і незалежно від її прийому (див. розділ «Фармакокінетика»).
Пацієнти із серцевою недостатністю після перенесеного інфаркту міокарда
Рекомендована підтримуюча доза еплеренону становить 50 мг 1 раз на добу. Лікування слід розпочинати з дози 25 мг 1 раз на добу та поступово підвищувати до цільової – 50 мг 1 раз на добу. Бажано досягти цього рівня дози за 4 тижні, враховуючи рівень калію в сироватці крові (див. Таблицю 1).
Лікування еплереноном зазвичай слід розпочинати через 3–14 днів після гострого інфаркту міокарда.
Пацієнти із серцевою недостатністю II класу (хронічною) за класифікацією NYHA
Лікування пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю II класу за класифікацією NYHA слід розпочинати з дози 25 мг 1 раз на добу та поступово підвищувати до цільової – 50 мг 1 раз на добу. Бажано досягти цього рівня дози за 4 тижні, враховуючи рівень калію в сироватці крові (див. Таблицю 1 та розділ «Особливості застосування»).
Пацієнтам, у яких рівень калію в сироватці крові перевищує 5 ммоль/л, не слід розпочинати лікування еплереноном (див. розділ «Протипоказання»).
Рівень калію в сироватці крові слід визначати до початку лікування еплереноном, у ході першого тижня лікування та через місяць після початку лікування або корекції дози. У разі необхідності слід надалі періодично визначати рівень калію в сироватці крові впродовж лікування.
Після початку лікування дозу препарату слід коригувати з урахуванням концентрації калію в сироватці крові, як вказано нижче у Таблиці 1.
Корекція дози після початку лікування
Таблиця 1
|
Концентрація калію в сироватці крові (ммоль/л) |
Дія |
Корекція дози |
|
< 5,0 |
Підвищення |
З 25 мг 1 раз на 2 дні до 25 мг 1 раз на добу З 25 мг 1 раз на добу до 50 мг 1 раз на добу |
|
5,0–5,4 |
Без змін |
Дозу не змінювати |
|
5,5–5,9 |
Зниження |
З 50 мг 1 раз на добу до 25 мг 1 раз на добу З 25 мг 1 раз на добу до 25 мг 1 раз на 2 дні З 25 мг 1 раз на 2 дні до тимчасової відміни |
|
³ 6,0 |
Тимчасова відміна |
– |
Після тимчасової відміни еплеренону через підвищення рівня калію до ³ 6 ммоль/л відновлення лікування можливе у дозі 25 мг 1 раз на 2 дні після зниження концентрації калію нижче рівня 5 ммоль/л.
Пацієнти літнього віку
Для пацієнтів літнього віку немає потреби у корекції початкової дози еплеренону. У зв’язку з віковим зниженням інтенсивності функції нирок ризик розвитку гіперкаліємії у пацієнтів літнього віку підвищується. Ризик може додатково збільшуватись у разі наявності супутнього захворювання, що супроводжується підвищенням системної експозиції препарату, зокрема порушення функцій печінки легкого та помірного ступеня тяжкості. Рекомендовано проводити періодичний контроль рівня калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).
Порушення функції нирок
Пацієнти з легким порушенням функції нирок не потребують корекції початкової дози. Рекомендовано проводити періодичний контроль рівня калію в сироватці крові та коригувати дозу препарату відповідно до Таблиці 1.
Пацієнтам із порушеннями функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну 30–60 мл/хв) слід розпочинати лікування з дози 25 мг 1 раз на 2 дні та коригувати дозу препарату залежно від концентрації калію (див. Таблицю 1). Рекомендовано проводити періодичний контроль рівня калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).
Досвід застосування препарату пацієнтам із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв та серцевою недостатністю після інфаркту міокарда відсутній. Для лікування таких пацієнтів еплеренон слід застосовувати з обережністю. Застосування доз, що перевищують 25 мг на добу, пацієнтам із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв не досліджували.
Еплеренон протипоказаний пацієнтам із тяжкими ураженнями нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (див. розділ «Протипоказання»). Еплеренон не видаляється з організму за допомогою діалізу.
Порушення функцій печінки
Пацієнти з легким або помірним порушенням функції печінки не потребують корекції початкової дози. Внаслідок підвищення рівня системної експозиції еплеренону цій категорії пацієнтів та особливо пацієнтам літнього віку рекомендовано проводити частий та регулярний контроль концентрації калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).
Дослідження застосування еплеренону для лікування пацієнтів із тяжкими порушеннями функцій печінки не проводили, тому еплеренон протипоказаний до застосування таким пацієнтам (див. розділ «Протипоказання»).
Комбіноване застосування
У разі одночасного застосування зі слабкими або помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, аміодарон, дилтіазем та верапаміл) можна розпочинати лікування еплереноном з початкової дози 25 мг 1 раз на добу. Доза препарату не повинна перевищувати 25 мг 1 раз на добу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Діти.
Безпека та ефективність застосування еплеренону дітям не встановлена. Наявна на даний час інформація наведена у розділі «Фармакологічні властивості».
Передозування.
Повідомлень про побічні реакції, пов’язані з передозуванням еплеренону у людей, отримано не було. Очікується, що найімовірнішими проявами передозування препарату у людини будуть артеріальна гіпотензія або гіперкаліємія. Еплеренон неможливо вивести з організму за допомогою гемодіалізу. Було продемонстровано, що еплеренон ефективно зв’язується з активованим вугіллям. У разі розвитку артеріальної гіпотензії слід розпочинати підтримуюче лікування. При розвитку гіперкаліємії слід розпочинати лікування згідно зі стандартами.
Побічні реакції.
У ході двох досліджень (EPHESUS і EMPHASIS-HF) було продемонстровано, що загальна частота розвитку побічних реакцій при застосуванні еплеренону та плацебо була однаковою.
Нижче наведені побічні реакції, які, можливо, пов’язані із застосуванням еплеренону та які виникали у ході лікування частіше, ніж у ході застосування плацебо, або серйозні побічні реакції, що виникали у ході лікування частіше, ніж у ході застосування плацебо, або ті, що були описані у ході постмаркетингового спостереження.
Побічні реакції класифіковані згідно зі словником стандартизованої медичної термінології MedDRA за системами організму з наступною частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не можна визначити за наявною інформацією).
Інфекції та інвазії: нечасто – пієлонефрит, інфекції, фарингіт.
З боку системи крові та лімфатичної системи: нечасто – еозинофілія.
З боку ендокринної системи: нечасто – гіпотиреоз.
З боку метаболізму та обміну речовин: часто – гіперкаліємія (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»), гіперхолестеринемія; нечасто – гіпонатріємія, зневоднення, гіпертригліцеридемія.
З боку психіки: часто – безсоння.
З боку нервової системи: часто – синкопе, запаморочення, головний біль; нечасто – гіпестезія.
З боку серця: часто – лівошлуночкова недостатність, фібриляція передсердь; нечасто – тахікардія.
З боку судин: часто – гіпотензія; нечасто – тромбоз артерій кінцівок, ортостатична гіпотензія.
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – кашель.
З боку шлунково-кишкового тракту: часто – діарея, нудота, запор, блювання; нечасто – здуття живота.
З боку шкіри та підшкірної тканини: часто – висипання, свербіж; нечасто – ангіоневротичний набряк, гіпергідроз.
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: часто – м’язові спазми, біль у спині; нечасто – біль у кістково-м’язовій системі.
З боку нирок та сечовидільної системи: часто – порушення функції нирок (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).
З боку гепатобіліарної системи: нечасто – холецистит.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто – гінекомастія.
Загальні порушення та розлади у місці введення: часто – астенія; нечасто – нездужання.
Лабораторні дослідження: часто – підвищення сечовини крові, підвищення рівня креатиніну; нечасто – зниження кількості рецепторів епідермального фактора росту, підвищення рівня глюкози крові.
У ході дослідження EPHESUS у групі пацієнтів віком ≥ 75 років було зареєстровано чисельно більшу кількість випадків інсульту. Водночас статистично достовірної різниці у частоті інсультів між групами еплеренону (30) та плацебо (22) виявлено не було. У дослідженні EMPHASIS-HF кількість інсультів у пацієнтів віком ≥ 75 років становила 9 у групі лікування еплереноном та 8 у групі плацебо.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до місцевих вимог.
Термін придатності.
2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у пачці з картону.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
ТОВ НВФ «МІКРОХІМ»
(відповідальний за випуск серії, не включаючи контроль/випробування серії)
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Україна, 01013, м. Київ, вул. Будіндустрії, 5.
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
РЕНОТОР
(RENOTOR)
Склад:
діюча речовина: eplerenone;
1 таблетка містить 25 мг або 50 мг еплеренону;
допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; гіпромелоза; натрію лаурилсульфат; магнію стеарат; тальк; титану діоксид (Е 171); поліетиленгліколь 6000 (макрогол 6000).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі таблетки круглої форми, білого або майже білого кольору, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група.
Діуретики. Калійзберігаючі діуретики. Антагоністи альдостерону. Еплеренон.
Код АТХ C03D A04.
Фармакологiчнi властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Еплеренон має відносну селективність у зв’язуванні із рекомбінантними рецепторами людини до мінералокортикоїдів порівняно з його взаємодією із рекомбінантними рецепторами людини до глюкокортикоїдів, прогестерону та андрогенів. Еплеренон перешкоджає зв’язуванню рецепторів з альдостероном – важливим гормоном ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), що бере участь у регулюванні артеріального тиску та задіяна у патофізіологічних механізмах розвитку серцево-судинних захворювань.
Фармакодинамічні ефекти
Було продемонстровано, що еплеренон призводить до стійкого підвищення рівня реніну у плазмі крові та рівня альдостерону в сироватці крові, що збігається з пригніченням шляху негативного зворотного впливу альдостерону на секрецію реніну. При цьому підвищення активності реніну у плазмі крові та рівнів альдостерону в сироватці крові не призводить до пригнічення дії еплеренону.
У ході досліджень діапазону доз при хронічній серцевій недостатності (класи ІІ–IV за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA)) додавання еплеренону до стандартної схеми лікування призводило до очікуваного дозозалежного підвищення рівнів альдостерону. Подібним чином у ході кардіологічно-нефрологічного піддослідження EPHESUS (дослідження ефективності та летальності при застосуванні еплеренону у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда, ускладненим дисфункцією лівого шлуночка та серцевою недостатністю) лікування еплереноном призводило до значного підвищення рівнів альдостерону. Отримані результати підтверджують блокування рецепторів до мінералокортикоїдів у цій популяції. У ході дослідження EPHESUS еплеренон знижував ризик летального наслідку з будь-яких причин на 15 % порівняно з плацебо переважно за рахунок зниження летальності внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи. Ризик летального наслідку або госпіталізації внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи при застосуванні еплеренону був знижений на 13 %. Абсолютне зниження ризику становило 2,3 % для такої кінцевої точки як загальна летальність, та 3,3 % для такої кінцевої точки як летальний наслідок або госпіталізація внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи. Клінічна ефективність еплеренону, у першу чергу, була продемонстрована при призначенні лікування пацієнтам віком до 75 років. Користь від лікування пацієнтів віком від 75 років вивчена недостатньо. Покращення або стабілізацію показників функціональної класифікації за NYHA спостерігали у статистично значущо більшої частки пацієнтів, які застосовували еплеренон, порівняно з пацієнтами з групи плацебо. Частота розвитку гіперкаліємії становила 3,4 % у групі еплеренону та 2 % у групі плацебо. Частота розвитку гіпокаліємії становила 0,5 % у групі еплеренону та 1,5 % у групі плацебо.
У ході обстеження 147 здорових добровольців з метою виявлення змін на ЕКГ впродовж фармакокінетичних досліджень не було виявлено стійкого впливу еплеренону на частоту серцевих скорочень, тривалість комплексу QRS або інтервалів PR та QT.
У ході дослідження EMPHASIS-HF (дослідження частоти госпіталізації та летальності при застосуванні еплеренону пацієнтам із серцевою недостатністю та симптомами легкого ступеня) вивчали ефективність впливу еплеренону, доданого до стандартного лікування, на клінічні результати пацієнтів із систолічною серцевою недостатністю та симптомами легкого ступеня (функціональний клас II за класифікацією NYHA). Первинна кінцева точка (летальний наслідок у результаті серцево-судинних порушень або госпіталізація у зв’язку з серцевою недостатністю) спостерігалася у 249 пацієнтів (18,3 %) з групи еплеренону та у 356 пацієнтів (25,9 %) з групи плацебо. Вплив еплеренону на результати за первинною кінцевою точкою спостерігався стабільно у всіх попередньо визначених підгрупах. Вторинна кінцева точка (загальна летальність) спостерігалася у 171 пацієнта (12,5 %) з групи еплеренону та у 213 пацієнтів (15,5 %) із групи плацебо. Летальний наслідок у результаті порушень з боку серцево-судинної системи був зафіксований у 147 пацієнтів (10,8 %) із групи еплеренону та у 185 пацієнтів (13,5 %) із групи плацебо. Протягом дослідження гіперкаліємія (рівень калію в сироватці крові > 5,5 ммоль/л) виникала у 158 пацієнтів (11,8 %) із групи еплеренону та у 96 пацієнтів (7,2 %) із групи плацебо. Гіпокаліємія (рівень калію в сироватці крові < 4 ммоль/л) у групі еплеренону виникала зі статистично достовірно нижчою частотою, ніж у групі плацебо (38,9 % у групі еплеренону та 48,4 % у групі плацебо).
Діти
Застосування еплеренону дітям із серцевою недостатністю не досліджували.
У 10-тижневому дослідженні за участю дітей із гіпертензією (віком 4–16 років, n=304), застосування еплеренону у дозах 25–100 мг на добу, що призводило до експозиції, подібної до такої у дорослих, не продемонструвало ефективного зниження артеріального тиску. У цьому дослідженні та у дослідженні щодо безпеки тривалістю 1 рік за участю 149 дітей віком 5–17 років профіль безпеки був подібний до такого, що спостерігався у дорослих. Застосування еплеренону дітям віком до 4 років із гіпертензією не вивчали, оскільки дослідження за участю дітей старшого віку продемонструвало відсутність ефективності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Досліджень будь-якого (довготривалого) впливу на гормональний статус дітей не проводили.
Фармакокінетика.
Абсорбція
Абсолютна біодоступність еплеренону після застосування дози 100 мг перорально становить 69 %.
Максимальна концентрація еплеренону у плазмі крові досягається приблизно через 1,5–2 години. Максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) та площа під фармакокінетичною кривою (AUC) змінюються пропорційно дозі у діапазоні 10–100 мг та менш ніж дозопропорційно при застосуванні дози понад 100 мг. Рівноважний стан настає протягом 2 днів від початку лікування. Їжа не впливає на абсорбцію еплеренону.
Розподіл
Еплеренон зв’язується з білками плазми крові приблизно на 50 % та головним чином зв’язується з α-1-кислими глікопротеїнами. Уявний об’єм розподілу еплеренону в рівноважному стані розцінюють як такий, що дорівнює 42–90 л. Еплеренон не схильний до зв’язування з еритроцитами.
Біотрансформація
Метаболізм еплеренону переважно здійснюється за рахунок ферменту CYP3A4. У плазмі крові людини не виявлено жодних активних метаболітів еплеренону.
Виведення
Менш ніж 5 % дози еплеренону виводиться із сечею і калом у незміненому вигляді. Після перорального застосування разової дози радіоактивно міченого еплеренону приблизно 32 % дози було виведено з організму з калом та приблизно 67 % було виділено з сечею. Період напіввиведення еплеренону становить близько 3–6 годин. Уявний кліренс із плазми дорівнює приблизно 10 л/год.
Специфічні популяції
Вік, стать та раса
Дослідження фармакокінетики еплеренону при застосуванні у дозі 100 мг 1 раз на добу проводили за участю таких категорій суб’єктів як пацієнти літнього віку (від 65 років), пацієнти чоловічої статі, пацієнти жіночої статі, пацієнти негроїдної раси. Значних відмінностей у фармакокінетиці еплеренону у пацієнтів залежно від статі не було. У пацієнтів літнього віку в рівноважному стані спостерігали підвищення рівнів Cmax (22 %) та AUC (45 %) порівняно з молодшими пацієнтами (18–45 років). У пацієнтів негроїдної раси в рівноважному стані Cmax була нижча на 19 %, а AUC – на 26 % (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Діти
За допомогою популяційної фармакокінетичної моделі для концентрацій еплеренону відповідно до 2 досліджень за участю 51 пацієнта віком 4–16 років було встановлено, що маса тіла пацієнта має статистично значущий вплив на об’єм розподілу еплеренону, але не на його виведення. Передбачається, що об’єм розподілу еплеренону та пікова експозиція у дітей з більшою масою тіла будуть подібні до таких, що спостерігаються у дорослих з подібною масою тіла. У пацієнтів із масою тіла 45 кг об’єм розподілу є приблизно на 40 % нижчим і передбачається, що пікова експозиція буде вищою, ніж така, що зазвичай спостерігається у дорослих. Дітям застосовували початкову дозу еплеренону 25 мг 1 раз на добу; після 2 тижнів дозу було збільшено до 25 мг 2 рази на добу, а у разі клінічної необхідності – до 50 мг 2 рази на добу. При застосуванні таких доз найвищі концентрації еплеренону у дітей не були значно вищі порівняно з такими, що спостерігалися у дорослих при застосуванні початкової дози 50 мг 1 раз на добу.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Фармакокінетику еплеренону оцінювали у пацієнтів з різними ступенями порушення функції нирок та у пацієнтів, які знаходилися на гемодіалізі. У пацієнтів із тяжкою формою ниркової недостатності AUC та Cmax в рівноважному стані були підвищені на 38 % та 24 % відповідно порівняно з контрольною групою. У пацієнтів, які знаходилися на гемодіалізі, ці показники були знижені на 26 % та 3 % відповідно порівняно з контрольною групою пацієнтів. Кореляції між кліренсом еплеренону з плазми крові та кліренсом креатиніну виявлено не було. Еплеренон не видаляється за допомогою гемодіалізу (див. розділ «Особливості застосування»).
Пацієнти з печінковою недостатністю
Фармакокінетику еплеренону у дозі 400 мг досліджували у пацієнтів із помірними ураженнями печінки (клас В за класифікацією Чайлда–П’ю) та порівнювали результати з результатами, отриманими у пацієнтів без порушень функції печінки. Cmax та AUC еплеренону в рівноважному стані були підвищені на 3,6 % та 42 % відповідно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Оскільки досліджень застосування еплеренону для лікування пацієнтів із тяжкими порушеннями функцій печінки не проводили, призначення еплеренону таким пацієнтам протипоказане (див. розділи «Протипоказання»).
Пацієнти із серцевою недостатністю
У пацієнтів із серцевою недостатністю (класи II–IV за класифікацією NYHA) проводили дослідження фармакокінетики еплеренону, що застосовувався у дозі 50 мг. Значення Cmax та AUC в рівноважному стані у пацієнтів із серцевою недостатністю були на 38 % та 30 % відповідно вищими, ніж у здорових добровольців відповідного віку, маси тіла та статі. Відповідно до цих результатів, популяційний аналіз фармакокінетики еплеренону, проведений у підгрупі пацієнтів з дослідження EPHESUS, свідчить, що кліренс еплеренону у пацієнтів із серцевою недостатністю не відрізняється від кліренсу цього препарату у здорових добровольців літнього віку.
Клінічні характеристики.
Показання.
Доповнення до стандартного лікування із застосуванням β-блокаторів з метою зниження ризику захворюваності та летальності, пов’язаних із серцево-судинними захворюваннями, у стабільних пацієнтів із дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 40 %) та клінічними ознаками серцевої недостатності після нещодавно перенесеного інфаркту міокарда.
Доповнення до стандартної оптимальної терапії з метою зниження ризику захворюваності та летальності, пов’язаної із серцево-судинними захворюваннями, у дорослих пацієнтів із серцевою недостатністю II класу (хронічною) за класифікацією NYHA та дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 30 %) (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Протипоказання.
- Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу;
- пацієнти з рівнем калію в сироватці крові > 5 ммоль/л на момент початку лікування;
- пацієнти з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації < 30 мл/хв/1,73 м2);
- пацієнти з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда–П’ю);
- пацієнти, які застосовують калійзберігаючі діуретики або потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад, ітраконазол, кетоконазол, ритонавір, нелфінавір, кларитроміцин, телітроміцин і нефазодон) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
- одночасне застосування еплеренону в потрійній комбінації разом з інгібітором АПФ та блокатором рецепторів ангіотензину.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Фармакодинамічні взаємодії
Калійзберігаючі діуретики та калієвмісні добавки
Еплеренон не слід призначати пацієнтам, які отримують інші калійзберігаючі діуретики та калійвмісні добавки через підвищений ризик розвитку гіперкаліємії (див. розділ «Протипоказання»). Під впливом калійзберігаючих діуретиків також може посилюватися дія гіпотензивних препаратів та інших сечогінних лікарських засобів.
Інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину
При застосуванні еплеренону в комбінації з інгібітором АПФ та/або блокатором рецепторів ангіотензину ризик гіперкаліємії може збільшуватися. Рекомендовано здійснювати ретельний контроль за рівнем калію в сироватці крові та показниками функції нирок, особливо у пацієнтів із ризиком порушення ниркових функцій, наприклад, у пацієнтів літнього віку. Еплеренон не слід застосовувати одночасно в потрійній комбінації разом з інгібітором АПФ та блокатором рецепторів ангіотензину (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Літій
Досліджень взаємодії еплеренону з літієм не проводили. Разом із тим, у пацієнтів, які отримували літій одночасно з інгібіторами АПФ та діуретиками, було описано випадки токсичної дії літію (див. розділ «Особливості застосування»). Слід уникати одночасного застосування еплеренону та препаратів літію. Якщо немає можливості уникнути застосування цієї комбінації, необхідно контролювати рівень літію в плазмі крові (див. розділ «Особливості застосування»).
Циклоспорин, такролімус
Циклоспорин та такролімус можуть спричинити порушення функції нирок та підвищити ризик розвитку гіперкаліємії. Слід уникати одночасного застосування еплеренону та циклоспорину або такролімусу. У разі необхідності призначення циклоспорину та такролімусу в ході лікування еплереноном рекомендовано ретельно контролювати рівень калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).
Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ)
За рахунок безпосереднього впливу на клубочкову фільтрацію лікування НПЗЗ може призвести до гострої ниркової недостатності, особливо у пацієнтів, які входять до групи високого ризику (літній вік та/або зневоднення, тих, хто застосовує діуретики, осіб із порушенням функції нирок) через зниження клубочкової фільтрації (пригнічення судинорозширювальних простагландинів нестероїдними протизапальними препаратами). Цей вплив, як правило, оборотний. Крім того, можливе зниження антигіпертензивного ефекту. Пацієнтам, які отримують еплеренон та НПЗЗ, до початку лікування слід забезпечити адекватний водний режим та контролювати їх функцію нирок на початку лікування та регулярно під час комбінованої терапії (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Триметоприм
Одночасне призначення триметоприму та еплеренону підвищує ризик розвитку гіперкаліємії. Слід контролювати рівень калію в сироватці крові та показники функції нирок, особливо у пацієнтів літнього віку та пацієнтів із порушеннями функцій нирок.
α1-блокатори (наприклад, празозин, альфузозин)
При комбінуванні α1-блокаторів та еплеренону існує можливість посилення гіпотензивної дії та/або розвитку ортостатичної гіпотензії. У ході одночасного застосування α1-блокаторів cлід контролювати клінічний стан пацієнтів щодо ортостатичної гіпотензії.
Трициклічні антидепресанти, нейролептики, аміфостин, баклофен
Одночасне застосування цих лікарських засобів та еплеренону потенційно може посилювати гіпотензивну дію та підвищувати ризик розвитку ортостатичної гіпотензії.
Глюкокортикоїди, тетракозактид
При одночасному призначенні цих лікарських засобів та еплеренону існує можливість послаблення гіпотензивної дії внаслідок затримки рідини та натрію.
Фармакокінетичні взаємодії
Дослідження in vitro свідчать, що еплеренон не є інгібітором ізоферментів CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 або CYP3A4. Еплеренон не є субстратом або інгібітором Р-глікопротеїну.
Дигоксин
Рівень системної експозиції (AUC) дигоксину при одночасному застосуванні з еплереноном зростає на 16 % (90 % ДІ 4–30 %). Слід з обережністю призначати дигоксин у дозах, наближених до верхньої межі терапевтичного діапазону.
Варфарин
Клінічно важливих фармакокінетичних взаємодій з варфарином описано не було. Слід з обережністю призначати варфарин у дозах, наближених до верхньої межі терапевтичного діапазону.
Субстрати CYP3A4
Результати фармакокінетичних досліджень зі зразками-субстратами CYP3A4 (тобто мідазолам та цизаприд) не виявили ознак виражених фармакокінетичних взаємодій при одночасному застосуванні цих засобів та еплеренону.
Інгібітори CYP3A4:
· Потужні інгібітори CYP3A4
При одночасному застосуванні еплеренону та засобів, що пригнічують активність ферменту CYP3A4, можливий розвиток виражених фармакокінетичних взаємодій. Під впливом потужного інгібітору CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 рази на добу) показник AUC еплеренону збільшувався на 441 % (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування еплеренону та потужних інгібіторів CYP3A4 (кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, нелфінавір, кларитроміцин, телітроміцин та нефазодон) протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
· Слабкі та помірні інгібітори CYP3A4
Застосування одночасно з еритроміцином, саквінавіром, аміодароном, дилтіаземом, верапамілом або флуконазолом призводило до виражених фармакокінетичних взаємодій із підвищенням рівнів AUC на 98–187 %. Тому при одночасному застосуванні еплеренону та слабких або помірних інгібіторів CYP3A4 доза еплеренону не повинна перевищувати 25 мг на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Індуктори CYP3A4
Одночасне застосування еплеренону та звіробою (потужний індуктор CYP3A4) призводило до зниження AUC еплеренону на 30 %. Застосування потужніших індукторів CYP3A4 (рифампіцин) може призводити до більш вираженого зниження AUC еплеренону. Через ризик зниження ефективності еплеренону не рекомендовано застосовувати одночасно з ним потужні індуктори CYP3A4 (рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, звіробій) (див. розділ «Особливості застосування»).
Антациди
З огляду на результати клінічного фармакокінетичного дослідження, при одночасному застосуванні еплеренону та антацидних препаратів не очікується виражених взаємодій.
Особливості застосування.
Гіперкаліємія
У ході лікування еплереноном відповідно до його механізму дії можливий розвиток гіперкаліємії. У всіх пацієнтів на початку лікування та у ході зміни дози препарату слід контролювати рівні калію в сироватці крові. У подальшому рекомендовано проводити періодичний контроль, особливо у пацієнтів, які входять до групи ризику виникнення гіперкаліємії (таких як пацієнти літнього віку, пацієнти з нирковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози») та діабетом). Після початку лікування еплереноном не рекомендовано використовувати калійвмісні добавки через підвищений ризик розвитку гіперкаліємії. Було продемонстровано, що зниження дози еплеренону призводить до зниження концентрації калію в сироватці крові. У ході одного дослідження було продемонстровано, що додаткове призначення гідрохлоротіазиду в ході лікування еплереноном компенсувало підвищення концентрації калію в сироватці крові.
При застосуванні еплеренону у комбінації з інгібітором АПФ та/або блокатором рецепторів ангіотензину ризик гіперкаліємії може збільшуватися. Еплеренон не слід застосовувати одночасно з інгібітором АПФ та блокатором рецепторів ангіотензину (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Порушення функції нирок
У пацієнтів із порушеннями функції нирок (у тому числі з діабетичною мікроальбумінурією) слід регулярно контролювати рівень калію. Зниження функції нирок супроводжується підвищенням ризику гіперкаліємії. Хоча результати дослідження EPHESUS, проведеного за участю пацієнтів з діабетом 2 типу та мікроальбумінурією, обмежені. У пацієнтів спостерігалася підвищена частота виникнення гіперкаліємії. Відповідно, лікування таких пацієнтів слід проводити з обережністю.
Еплеренон протипоказаний до застосування пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок (див. розділи «Протипоказання»). Еплеренон не видаляється за допомогою гемодіалізу.
Порушення функції печінки
У пацієнтів із легкими та помірними порушеннями функції печінки (класи А та В за класифікацією Чайлда–П’ю) підвищення рівня калію сироватки крові понад 5,5 ммоль/л не відбувалося. Такі пацієнти потребують контролю рівнів електролітів.
Дослідження застосування еплеренону для лікування пацієнтів із тяжкими порушеннями функцій печінки не проводили, тому еплеренон протипоказаний до застосування таким пацієнтам (див. розділ «Протипоказання»).
Індуктори CYP3A4
Одночасне застосування еплеренону та потужних індукторів CYP3A4 не рекомендовано (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Літій, циклоспорин, такролімус
Застосування літію, циклоспорину, такролімусу слід уникати під час лікування еплереноном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Допоміжні речовини
До складу лікарського засобу РЕНОТОР входить лактоза, тому його не слід призначати пацієнтам із рідкісними спадковими розладами, зокрема непереносимістю галактози, вродженою недостатністю лактази Лаппа або синдромом порушення всмоктування глюкози та галактози.
Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично вільний від натрію.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Адекватних даних щодо застосування еплеренону вагітним жінкам немає. Відомості, отримані у ході досліджень на тваринах, не вказують на безпосередній або опосередкований несприятливий вплив на перебіг вагітності, розвиток ембріона та плода, пологи та післяродовий розвиток. Призначати еплеренон вагітним жінкам слід з обережністю.
Годування груддю
Невідомо, чи еплеренон проникає у грудне молоко людини після перорального застосування. Водночас, дані доклінічних досліджень свідчать про наявність еплеренону та/або його метаболітів у молоці щурів та про нормальний розвиток потомства, що зазнало впливу еплеренону у такий спосіб. Оскільки потенціал виникнення побічних ефектів у немовлят, які перебувають на грудному годуванні, не досліджений, слід вирішити, припиняти годування груддю чи припиняти застосування еплеренону, враховуючи його важливість для матері.
Фертильність
Інформація щодо впливу еплеренону на фертильність людини відсутня.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Досліджень впливу еплеренону на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили. Еплеренон не спричиняє сонливості або порушення когнітивних функцій, але у ході керування автотранспортом або іншими механізмами слід брати до уваги можливість розвитку запаморочення у зв’язку із застосуванням препарату.
Спосіб застосування та дози.
Дорослі
Для індивідуального підбору дозування лікарський засіб РЕНОТОР існує у дозах 25 мг та 50 мг. Максимальна добова доза лікарського засобу РЕНОТОР становить 50 мг на добу.
Лікарський засіб можна застосовувати як з їжею, так і незалежно від її прийому (див. розділ «Фармакокінетика»).
Пацієнти із серцевою недостатністю після перенесеного інфаркту міокарда
Рекомендована підтримуюча доза еплеренону становить 50 мг 1 раз на добу. Лікування слід розпочинати з дози 25 мг 1 раз на добу та поступово підвищувати до цільової – 50 мг 1 раз на добу. Бажано досягти цього рівня дози за 4 тижні, враховуючи рівень калію в сироватці крові (див. Таблицю 1).
Лікування еплереноном зазвичай слід розпочинати через 3–14 днів після гострого інфаркту міокарда.
Пацієнти із серцевою недостатністю II класу (хронічною) за класифікацією NYHA
Лікування пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю II класу за класифікацією NYHA слід розпочинати з дози 25 мг 1 раз на добу та поступово підвищувати до цільової – 50 мг 1 раз на добу. Бажано досягти цього рівня дози за 4 тижні, враховуючи рівень калію в сироватці крові (див. Таблицю 1 та розділ «Особливості застосування»).
Пацієнтам, у яких рівень калію в сироватці крові перевищує 5 ммоль/л, не слід розпочинати лікування еплереноном (див. розділ «Протипоказання»).
Рівень калію в сироватці крові слід визначати до початку лікування еплереноном, у ході першого тижня лікування та через місяць після початку лікування або корекції дози. У разі необхідності слід надалі періодично визначати рівень калію в сироватці крові впродовж лікування.
Після початку лікування дозу препарату слід коригувати з урахуванням концентрації калію в сироватці крові, як вказано нижче у Таблиці 1.
Корекція дози після початку лікування
Таблиця 1
|
Концентрація калію в сироватці крові (ммоль/л) |
Дія |
Корекція дози |
|
< 5,0 |
Підвищення |
З 25 мг 1 раз на 2 дні до 25 мг 1 раз на добу З 25 мг 1 раз на добу до 50 мг 1 раз на добу |
|
5,0–5,4 |
Без змін |
Дозу не змінювати |
|
5,5–5,9 |
Зниження |
З 50 мг 1 раз на добу до 25 мг 1 раз на добу З 25 мг 1 раз на добу до 25 мг 1 раз на 2 дні З 25 мг 1 раз на 2 дні до тимчасової відміни |
|
³ 6,0 |
Тимчасова відміна |
– |
Після тимчасової відміни еплеренону через підвищення рівня калію до ³ 6 ммоль/л відновлення лікування можливе у дозі 25 мг 1 раз на 2 дні після зниження концентрації калію нижче рівня 5 ммоль/л.
Пацієнти літнього віку
Для пацієнтів літнього віку немає потреби у корекції початкової дози еплеренону. У зв’язку з віковим зниженням інтенсивності функції нирок ризик розвитку гіперкаліємії у пацієнтів літнього віку підвищується. Ризик може додатково збільшуватись у разі наявності супутнього захворювання, що супроводжується підвищенням системної експозиції препарату, зокрема порушення функцій печінки легкого та помірного ступеня тяжкості. Рекомендовано проводити періодичний контроль рівня калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).
Порушення функції нирок
Пацієнти з легким порушенням функції нирок не потребують корекції початкової дози. Рекомендовано проводити періодичний контроль рівня калію в сироватці крові та коригувати дозу препарату відповідно до Таблиці 1.
Пацієнтам із порушеннями функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну 30–60 мл/хв) слід розпочинати лікування з дози 25 мг 1 раз на 2 дні та коригувати дозу препарату залежно від концентрації калію (див. Таблицю 1). Рекомендовано проводити періодичний контроль рівня калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).
Досвід застосування препарату пацієнтам із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв та серцевою недостатністю після інфаркту міокарда відсутній. Для лікування таких пацієнтів еплеренон слід застосовувати з обережністю. Застосування доз, що перевищують 25 мг на добу, пацієнтам із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв не досліджували.
Еплеренон протипоказаний пацієнтам із тяжкими ураженнями нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (див. розділ «Протипоказання»). Еплеренон не видаляється з організму за допомогою діалізу.
Порушення функцій печінки
Пацієнти з легким або помірним порушенням функції печінки не потребують корекції початкової дози. Внаслідок підвищення рівня системної експозиції еплеренону цій категорії пацієнтів та особливо пацієнтам літнього віку рекомендовано проводити частий та регулярний контроль концентрації калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).
Дослідження застосування еплеренону для лікування пацієнтів із тяжкими порушеннями функцій печінки не проводили, тому еплеренон протипоказаний до застосування таким пацієнтам (див. розділ «Протипоказання»).
Комбіноване застосування
У разі одночасного застосування зі слабкими або помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, аміодарон, дилтіазем та верапаміл) можна розпочинати лікування еплереноном з початкової дози 25 мг 1 раз на добу. Доза препарату не повинна перевищувати 25 мг 1 раз на добу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Діти.
Безпека та ефективність застосування еплеренону дітям не встановлена. Наявна на даний час інформація наведена у розділі «Фармакологічні властивості».
Передозування.
Повідомлень про побічні реакції, пов’язані з передозуванням еплеренону у людей, отримано не було. Очікується, що найімовірнішими проявами передозування препарату у людини будуть артеріальна гіпотензія або гіперкаліємія. Еплеренон неможливо вивести з організму за допомогою гемодіалізу. Було продемонстровано, що еплеренон ефективно зв’язується з активованим вугіллям. У разі розвитку артеріальної гіпотензії слід розпочинати підтримуюче лікування. При розвитку гіперкаліємії слід розпочинати лікування згідно зі стандартами.
Побічні реакції.
У ході двох досліджень (EPHESUS і EMPHASIS-HF) було продемонстровано, що загальна частота розвитку побічних реакцій при застосуванні еплеренону та плацебо була однаковою.
Нижче наведені побічні реакції, які, можливо, пов’язані із застосуванням еплеренону та які виникали у ході лікування частіше, ніж у ході застосування плацебо, або серйозні побічні реакції, що виникали у ході лікування частіше, ніж у ході застосування плацебо, або ті, що були описані у ході постмаркетингового спостереження.
Побічні реакції класифіковані згідно зі словником стандартизованої медичної термінології MedDRA за системами організму з наступною частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не можна визначити за наявною інформацією).
Інфекції та інвазії: нечасто – пієлонефрит, інфекції, фарингіт.
З боку системи крові та лімфатичної системи: нечасто – еозинофілія.
З боку ендокринної системи: нечасто – гіпотиреоз.
З боку метаболізму та обміну речовин: часто – гіперкаліємія (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»), гіперхолестеринемія; нечасто – гіпонатріємія, зневоднення, гіпертригліцеридемія.
З боку психіки: часто – безсоння.
З боку нервової системи: часто – синкопе, запаморочення, головний біль; нечасто – гіпестезія.
З боку серця: часто – лівошлуночкова недостатність, фібриляція передсердь; нечасто – тахікардія.
З боку судин: часто – гіпотензія; нечасто – тромбоз артерій кінцівок, ортостатична гіпотензія.
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – кашель.
З боку шлунково-кишкового тракту: часто – діарея, нудота, запор, блювання; нечасто – здуття живота.
З боку шкіри та підшкірної тканини: часто – висипання, свербіж; нечасто – ангіоневротичний набряк, гіпергідроз.
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: часто – м’язові спазми, біль у спині; нечасто – біль у кістково-м’язовій системі.
З боку нирок та сечовидільної системи: часто – порушення функції нирок (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).
З боку гепатобіліарної системи: нечасто – холецистит.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто – гінекомастія.
Загальні порушення та розлади у місці введення: часто – астенія; нечасто – нездужання.
Лабораторні дослідження: часто – підвищення сечовини крові, підвищення рівня креатиніну; нечасто – зниження кількості рецепторів епідермального фактора росту, підвищення рівня глюкози крові.
У ході дослідження EPHESUS у групі пацієнтів віком ≥ 75 років було зареєстровано чисельно більшу кількість випадків інсульту. Водночас статистично достовірної різниці у частоті інсультів між групами еплеренону (30) та плацебо (22) виявлено не було. У дослідженні EMPHASIS-HF кількість інсультів у пацієнтів віком ≥ 75 років становила 9 у групі лікування еплереноном та 8 у групі плацебо.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до місцевих вимог.
Термін придатності.
2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у пачці з картону.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
ТОВ НВФ «МІКРОХІМ»
(виробничі операції)
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Україна, 93400, Луганська обл., м. Сєвєродонецьк, вул. Промислова, буд. 24-в.