РИБАВІРИН-ФАРМЕКС

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

РИБАВІРИН-ФАРМЕКС

(RIBAVIRIN-PHARMEX)

 

Склад:

діюча речовина: рибавірин;

1 капсула містить рибавірину 200 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, магнію стеарат, натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна;

оболонка капсули: желатин, титану діоксид (Е 171), азорубін (Е 122).

 

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули номер 1. Корпус і кришка червоного кольору. Вміст капсул – порошок білого або майже білого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Нуклеозиди і нуклеотиди, за виключенням інгібіторів зворотної транскриптази. Код АТХ J05А B04.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

РИБАВІРИН-ФАРМЕКС  (рибавірин) – синтетичний аналог нуклеозидів, активний in vitro щодо деяких РНК- і ДНК-вірусів. Механізм, завдяки якому рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b впливає на вірус гепатиту С, невідомий. Монотерапія рибавірином хронічного гепатиту С не призводить до елімінації вірусу (РНК-вірусу гепатиту С) або покращання гістологічної картини печінки після 6-12 місяців терапії та протягом 6 місяців періоду подальшого спостереження. Однак комбінація рибавірину з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b у клінічних випробуваннях призвела до підвищення рівня відповіді на лікування порівняно з монотерапією пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b.

Фармакокінетика.

Рибавірин легко всмоктується після прийому внутрішньо разової дози (Т_max=1,5 години) і швидко розподіляється по організму. Фаза виведення з організму досить тривала. Напівперіоди всмоктування, розподілу та виведення разової дози становлять 0,05, 3,73 та 79 годин відповідно. Рибавірин всмоктується інтенсивно, лише приблизно 10 % міченої дози виводиться з фекаліями. Однак абсолютна біодоступність становить приблизно 45-65 %, що, можливо, пов’язано з метаболізмом першого проходження. Існує лінійна залежність між дозою та показником біодоступності (AUC_tf) при прийомі разових доз рибавірину у кількості від 200 до 1200 мг. Об’єм розподілу становить приблизно 5000 л. Рибавірин не зв’язується з білками плазми крові.

Після одноразового перорального застосування рибавірину була продемонстрована висока фармакокінетична мінливість як у одного пацієнта, так і серед різних пацієнтів (варіабельність величин площі під кривою «концентрація-час» (AUC), максимальна концентрація у плазмі крові (С_max) у одного пацієнта становить приблизно 30 %), що можна пояснити інтенсивним метаболізмом першого проходження і значним переносом у кровоносному руслі та за його межами.

Перенесення рибавірину неплазмовим шляхом було досліджено особливо детально щодо еритроцитів. Було показано, що загалом транспорт відбувається за участі зрівноважуючого нуклеозидного переносника типу е_s. Цей вид переносника наявний майже в усіх типах клітин і може бути фактором, який зумовлює великий об’єм розподілу рибавірину. Співвідношення концентрації рибавірину цільна кров/плазма становить приблизно 60:1; надлишок рибавірину у цільній крові існує у вигляді нуклеотидів рибавірину, ізольованих в еритроцитах.

Рибавірин метаболізується двома шляхами: оборотне фосфорилювання та деградаційні перетворення, куди входять дерибозилювання та амідний гідроліз з утворенням триазольного карбоксильного метаболіту. Сам рибавірин та його метаболіти – триазолкарбоксамід і триазолкарбонова кислота – виводяться з організму із сечею.

При багаторазовому застосуванні рибавірин екстенсивно акумулюється у плазмі крові, співвідношення показників біодоступності (AUC_12h) при багаторазовому та одноразовому прийомі дорівнює 6. При пероральному прийомі (600 мг 2 рази на добу) стаціонарна концентрація рибавірину у плазмі крові досягалася до кінця 4-го тижня, при цьому вона становила приблизно 2200 нг/мл. Після припинення прийому період напіввиведення становив приблизно 298 годин, що, імовірніше, говорить про його повільне виведення із позаплазмових структур.

Здатність проникати у сім’яну рідину. Вивчалася здатність рибавірину проникати у сім’яну рідину. Концентрація рибавірину в сім’яній рідині приблизно у 2 рази вища, ніж у сироватці крові. Проте системна експозиція рибавірину у жінки після статевого контакту з чоловіком, який отримує лікування, залишається дуже обмеженою порівняно з терапевтичною концентрацією рибавірину в плазмі крові. 

Вплив їжі. Біодоступність одноразової пероральної дози рибавірину підвищується при одночасному вживанні їжі з високим вмістом жирів (обидва показники, AUC_tf і С_max, збільшуються на 70 %). Можливо, підвищення біодоступності у цьому дослідженні відбувалося за рахунок повільного транзиту або зміненої рН. Клінічна значущість результатів цього дослідження невідома. У головному клінічному дослідженні з ефективності для досягнення С_max рибавірину пацієнтам було запропоновано приймати рибавірин разом із їжею.

Функція нирок. У хворих із нирковою недостатністю фармакокінетика рибавірину при одноразовому прийомі змінюється (показники AUC_tf і С_max збільшуються) порівняно з пацієнтами із кліренсом креатиніну > 90 мл/хв. Ця зміна передусім зумовлена зниженням кліренсу у таких хворих. Концентрація рибавірину не зазнає суттєвих змін при гемодіалізі.

Функція печінки. Фармакокінетика рибавірину при застосуванні одноразової дози хворим із печінковою недостатністю легкого, помірного або тяжкого ступеня (А, В або С за класифікацією Чайлда–П’ю) аналогічна фармакокінетиці рибавірину у здорових добровольців у групі контролю.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років). Спеціального фармакокінетичного аналізу у пацієнтів літнього віку не проводили. Проте у популяційному фармакокінетичному дослідженні вік не був одним із основних факторів, які впливають на кінетику рибавірину; основним таким фактором є функція нирок.

Популяційний фармакокінетичний аналіз проводили на основі показників концентрації у сироватці крові, проби якої періодично брали у 4 контрольованих клінічних дослідженнях. Розроблена модель кліренсу показала, що основними коваріатами є маса тіла, стать, вік і рівень креатиніну в сироватці крові. У чоловіків кліренс виявився приблизно на 20 % вищим, ніж у жінок. Кліренс збільшувався залежно від маси тіла та зменшувався у людей віком від 40 років. Через існування значної варіабельності величин, яка не враховувалася у цій моделі, вплив цих коваріатів на кліренс рибавірину має невелике клінічне значення.

Діти та підлітки

Рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b

Фармакокінетичні властивості рибавірину і пегінтерферону альфа-2b при багаторазовому застосуванні оцінювали протягом клінічного дослідження у дітей та підлітків із хронічним гепатитом С. За розрахунками, у дітей та підлітків, яким вводять пегінтерферон альфа-2b у дозі 60 мкг/м² на тиждень, логарифмічно трансформоване співвідношення системної дії протягом інтервалу між введеннями на 58 % (90 % довірчий інтервал: 141-177 %) перевищує величину, яка спостерігалась у дорослих добровольців при дозі 1,5 мкг/кг на тиждень. У цьому дослідженні фармакокінетика рибавірину (нормалізована за дозою) не відрізнялася від даних, отриманих у попередньому дослідженні при застосуванні рибавірину у комбінації з інтерфероном альфа-2b як для дітей та підлітків, так і для дорослих пацієнтів.

Рибавірин у  комбінації з інтерфероном альфа-2b

Фармакокінетика рибавірину та інтерферону альфа-2b (нормалізована за дозою) не відрізнялася у дорослих та дітей віком від 5 до 16 років.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Терапія трьома препаратами

РИБАВІРИН-ФАРМЕКС у комбінації з боцепревіром і пегінтерфероном альфа-2b показаний для лікування хронічного гепатиту С (генотип 1) у дорослих пацієнтів (віком від 18 років) із компенсованим захворюванням печінки, які раніше не отримували лікування або якщо попереднє лікування було неефективним.

Слід ознайомитися з інструкціями для застосування пегінтерферону альфа-2b і боцепревіру, якщо препарат РИБАВІРИН-ФАРМЕКС застосовують у комбінації з такими препаратами.

Терапія двома препаратами

Лікарський засіб РИБАВІРИН-ФАРМЕКС показаний для лікування хронічного гепатиту С у дорослих та дітей віком від 3 років; препарат слід застосовувати тільки у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. Препарат РИБАВІРИН-ФАРМЕКС  не можна застосовувати як монотерапію.

Слід ознайомитися з інструкціями для застосування пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b, якщо препарат РИБАВІРИН-ФАРМЕКС  застосовують у комбінації з такими препаратами.

Інформації про безпеку або ефективність застосування препарату РИБАВІРИН-ФАРМЕКС  з іншими формами інтерферону (тобто крім альфа-2b) не існує.

Пацієнти, які раніше не отримували лікування

Дорослі (віком від 18 років)

Лікарський засіб РИБАВІРИН-ФАРМЕКС  показаний:

- у схемі лікування трьома препаратами: у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b і боцепревіром для лікування хронічного гепатиту С (генотип 1) у дорослих пацієнтів із компенсованим захворюванням печінки;

- у схемі лікування двома препаратами: у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b для лікування хронічного гепатиту С у дорослих пацієнтів, які раніше не отримували лікування (при відсутності декомпенсації функції печінки, при підвищенні рівня АЛТ і при позитивному тесті на РНК вірусу гепатиту С (HCV-РНК);

- у схемі лікування двома препаратами: у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b для лікування хронічного гепатиту С у пацієнтів із компенсованим цирозом і/або клінічно стабільною супутньою ВІЛ-інфекцією.

Терапія двома препаратами

Діти віком від 3 років і підлітки

Лікарський засіб РИБАВІРИН-ФАРМЕКС показаний у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b для лікування хронічного гепатиту С у дітей віком від 3 років, а також підлітків, які раніше не отримували лікування, за відсутності декомпенсації функції печінки і при наявності РНК-вірусу гепатиту С.

Якщо розглядається питання щодо відкладання лікування до досягнення дорослого віку, слід пам’ятати, що комбінована терапія індукує затримку росту, що може мати необоротний характер у деяких пацієнтів. Рішення про лікування слід приймати індивідуально для кожного пацієнта.

Пацієнти, які раніше отримували лікування

Дорослі

Лікарський засіб РИБАВІРИН-ФАРМЕКС показаний:

- у схемі лікування трьома препаратами: у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b і боцепревіром для лікування хронічного гепатиту С (генотип 1) у дорослих пацієнтів із компенсованим захворюванням печінки;

- у схемі лікування двома препаратами: у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b для лікування хронічного гепатиту С у разі, якщо попереднє лікування тільки інтерфероном альфа (пегільованим або непегільованим) або його комбінацією з рибавірином було неефективним;

- у схемі лікування двома препаратами: у комбінації з інтерфероном альфа-2b для лікування хронічного гепатиту С у разі, якщо попередня монотерапія інтерфероном альфа спочатку була ефективною (нормалізація АЛТ до моменту закінчення курсу лікування), але згодом виник рецидив.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до рибавірину або до будь-якого компонента препарату.

Вагітність. Терапію не слід розпочинати, поки не буде отриманий негативний результат тесту на вагітність.

Чоловіки, жінки яких є вагітними.

Період годування груддю.

Тяжкі захворювання серця, включаючи нестабільні та неконтрольовані форми, які спостерігаються протягом 6 місяців до початку лікування.

Тяжкі виснажливі захворювання.

Хронічна ниркова недостатність або кліренс креатиніну < 50 мл/хв. Протипоказано також пацієнтам, яким проводять гемодіаліз.

Тяжкі порушення функції печінки (ступеня В або С за класифікацією Чайлда-П’ю) або декомпенсований цироз печінки.

Гемоглобінопатія (наприклад, таласемія, серпоподібноклітинна анемія).

Призначення пегінтерферону α-2b протипоказане пацієнтам, коінфікованим вірусом гепатиту С/ВІЛ із цирозом печінки та порушеннями функції печінки ≥ 6 балів за класифікацією Чайлда-П’ю.

Протипоказано дітям та підліткам при наявності анамнестичних або клінічних даних про тяжкий психічний розлад, особливо депресію, суїцидальні думки або спробу самогубства.

Аутоімунний гепатит або інші аутоімунні захворювання в анамнезі (у зв’язку з комбінацією з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

За результатами досліджень in vitro на мікросомальних препаратах печінки людини, ферменти цитохрому Р450 не беруть участі у метаболічних перетвореннях рибавірину. Рибавірин не пригнічує ферменти цитохрому Р450. Токсикологічні випробовування не дають підстави вважати, що рибавірин стимулює ферментативну активність печінки. Тому існує мінімальна ймовірність взаємодії з цитохромом Р450.

Рибавірин, інгібуючи інозин монофосфат дегідрогеназу, може впливати на метаболізм азатіоприну з подальшим накопиченням 6-метилтіоінозину монофосфату, який асоційований із мієлотоксичністю у пацієнтів, які отримують лікування азатіоприном. Слід уникати застосування пегільованого альфа-інтерферону і рибавірину одночасно з азатіоприном. У індивідуальних випадках, коли перевага застосування рибавірину одночасно з азатіоприном перевищує потенційний ризик, рекомендовано часто контролювати гематологічні показники в період одночасного застосування азатіоприну, щоб ідентифікувати ознаки мієлотоксичності, а при їх наявності застосування цих препаратів слід припинити.

Не проводили дослідження взаємодії рибавірину з іншими лікарськими засобами, крім пегінтерферону альфа-2b, інтерферону альфа-2b та антацидів.

Інтерферон альфа-2b

За даними фармакокінетичного дослідження, при неодноразовому сумісному застосуванні не було виявлено ознак взаємодії між рибавірином і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b.

Антациди

Біодоступність рибавірину у дозі 600 мг знижувалася при одночасному прийомі антацидного препарату, що містив сполуки магнію та алюмінію або симетикон; показник AUC_tf зменшився на 14 %. Можливо, зниження біодоступності у цьому дослідженні було спричинено затримкою транспортування рибавірину або зміною рН. Вважається, що ця взаємодія не має клінічного значення.

Аналоги нуклеозидів

Застосування нуклеозидних аналогів окремо або у комбінації з іншими нуклеозидами може призвести до розвитку лактатацидозу. Рибавірин in vitro підвищує вміст фосфорильованих метаболітів пуринових нуклеозидів. Цей ефект збільшує ризик виникнення лактатацидозу, спричиненого пуриновими аналогами нуклеозидів (наприклад, диданозином або абакавіром). Не рекомендовано одночасне застосування рибавірину і диданозину. Зафіксовано випадки мітохондріальної токсичності (лактатацидоз і панкреатит), деякі з них були летальними.

При застосуванні зидовудину у схемі лікування при ВІЛ-інфекції відзначалися випадки посилення анемії через лікування рибавірином, хоча точний механізм такої взаємодії залишається невідомим. Через збільшення ризику анемії рибавірин не рекомендується застосовувати разом із зидовудином. Слід переглянути схему сумісного прийому зидовудину та лікарського засобу РИБАВІРИН-ФАРМЕКС на тлі високоактивної антиретровірусної терапії (ВААРТ), якщо спостерігається анемія. Це особливо важливо для пацієнтів, у яких уже виникала анемія при застосуванні зидовудину.

Можливість взаємодії з РИБАВІРИН-ФАРМЕКС зберігається протягом 2 місяців (5 періодів напіввиведення рибавірину) після припинення застосування через тривалий період напіввиведення.

Свідчень про взаємодію лікарського засобу РИБАВІРИН-ФАРМЕКС із ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази або інгібіторами протеаз немає.

Опубліковано суперечливі дані  щодо  одночасного застосування абакавіру і рибавірину. Деякі дані вказують на ризик меншої відповіді на лікування пегільованим інтерфероном/рибавірином у пацієнтів із коінфекцією вірусу гепатиту С і ВІЛ, які отримують абакавір при антиретровірусній терапії. Слід вжити запобіжних заходів при одночасному застосуванні цих препаратів.

 

Особливості застосування.

Виходячи з даних клінічних досліджень, застосування рибавірину як монотерапії не є ефективним, тому лікарський засіб РИБАВІРИН-ФАРМЕКС не слід застосовувати як єдиний терапевтичний засіб лікування гепатиту С. Ефективність та безпека застосування комбінованої терапії були встановлені тільки для рибавірину у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, розчином для ін’єкцій.

При вирішенні питання про необхідність біопсії печінки перед початком терапії слід керуватися діючими рекомендаціями щодо лікування.

Психічні захворювання та розлади з боку центральної нервової системи (ЦНС). У деяких пацієнтів під час комбінованої терапії рибавірином і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, навіть протягом 6-місячного періоду спостереження після припинення такого лікування, спостерігалися значні порушення з боку ЦНС, зокрема депресія, суїцидальні думки та спроби самогубства. Серед дітей та підлітків, яким проводили лікування рибавірином у комбінації з інтерфероном альфа-2b, суїцидальні думки або спроби самогубства протягом лікування та 6-місячного періоду спостереження після лікування спостерігалися частіше, ніж серед дорослих пацієнтів. У дітей та підлітків, так само як і у дорослих пацієнтів, виникали інші психічні розлади (наприклад, депресія, емоційна лабільність та сонливість). При застосуванні альфа-інтерферонів також спостерігалися інші розлади з боку ЦНС, включаючи агресивну поведінку (іноді спрямовану проти інших людей, наприклад думки про вбивство), біполярний розлад, манії, сплутаність свідомості та порушення ментального статусу.

Пацієнтам необхідне ретельне спостереження для виявлення будь-яких ознак психічних розладів. У разі появи таких симптомів лікар, який призначив лікування, повинен оцінити потенційну серйозність таких побічних реакцій та потребу у проведенні відповідного лікування. Якщо симптоми психічних захворювань не зникнуть або навіть посиляться, а також якщо з’являться суїцидальні думки або думки про вбивство, рекомендується припинити лікування препаратом РИБАВІРИН-ФАРМЕКС  у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b та, при необхідності, надати пацієнту відповідну психіатричну допомогу.

Пацієнти з наявністю в анамнезі або клінічними проявами тяжких психічних станів. Якщо вирішено, що комбінована терапія препаратом РИБАВІРИН-ФАРМЕКС  і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b необхідна для дорослих пацієнтів із клінічними або анамнестичними даними про тяжкі психічні або пограничні розлади, її слід розпочинати тільки після проведення відповідної індивідуальної діагностики та на тлі терапевтичного ведення психічного стану.

Застосування препарату РИБАВІРИН-ФАРМЕКС і пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b для лікування дітей та підлітків із клінічними або анамнестичними даними про тяжкий психічний розлад протипоказане.

Пацієнти, які вживають/зловживають психоактивними речовинами. У пацієнтів із вірусним гепатитом С, які одночасно вживають психоактивні речовини (алкоголь, марихуану та інші), існує високий ризик розвитку порушень з боку психіки або загострення існуючого порушення психіки при лікуванні інтерфероном альфа. Якщо для таких пацієнтів лікування інтерфероном альфа необхідне, наявність психічних супутніх захворювань і потенціал для застосування інших речовин слід ретельно оцінити і вжити відповідних заходів перед початком терапії. Якщо необхідно (для оцінки стану, лікування і подальшого спостереження), слід розглянути питання про міждисциплінарний підхід, включаючи психолога або нарколога. Стан пацієнта слід ретельно контролювати під час терапії, а також після припинення лікування. Рекомендовано раннє втручання щодо повторного виникнення або розвитку психічних порушень і застосування психоактивних речовин.

Зниження рівня гемоглобіну < 10 г/дл спостерігалося у дорослих пацієнтів та у дітей та підлітків, які лікувалися рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. Хоча рибавірин не має безпосереднього впливу на серцево-судинну систему, анемія, пов’язана із прийомом препарату РИБАВІРИН-ФАРМЕКС, може спричинити прогресування серцевої недостатності та/або загострення симптомів коронарного захворювання. Тому лікарський засіб РИБАВІРИН-ФАРМЕКС призначають з обережністю пацієнтам із захворюваннями серця. Слід оцінювати стан серцево-судинної системи перед початком лікування та протягом терапії. У випадку виявлення будь-яких ознак погіршення з боку серцево-судинної системи терапію необхідно припинити.

Серцево-судинна система. Дорослі пацієнти, які мають або мали застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда та/або аритмію, повинні перебувати під постійним наглядом лікаря. Пацієнтам із захворюваннями серця перед початком і під час лікування рекомендується проводити електрокардіографію. Аритмії (в основному надшлуночкові) зазвичай піддаються звичайній терапії, але можуть вимагати припинення терапії. Немає даних щодо застосування комбінованої терапії дітям та підліткам із серцево-судинним захворюванням в анамнезі.

Гіперчутливість негайного типу. При розвитку гострої реакції гіперчутливості (наприклад, кропив’янки, ангіоневротичного набряку, бронхоспазму, анафілаксії) застосування препарату РИБАВІРИН-ФАРМЕКС слід негайно припинити та призначити відповідне лікування. Транзиторні шкірні висипання не є підставою для припинення лікування.

Офтальмологічні зміни. Рибавірин застосовують у комбінації з альфа-інтерферонами. У рідкісних випадках при проведенні комбінованого лікування за допомогою альфа-інтерферонів зафіксовано випадки ретинопатії, включаючи кровотечу та ексудати у сітківці, папілярний набряк, нейропатію зорового нерва та оклюзію артерії або вени сітківки, що може призвести до погіршення зору. Всім пацієнтам необхідно провести офтальмологічне обстеження перед початком лікування. Якщо у пацієнта з’явилися ознаки захворювання очей або погіршився зір, необхідно невідкладно провести повне офтальмологічне обстеження. У пацієнтів з існуючими офтальмологічними захворюваннями (наприклад, діабетична або гіпертензивна ретинопатія) під час комбінованого лікування за допомогою альфа-інтерферонів необхідно періодично проводити офтальмологічне обстеження. Якщо у пацієнтів з’явилися нові або посилюються існуючі офтальмологічні захворювання, необхідно припинити комбіноване лікування із застосуванням альфа-інтерферонів.

Функція печінки. Усі пацієнти, у яких протягом лікування виявили ознаки значного погіршення функції печінки, повинні знаходитися під ретельним наглядом. Терапію слід припинити для пацієнтів, у яких було виявлено підвищення коагуляції, що може вказувати на декомпенсацію печінки.

Потенціал посилення імуносупресії. Опубліковано повідомлення про панцитопенію і пригнічення кісткового мозку, що виникали впродовж 3-7 тижнів після застосування пегінтерферону і рибавірину одночасно з азатіоприном. Така мієлотоксичність зникала через 4-6 тижнів після відміни антивірусної терапії вірусу гепатиту С і одночасно азатіоприну, а також не виникала знову після повторного індивідуального застосування будь-якого з препаратів.

Змішана інфекція ВІЛ і вірусом гепатиту С

Мітохондріальна токсичність та лактоацидоз. Лікування необхідно проводити з обережністю для пацієнтів із ВІЛ-інфекцією та супутньою інфекцією вірусного гепатиту С, яким проводиться лікування нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (особливо диданозином та ставудином) у комплексі з комбінацією рибавірину та інтерферону альфа-2b. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які застосовують нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, при лікуванні рибавірином лікарі повинні ретельно контролювати показники мітохондріальної токсичності та лактоацидозу. Зокрема, лікарський засіб РИБАВІРИН-ФАРМЕКС не рекомендується приймати разом із диданозином та ставудином через ризик мітохондріальної токсичності та для обмеження ризику дублювання мітохондріальної токсичності відповідно.

Декомпенсація функції печінки у пацієнтів зі змішаною інфекцією ВІЛ і вірусом гепатиту С та прогресуючим цирозом. У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією та прогресуючим цирозом, які отримують ВААРТ, збільшується ризик розвитку печінкової декомпенсації та летального наслідку. Додаткове застосування альфа-інтерферонів окремо або у комбінації з рибавірином підвищує вищезазначений ризик у цієї категорії пацієнтів. Інші фактори, які спричиняють збільшення ризику розвитку печінкової декомпенсації у пацієнтів із супутньою інфекцією, включають лікування диданозином та збільшення концентрації білірубіну в сироватці крові. Пацієнтам із супутньою інфекцією, яким проводиться як антиретровірусна терапія, так і лікування гепатиту, потрібен ретельний нагляд і оцінка ступеня порушень за класифікацією Чайлда–П’ю. Якщо у пацієнтів виникла печінкова декомпенсація, необхідно негайно припинити лікування гепатиту і провести повторну оцінку схеми антиретровірусної терапії.

Гематологічні порушення у пацієнтів зі змішаною інфекцією ВІЛ і вірусом гепатиту С. У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією, які отримують ВААРТ та лікування рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, збільшується ризик розвитку гематологічних порушень (наприклад, нейтропенії, тромбоцитопенії та анемії) порівняно з ризиком у пацієнтів тільки із вірусом гепатиту С. Більшість таких порушень зникає при зменшенні дози, але таким пацієнтам необхідне ретельне спостереження за гематологічними параметрами. У пацієнтів, яких лікують рибавірином та зидовудином, збільшується ризик розвитку анемії, тому рибавірин не рекомендується застосовувати разом із зидовудином.

Пацієнти зі зменшеною кількістю клітин CD4. Дані щодо ефективності та безпеки лікування пацієнтів, інфікованих ВІЛ і вірусом гепатиту С з рівнем клітин CD4 < 200/мкл, обмежені. Лікування пацієнтів із низьким рівнем клітин CD4 необхідно проводити обережно.

Слід керуватися інструкцією для медичного застосування відповідних антиретровірусних препаратів, які застосовуються разом із препаратами для лікуванням вірусного гепатиту С, для отримання інформації про токсичність кожного препарату та можливе посилення токсичності при сумісному застосуванні рибавірину і пегінтерферону альфа-2b.

Дентальні та періодонтальні порушення. Повідомляли про розвиток дентальних та періодонтальних порушень з можливою втратою зубів у пацієнтів, які отримували комбіновану терапію рибавірином і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном               альфа-2b. До того ж сухість у роті може негативно впливати на зуби та слизову оболонку рота під час довготривалої комбінованої терапії рибавірином і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. Пацієнтам слід рекомендувати ретельно чистити зуби 2 рази на день та регулярно проходити стоматологічне обстеження. Крім цього, у деяких пацієнтів може виникати блювання, після чого вони повинні ретельно споліскувати ротову порожнину.

Лабораторні дослідження. Усім хворим до початку терапії рекомендується проводити загальний аналіз крові (розгорнутий аналіз із визначенням лейкоцитарної формули) та біохімічний аналіз крові (електроліти, сироватковий креатинін, печінкові проби, сечова кислота). До початку комбінованої терапії прийнятними є такі вихідні значення показників крові:

·      гемоглобін            дорослі: ³ 120 г/л (жінки) та ³ 130 г/л (чоловіки);

                                    діти та підлітки: ³ 110 г/л (дівчата) та  ³ 120 г/л (хлопці);

·         тромбоцити         ³ 100´10⁹/л;

·         нейтрофіли          ³ 1,5´10⁹/л.

Лабораторні дослідження необхідно проводити на 2-му та 4-му тижні лікування, а надалі – згідно з клінічними показаннями. Періодично протягом лікування необхідно визначати рівень HCV-РНК.

Жінки репродуктивного віку. Жінки, які отримують лікування, та жінки – статеві партнерки чоловіків, які отримують лікування, повинні щомісячно протягом усього періоду лікування та протягом 4 місяців та 7 місяців відповідно після завершення лікування проводити тести на вагітність, оскільки рибавірин не можна застосовувати вагітним.

При застосуванні препарату РИБАВІРИН-ФАРМЕКС можливе збільшення концентрації сечової кислоти через гемоліз, тому необхідно ретельно спостерігати за схильними до цього захворювання пацієнтами для виявлення ознак подагри.

Допоміжні речовини. Одна капсула препарату РИБАВІРИН-ФАРМЕКС містить 40 мг лактози. У разі встановленої непереносимості деяких цукрів слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб. Не слід застосовувати препарат пацієнтам, які страждають на непереносимість галактози, лактазну недостатність або глюкозо-галактозну мальабсорбцію.

Вміст у складі оболонки капсули азобарвника – азорубіну (Е 122) – може спричинити виникнення алергічних реакцій.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування рибавірину протипоказане під час вагітності.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків і жінок.

Жінки (пацієнтки). Рибавірин не можна застосовувати вагітним жінкам. Для запобігання вагітності пацієнтки повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції. Прийом рибавірину не слід розпочинати, якщо не був отриманий негативний результат тесту на вагітність безпосередньо перед початком лікування. Жінки репродуктивного віку та їхні статеві партнери повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами під час лікування та протягом 9 місяців після завершення лікування; протягом цього періоду потрібно щомісячно проводити стандартний тест на вагітність. Жінка повинна знати про значний ризик тератогенної дії рибавірину на плід, у разі якщо вона завагітніє під час лікування або протягом 4 місяців після завершення лікування.

Чоловіки-пацієнти та їхні статеві партнерки. Слід застосовувати ефективні засоби контрацепції для попередження вагітності у партнерок чоловіків, які лікуються рибавірином. Рибавірин накопичується у клітинах і дуже повільно виводиться з організму. Залишається невідомим можливий тератогенний або генотоксичний вплив рибавірину, який міститься у спермі, на ембріон/плід людини. Пацієнти чоловічої статі та їхні партнерки репродуктивного віку повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами під час лікування рибавірином та протягом 7 місяців після завершення лікування. Чоловіки-пацієнти повинні використовувати презерватив для запобігання потраплянню сперми, якщо їхня партнерка вагітна.

Період годування груддю. Питання про можливість виділення рибавірину у грудне молоко залишається нез’ясованим. Через можливий розвиток побічних реакцій у дитини годування груддю необхідно припинити до початку лікування.

Фертильність (доклінічні дані)

Фертильність: у дослідженнях на тваринах встановлено, що рибавірин оборотно впливав на сперматогенез.

Тератогенність: спостерігався виражений тератогенний і/або ембріоцидальний потенціал рибавірину в усіх видів тварин, на яких проводилися відповідні дослідження, при застосуванні у дозі, що становить 1/20 рекомендованої дози для людини.

Генотоксичність: рибавірин індукує генотоксичність.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Рибавірин не впливає або чинить лише незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами, але при його комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b вплив може змінюватися. Тому пацієнтам, у яких під час лікування з’явилися стомлюваність, сонливість, запаморочення або сплутаність свідомості, рекомендується уникати керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід лікування хворих на гепатит С.

Лікарський засіб РИБАВІРИН-ФАРМЕКС необхідно застосовувати у комбінації або з пегінтерфероном альфа-2b, або з інтерфероном альфа-2b (схема лікування двома препаратами), або дорослим пацієнтам із хронічним гепатитом С (генотип 1) у комбінації з боцепревіром і пегінтерфероном альфа-2b (схема лікування трьома препаратами).

При призначенні комбінованої терапії слід керуватися також інструкціями для медичного застосування боцепревіру, пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b.

Дозування

Доза препарату РИБАВІРИН-ФАРМЕКС залежить від маси тіла пацієнта. РИБАВІРИН-ФАРМЕКС, капсули, приймати внутрішньо, з їжею, щоденно, за 2 прийоми (вранці та ввечері).

Дорослі

Доза препарату РИБАВІРИН-ФАРМЕКС залежить від маси тіла пацієнта (див. таблицю 1).

РИБАВІРИН-ФАРМЕКС необхідно застосовувати у комбінації або з пегінтерфероном альфа-2b (1,5 мкг/кг/тиждень), або з інтерфероном альфа-2b (3 млн МО 3 рази на тиждень). Вибір режиму комбінованої терапії проводиться індивідуально з урахуванням очікуваної ефективності та безпеки обраної комбінації.

Таблиця 1

Доза препарату РИБАВІРИН-ФАРМЕКС (залежно від маси тіла) для пацієнтів із моноінфекцією вірусом гепатиту С або коінфекцією вірусом гепатиту С і ВІЛ, а також незалежно від генотипу

 

Тривалість терапії у пацієнтів, які раніше не отримували лікування

Схема лікування трьома препаратами

Слід ознайомитися з інструкціями для медичного застосування боцепревіру і пегінтерферону альфа-2b.

Схема лікування двома препаратами (з пегінтерфероном альфа-2b)

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді. У пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С генотипу 1, у яких не відбувалося зменшення HCV-РНК до рівня нижче рівня визначення або у яких не досягалася адекватна вірусологічна відповідь після 4 або                  12 тижнів лікування, ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді дуже низька, тому таким пацієнтам рекомендується припинити це лікування.

Генотип 1: пацієнтам, які продемонстрували вірусологічну відповідь на 12-му тижні лікування, терапію слід продовжувати наступні 9 місяців (у цілому 48 тижнів).

Щодо пацієнтів, у яких через 12 тижнів лікування відбулося зменшення рівня HCV-РНК мінімум на ≥ 2 log порівняно з початковим періодом, потрібно провести повторну оцінку на 24 тижні лікування, і якщо рівень HCV-РНК буде нижчим рівня визначення, то необхідно провести повний курс лікування (тобто загалом 48 тижнів). Проте якщо через 24 тижні лікування рівень HCV-РНК буде все ще перевищувати рівень визначення, необхідно припинити лікування.

Для  підгрупи  пацієнтів з інфекцією  генотипу 1 та низьким вірусним  навантаженням

(< 600000 МО/мл), у яких через 4 тижні лікування не виявляється HCV-РНК і через 24 тижні лікування результат аналізу для виявлення HCV-РНК залишається негативним, лікування можна або припинити після цих 24 тижнів, або продовжити протягом ще 24 тижнів (тобто загальна тривалість лікування – 48 тижнів). Але при 24-тижневій загальній тривалості лікування збільшується ризик рецидиву порівняно з 48-тижневою тривалістю лікування.

Генотип 2 чи 3: рекомендована тривалість лікування становить 24 тижні для всіх пацієнтів, крім пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією, лікування яких потрібно проводити протягом 48 тижнів.

Генотип 4: вважається, що пацієнти, інфіковані вірусом генотипу 4, важче піддаються лікуванню; існують дані про схожість у лікуванні цих пацієнтів і пацієнтів із генотипом 1.

Тривалість терапії у пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатиту С і ВІЛ, які раніше не отримували лікування

Схема лікування двома препаратами. Для пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією рекомендована тривалість лікування рибавірином у дозі, залежній від маси тіла (див. таблицю 1), становить 48 тижнів, незалежно від генотипу.

Прогнозування розвитку або відсутності відповіді у пацієнтів із коінфекцією вірусу гепатиту С і ВІЛ, які раніше не отримували лікування

Рання вірусологічна відповідь на 12-му тижні лікування (зниження вірусологічного навантаження на 2 log або рівень HCV-РНК нижче рівня визначення) є прогностичним фактором щодо розвитку стійкої вірусологічної відповіді.

Тривалість лікування при повторному лікуванні

Схема лікування трьома препаратами. Слід ознайомитися з інструкціями для медичного застосування боцепревіру і пегінтерферону альфа-2b.

Схема лікування двома препаратами (з пегінтерфероном альфа-2b)

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді. Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді: для всіх пацієнтів, незалежно від генотипу вірусу, у яких через                      12 тижнів лікування відбулося зменшення HCV-РНК до рівня нижче рівня визначення, необхідно провести 48-тижневий курс лікування. При проведенні повторного лікування у пацієнтів, у яких через 12 тижнів лікування відсутня вірусологічна відповідь (тобто величина HCV-РНК не зменшилася до рівня нижче рівня визначення), ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді через 48 тижнів лікування дуже низька.

Для пацієнтів із вірусом генотипу 1, у яких відсутня реакція на лікування, доцільність повторного лікування тривалістю понад 48 тижнів не вивчали при проведенні комбінованої терапії за допомогою пегільованого інтерферону альфа-2b та рибавірину.

Застосування препарату РИБАВІРИН-ФАРМЕКС (капсули) у комбінації з інтерфероном альфа-2b (тільки у схемі лікування двома препаратами)

Тривалість терапії при застосуванні інтерферону альфа-2b. На підставі результатів клінічних досліджень рекомендована тривалість лікування пацієнтів становить не менше 6 місяців. Під час цих клінічних досліджень, у яких лікування тривало протягом 1 року, у пацієнтів, у яких не досягалася вірусологічна відповідь після 6 місяців лікування (рівень HCV-РНК перевищував нижню межу визначення), ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді (величина HCV-РНК через 6 місяців після завершення лікування знаходиться нижче рівня визначення) була дуже низькою.

Генотип 1: для пацієнтів, у яких після 6 місяців лікування не виявляється HCV-РНК, необхідно продовжувати лікування протягом наступних 6 місяців (тобто загалом протягом 1 року).

Будь-який інший генотип: щодо пацієнтів, у яких після 6 місяців лікування не виявляється             HCV-РНК, рішення про продовження лікування до 1 року базується на інших прогностичних факторах (наприклад, вік пацієнта > 40 років, чоловіча стать, мостоподібний фіброз печінки).

Діти (схема лікування двома препаратами)

Примітка: пацієнтам, маса тіла яких менше 47 кг або які не можуть ковтати капсули, призначають рибавірин 40 мг/мл у вигляді розчину для внутрішнього застосування.

Дозу рибавірину для дітей і підлітків визначають за масою тіла, а дозу пегінтерферону альфа-2b та інтерферону альфа-2b визначають за площею поверхні тіла.

Дозування для дітей при комбінованому лікуванні з пегінтерфероном альфа-2b

Рибавірин у дозі 15 мг/кг на добу рекомендується застосовувати у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b для підшкірного введення у дозі 60 мкг/м² на тиждень (див. таблицю 2).

Дозування для дітей при комбінованому лікуванні з інтерфероном альфа-2b

У дослідженнях, проведених для цієї групи пацієнтів, рибавірин та інтерферон альфа-2b застосовували відповідно у дозах 15 мг/кг на добу та 3 млн МО/м² 3 рази на тиждень  (див. таблицю 2).

 

 

Таблиця 2

Доза рибавірину для дітей і підлітків залежно від маси тіла при його застосуванні у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b

Тривалість лікування дітей та підлітків

Генотип 1: рекомендована тривалість лікування становить 1 рік. Дітям і підліткам, яким проводиться лікування інтерфероном альфа-2b (пегільованим або непегільованим) у комбінації з рибавірином, рекомендується відмінити таке лікування, якщо через 12 тижнів лікування рівень HCV-РНК зменшився менш ніж на 2 позначки порівняно з періодом до лікування або якщо через 24 тижні лікування все ще виявляється HCV-РНК.

Генотип 2 або 3: рекомендована тривалість лікування становить 24 тижні.

Генотип 4: рекомендована тривалість лікування становить 1 рік. Дітям і підліткам, яким проводиться лікування пегінтерфероном альфа-2b у комбінації з рибавірином, рекомендується відмінити таке лікування, якщо через 12 тижнів лікування рівень              HCV-РНК зменшився менш ніж на 2 позначки порівняно з періодом до лікування або якщо через 24 тижні лікування все ще виявляється HCV-РНК.

 

Модифікація дози для всіх пацієнтів

Комбінована терапія

При виникненні серйозних побічних реакцій або відхилень у лабораторних показниках під час терапії рибавірином і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b необхідно скоригувати дозу кожного препарату до зникнення побічних реакцій. На досвіді клінічних досліджень була розроблена схема корекції дозування для комбінованої терапії (див. таблицю 3). Для кращого результату лікування важливо дотримуватися призначеної схеми лікування, тому дозу необхідно підтримувати на рівні, якомога ближчому до рекомендованої стандартної дози. Не можна виключити негативного впливу зниження дози рибавірину на ефективність лікування.

Таблиця 3

Рекомендації щодо корекції дози залежно від лабораторних параметрів

^* ВМН – верхня межа норми.

^** Слід керуватися інструкціями для медичного застосування пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b щодо зміни дози та припинення застосування інтерферону альфа-2b та пегільованого інтерферону альфа-2b.

 Примітка 1. Для дорослих пацієнтів перший раз дозу рибавірину зменшують на 200 мг на добу (за винятком пацієнтів, які приймають дозу 1400 мг, для них дозу необхідно зменшити на 400 мг на добу). При необхідності дозу слід зменшити ще на 200 мг на добу. Пацієнти, яким зменшили дозу рибавірину до 600 мг на добу, повинні приймати 1 капсулу 200 мг вранці та 2 капсули по 200 мг ввечері.

                        Для дітей та підлітків, яким проводиться лікування рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, перший раз дозу рибавірину зменшують до 12 мг/кг на добу, а другий раз – до 8 мг/кг на добу. Для дітей та підлітків, яким проводиться лікування рибавірином у комбінації з інтерфероном альфа-2b, дозу рибавірину зменшують до 7,5 мг/кг на добу.

 Примітка 2. Для дорослих пацієнтів, яким проводиться лікування рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, перший раз дозу пегінтерферону альфа-2b зменшують до 1 мкг/кг на тиждень. При необхідності дозу пегінтерферону альфа-2b зменшують до 0,5 мкг/кг на тиждень.

Для дітей та підлітків, яким проводиться лікування рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, перший раз дозу пегінтерферону альфа-2b зменшують до 40 мкг/м² на тиждень, а другий раз дозу пегінтерферону  альфа-2b зменшують до 20 мкг/м² на тиждень.

Для дорослих пацієнтів, а також для дітей і підлітків, яким проводиться лікування рибавірином у комбінації з інтерфероном альфа-2b, дозу інтерферону альфа-2b зменшують у 2 рази.

Особливі групи пацієнтів

Застосування при порушенні функції нирок. У зв’язку з вираженим зниженням кліренсу креатиніну у пацієнтів із нирковою дисфункцією фармакокінетика рибавірину порушується. Тому рекомендовано оцінювати функцію нирок у всіх пацієнтів до початку терапії рибавірином. Пацієнтам із кліренсом креатиніну нижче 50 мл/хв не слід лікуватися рибавірином. За пацієнтами із порушеннями функції нирок слід проводити ретельний нагляд для виявлення розвитку анемії. Якщо концентрація креатиніну у сироватці крові перевищить 2,0 мг/дл (див. таблицю 3), необхідно припинити застосування рибавірину та пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b.

Застосування при порушеннях функції печінки. Фармакокінетичного впливу рибавірину на функцію печінки не виявлено. Тому для пацієнтів із печінковою недостатністю корекція дози рибавірину не потрібна. Застосування рибавірину протипоказано при тяжкій дисфункції печінки або при декомпенсованому цирозі печінки.

Застосування пацієнтам літнього віку (³ 65 років). Явної залежності фармакокінетики рибавірину від віку немає. Однак, як і у молодших пацієнтів, рекомендовано оцінювати функцію нирок до початку терапії рибавірином.

Застосування пацієнтам віком до 18 років. Рибавірин у комбінації з пегінтерфероном                альфа-2b або інтерфероном альфа-2b призначають дітям віком від 3 років та підліткам. Вибір схеми лікування залежить від індивідуальних характеристик пацієнта. Безпеку та ефективність застосування рибавірину у комбінації з іншими формами інтерферону (тобто крім альфа-2b) для цієї категорії пацієнтів не оцінювали.

Застосування пацієнтам із супутньою ВІЛ-інфекцією. У пацієнтів, які отримують терапію нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази у комплексі з комбінацією рибавірину з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, зростає ризик виникнення мітохондріальної токсичності, лактоацидозу та печінкової недостатності. При призначенні такої терапії слід також керуватися інструкцією для медичного застосування відповідних антиретровірусних препаратів.

 

Діти.

Ріст та розвиток (діти та підлітки). У дітей віком від 3 до 17 років під час лікування інтерфероном (стандартним або пегільованим) у комбінації з рибавірином, яке тривало до 48 тижнів, часто спостерігали зниження маси тіла та затримку росту. Наявні дані за тривалий період щодо лікування дітей комбінацією пегільованого інтерферону/рибавірину також свідчать про істотне уповільнення росту. У 32 % пацієнтів спостерігали зниження процентиля росту, що відповідає віку на > 15 процентиля через 5 років після завершення терапії. Наявні дані за триваліший період лікування дітей комбінацією стандартного інтерферону/рибавірину також свідчать про істотне уповільнення росту (зниження процентиля росту на >15 порівняно з початковим показником) у 21 % дітей, навіть якщо лікування завершилося більше 5 років тому. Остаточні дані про ріст у дорослому віці отримано відносно 14 з цих дітей; згідно з даними у 12 пацієнтів зберігався дефіцит показника росту > 15 процентиля через 10-12 років після закінчення лікування.

Індивідуальна оцінка співвідношення користі та  ризику у дітей. Очікувану користь лікування потрібно ретельно оцінити.

Важливо враховувати те, що комбінована терапія викликає затримку росту, оборотність якої невизначена.

Необхідно оцінювати ризик, враховуючи перебіг хвороби у дитини, наприклад ознаки прогресування хвороби (наявність фіброзу), супутні захворювання, які можуть посилити прогресування хвороби (наприклад, супутня ВІЛ-інфекція), а також прогностичні фактори розвитку реакції у відповідь на лікування (генотип HCV і вірусне навантаження).

Для зниження ризику затримки росту лікування дитини, по можливості, рекомендується проводити після завершення статевого дозрівання. Дані про довгостроковий вплив на статеве дозрівання відсутні.

Контроль функції щитовидної залози у дітей та підлітків. Перед початком терапії інтерфероном альфа-2b необхідно визначати рівень тиреотропного гормону (ТТГ). Будь-які відхилення тиреоїдної функції, які було виявлено, необхідно скоригувати традиційною терапією. Якщо вміст ТТГ вдається підтримувати медикаментозною терапією на нормальному рівні, лікування інтерфероном альфа-2b (пегільованим або непегільованим) можна розпочати. При появі симптомів порушення функції щитовидної залози на тлі лікування альфа-інтерфероном необхідно визначити тиреоїдний статус та провести відповідне лікування. У дітей та підлітків потрібно контролювати функцію щитовидної залози кожні 3 місяці (наприклад, визначати рівень ТТГ).

 

Передозування.

Схема лікування трьома препаратами (див. інструкцію на боцепревір).

Схема лікування двома препаратами. Відомий максимальний рівень передозування рибавірином становив 10 г (50 капсул по 200 мг) разом із 39 млн МО інтерферону               альфа-2b у вигляді розчину для ін’єкцій (13 підшкірних ін’єкцій по 3 млн МО). Таку кількість з метою самогубства прийняв пацієнт протягом дня. Пацієнт спостерігався 2 дні у відділенні невідкладної терапії. За цей час жодних побічних реакцій, пов’язаних із передозуванням, відзначено не було.

 

Побічні реакції.

Дорослі

Схема лікування трьома препаратами

Слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування боцепревіру.

У пацієнтів, яким проводили лікування рибавірином у комбінації з інтерфероном альфа-2b через рецидив після попереднього лікування інтерфероном, або яким проводили лікування протягом коротшого періоду, може спостерігатися кращий профіль безпеки, ніж той, що описується нижче.

Інфекції та інвазії: вірусна інфекція, фарингіт, бактеріальна інфекція (включаючи сепсис), грибкова інфекція, грип, інфекція дихальних шляхів, бронхіт, простий герпес, синусит, середній отит, риніт, інфекції сечовивідних шляхів, інфекція у місці ін’єкції, інфекція нижніх респіраторних шляхів, пневмонія.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи): новоутворення невизначене.

З боку системи крові: анемія, нейтропенія, гемолітична анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфаденопатія, лімфопенія, апластична анемія, справжня еритроцитарна аплазія, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, тромботична тромбоцитопенічна пурпура.

З боку імунної системи: медикаментозна гіперчутливість, саркоїдоз, ревматоїдний артрит (новий або загострений), синдром Фогта-Коянагі-Харади, системний червоний вовчак, васкуліт, реакції гострої гіперчутливості, включаючи кропив’янку, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксію.

З боку ендокринної системи: гіпотиреоз, гіпертиреоз.

Метаболічні порушення: анорексія, гіперглікемія, гіперурикемія, гіпокальціємія, дегідратація, збільшення апетиту, цукровий діабет, гіпертригліцеридемія.

Психічні порушення: депресія, неспокій, емоційна нестабільність, безсоння, суїцидальні думки, психоз, агресивна поведінка, сплутаність свідомості, ажитація, гнів, зміна настрою, незвична поведінка, нервозність, порушення сну, зниження лібідо, апатія, незвичні сни, плаксивість, спроба самогубства, напад паніки, галюцинації, біполярний розлад, суїцид, думки про вбивство, манії, зміна розумового статусу.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, сухість у роті, зниження концентрації уваги, амнезія, порушення пам’яті, запаморочення, мігрень, атаксія, парестезія, дисфонія, втрата смакових відчуттів, гіпестезія, гіперестезія, артеріальна гіпертензія, сонливість, погіршення уваги, тремор, дисгевзія, нейропатія, периферична нейропатія, напади (судоми), цереброваскулярна геморагія, цереброваскулярна ішемія, енцефалопатія, полінейропатія, лицевий параліч, мононейропатія.

З боку органів зору: погіршення зору, нечіткість зору, кон’юнктивіт, подразнення очей, біль в очах, порушення гостроти зору, порушення з боку слізних залоз, сухість очей, кровотеча у сітківці, ретинопатія (включаючи макулярний набряк), оклюзія артерії сітківки, оклюзія вени сітківки, неврит зорового нерва, папілярний набряк, зниження гостроти зору або поля зору, ексудати із сітківки, серозне відшарування сітківки.

З боку органів слуху: вертиго, ослаблення/втрата слуху, шум у вухах, біль у вухах.

З боку серцево-судинної системи: пальпітація, тахікардія, інфаркт міокарда, кардіоміопатія, аритмія, ішемічна хвороба серця, перикардіальний випіт, перикардит, артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, припливи крові до обличчя, васкуліт, периферична ішемія.

З боку дихальної системи: задишка, кашель, носова кровотеча, порушення дихання, застій у дихальних шляхах, застій у синусах, закладеність носа, ринорея, посилення секреції верхніх дихальних шляхів, біль у горлі та глотці, непродуктивний кашель, легеневий інфільтрат, пневмоніт, інтерстиціальний пневмоніт.

З боку травного тракту: діарея, блювання, нудота, біль у животі, виразковий стоматит, стоматит, виразки у роті, коліт, біль у правому верхньому квадранті живота, диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, глосит, хейліт, здуття живота, кровотеча з ясен, гінгівіт, часті рідкі випорожнення, зубний біль, запор, метеоризм, панкреатит, біль у роті, ішемічний коліт, виразковий коліт, порушення з боку періодонту, стоматологічні порушення, пігментація язика.

З боку гепатобіліарної системи: гепатомегалія, жовтяниця, гіпербілірубінемія, гепатотоксичність (включаючи летальні випадки).

З боку шкіри і підшкірних тканин: облисіння, свербіж, сухість шкіри, висипання, псоріаз, посилення псоріазу, екзема, реакція фоточутливості, макулопапульозні висипання, еритематозні висипання, нічна пітливість, гіпергідроз, дерматит, акне, фурункули, еритема, кропив’янка, порушення з боку шкіри, синці, підвищена пітливість, патологічні зміни структури волосся, порушення з боку нігтів, шкірний саркоїдоз, синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема.

З боку кістково-м’язової системи: артралгія, міалгія, скелетно-м’язовий біль, артрит, біль у спині, судоми м’язів, біль у кінцівках, біль у кістках, слабкість м’язів, рабдоміоліз, міозит.

З боку сечовидільної системи: часте сечовипускання, поліурія, патологічні зміни кольору сечі, порушення функції нирок, ниркова недостатність, нефротичний синдром.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: жінки – аменорея, менорагія, порушення менструального циклу, дисменорея, біль у грудях, порушення з боку яєчників, вагінальні порушення; чоловіки – імпотенція, простатит, еректильна дисфункція, статева дисфункція (не визначена).

Системні розлади та реакції у місці ін’єкції: запалення у місці ін’єкції, реакція у місці ін’єкції, підвищена втомлюваність, озноб, пірексія, грипоподібні симптоми, астенія, дратівливість, біль у грудях, дискомфорт у грудях, периферичний набряк, нездужання, біль у місці ін’єкції, незвичне самопочуття, спрага, набряк обличчя, некроз у місці ін’єкції.

Лабораторні показники: зменшення маси тіла, шум у серці.

Більшість випадків анемії, нейтропенія та тромбоцитопенія були слабко вираженими (І-ІІ ступінь за класифікацією ВООЗ). Кілька випадків більш вираженої нейтропенії спостерігалися у пацієнтів, яким проводили лікування рибавірином і пегінтерфероном альфа-2b. Серед пацієнтів із підвищеним рівнем сечової кислоти у невеликої кількості пацієнтів, яким проводили комбіноване лікування, з’явилися клінічні ознаки подагри, але у жодному такому випадку не виникало потреби змінювати дозу.

Пацієнти із супутньою ВІЛ-інфекцією

У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією, які приймали рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, побічними реакціями, які не спостерігалися у пацієнтів із моноінфекцією вірусного гепатиту С, були такі: оральний кандидоз, набута ліподистрофія, зниження кількості лімфоцитів CD4, зниження апетиту, збільшення рівня гамма-глютамілтрансферази, біль у спині, збільшення рівня амілази у крові, збільшення рівня молочної кислоти у крові, цитолітичний гепатит, збільшення рівня ліпази та біль у кінцівках.

Мітохондріальна токсичність

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, яким проводять ВААРТ та комплексне лікування рибавірином для усунення супутньої інфекції, спричиненої вірусом гепатиту С, відзначалися випадки мітохондріальної токсичності та молочнокислого ацидозу.

Лабораторні показники у пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією

У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією частіше виникали такі ознаки гематологічної токсичності як нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія, але у більшості випадків такі порушення зникали при зміні дози і не вимагали дострокового припинення лікування. Гематологічні порушення частіше виникали у пацієнтів, які приймали рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, порівняно з пацієнтами, які приймали рибавірин у комбінації з інтерфероном альфа-2b.

Зменшення кількості лімфоцитів CD4

Лікування рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b протягом перших                    4 тижнів супроводжувалося зменшенням абсолютної кількості клітин CD4+, але при цьому відносна кількість клітин CD4+ не зменшувалася. Таке зменшення абсолютної кількості клітин CD4+ було оборотним після зниження дози або припинення лікування. Застосування рибавірину у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b не супроводжувалося помітним негативним впливом на контроль віремії ВІЛ протягом періоду лікування або подальшого спостереження. Дані про безпеку для пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією з показником CD4 < 200 клітин/мкл обмежені.

Для отримання інформації про токсичність кожного антиретровірусного препарату та можливе посилення токсичності при застосуванні останнього разом із рибавірином і пегінтерфероном альфа-2b слід звернутися до інструкцій для медичного застосування відповідних антиретровірусних препаратів, які застосовуються при супутній терапії вірусного гепатиту С.

Діти та підлітки (виключно схема лікування двома препаратами)

У комбінації з пегінтерфероном альфа-2b

Профіль побічних реакцій у дітей та підлітків в основному схожий із профілем побічних реакцій у дорослих пацієнтів, але деякі побічні реакції специфічні для дитячого віку і стосуються затримки росту. Спостерігалася затримка росту, оборотність якої невідома. Під час лікування зниження маси тіла і затримка росту були дуже частими явищами, також спостерігалося гальмування швидкості росту.

Ступінь зниження росту був найбільшим у дітей препубертатного віку.

Найчастішими побічними реакціями у всіх пацієнтів були пірексія, головний біль, нейтропенія, підвищена втомлюваність, анорексія та еритема у місці ін’єкції. Більшість побічних реакцій, про які повідомляли, були слабко або помірно вираженими. Сильно виражені побічні реакції включали біль у місці ін’єкції, біль у кінцівках, головний біль, нейтропенію та пірексію. Значущими побічними реакціями, що виникали у період лікування, були нервозність, агресія, гнів, депресія/депресивний настрій та гіпотиреоз.

У комбінації з інтерфероном альфа-2b

Профіль побічних реакцій у групі дітей та підлітків загалом був схожим із профілем побічних реакцій у дорослих пацієнтів, але деякі побічні реакції були специфічними для дитячого віку і стосувалися затримки росту (спостерігалося зниження процентиля росту та зниження процентиля маси тіла). Протягом 48-тижневого комбінованого лікування інтерфероном альфа-2b і рибавірином спостерігалася затримка росту, оборотність якої невідома. Зокрема у період від початку лікування до завершення періоду тривалого спостереження ступінь зниження середнього процентиля росту був найбільшим у дітей препубертатного віку.

Крім того, протягом періоду лікування і 6-місячного періоду спостереження після лікування у дітей частіше відзначалися думки про самогубство і спроби самогубства, ніж у дорослих пацієнтів. У дітей та підлітків, так само як і у дорослих пацієнтів, спостерігалися інші психічні розлади (наприклад, депресія, емоційна нестабільність і сонливість). Крім того, у дітей та підлітків частіше, ніж у дорослих пацієнтів, виникали реакції у місці ін’єкції, пірексія, анорексія, блювання та емоційна нестабільність.

Нижче наводяться побічні реакції, які спостерігалися у дітей, яким проводили лікування рибавірином у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b.

Інфекції та інвазії: вірусна інфекція, фарингіт, грибкова інфекція, бактеріальна інфекція, легенева інфекція, назофарингіт, стрептококовий фарингіт, середній отит, синусит, абсцес зуба, грип, оральний герпес, простий герпес, інфекції сечовивідних шляхів, вагініт, гастроентерит, пневмонія, аскаридоз, ентеробіоз, оперізувальний лишай, целюліт.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи): новоутворення невизначене.

З боку системи крові: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лімфаденопатія.

З боку ендокринної системи: гіпотиреоз, гіпертиреоз, вірилізм.

Метаболічні порушення: анорексія, підвищення апетиту, зниження апетиту, гіпертригліцеридемія, гіперурикемія.

Психічні порушення: депресія, безсоння, емоційна нестабільність, суїцидальні думки, агресія, сплутаність свідомості, схильність до афекту, зміна поведінки, ажитація, сомнамбулізм, тривога, зміна настрою, неспокій, нервозність, порушення сну, незвичні сни, апатія, незвична поведінка, депресивний настрій, емоційні розлади, страх, нічні жахи.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, гіперкінезія, тремор, дисфонія, парестезія, гіпестезія, гіперестезія, зниження концентрації уваги, сонливість, погіршення уваги, погана якість сну, невралгія, летаргія, психомоторна гіперактивність.

З боку органів зору: кон’юнктивіт, біль в очах, патологічні зміни гостроти зору, порушення з боку слізних залоз, геморагія у кон’юнктиві, свербіж очей, кератит, нечіткість зору, фотофобія, серозне відшарування сітківки.

З боку органів слуху: вертиго.

З боку серцево-судинної системи: тахікардія, пальпітація, блідість, хвороба Рейно, припливи крові до обличчя, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи: задишка, тахіпное, носова кровотеча, кашель, закладеність носа, подразнення у носі, ринорея, чхання, біль у горлі та глотці, тяжке дихання, дискомфорт у носі.

З боку травної системи: біль у животі, біль у верхній частині живота, блювання, діарея, нудота, виразки у роті, виразковий стоматит, стоматит, афтозний стоматит, диспепсія, хейлоз, глосит, гастроезофагеальний рефлюкс, ректальні порушення, шлунково-кишкові розлади, запор, часті рідкі випорожнення, зубний біль, стоматологічні порушення, дискомфорт у шлунку, біль у роті, гінгівіт.

З боку гепатобіліарної системи: порушення функції печінки, гепатомегалія.

З боку шкіри і підшкірних тканин: облисіння, висипання, свербіж, реакція фоточутливості, макулопапульозні висипання, екзема, гіпергідроз, акне, порушення з боку шкіри, порушення з боку нігтів, зміна кольору шкіри, сухість шкіри, еритема, синці, пігментація, атопічний дерматит, ексфоліація шкіри.

З боку кістково-м’язової системи: артралгія, міалгія, скелетно-м’язовий біль, біль у кінцівках, біль у спині, контрактура м’яза.

З боку сечовидільної системи: енурез, порушення сечовипускання, нетримання сечі, протеїнурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: дівчата – аменорея, менорагія, порушення менструального циклу, вагінальні порушення, дисменорея; хлопці – біль у яєчках.

Системні порушення та реакції у місці ін’єкції: запалення у місці ін’єкції, реакція у місці ін’єкції, еритема у місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції, підвищена втомлюваність, озноб, пірексія, грипоподібні симптоми, астенія, нездужання, дратівливість, біль у грудях, набряки, біль, свербіж у місці ін’єкції, висипання у місці ін’єкції, сухість у місці ін’єкції, відчуття холоду, дискомфорт у грудях, біль обличчя, затвердіння у місці ін’єкції.

Лабораторні показники: зменшення швидкості росту (знижений зріст і/або маса тіла для даного віку), збільшення рівня тиреотропного гормону у крові, збільшення рівня тиреоглобуліну, наявність антитиреоїдних антитіл.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення: подряпини на шкірі, ушкодження.

Застосування рибавірину в комбінації з прямими противірусними засобами

На основі огляду даних про безпеку, отриманих під час клінічних досліджень по застосуванню прямих противірусних засобів у дорослих у комбінації з рибавірином, найчастіше виникали побічні реакції, пов’язані із застосуванням рибавірину: анемія, нудота, блювання, астенія, втома, безсоння, кашель, задишка, свербіж та висип. За винятком анемії, більшість цих побічних реакцій були несерйозними і зникали без припинення лікування.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 2 роки.

Не застосовувати лікарський засіб після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 10 капсул у блістері; по 3 або 6 блістерів у пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

ТОВ «ФАРМЕКС ГРУП».

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 08301, Київська обл., місто Бориспіль, вулиця Шевченка, будинок 100.