РІЄКО

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

РІЄКО

(RYEQO^®)

 

Склад:

діючі речовини: релуголікс, естрадіол (у вигляді естрадіолу гемігідрату), норетистерону ацетат;

1 таблетка містить релуголіксу 40 мг, естрадіолу (у вигляді естрадіолу гемігідрату) 1 мг та норетистерону ацетату 0,5 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію крохмальгліколят (тип А), гідроксипропілцелюлоза, лактози моногідрат, магнію стеарат;

плівкова оболонка: Опадрай ІІ жовтий (гіпромелоза 2910, титану діоксид (Е 171), лактози моногідрат, триацетин, заліза оксид жовтий (Е 172)).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою від світло-жовтого до жовтого кольору, з тисненням “415” на одному боці та з гладкою поверхнею на іншому.

 

Фармакотерапевтична група. Гіпофізарні, гіпоталамічні гормони та їхні аналоги. Антигонадотропін-рилізинг гормони. Код АТХ H01C C54.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Релуголікс – це непептидний антагоніст гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ), який зв’язує і блокує рецептори ГнРГ в передній долі гіпофіза. У людини блокування рецепторів ГнРГ спричиняє дозозалежне зменшення вивільнення лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФГ) передньою долею гіпофіза, в результаті чого зменшуються концентрації ЛГ та ФГ в крові. Зниження концентрації ФГ запобігає росту і дозріванню фолікулів, тим самим знижуючи вироблення естрогену. Блокування вивільнення ЛГ пригнічує овуляцію і розвиток жовтого тіла, що перешкоджає виробленню прогестерону. Таким чином, препарат Рієко забезпечує адекватну контрацепцію при прийомі протягом щонайменше 1 місяця (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Естрадіол ідентичний ендогенному гормону і є потужним агоністом нуклеарних підтипів рецепторів естрогену. Екзогенно прийнятий естрадіол полегшує симптоми, пов’язані зі зменшенням рівня естрогенів, такі як вазомоторні реакції та втрата мінеральної щільності кісткової тканини.

Норетистерону ацетат є синтетичним прогестагеном. Оскільки естрогени сприяють росту ендометрію, без протидії вони збільшують ризик розвитку гіперплазії ендометрію і раку. Застосування додатково прогестагену знижує спричинений естрогеном ризик гіперплазії ендометрію у жінок зі збереженою маткою.

Вплив на гормони гіпофіза та яєчників

Після введення релуголіксу спостерігається швидке дозозалежне зниження концентрацій ЛГ, ФГ та естрадіолу в крові. Майже максимальне зниження концентрації естрадіолу відзначається при застосуванні дози 40 мг у межах постменопаузального періоду. Під час клінічних досліджень середні концентрації естрадіолу постійно зберігались на рівні щонайменше на 10 пг/мл вище при застосуванні препарату Рієко у порівнянні з монотерапією релуголіксом. Під час фази 3 клінічних досліджень препарату Рієко у пацієнток з міомою матки через 24 тижні середні концентрації естрадіолу перед прийомом дози становили приблизно 33 пг/мл, а у жінок з ендометріозом – приблизно 38 пг/мл,  що відповідає концентраціям естрадіолу у ранній фолікулярній фазі менструального циклу. Під час застосування препарату Рієко рівень прогестерону в обох популяціях залишався на рівні < 3,0 нг/мл.

Вплив на овуляторну функцію

В одному когортному дослідженні у здорових жінок у пременопаузі застосування препарату Рієко один раз на добу протягом 84 днів суттєво пригнічувало ріст фолікулів протягом усього 84-денного періоду лікування (середній розмір домінантного фолікула становив приблизно 6 мм), а овуляція інгібувалась у 100 % жінок за оцінками по шкалі Хогланда – Скубі. Після припинення лікування у всіх досліджуваних жінок (66 із 67) овуляція відновилась протягом 43 днів (у середньому протягом 23,5 дня).

Міома матки

Ефективність та безпека протягом 24 тижнів

Ефективність та безпеку застосування препарату Рієко один раз на добу пацієнткам з міомою матки оцінювали у двох повторюваних, 24-тижневих, багатонаціональних, рандомізованих, подвійно сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях, проведених за участю пацієнток віком від 18 до 50 років із сильними менструальними кровотечами, пов’язаними з міомою матки (дослідження L1 та L2). У пацієнток була підтверджена міома матки за допомогою ультразвуку та менструальна крововтрата (МК) ≥ 80 мл методом лужного гематину.

В обох дослідженнях було 3 групи лікування: жінок було рандомізовано для прийому релуголіксу 40 мг + естрадіолу 1 мг та норетистерону ацетату 0,5 мг (Рієко) протягом 24 тижнів або плацебо протягом 24 тижнів, або релуголіксу 40 мг протягом 12 тижнів з подальшим застосуванням релуголіксу 40 мг одночасно з естрадіолом та норетистерону ацетатом протягом 12 тижнів. Середній вік жінок становив 42 роки, а середній індекс маси тіла – 31,7 кг/м². Приблизно 49,4 % жінок були представниками негроїдної раси, 44,7 % – європеоїдної раси та 5,9 % – представниками інших рас.

Зменшення тяжких менструальних кровотеч

В обох дослідженнях спостерігався статистично значуще вищий відсоток респондентів, який визначався за показниками об’єму МК < 80 мл і зменшення об’єму МК принаймні на 50 % від вихідного рівня, на користь жінок, які отримували препарат Рієко, порівняно з тими, хто отримував плацебо (див. таблицю 1). Зниження об’єму МК спостерігалося вже під час першої оцінки (4 тиждень). Результати для інших вторинних кінцевих точок, пов’язаних із кровотечею, показано в таблиці 1. Усі ключові вторинні кінцеві точки були альфа-контрольованими.

     Таблиця 1

Результати первинних та вибраних вторинних оцінок ефективності в дослідженні L1 та дослідженні L2 (міома матки)

Показник	Дослідження L1		Дослідження L2
	Рієко (N = 128)	Плацебо (N = 127)	Рієко (N = 125)	Плацебо (N = 129)
Кількість (%) респондентіва, b	94 (73,4 %)	24 (18,9 %)	89 (71,2 %)	19 (14,7 %)
Кількість (%) пацієнток з МК < 80 мл	97 (75,8 %)	34 (26,8 %)	97 (73,6 %)	25 (19,4 %)
Кількість (%) пацієнток зі зменшенням об’єму МК на ≥ 50 %	101 (78,9 %)	28 (22,1 %)	96 (76,8 %)	28 (21,7 %)
Кількість (%) пацієнток з аменореєюb, с	67 (52,3 %)	7 (5,5 %)	63 (50,4 %)	4 (3,1 %)
Кількість (%) пацієнток зі збільшенням рівня гемоглобіну > 2 г/длd	15 (50,0 %)	5 (21,7 %)	19 (61,3 %)	2 (5,4 %)
Кількість (%) пацієнток, які досягли ЧШО ≤ 1b, е	25 (43,1 %)	7 (10,1 %)	32 (47,1 %)	14 (17,1 %)
Відсоток зміни первинного об’єму міоми матки	-12,4 (5,62)	-0,3 (5,40)	-17,4 (5,93)	-7,4 (5,92)
Відсоток зміни об’єму матки	-12,9 (3,08)	2,2 (3,01)	-13,8 (3,39)	-1,5 (3,37)

^а Респондент – це жінка, в якої показники МК < 80 мл та зниження об’єму МК принаймні на 50 % порівняно з вихідним рівнем за останні 35 днів лікування.

^b p-значення < 0,0001 – це порівняння препарату Рієко та плацебо, що стратифіковано за вихідним об’ємом МК (< 225 мл, ≥ 225 мл) та географічним регіоном (Північна Америка, решта світу).

^c Аменорея визначається як зареєстрована аменорея, кровомазання або незначна кровотеча (МК < 5 мл) з підтримкою комплаєнтності в електронному щоденнику під час 2 відвідувань поспіль.

^d У пацієнток з вихідним рівнем гемоглобіну ≤ 10,5 г/дл.

^e У пацієнток з помірним або сильним болем на вихідному рівні.

Скорочення: МК – менструальна крововтрата; ЧШО – числова шкала оцінок.

Ендометріоз

Ефективність та безпека терапії протягом 24 тижнів

Ефективність та безпека терапії препаратом Рієко при його застосуванні один раз на добу у пацієнток з ендометріозом були вивчені в ході двох 24-тижневих міжнародних рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольованих досліджень з повторюваним дизайном за участю жінок віком 18–50 років з помірним або сильним болем, пов’язаним з ендометріозом (дослідження S1 та S2), який  було підтверджено безпосередньою візуалізацією під час хірургічного втручання та/або гістологічним дослідженням. Больовий синдром (помірний або сильний) оцінюється за 11-бальною цифровою рейтинговою шкалою (NRS).

В обох дослідженнях було передбачено три групи лікування. Жінки були рандомізовані у групи лікування релуголіксом у дозі 40 мг у комбінації з естрадіолом у дозі 1 мг та норетистерону ацетатом у дозі 0,5 мг (E2/NETA) (препарат Рієко) протягом 24 тижнів або плацебо протягом 24 тижнів, або релуголіксом у дозі 40 мг протягом 12 тижнів з подальшим переведенням на комбіновану терапію релуголіксом у дозі 40 мг та E2/NETA протягом 12 тижнів. Пацієнток включали в дослідження за наявності помірного або сильного болю до початку скринінгу, й до закінчення періоду введення (тобто, щонайменше два цикли). У складі учасниць досліджень S1 та S2 пацієнтки, які раніше перенесли операцію/інвазивне лікування ендометріозу, становили – 83,2 %, пацієнтки, які не повідомляли про попереднє хірургічне чи медикаментозне лікування до включення в дослідження, – 8 %. На початку досліджень більшість пацієнток (92,6 %) приймали анальгетики для усунення тазового болю,  29,1 % пацієнток у дослідженні S1 та 48,4 % пацієнток у дослідженні S2 приймали опіоїдні анальгетики. Іншими препаратами, які найчастіше застосовувались для лікування ендометріозу, були дієногест (19,4 %), пероральні контрацептиви, що містять естроген та прогестин (15,2 %) та агоністи ГнРГ (7,6 %). Медіана віку пацієнток становила 34 роки, середній індекс маси тіла – 26 кг/м². Приблизно 91 % жінок були представницями європеоїдної раси, 6 % – негроїдної, а 3 % мали іншу расову приналежність.

Зменшення дисменореї та тазового болю, не пов’язаного з менструацією

У дослідженнях S1 і S2 були передбачені дві комбіновані первинні кінцеві точки, які складаються з двох показників. В обох дослідженнях спостерігалося статистично значуще збільшення частки пацієнток, які відповіли на лікування. Відповіддю на лікування вважалося зниження оцінки дисменореї як мінімум на 2,8 бала та зниження оцінки тазового болю, не пов’язаного з менструацією, як мінімум на 2,1 бала за останні 35 днів лікування без збільшення застосування анальгетиків (ібупрофену або опіоїдів) (таблиця 2).

Таблиця 2

Результати оцінки двох комбінованих первинних кінцевих точок ефективності у дослідженнях S1 та S2 (ендометріоз)

Визначення кінцевої точки	Дослідження S1		Дослідження S2
	Рієко (N = 212)	Плацебо (N = 212)	Рієко (N = 206)	Плацебо (N = 204)
Кількість (%) пацієнток, які відповіли на лікування, за оцінкою дисменореїa,c	158 (74,5 %)	57 (26,9 %)	155 (75,2 %)	62 (30,4 %)
Кількість (%) пацієнток, які відповіли на лікування, за оцінкою тазового болю, не пов’язаного з менструацією (НМТБ)b,c	124 (58,5 %)	84 (39,6 %)	136 (66,0 %)	87 (42,6 %)

^а Пацієнтки вважалися такими, що відповіли на лікування, при зниженні оцінки дисменореї за шкалою NRS не менше ніж на 2,8 бала без збільшення потреби в анальгетиках, дозволених до застосування в дослідженні, для усунення тазового болю до тижня 24/завершення лікування.

^b Пацієнтки вважалися такими, що відповіли на лікування, при зниженні оцінки НМТБ за шкалою NRS не менше ніж на 2,1 бала без збільшення потреби в анальгетиках, дозволених до застосування в дослідженні, для усунення тазового болю до тижня 24/завершення лікування.

^c Р-значення < 0,0001 для порівняння препарату Рієко з плацебо з поправкою на вихідну бальну оцінку болю, час, що минув з первинної постановки хірургічного діагнозу ендометріозу, та географічний регіон.

Скорочення: N – кількість пацієнток; НМТБ – тазовий біль, не пов’язаний з менструацією; NRS – цифрова рейтингова шкала (0 балів – біль відсутній; 10 балів – біль настільки сильний, наскільки можна уявити).

 

Результати оцінки ключових вторинних кінцевих точок ефективності представлено в таблиці 3. Усі ключові вторинні кінцеві точки контролювалися за рівнем достовірності альфа.

Таблиця 3

Результати аналізу обраних вторинних кінцевих точок ефективності у дослідженнях S1 та S2 (ендометріоз)

Визначення кінцевої точки	Дослідження S1		Дослідження S2
	Рієко (N = 212)	Плацебо (N = 212)	Рієко (N = 206)	Плацебо (N = 204)
Зміна оцінки за шкалою болю опитувальника EHP-30, МНК-середнє (SE)a,b	-33,8 (1,83)	-18,7 (1,83)	-32,2 (1,68)	-19,9 (1,69)
Зміна середньої оцінки дисменореї за шкалою NRS, МНК-середнє (SE)a,b	-5,1 (0,19)	-1,8 (0,19)	-5,1 (0,19)	-2,0 (0,19)
Зміна середньої оцінки НМТБ за шкалою NRS, МНК-середнє (SE)a,b	-2,9 (0,18)	-2,0 (0,18)	-2,7 (0,17)	-2,0 (0,17)
Зміна середньої оцінки диспареунії за шкалою NRS, МНК-середнє (SE)a,b	-2,4 (0,21)	-1,7 (0,22)	-2,4 (0,19)	-1,9 (0.19)
Частка пацієнток, які не застосовували дозволені протоколом опіоїдні анальгетики для усунення болю, пов’язаного з ендометріозом, n (%)c	182 (85,8 %)	162 (76,4 %)	169 (82,0 %)	135 (66,2 %)

^a МНК-середні розраховані з використанням моделі змішаних ефектів, в якій лікування, вихідне значення, візит, географічний регіон (Північна Америка, решта країн світу), час, що минув після встановлення хірургічного діагнозу ендометріозу (< 5 років, ≥ 5 років), та взаємодія лікування з візитом були включені як фіксовані ефекти; візит також включений в модель як випадковий ефект для кожної пацієнтки. Було прийнято неструктуровану коварійну матрицю.

^b Зміна вихідного значення до тижня 24/ЗЛ.

^c На тижні 24/ЗЛ.

Скорочення: ЗЛ – завершення лікування; МНК – метод найменших квадратів; N – кількість пацієнток; НМТБ – тазовий біль, не пов’язаний з менструацією; NRS – цифрова рейтингова шкала; SE – стандартна помилка.

Вимірювання мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) протягом 104 тижнів

Вплив препарату Рієко на МЩКТ оцінювали методом подвійної рентгенівської абсорбціометрії (ПРА) на тижні 12, 24, 36, 52 і 104. Загалом 477 жінок з міомою матки, які завершили основне дослідження тривалістю 24 тижні (дослідження L1 і L2), були включені у 28-тижневе відкрите дослідження з однією групою (дослідження L3), де всі жінки отримували препарат Рієко. Загалом 228 жінок, які завершили розширене дослідження, були включені в додаткове 52-тижневе досліджування (рандомізоване дослідження відміни), де вони були повторно рандомізовані для отримання препарату Рієко або плацебо. Загалом 802 жінки з ендометріозом, які завершили участь у 24-тижневих основних дослідженнях (дослідженнях S1 та S2), були включені до дослідження продовження терапії (дослідження S3), в рамках якого всі пацієнтки отримували препарат Рієко. Оцінки МЩКТ за 104 тижні у жінок з міомою матки та ендометріозом наведено у таблиці 4.

    

 

 

 

Таблиця 4

Вимірювання мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) протягом 104 тижнів у пацієнток з міомою матки та ендометріозом

Показник	Рієко (N = 672)	Плацебо (N = 672)
Поперековий відділ хребта (L1–L4)
Дослідження L1 та L2, S1 та S2
Тиждень 12
N	553	545
Зміна МНК-середнього (%)a	-0,56	0,15
(95 % ДІ)	(-0,77; -0,36)	(-0,05; 0,36)
Тиждень 24
N	528	516
Зміна МНК-середнього (%)a	-0,59	0,13
(95 % ДІ)	(-0,82; -0,37)	(-0,09; 0,36)
Дослідження L3 та S3	Рієко	Плацебо       Рієко
Тиждень 36
N	387	379
Зміна МНК-середнього (%)a	-0,66	-0,00
(95 % ДІ)	(-0,93; -0,40)	(-0,27; 0,26)
Тиждень 52
N	365	351
Зміна МНК-середнього (%)a	-0,69	-0,30
(95 % ДІ)	(-1,00; -0,38)	(-0,61; 0,01)
Рандомізоване дослідження зі скасуванням препарату та дослідження S3	Рієко	Плацебоb
Тиждень 104
N	221	229
Зміна МНК-середнього (%)a	-0,40	-0,18
(95 % ДІ)	(-0,82; 0,02)	(-0,60; 0,23)

Скорочення: МНК – метод найменших квадратів; ДІ – довірчий інтервал; N – кількість пацієнток.

^a Відсоткова зміна від вихідного значення.

^b Більшість пацієнток, рандомізованих до групи плацебо рандомізованого дослідження зі скасуванням препарату, приймали препарат Рієко приблизно протягом двох циклів після відновлення рясних менструальних кровотеч.

У групі препарату Рієко відсоткова зміна МНК-середнього для МЩКТ у поперековому відділі хребта до 52-го та 104-го тижнів склала –0,69 % та –0,40 % відповідно.

Протягом 12 місяців після припинення прийому препарату Рієко у всіх жінок з ендометріозом, які мали критерії втрати МЩКТ, спостерігалося відновлення або тенденція до відновлення МЩКТ у поперековому відділі хребта.

Вимірювання МЩКТ протягом 12 тижнів у жінок, які отримували монотерапію релуголіксом для лікування міоми матки або ендометріозу

У жінок, які отримували монотерапію релуголіксом протягом 12 тижнів, у дослідженнях L1 та L2, S1 та S2 МЩКТ поперекового відділу хребта зменшилась на 1,86 % від вихідного рівня. Різниця між відсотками зміни МЩКТ у жінок, які отримували препарат Рієко та монотерапією релуголіксом, на 12 тижні була статистично значущою, демонструючи ефективність використання релуголіксу в комбінації з естрадіолом/норетистерону ацетатом (Рієко) для зменшення втрати кісткової маси.

Для аналізу впливу препарату Рієко на відсоток зміни МЩКТ протягом 52 тижнів лікування було проведено спостережне дослідження за участю нелікованих жінок з міомою матки та ендометріозом, відібраних за віком, для оцінки поздовжньої МЩКТ жінок у пременопаузі у віці від 18 до 50 років (історичне дослідження). За 52 тижні спостереження в когорті препарату Рієко відзначалися мінімальні зміни МЩКТ у порівнянні з контрольною когортою підібраних за віком жінок, які не досягли менопаузи, з міомою матки або ендометріозом.

Вплив на ендометрій

Під час клінічних досліджень у жінок, які приймали препарат Рієко до 52 тижнів, за результатами біопсії не виявили випадків гіперплазії ендометрію або раку ендометрію.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні показники релуголіксу, естрадіолу, загального естрону та норетистерону після перорального прийому однієї таблетки препарату Рієко натще здоровими жінкам у постменопаузі наведені в таблиці 5.

      Таблиця 5

Фармакокінетичні показники релуголіксу, естрадіолу, загального естрону та норетистерону після одноразового прийому у жінок у постменопаузі

Показник	Релуголікс	Естрадіол	Некон’югований естрон	Норетистерон
AUC 0-∞ (нг*год/мл або пг*год/мл)	198,1 (111,6)	818,7 (334,4)	4126 (1650)	17,5 (8,46)
Cmax (нг/мл або пг/мл)	25,99 (18,21)	27,95 (19,15)	188,4 (59,09)	3,57 (1,43)
Тmax (год)	2,00 (0,25; 5,00)	7,00 (0,25; 24,00)	6,00 (2,00; 12,00)	1,01 (0,50; 4,00)
Кінцевий t1/2 (год)	61,5 (13,2)	16,6 (7,67)	15,9 (6,52)	10,9 (3,05)

Скорочення: AUC_0-∞ – площа під фармакокінетичною кривою концентрація–час від екстрапольованого часу 0 до нескінченності; C_max – максимальна спостережувана концентрація; Т_max – час до максимальної спостережуваної концентрації; t_1/2– період напіввиведення.

Примітка: Фармакокінетичні параметри естрадіолу та некон’югованого естрону з урахуванням базового рівня представлено в цій таблиці. Наведено середні арифметичні та стандартні відхилення, за винятком Т_max, де показано медіану та діапазон (мінімум, максимум). AUC_0-∞ представлено у нг*год/мл для релуголіксу та норетистерону та у пг*год/мл для некон’югованого естрадіолу та некон’югованого естрону. C_max представлено у нг/мл для релуголіксу та норетистерону та у пг/мл для некон’югованого естрадіолу та некон’югованого естрону.

Фармакокінетичні параметри релуголіксу, естрадіолу, загального естрону та норетистерону у рівноважному стані після прийому препарату Рієко один раз на добу протягом 6 тижнів здоровими жінками до менопаузи представлено в таблиці 6.

     Таблиця 6

Фармакокінетичні параметри релуголіксу, естрадіолу, загального естрону та норетистерону після багаторазових доз у жінок до менопаузи

Показник	Релуголікс	Естрадіол	Некон’югований естрон	Норетистерон
AUC0-24 (нг*год/мл або пг*год/мл)	157 (94,7)	784 (262)	4450 (1980)	25,5 (11,4)
Cmax (нг/мл або пг/мл)	26 (21,4)	46,8 (17,3)	303 (137)	5,21 (1,53)
Тmax (год)	3 (0,5; 6)	3 (0,50, 12,00)	4 (1; 8,08)	1 (1; 2)
Ефективний t1/2 (год)	~ 25	17,1 (4,03)	13,9 (4,14)	8,28 (1,87)

Скорочення: AUC_0-24 – площа під фармакокінетичною кривою концентрація–час протягом інтервалу дозування (24); C_max – максимальна спостережувана концентрація; Т_max – час до максимальної спостережуваної концентрації.

Примітка: наведено середні арифметичні та стандартні відхилення, за винятком Т_max де показано медіану та діапазон (мінімум, максимум). AUC_0-24 представлено у нг*год/мл для релуголіксу та норетистерону та у пг*год/мл для некон’югованого естрадіолу та некон’югованого естрону. C_max представлено у нг/мл для релуголіксу та норетистерону та у пг/мл для некон’югованого естрадіолу та некон’югованого естрону. Ефективний період напіввиведення для релуголіксу оцінюється за коефіцієнтами накопичення на основі значень AUC після багаторазового застосування релуголіксу у дозі 40 мг.

Всмоктування

Абсорбція релуголіксу після перорального прийому в основному опосередковується виділенням транспортера P-gp, для якого релуголікс є субстратом. Після перорального прийому релуголікс швидко всмоктується, досягаючи початкового піка через 0,25 години після прийому дози, а потім одного або декількох наступних піків всмоктування через 12 годин після прийому. Абсолютна біодоступність релуголіксу становить 11,6 %. Після прийому препарату Рієко з дуже жирною та калорійною їжею AUC_0-∞ і С_max релуголіксу зменшувались на 38 % та 55 % відповідно порівняно із прийомом натще.

Після перорального прийому одноразової дози препарату Рієко натще концентрація некон’югованого естрадіолу зростала повільно, середні концентрації досягали пікових значень через 8 годин після прийому дози. У разі застосування препарату Рієко після споживання дуже жирної та калорійної їжі не спостерігалось клінічно значущого впливу на естрадіол або естрогенні метаболіти.

Після перорального прийому норетистерону ацетат швидко піддається біотрансформації в кишечнику та печінці до норетистерону. Після перорального прийому одноразової дози препарату Рієко натще норетистерон спочатку визначався кількісно через 0,5 години після прийому дози, після чого концентрація швидко зростала, досягаючи пікових значень протягом 1 години.

Вплив прийому їжі

Прийом їжі знижує AUC і C_max релуголіксу на 38 % та 55 % відповідно порівняно з прийомом натще; однак зменшення експозиції релуголіксу вважається клінічно не значущим. Клінічно значущого впливу їжі на експозицію естрадіолу, естрогенних метаболітів або норетистерону не спостерігалося.

Розподіл

Релуголікс на 68–71 % зв’язується з білками плазми крові людини при середньому співвідношенні цільної крові до плазми 0,78. Зв’язування естрадіолу та норетистерону, що циркулюють у крові, з глобуліном, який зв’язує статеві гормони (ГЗСГ; 36–37 %), та з альбуміном (61 %) є подібним, лише приблизно 1–2 % залишаються не зв’язаними. Значення відносного об’єму розподілу (Vz) 19 × 10³ л, отримане з дослідження абсолютної біодоступності після внутрішньовенного введення, вказує на те, що релуголікс широко розподіляється в тканинах. Розподіл екзогенного та ендогенного естрадіолу подібний. Естрогени широко розподіляються в організмі і, як правило, містяться у більш високих концентраціях в органах-мішенях статевих гормонів.

Біотрансформація

Дослідження іn vitro показують, що первинними ферментами CYP, які сприяють загальному печінковому окисному метаболізму релуголіксу, були CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %) з окислювальними метаболітами, метаболітом-А та метаболітом-В, утвореними CYP3A4/5  та CYP2C8 відповідно.

Метаболізм екзогенного та ендогенного естрадіолу подібний. Метаболізм естрадіолу відбувається в основному в печінці та кишечнику, а також в органах-мішенях і включає утворення менш активних або неактивних метаболітів, зокрема естрону, катехолестрогенів та декількох сульфатів та глюкуронідів естрогену. Естрогени виводяться з жовчю, гідролізуються та реабсорбуються (ентерогепатична циркуляція) і переважно виводяться з сечею в біологічно неактивній формі. Окислення естрону та естрадіолу відбувається за допомогою ферментів цитохрому P450, головним чином CYP1A2, CYP1A2 (поза печінкою), CYP3A4, CYP3A5, а також CYP1B1 та CYP2C9.

Найважливішими метаболітами норетистерону є ізомери 5альфа-дигідроноретистерон та тетрагідроноретистерон, які виводяться головним чином із сечею у вигляді сульфатних або глюкуронідних кон’югатів.

Виведення

Після всмоктування приблизно 20 % релуголіксу виводиться із сечею у незміненому вигляді, а 80 % виводиться після метаболізму декількома незначними метаболічними шляхами та/або у незміненому вигляді з жовчю. Приблизно 38 % прийнятої дози виводиться у вигляді метаболітів (крім метаболіту-С) з калом та сечею. Метаболіт-С, який утворюється кишковою мікрофлорою, є основним метаболітом у калі (51 %) і надалі відображає неабсорбовану активну речовину.

Середній період напіввиведення у термінальній фазі (t_1/2) релуголіксу, естрадіолу та норетистерону після прийому одноразової дози препарату Рієко становить 61,5 години, 16,6 години та 10,9 години відповідно. Рівноважний стан релуголіксу досягається через 12–13 днів прийому один раз на день. Ступінь накопичення релуголіксу при введенні один раз на добу вищий приблизно в 2 рази, що свідчить про ефективний період напіввиведення тривалістю приблизно 25 годин та завдяки чому релуголікс можна приймати один раз на добу.

Відомо, що кумуляція естрадіолу та норетистерону при введенні один раз на добу становить від 33 % до 47 %. При одночасному застосуванні з релуголіксом, слабким індуктором кишкового (досистемного) метаболізму, опосередкованого CYP3A, очікується, що накопичення естрадіолу буде подібним або трохи нижчим.

Лінійність/нелінійність

Застосування релуголіксу спричиняє більше, ніж дозопропорційне, збільшення експозиції в межах доз від 1 до 80 мг, що найбільш виражено при дозах понад 20 мг. Вважається, що це пов’язано з насиченням кишкового P-gp, що призводить до збільшення біодоступності при пероральному застосуванні.

Фармакокінетика при введенні 40 мг релуголіксу один раз на добу не залежить від часу.

Особливі групи пацієнтів

Параметри фармакокінетики при одноразовому застосуванні не відрізнялись у здорових добровольців європеоїдної раси та японців, що свідчить про відсутність залежності фармакокінетики релуголіксу від етнічної приналежності пацієнта. Аналіз популяційної фармакокінетики свідчить про відсутність клінічно значущих відмінностей експозиції релуголіксу залежно від віку, раси чи етнічної приналежності, маси тіла або ІМТ пацієнта. Оскільки і естрадіол, і норетистерону ацетат є загальновідомими компонентами гормональних комбінованих лікарських засобів, досліджень особливих груп пацієнтів не проводили.

Порушення функції нирок

Після прийому одноразової дози 40 мг релуголіксу у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю експозиція AUC_0-∞ і С_max релуголіксу збільшувались у 1,5 та 1,1 раза відповідно у порівнянні зі здоровими добровольцями контрольної групи з нормальною функцією нирок. Після прийому одноразової дози 40 мг релуголіксу у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю експозиція AUC_0-∞ і С_max релуголіксу збільшились у 1,5 раза порівняно зі здоровими добровольцями контрольної групи з нормальною функцією нирок. Легке порушення функції нирок не мало значущого впливу на жоден з фармакокінетичних параметрів релуголіксу в дослідженні популяційної фармакокінетики. Незважаючи на те, що застосовувати препарат Рієко пацієнтам з помірною або тяжкою нирковою недостатністю потрібно з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»), коригування дози препарату Рієко для пацієнтів з легкою, помірною та тяжкою нирковою недостатністю не потрібно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив термінальної стадії хвороби нирок з гемодіалізом або без нього на фармакокінетику естрадіолу, норетистерону та релуголіксу, складових препарату Рієко, у жінок в період пременопаузи не оцінювали. Кількість релуголіксу, естрадіолу або норетистерону, що виводяться за допомогою гемодіалізу, невідома.

Порушення функції печінки

Препарат Рієко не можна застосовувати пацієнткам із тяжким порушенням функції печінки (див. розділ «Протипоказання»). Коригування дози препарату Рієко для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня не потрібне (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Після прийому одноразової дози 40 мг релуголіксу у пацієнток з легким порушенням функції печінки AUC_0-∞ і С_max релуголіксу зменшились на 31 % та 24 % відповідно у порівнянні зі здоровими добровольцями контрольної групи з нормальною функцією печінки. Після прийому разової дози 40 мг релуголіксу у пацієнток з помірним порушенням функції печінки AUC_0-∞ релуголіксу зменшилась на 5 %, а С_max збільшилась у 1,2 раза порівняно зі здоровими добровольцями контрольної групи з нормальною функцією печінки.

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дослідження релуголіксу в комбінації з естрадіолом і норетистерону ацетатом не проводилися. Доклінічні дані не виявляють особливої небезпеки для людини на основі результатів звичайних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності повторних доз, генотоксичності, канцерогенного потенціалу.

Репродуктивна токсичність і розвиток

У вагітних кролиць, які перорально отримували релуголікс протягом періоду органогенезу, спостерігалися спонтанні аборти та загальна втрата посліду при рівнях експозиції (AUC), які можна порівняти з тими, що досягаються при рекомендованій дозі для людини 40 мг/добу. У щурів не спостерігалося впливу на ембріофетальний розвиток; однак релуголікс не взаємодіє істотно з рецепторами GnRH у цього виду.

У експериментальних тварин естрадіол або естрадіолу валерат виявляли летальний вплив на ембріон вже у відносно низьких дозах; спостерігалися вади розвитку урогенітального тракту та фемінізація плодів чоловічої статі.

Норетистерон, як і інші прогестагени, викликав вірилізацію жіночих плодів у щурів і мавп. Після високих доз норетистерону спостерігалися летальні наслідки для ембріона.

Лактація

У лактуючих щурів, яким вводили одноразову пероральну дозу 30 мг/кг міченого радіоактивним ізотопом релуголіксу на 14-й день після пологів, релуголікс та/або його метаболіти були присутні в молоці в концентраціях, що в 10 разів перевищували концентрації в плазмі через 2 години після прийому дози. Через 48 годин після прийому дози їхній рівень знижувався. Більшість радіоактивності, визначеної в молоці після прийому міченого радіоактивним ізотопом релуголіксу, обумовлена незміненим релуголіксом.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат Рієко показаний дорослим жінкам репродуктивного віку:

−        для лікування симптомів міоми матки помірного та тяжкого ступеня;

−         для симптоматичного лікування ендометріозу у жінок, які раніше проходили медикаментозне або хірургічне лікування ендометріозу (див. підрозділ «Фармакодинаміка»).

 

Протипоказання.

-        Підвищена чутливість до діючої речовини (речовин) або до будь-якої з допоміжних речовин (див. розділ «Склад»).

-        Венозна тромбоемболія нині або в анамнезі (наприклад тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії).

-     Артеріальне тромбоемболічне серцево-судинне захворювання нині або в анамнезі (наприклад інфаркт міокарда, порушення мозкового кровообігу, стенокардія).

-        Діагностовані тромбофілічні розлади (наприклад дефіцит протеїну С, протеїну S чи антитромбіну або резистентність до активованого протеїну С, у тому числі мутація фактора V Лейдена (див. розділ «Особливості застосування»)).

-        Діагностований остеопороз.

-        Головні болі з вогнищевими неврологічними симптомами або мігренозні головні болі з аурою (див. розділ «Особливості застосування»).

-     Наявні злоякісні пухлини, залежні від впливу статевих гормонів (наприклад злоякісні пухлини молочної залози або статевих органів) або підозра на них.

-     Доброякісні або злоякісні пухлини печінки нині чи в минулому (див. розділ «Особливості застосування»).

-     Тяжкі захворювання печінки, наявні нині або в анамнезі (до нормалізації лабораторних показників функції печінки).

-        Вагітність або підозра на неї та годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

-        Вагінальна кровотеча невстановленої етіології.

-        Одночасне застосування гормональних контрацептивів.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Рекомендації щодо взаємодії з препаратом Рієко ґрунтуються на оцінці взаємодії з окремими компонентами препарату.

Вплив інших лікарських засобів на компоненти препарату Рієко

Релуголікс

Пероральні інгібітори P-глікопротеїну (P-gp)

Одночасне застосування препарату Рієко з пероральними інгібіторами P-gp не рекомендоване. Релуголікс є субстратом P-gp (див. розділ «Фармакокінетика»); у дослідженні взаємодії з еритроміцином, P-gp та помірним інгібітором цитохрому P450 (CYP) 3A4 площа під фармакокінетичною кривою (AUC) та максимальна концентрація (C_max) релуголіксу збільшились у 4,1 та 3,8 раза відповідно. Експозиція релуголіксу може збільшитися у разі одночасного застосування інгібіторів P-gp, включно з певними протиінфекційними лікарськими засобами (такими як еритроміцин, кларитроміцин, гентаміцин, тетрациклін), протигрибковими лікарськими засобами (кетоконазол, ітраконазол), антигіпертензивними лікарськими засобами (наприклад, карведилол, верапаміл), антиаритмічними лікарськими засобами (наприклад, аміодарон, дронедарон, пропафенон, хінідин), антиангінальними лікарськими засобами (наприклад, ранолазин), циклоспорином, інгібіторами протеази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) або гепатиту С (ВГС) (наприклад, ритонавір, телапревір). Якщо одночасне застосування з пероральними інгібіторами P-gp один або два рази на добу необхідне (наприклад з азитроміцином), спочатку слід прийняти препарат Рієко та відстрочити прийом інгібітора P-gp принаймні на 6 годин, при цьому потрібно частіше перевіряти стан пацієнта на наявність побічних реакцій.

Сильні індуктори цитохрому P450 3A4 (CYP3A4) та/або P-gp

Не рекомендоване одночасне застосування препарату Рієко із сильними індукторами CYP3A4 та/або P-gp. У клінічному дослідженні взаємодії з рифампіцином, сильним індуктором CYP3A4 та P-gp, C_max та AUC та релуголіксу зменшились на 23 % та 55 % відповідно. Лікарські засоби, що спричиняють сильну індукцію CYP3A4 та/або P-gp, такі як протисудомні лікарські засоби (наприклад карбамазепін, топірамат, фенітоїн, фенобарбітал, примідон, окскарбазепін, фелбамат), протиінфекційні лікарські засоби (наприклад рифампіцин, рифабутин, гризеофульвін), звіробій продірявлений (Hypericum perforatum) бозентан та інгібітори протеази ВІЛ або ВГС (наприклад ритонавір, боцепревір, телапревір), а також ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (наприклад ефавіренц), можуть знизити концентрацію релуголіксу в плазмі крові та зменшити терапевтичний ефект.

Інгібітори CYP3A4

Одночасне застосування релуголіксу з сильними інгібіторами CYP3A4, що не інгібують P-gp (вориконазол), не збільшувало експозицію релуголіксу. Крім того, у клінічному дослідженні взаємодії одночасний прийом з аторвастатином, слабким інгібітором ферменту CYP3A4, клінічно значуще не змінив експозицію релуголіксу.

Оцінку впливу супутніх лікарських засобів на експозицію релуголіксу за результатами клінічних досліджень та рекомендації щодо застосування узагальнено у таблиці 7.

Таблиця 7

Вплив супутньої терапії на експозицію релуголіксу (AUC_0-∞, C_max; в порядку зменшення величини експозиції) за даними клінічних досліджень та відповідні рекомендації

Режим дозування супутнього препарату	Режим дозування релуголіксу	Зміна AUC0-∞ релуголіксу*	Зміна Cmax релуголіксу*	Рекомендації
Еритроміцин 500 мг 4 р/добу багаторазово	40 мг одноразово	Збільшення у 4,1 раза	Збільшення у 3,8 раза	Одночасне застосування препарату Рієко з еритроміцином та іншими пероральними інгібіторами P-gp не рекомендується.   Якщо одночасного застосування з пероральними інгібіторами P-gp (наприклад з азитроміцином) один або два рази на добу уникнути не можна, слід прийняти спочатку препарат Рієко, а інгібітор P-gp – не раніше ніж через 6 годин. Також необхідно здійснювати ретельніше спостереження за станом пацієнток щодо розвитку небажаних реакцій.
Азитроміцин 500 мг одноразово	120 мг одноразово**	Збільшення у 1,5 раза	Збільшення у 1,6 раза
Азитроміцин 500 мг одноразово через 6 годин після прийому релуголіксу		Збільшення у 1,4 раза	Збільшення у 1,3 раза
Вориконазол 200 мг 2 р/добу багаторазово	40 мг одноразово	Збільшення на 51 %	Збільшення на 21 %	При одночасному застосуванні релуголіксу з інгібіторами ізоферменту CYP3A4, які не мають інгібуючої дії на P-gp, корекція дози не рекомендується.
Флуконазол 200 мг 1 р/добу багаторазово	40 мг одноразово	Збільшення на 19 %	Збільшення на 44 %
Аторвастатин 80 мг 1 р/добу багаторазово	40 мг одноразово	Зниження на 5 %	Зниження на 22 %
Рифампіцин 600 мг 1 р/добу багаторазово	40 мг одноразово	Зниження на 55 %	Зниження на 23 %	Одночасне застосування препарату Рієко з рифампіцином та іншими комбінованими індукторами P-gp та потужними індукторами ізоферменту CYP3A4 не рекомендується, оскільки ефективність релуголіксу, що входить до складу препарату Рієко, може бути знижена.

*Дані, подані у вигляді кратної зміни, є відношенням показника на тлі супутньої терапії до показника при монотерапії релуголіксом. Дані, представлені у вигляді відсоткової зміни, є різницею у відсотках між показником на тлі супутньої терапії та показником при монотерапії релуголіксом.

** Більш детальна інформація представлена в інструкції для медичного застосування препарату Орговікс (Orgovyx). Взаємодія з дозою 40 мг не вивчалася, але передбачається, що вплив буде виражений сильніше.

 AUC – площа під фармакокінетичною кривою; C_max – максимальна концентрація; 1 р/добу –  один раз на добу; 2 р/добу –  двічі на добу; 4 р/добу – чотири рази на добу.

Естрадіол та норетистерону ацетат

Інгібітори CYP3A4

Лікарські засоби, які пригнічують активність ферментів печінки, що метаболізують лікарські засоби, наприклад кетоконазол, можуть підвищити концентрацію естрогену та норетистерону.

Індуктори ферменту CYP

Метаболізм естрогенів і прогестагенів може посилюватися при одночасному застосуванні речовин, які, як відомо, індукують ферменти, що метаболізують лікарські засоби, зокрема ферменти цитохрому Р450, такі як протисудомні лікарські засоби (наприклад фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) та протиінфекційні лікарські засоби (наприклад рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц).

Ритонавір, телапревір та нелфінавір, хоча вони відомі як сильні інгібітори, також є індукторами та можуть зменшити експозицію естрогенів та прогестагенів.

Рослинні препарати, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum), можуть індукувати метаболізм естрогенів та прогестагенів. Клінічно підвищення метаболізму естрогену може призвести до зниження ефективності щодо захисту від втрати кісткової маси. Тому не рекомендоване тривале одночасне застосування індукторів ферментів печінки з препаратом Рієко.

Можливий вплив компонентів препарату Рієко на інші лікарські засоби

Релуголікс

Релуголікс є слабким індуктором CYP3A4. Після одночасного прийому з 40 мг на добу релуголіксу AUC та C_max мідазоламу, чутливого субстрату CYP3A4, зменшились на 18 % та 26 % відповідно. Однак на основі клінічного дослідження з мідазоламом не очікується клінічно значущого впливу релуголіксу на інші субстрати CYP3A4.

Встановлено, що релуголікс є інгібітором стійкого до раку молочної залози білка (BCRP) in vitro, тому було проведено дослідження взаємодії з розувастатином, BCRP та органічним аніоном, що транспортує поліпептид 1B1 (OATP1B1). Після одночасного прийому з 40 мг на добу релуголіксу AUC та C_max розувастатину зменшились на 13 % та 23 % відповідно. Ефекти не вважаються клінічно значущими, і тому не рекомендовано коригувати дозу розувастатину при одночасному застосуванні з релуголіксом. Клінічний вплив препарату Рієко на інші субстрати BCRP не оцінювався, а значущість інших субстратів BCRP невідома.

Релуголікс може спричинити насичення кишкового P-gp при дозі 40 мг, оскільки релуголікс демонструє більш ніж дозопропорційну фармакокінетику, в діапазоні доз 10–120 мг,  а це може призвести до збільшення всмоктування одночасно введених лікарських засобів, які є чутливими субстратами Р-gp. При одночасному застосуванні з релуголіксом клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці дабігатрану етексилату (субстрату P-gp) не спостерігалося. Клінічно значущого впливу релуголіксу на інші субстрати P-gp не очікується.

Естрадіол та норетистерону ацетат

Лікарські засоби, що містять естроген та гестаген, можуть впливати на метаболізм деяких інших діючих речовин. Відповідно, їх концентрація у плазмі може або збільшуватися (наприклад, циклоспорин), або зменшуватися (наприклад, ламотриджин) при застосуванні препарату Рієко. Може бути потрібне коригування дози цих лікарських засобів.

 

Особливості застосування.

Препарат Рієко слід застосовувати лише після ретельного обстеження жінки.

Медичне обстеження та консультація лікаря

Перед початком або відновленням лікування препаратом Рієко необхідно провести збір повного медичного анамнезу (включаючи сімейний анамнез), виміряти артеріальний тиск, жінка повинна пройти повне медичне обстеження, в тому числі і гінекологічний огляд: слід врахувати протипоказання (див. розділ «Протипоказання») та особливості застосування (див. розділ «Особливості застосування») препарату. Дослідження необхідно повторювати періодично протягом лікування препаратом Рієко залежно від рекомендацій протоколів лікування.

Застосування гормональних контрацептивів потрібно припинити до початку прийому препарату Рієко (див. розділ «Протипоказання»). Негормональні методи контрацепції слід застосовувати принаймні протягом 1 місяця після початку лікування. Перед початком або відновленням лікування препаратом Рієко необхідно виключити вагітність.

Ризик тромбоемболічних розладів

Застосування лікарських засобів, що містять естроген та прогестаген, збільшує ризик артеріальної або венозної тромбоемболії (АТЕ або ВТЕ) порівняно з відсутністю такого застосування.

Ризик АТЕ/ВТЕ при застосуванні препарату Рієко не встановлений. Дози естрогену та прогестагену, що входять до складу препарату Рієко, нижчі, ніж ті, що застосовуються в комбінованих гормональних контрацептивах, і поєднані з релуголіксом, антагоністом рецептора гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ), який пригнічує секрецію естрогену та прогестерону яєчниками. Рівень естрадіолу у препараті Рієко знаходиться в межах, що спостерігаються на ранній фолікулярній фазі менструального циклу (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У разі виникнення АТЕ/ВТЕ лікування слід негайно припинити. Препарат Рієко протипоказаний жінкам з артеріальними або венозними тромбоемболічними розладами нині або в минулому (див. розділ «Протипоказання»).

Фактори ризику венозної тромбоемболії (ВТЕ)

Ризик розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень у жінок, які застосовують лікарські засоби, що містять естроген та гестаген, може суттєво збільшитися у жінок з додатковими факторами ризику, особливо за наявності декількох факторів ризику (див. таблицю 8 нижче).

     Таблиця 8

Фактори ризику розвитку ВТЕ

Фактор ризику	Примітка
Ожиріння (індекс маси тіла (ІМТ) більше 30 кг/м2).	Ризик значно підвищується при збільшенні ІМТ.
Тривала іммобілізація, велике оперативне втручання або великі травми.	У таких випадках рекомендується припинити застосування лікарського засобу (у разі планового оперативного втручання – не менше ніж за 4 тижні) і не відновлювати застосування раніше ніж через 2 тижні після повного відновлення рухової активності.
Обтяжений сімейний анамнез (випадки ВТЕ у братів, сестер або батьків, особливо у відносно молодому віці — до 50 років).	Якщо виникає підозра про спадкову схильність, жінка повинна бути направлена на консультацію до фахівця до прийняття рішення про застосування лікарського засобу
Інші стани, пов’язані з ВТЕ.	Рак, системний червоний вовчак, гемолітико-уремічний синдром, хронічне запальне захворювання кишечнику (хвороба Крона або виразковий коліт) та серпоподібноклітинна анемія.
Збільшення віку.	Особливо понад 35 років.

Необхідно враховувати підвищений ризик розвитку тромбоемболії під час вагітності,  особливо протягом 6-ти тижнів після пологів (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Симптоми ВТЕ (тромбоз глибоких вен і тромбоемболія легеневої артерії)

У разі появи симптомів жінці необхідно порадити терміново звернутися до лікаря та повідомити про те, що вона приймає препарат Рієко.

Симптомами тромбозу глибоких вен (ТГВ) можуть бути:

-          однобічний набряк ноги та/або стопи або ділянки уздовж вени на нозі;

-          біль або підвищена чутливість у нозі, що може відчуватися тільки при стоянні або ходьбі;

-          відчуття жару в ураженій нозі; почервоніння або зміна кольору шкіри на нозі.

Симптомами тромбоемболії легеневої артерії (ТEЛА) можуть бути:

-          раптова задишка з невідомої причини або прискорене дихання;

-          раптовий кашель, можливо з кров’ю;

-          гострий біль у грудній клітці;

-          переднепритомний стан або запаморочення;

-          часте або неритмічне серцебиття.

Деякі з цих симптомів (наприклад задишка, кашель) є неспецифічними і можуть бути помилково прийняті за більш поширені або менш тяжкі захворювання (наприклад інфекції дихальних шляхів).

Фактори ризику розвитку артеріальної тромбоемболії (АТЕ)

Епідеміологічні дослідження асоціюють застосування естрогену/прогестерону з підвищеним ризиком розвитку артеріальної тромбоемболії (інфаркт міокарда) або порушення мозкового кровообігу (наприклад, транзиторна ішемічна атака, інсульт). Артеріальна тромбоемболія може призводити до летальних наслідків.

Ймовірність розвитку артеріальних тромбоемболічних ускладнень або порушення мозкового кровообігу при застосуванні лікарських засобів, що містять естроген та прогестерон, може суттєво збільшитися у жінок з додатковими факторами ризику, особливо за наявності декількох факторів ризику (див. таблицю 9 нижче).

      Таблиця 9

Фактори ризику розвитку АТЕ

Фактор ризику	Примітка
Збільшення віку	Особливо понад 35 років.
Паління	Жінкам слід рекомендувати відмовитися від паління, якщо вони бажають застосовувати цей лікарський засіб
Артеріальна гіпертензія
Ожиріння (індекс маси тіла (ІМТ) більше 30 кг/м2)	Ризик значно підвищується при збільшенні ІМТ.
Обтяжений сімейний анамнез (випадки АТЕ у братів, сестер або батьків, особливо у відносно ранньому віці — до 50 років)	Якщо виникає підозра про спадкову схильність, жінка повинна бути направлена на консультацію до фахівця до прийняття рішення про застосування лікарського засобу.
Мігрень	Підвищення частоти або тяжкості перебігу мігрені під час застосування лікарського засобу (що може бути провісником порушення мозкового кровообігу) може стати обґрунтуванням для негайного припинення застосування препарату.
Інші стани, асоційовані з небажаними реакціями з боку судин	Цукровий діабет, гіпергомоцистеїнемія, вади клапанів серця і фібриляція передсердь, дисліпопротеїнемія та системний червоний вовчак.

Симптоми ATE

Жінки повинні бути поінформовані про те, що в разі виникнення симптомів їм слід звернутися за невідкладною медичною допомогою і повідомити медичному працівнику про застосування лікарського засобу Рієко.

Симптомами порушення мозкового кровообігу можуть бути:

-          раптові слабкість або оніміння обличчя, ноги або руки, особливо однобічні;

-          раптове порушення ходи, запаморочення, втрата рівноваги або координації;

-          раптова сплутаність свідомості, порушення мовлення або розуміння;

-          раптове погіршення зору на одне або обидва ока;

-          раптовий сильний або тривалий головний біль без визначеної причини;

-          втрата свідомості або непритомність із судомами або без.

Тимчасовість симптомів свідчить про транзиторну ішемічну атаку.

Симптомами інфаркту міокарда можуть бути:

-          біль, дискомфорт, тиск, тяжкість, відчуття стискання або розпирання у грудях, руці або за грудниною;

-          дискомфорт з іррадіацією у спину, нижню щелепу, горло, руку, шлунок;

-          відчуття переповнення шлунка, порушення травлення або ядуха;

-          посилене потовиділення, нудота, блювання або запаморочення;

-          сильна слабкість, тривога або задишка;

-          швидке або неритмічне серцебиття.

Ризик втрати кісткової маси

Після початкового клінічно незначного зниження мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) через 12‒24 тижні прийому препарату показник МЩКТ стабілізується і надалі залишається стабільним (за результатами спостережень за 2 роки). Середнє зниження МЩКТ протягом першого року прийому препарату Рієко становить 0,69 %.

Проте у 21 % пацієнток спостерігалося зниження МЩКТ на понад 3 %. Тому рекомендується провести подвійну рентгенівську абсорбціометрію (ПРА) після перших 52 тижнів лікування та повторювати її у разі потреби. Залежно від ступеня зміни МЩКТ може бути необхідним перегляд співвідношення користь/ризик застосування препарату Рієко.

Перед початком лікування слід враховувати переваги та ризики застосування препарату Рієко у пацієнток з переломом при незначній травмі в анамнезі або іншими факторами ризику остеопорозу чи втрати кісткової тканини, включаючи тих, хто приймає лікарські засоби, що можуть впливати на МЩКТ. Перед початком прийому препарату Рієко у цих пацієнток рекомендується провести ПРА. Не слід застосовувати препарат Рієко, якщо ризик, пов’язаний із втратою МЩКТ, перевищує потенційну користь від лікування.

Пухлини печінки або захворювання печінки

Препарат протипоказаний жінкам з доброякісними або злоякісними пухлинами печінки чи захворюваннями печінки, поки показники функції печінки не нормалізуються (див. розділ «Протипоказання»). Якщо розвивається жовтяниця, лікування слід припинити.

У клінічних дослідженнях безсимптомне тимчасове підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) у сироватці крові, яке щонайменше в 3 рази перевищує верхню межу норми, спостерігалося у < 1 % учасників, які отримували препарат Рієко. Раптові відхилення показників функції печінки можуть призвести до необхідності припинення застосування препарату Рієко, поки показники функції печінки не нормалізуються.

Порушення функції нирок

Експозиція релуголіксу збільшується у пацієнтів з порушенням функції нирок помірного або тяжкого ступеня (див. розділ «Фармакокінетика»), проте коригування дози не потрібне (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Кількість релуголіксу, що може бути виведена шляхом гемодіалізу, невідома.

Зміна графіка менструальних кровотеч

Пацієнтам слід повідомити, що лікування препаратом Рієко зазвичай призводить до зменшення менструальної крововтрати або до аменореї протягом перших 2 місяців лікування.

У жінок, які отримували препарат Рієко для лікування міоми матки, найімовірніше виникала аменорея (51,6 %) або періодичні кровотечі (15,4 %), також був нерегулярний характер кровотеч (31,9 %) при оцінці протягом 24 тижнів. Крім того, при оцінці на 52 та 104 тижнях 70,6 % та 58,3 % жінок відповідно, які отримували препарат Рієко, ймовірно мали аменорею.

У більшості пацієнток з ендометріозом (65,2 %) на 24-му тижні лікування спостерігалася аменорея. На 52-му та 104-му тижнях їхня частка збільшилася до 76,6 % та 82,3 % відповідно.

У разі постійної надмірної кровотечі пацієнтка повинна звернутись до лікаря.

Контрацептивні властивості препарату Рієко

Препарат Рієко забезпечує адекватну контрацепцію при застосуванні принаймні протягом 1 місяця (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Однак жінкам репродуктивного віку слід повідомити, що овуляція швидко відновиться після припинення лікування. Тому слід почати застосовувати альтернативний метод контрацепції відразу після припинення лікування.

Зниження здатності розпізнавати вагітність

У жінок, які приймають препарат Рієко, часто спостерігається аменорея або зменшення кількості, інтенсивності або тривалості менструальних кровотеч.

Ця зміна структури менструальних кровотеч може зменшити здатність своєчасно розпізнавати настання вагітності. Проведіть тест на вагітність при підозрі на вагітність та припиніть лікування при підтвердженні вагітності.

Пролапс та експульсія міоми матки

Підслизова міома матки зустрічається часто (від 15 до 20 % жінок з міомою матки), а також може супроводжуватись пролапсом чи експульсією, іноді з тимчасовим посиленням маткової кровотечі. Жінок, у яких діагностовано або є підозра на наявність підслизової міоми матки, необхідно проінформувати про можливість пролапсу або експульсії міоми матки при лікуванні препаратом Рієко та необхідність звернутися до свого лікаря, якщо сильна кровотеча повториться після того, як симптоми кровотечі покращаться під час лікування препаратом Рієко.

Депресія

Пацієнткам із депресією в анамнезі слід перебувати під пильним контролем лікарів. Необхідно припинити прийом препарату, якщо депресія прогресуватиме. Є обмежені дані щодо зв’язку застосування препарату Рієко та інших лікарських засобів, що містять естрадіол та прогестини, з початком або загостренням існуючої депресії. Жінкам слід порадити звернутися до свого лікаря у разі зміни настрою та симптомів депресії, в тому числі незабаром після початку лікування.

Артеріальна гіпертензія

Хоча повідомлялося про незначне підвищення артеріального тиску у жінок, які приймають препарат Рієко, клінічно значущі підвищення спостерігаються рідко. Однак, якщо під час прийому препарату Рієко розвивається стійка клінічно значуща артеріальна гіпертензія, слід розпочати лікування артеріальної гіпертензії та оцінити переваги продовження лікування. Якщо прийом препарату Рієко був припинений, а після антигіпертензивної терапії було досягнуто нормального рівня артеріального тиску, прийом препарату Рієко можна відновити.

Захворювання жовчного міхура

Захворювання жовчного міхура, жовчнокам’яна хвороба та холецистит виникали або загострювались при застосуванні естрогену та прогестагену, в тому числі препарату Рієко, однак зв’язок із застосування препарату Рієко є непереконливим.

Результати лабораторних та інструментальних досліджень

Застосування естрогенів та прогестагенів може впливати на результати деяких лабораторних досліджень, включаючи біохімічні параметри функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз та нирок, рівні білків (носіїв) у плазмі крові, наприклад фракції глобуліну, що зв’язує кортикостероїди та ліпіди/ліпопротеїни, параметри вуглеводного обміну та параметри коагуляції та фібринолізу. Зміни, як правило, залишаються в межах нормальних лабораторних значень.

Оцінка екологічного ризику

Дослідження ризику для навколишнього середовища показали, що цей лікарський засіб може становити ризик для водного середовища.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить лактози моногідрат. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або мальабсорбцією глюкози-галактози, не слід приймати цей лікарський засіб.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

При застосуванні у рекомендованій дозі препарат Рієко інгібує овуляцію та забезпечує адекватну контрацепцію. Негормональний метод контрацепції рекомендовано застосовувати протягом 1 місяця після початку лікування та протягом 7 днів після 2 або більше пропущених послідовних доз. Одночасне застосування гормональних контрацептивів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Жінкам репродуктивного віку слід повідомити, що овуляція швидко відновиться після припинення лікування. Тому до припинення лікування слід обговорити з пацієнткою  відповідні методи контрацепції, а альтернативний метод контрацепції слід розпочати застосовувати відразу після припинення лікування.

Вагітність

Існує обмежена кількість даних про застосування релуголіксу вагітним. Дослідження на тваринах показали, що експозиція релуголіксу на початку вагітності може збільшити ризик переривання вагітності на ранніх термінах. З огляду на фармакологічні властивості не можна виключити несприятливий вплив на вагітність.

Застосування препарату Рієко протипоказане під час вагітності (див. розділ «Протипоказання»). При настанні вагітності припиніть лікування.

Відомо, що у дітей, матері яких ненавмисно застосовували естрогени та прогестагени як пероральну контрацепцію, відсутній або незначно підвищений ризик розвитку негативних ефектів. Під час повторного початку прийому препарату Рієко необхідно враховувати підвищений ризик розвитку ВТЕ у післяпологовий період (див. розділ «Особливості застосування»).

Годування груддю

Результати доклінічних досліджень вказують на те, що релуголікс виводиться з молоком у щурів. Немає даних щодо виділення релуголіксу або його метаболітів у грудне молоко у жінок або його впливу на грудне вигодовування. У жінок, які отримують естрогени та прогестагени, було виявлено їхні сліди у грудному молоці. Не можна виключити вплив на грудне вигодовування новонароджених/немовлят.

Грудне вигодовування протипоказане під час застосування препарату Рієко (див. розділ «Протипоказання») та протягом 2 тижнів після припинення прийому препарату Рієко.

Фертильність

Препарат Рієко пригнічує овуляцію і часто викликає аменорею. Овуляція та менструальні кровотечі швидко відновляться після припинення лікування (див. розділ «Фармакодинаміка»).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Рієко не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

 

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Рієко повинно проводитися під наглядом лікаря, який має досвід у питаннях діагностики та лікування міоми матки та/або ендометріозу.

Дозування

Слід приймати по одній таблетці препарату Рієко один раз на добу приблизно в один і той же час не залежно від прийому їжі, запиваючи невеликою кількістю рідини за потреби (див. розділ «Фармакокінетика»).

Зниження мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) та остеопороз

Через 1 рік після початку лікування рекомендується виконати подвійну рентгенівську абсорбціометрію (ПРА). Пацієнткам з факторами ризику розвитку остеопорозу або втрати кісткової тканини перед початком лікування препаратом Рієко рекомендовано провести ПРА (див. розділ «Особливості застосування»).

Початок застосування препарату

Перед початком лікування препаратом Рієко необхідно виключити вагітність.

На початку лікування першу таблетку потрібно прийняти протягом 5 днів від початку менструального циклу. Якщо лікування розпочали в інший день менструального циклу, спочатку можуть виникнути нерегулярні та/або рясні кровотечі.

Препарат Рієко можна приймати безперервно. Слід розглянути можливість припинення лікування, якщо у пацієнтки почалась менопауза, оскільки симптоми міоми матки та ендометріозу, як відомо, регресують у менопаузі.

Контрацептивні властивості препарату Рієко

Будь-яку гормональну контрацепцію потрібно припинити до початку лікування, оскільки одночасне застосування гормональних контрацептивів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Негормональні методи контрацепції слід застосовувати принаймні протягом 1 місяця після початку лікування препаратом Рієко.

Після принаймні одного місяця застосування Рієко інгібує овуляцію у жінок, які приймають рекомендовану дозу, та забезпечує адекватну контрацепцію.

Жінкам репродуктивного віку слід повідомити, що овуляція швидко відновиться після припинення лікування. Тому до припинення лікування слід обговорити з пацієнткою  відповідні методи контрацепції, а альтернативний метод контрацепції слід розпочати застосовувати відразу після припинення лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Пропущений прийом таблетки

Якщо пацієнтка забула прийняти одну таблетку, її слід прийняти якомога швидше після того, як вона про це згадає, а наступну таблетку прийняти у звичний час.

Якщо прийом препарату пропущено протягом двох або більше днів поспіль, то його контрацептивний ефект може бути знижений. Протягом наступних 7 днів лікування слід застосовувати негормональний метод контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Особливі групи пацієнток

Пацієнтки похилого віку

Показання до застосування препарату Рієко для цієї групи пацієнток відсутні.

Порушення функції нирок

Не потрібно коригувати дозу препарату Рієко пацієнткам з порушенням функції нирок легкого, помірного або тяжкого ступеня (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

Не потрібно коригувати дозу препарату Рієко пацієнткам з порушення функції печінки легкого або помірного ступеня (див. розділ «Фармакокінетика»). Препарат Рієко протипоказаний жінкам з тяжкими захворюваннями печінки, поки показники функції печінки не нормалізуються (див. розділ «Протипоказання»).

Спосіб застосування

Перорально.

 

Діти.

Препарат Рієко не застосовується для лікування симптомів міоми матки у дітей віком до 18 років.

Безпека та ефективність застосування препарату Рієко для лікування ендометріозу у дітей віком до 18 років не встановлені. Дані відсутні.

 

Передозування.

Одноразову дозу релуголіксу до 360 мг (у 9 разів більше рекомендованої клінічної дози 40 мг) вводили здоровим чоловікам та жінкам, і, як правило, вона добре переносилась.

Під час клінічного застосування релуголіксу у комбінації з естрадіолом та норетистероном ацетатом повідомлялося про передозування дозою, що перевищувала рекомендовану в 2 рази, без виникнення побічних реакцій.

При передозуванні рекомендоване симптоматичне лікування. Кількість релуголіксу, естрадіолу або норетистерону, що виводяться за допомогою гемодіалізу, невідома.

Про серйозні побічні реакції не повідомляли після випадкового прийому великих доз естрогенвмісних лікарських засобів дітьми молодшого віку. Передозування естрадіолу та норетистерону ацетату може спричинити нудоту та блювання, а у жінок може спостерігатися кровотеча відміни.

 

Побічні реакції.

Характеристика профілю безпеки

Найбільш частими побічними реакціями при застосуванні препарату для лікування міоми матки або ендометріозу були головний біль (13,2 %), припливи (10,3 %) та маткові кровотечі (5,8 %).

Табличний перелік побічних реакцій на лікарський засіб

Побічні реакції на лікарський засіб, наведені в таблиці 10, класифіковано відповідно до частоти та класу систем органів. У межах кожної групи за частотою побічні реакції представлено в порядку зменшення серйозності. Частота визначається за такими категоріями: дуже часті ( ≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100), поодинокі (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), рідкісні (< 1/10000), частота невідома (не можна оцінити на основі наявних даних).

                                                                                                                                       Таблиця 10

Побічні реакції на лікарський засіб у пацієнток з міомою матки та ендометріозом

Клас системи органів	Дуже часті (≥ 1/10)	Часті (від ≥ 1/100 до < 1/10)	Нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100)
Психічні розлади		Дратівливість Зниження лібідо*
З боку нервової системи	Головний біль	Запаморочення
З боку судин	Припливи
З боку шлунково-кишкового тракту		Нудота	Диспепсія
З боку шкіри й підшкірної клітковини		Алопеція Гіпергідроз Нічне потовиділення	Ангіоневротичний набряк Кропив’янка
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини		Артралгія
З боку репродуктивної системи та молочних залоз		Маткова кровотеча** Вульво-вагінальна сухість	Кіста молочної залози Експульсія міоми матки

* Включає зниження лібідо, втрату лібідо та порушення лібідо.

**  Включає менорагію (рясна менструація), метрорагію (міжменструальна кровотеча), вагінальну кровотечу, маткову кровотечу, поліменорею та нерегулярні менструації.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 28 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності з вологопоглиначем, закритому індукційною герметичною кришкою з поліпропілену із захистом від відкривання дітьми. По 1 або 3 флакони у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. ВАТ «Гедеон Ріхтер».

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Н-1103, Будапешт, вул. Демреї, 19-21, Угорщина.