ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
РОЗЕТИН
(ROSETIN)
Склад:
діючі речовини: розувастатин, езетиміб;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 10 мг розувастатину, що еквівалентно кальцію розувастатину 10,40 мг, та 10 мг езетимібу або 20 мг розувастатину, що еквівалентно кальцію розувастатину 20,80 мг, та 10 мг езетимібу;
допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; повідон К30; натрію лаурилсульфат; целюлоза мікрокристалічна РН 102; гіпромелоза 2910; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат, вода очищена;
плівкова оболонка опадрай бежевий 02F270003: гіпромелоза 2910, заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк (Е553b), вода очищена;
плівкова оболонка vivacoat жовтий РС-2Р-308: гіпромелоза 2910, титану діоксид (Е 171), тальк (Е553b), макрогол 4000, заліза оксид жовтий (Е 172), вода очищена.
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості:
таблетки по 10 мг/10 мг – бежеві, круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки діаметром приблизно 10 мм з тисненням «EL4» з одного боку;
таблетки по 20 мг/10 мг – жовті, круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки діаметром приблизно 10 мм з тисненням «EL3» з одного боку.
Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні засоби, комбінації. Комбінації різних гіполіпідемічних засобів. Розувастатин та езетиміб. Код АТХ C10B A06.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка
Розувастатин
Розувастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, лімітуючим швидкість ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А на мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зниження концентрації холестерину. Розувастатин збільшує кількість печінкових рецепторів ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, і призводить до пригнічення синтезу в печінці ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість часток ЛПНЩ та ЛПДНЩ.
Розувастатин зменшує підвищену кількість холестерину ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ), загального холестерину та тригліцеридів, дещо збільшує кількість холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він зменшує також кількість аполіпопротеїну В, холестерину неЛПВЩ, холестерину ЛПДНЩ, тригліцеридів ЛПДНЩ та дещо підвищує рівень аполіпопротеїну А-І. Розувастатин зменшує також співвідношення ХС-ЛПНЩ/ ХС-ЛПВЩ, загального холестерину/ ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ та співвідношення аполіпопротеїну В/ аполіпопротеїну А-І.
Терапевтичний ефект проявляється протягом 1 тижня після початку терапії розувастатином,через 2 тижні лікування ефект досягає 90 % максимально можливого. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні після початку лікування.
Клінічна ефективність та безпека
Розувастатин показав свою ефективність у дорослих з гіперхолестеринемією з або без гіпертригліцеридемії незалежно від раси, статі чи віку, а також у пацієнтів особливих груп, таких як пацієнти з цукровим діабетом або пацієнти з сімейною гіперхолестеринемією в анамнезі.
За об’єднаними даними досліджень фази ІІІ розувастатин ефективно знижував рівні холестерину у більшості пацієнтів із гіперхолестеринемією типу IIa та IIb (середній початковий рівень ХС-ЛПНЩ приблизно 4,8 ммоль/л) до цільових значень, встановлених визнаним керівництвом Європейського товариства атеросклерозу (EAS; 1998); приблизно у 80 % пацієнтів, які приймали препарат у дозі 10 мг, вдалося досягти нормативних цільових рівнів ХС-ЛПНЩ за EAS (< 3 ммоль/л).
Езетиміб
Езетиміб – це представник нового класу ліпідознижувальних речовин, які селективно пригнічують інтестинальну абсорбцію холестерину та відповідних рослинних стеролів. Езетиміб є перорально активним та має механізм дії, відмінний від інших класів холестеринознижувальних препаратів (наприклад статинів, секвестрантів жовчних кислот (смоли), кислотних похідних фібратів та рослинних станолів). Молекулярною мішенню езетимібу є переносник стеролів Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), що відповідає за всмоктування холестерину та фітостеролів у кишечнику.
Езетиміб локалізується на щіточковій смужці тонкої кишки й пригнічує абсорбцію холестерину, зменшуючи доставку інтестинального холестерину в печінку; статини знижують синтез холестерину в печінці, й разом ці механізми забезпечують додаткове зниження холестерину. Після 2-тижневого клінічного застосування у 18 пацієнтів з гіперхолестеринемією езетиміб на 54 % знижував абсорбцію холестерину порівняно з плацебо. Було проведено серію доклінічних досліджень для визначення селективності езетимібу щодо пригнічення абсорбції холестерину. Езетиміб пригнічував абсорбцію [14C]-холестерину без впливу на абсорбцію тригліцеридів, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів А і D.
Епідеміологічні дослідження встановили, що серцево-судинна захворюваність та смертність змінюються прямопропрційно до рівня загального холестерину та ХС-ЛПНЩ і обернено пропорційно до рівня ХС-ЛПВЩ.
Одночасне застосування езетимібу зі статинами показало ефективність у зниженні ризику серцево-судинних хвороб у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями та гострими коронарними синдромами у анамнезі.
Клінічна ефективність та безпека
За даними клінічних досліджень застосування езетимібу як монотерапії або у комбінації зі статинами значно знижує рівень загального холестерину, ХС-ЛПНЩ, аполіпопротеїду В (апо-В), тригліцеридів та підвищує рівень ХС-ЛПВЩ у пацієнтів з гіперхолестеринемією.
Фармакокінетика
Розувастатин
Абсорбція
Максимальна концентрація (Cmax) розувастатину у плазмі досягається приблизно через 5 годин після прийому всередину. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %.
Розподіл
Розувастатин екстенсивно перетворюється в печінці, яка є первинним центром синтезу холестерину та кліренсу ХС-ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90 % розувастатину зв’язуються з білками плазми, головним чином з альбуміном.
Метаболізм
Метаболізм розувастатину обмежений (приблизно 10 %). Дослідження метаболізму in vitro із застосуванням гепатоцитів людини вказують на те, що розувастатин є дуже слабким субстратом для метаболізму на основі цитохрому Р450. CYP2C9 був основним ізоферментом, що брав участь у метаболізмі, тоді як ізоферменти 2С19, 3А4 та 2D6 були залучені меншою мірою. Основними визначеними метаболітами є N-дезметил та лактон. Метаболіт N-дезметил є приблизно на 50 % менш активним, ніж розувастатин, а форма лактон вважається клінічно неактивною. Більше 90 % фармакологічної активності, направленої на пригнічення циркулюючої ГМГ-КоА-редуктази, забезпечується розувастатином.
Виведення
Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з фекаліями (складається з абсорбованої та неабсорбованої діючої речовини), а решта виводиться із сечею. Приблизно 5 % виводиться із сечею у незміненому вигляді. Період напіввиведення з плазми становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не збільшується при застосуванні високих доз. Середній геометричний кліренс з плазми становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21,7 %). Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, захоплення печінкою розувастатину проходить за участю мембранного транспортера OATP-C. Цей транспортер відіграє важливу роль у виведенні розувастатину з печінки.
Лінійність/нелінійність
Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При прийомі кількох добових доз фармакокінетичні параметри не змінюються.
Особливі групи пацієнтів
Вік та стать
Немає клінічно значущого впливу віку або статі пацієнта на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей і підлітків з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до такої у дорослих добровольців.
Раса
Фармакокінетичні дослідження демонструють підвищення приблизно в 2 рази медіани площі під кривою «концентрація в плазмі – час» (AUC) та Сmax розувастатину у представників монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в’єтнамців та корейців) порівняно з пацієнтами європеоїдної раси; у індусів спостерігається збільшення приблизно в 1,3 раза медіани AUC та Сmax. Популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив клінічно значущої різниці у фармакокінетиці між представниками європеоїдної та негроїдної рас.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Під час дослідження за участю пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок хвороба нирок легкого або помірного ступеня не впливала на концентрацію розувастатину чи його метаболіту N-дезметилу в плазмі крові. У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація розувастатину в плазмі збільшувалася у 3 рази, а концентрація N-дезметилу – у 9 разів порівняно з відповідними показниками у здорових добровольців. Концентрації розувастатину в плазмі крові у стабільному стані у пацієнтів, які проходять гемодіаліз, були приблизно на 50 % більшими, ніж у здорових добровольців.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Під час дослідження за участю пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки при печінковій недостатності з показниками 7 та менше за класифікацією Чайлда – П’ю підвищення експозиції розувастатину не спостерігалося. Однак у двох пацієнтів з показниками 8 та 9 спостерігалася системна експозиція, підвищена щонайменше вдвоє, порівняно з пацієнтами з меншими показниками за класифікацією Чайлда – П’ю. Досвід застосування пацієнтам з показниками 9 та більше за класифікацією Чайлда – П’ю відсутній.
Генетичний поліморфізм
У фармакокінетиці інгібіторів редуктази ГМГ-КоА, в тому числі розувастатину, беруть участь транспортні білки OATP1B1 та BCRP. У хворих з генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) і/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеного впливу розувастатину. Окремі поліморфізми SLCO1B1 с.521CC і ABCG2 с.421AA пов’язані з більш високим впливом розувастатину (AUC) порівняно з генотипами SLCO1B1 к.521TT або ABCG2 к.421CC. Це специфічне генотипування зазвичай не використовується в клінічній практиці, але пацієнтам, у яких виявлено ці типи поліморфізму, рекомендується менша добова доза розувастатину.
Езетиміб
Абсорбція
Після прийому всередину езетиміб швидко всмоктується та активно кон’югує з утворенням фармакологічно активного фенольного глюкуроніду (езетиміб-глюкуронід).
Середнє значення Сmax у плазмі крові езетимібу-глюкуроніду досягається через 1−2 год, а езетимібу – через 4−12 год.
Абсолютну біодоступність езетимібу визначити неможливо, оскільки ця сполука нерозчинна у водному розчині для ін’єкцій.
Одночасне вживання їжі (з низьким або високим вмістом жиру) не впливає на пероральну біодоступність езетимібу, зокрема езетимібу у дозуванні 10 мг. Езетиміб можна приймати незалежно від вживання їжі.
Розподіл
Езетиміб та езетиміб-глюкуронід зв’язуються з білками плазми крові людини на 99,7 % і 88–92 % відповідно.
Метаболізм
Метаболізм езетимібу відбувається в тонкому кишечнику і печінці шляхом кон’югації з глюкуронідом (реакція II фази) з подальшим виведенням із жовчю. Мінімальний окисний метаболізм (реакція I фази) спостерігався на всіх етапах трансформації. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід є основними речовинами, що визначаються в плазмі крові та становлять приблизно 10–20 % і 80–90 % від загального вмісту препарату в плазмі відповідно. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми крові в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Період напіввиведення езетимібу та езетимібу-глюкуроніду становить приблизно 22 години.
Виведення
Після прийому добровольцями всередину 20 мг 14С-езетимібу в плазмі крові було виявлено приблизно 93 % сумарного езетимібу від загальної радіоактивності плазми. Приблизно 78 % і 11 % прийнятої радіоактивної дози було виведено з калом і сечею відповідно протягом 10 днів. Через 48 год у плазмі крові не спостерігалося рівнів радіоактивності, які можна визначити.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку
У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) концентрація в плазмі крові загального езетимібу приблизно вдвічі вища, ніж у молодших пацієнтів (18–45 років). Зниження ХС-ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові у пацієнтів літнього віку і молодих пацієнтів, які приймають езетиміб. Тому немає потреби в корекції дози для пацієнтів літнього віку.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Після одноразового прийому 10 мг езетимібу середні значення площі під кривою «концентрація в плазмі – час» (АUC) загального езетимібу були в 1,7 раза вищими у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (5–6 балів за шкалою Чайлда – П’ю), ніж у здорових добровольців. Протягом 14-денного дослідження застосування езетимібу (по 10 мг щодня) у пацієнтів із печінковою недостатністю помірного ступеня (7–9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) значення AUC загального езетимібу зростало приблизно в 4 рази в 1-й та 14-й день порівняно з таким показником у здорових добровольців. Пацієнтам із печінковою недостатністю легкого ступеня корекція дози не потрібна. Оскільки ефекти підвищеного вмісту езетимібу в пацієнтів із печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня (більше 9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) невідомі, езетиміб не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).
Пацієнти з нирковою недостатністю
Після одноразового прийому 10 мг езетимібу в пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (n = 8; кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв/1,73 м2) середнє значення AUC загального езетимібу зростало приблизно в 1,5 раза порівняно з таким показником у здорових добровольців (n = 9). Цей результат не вважається клінічно значущим. Немає потреби в корекції дози для пацієнтів з порушенням функції нирок.
У цьому дослідженні в одного пацієнта (який мав нирковий трансплантат й отримував мультитерапію, в тому числі циклоспорин) рівень загального езетимібу був вищий у 12 разів.
Стать
Концентрація в плазмі загального езетимібу трохи вища (приблизно на 20 %) у жінок, ніж у чоловіків. Зниження рівня ХС-ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові в чоловіків і жінок, які приймають езетиміб. Тому немає потреби в корекції дози залежно від статі пацієнта.
Клінічні характеристики.
Показання.
Первинна гіперхолестеринемія/ гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія
Препарат показаний як допоміжна терапія додатково до дієти або інших нефармакологічних заходів (наприклад, фізичні вправи, зниження маси тіла) для лікування дорослих пацієнтів із первинною (гетерозиготною сімейною та несімейною) гіперхолестеринемією або гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, у яких достатній контроль захворювання досягається одночасним застосуванням розувастатину та езетимібу як монокомпонентних препаратів в тих самих дозах, що і в комбінованому препараті.
Протипоказання.
– Підвищена чутливість до розувастатину, езетимібу або до інших компонентів лікарського засобу;
– активне захворювання печінки, в тому числі стійке підвищення сироваткових трансаміназ невідомої етіології та будь-які підвищення трансаміназ у сироватці, що у 3 рази перевищують верхню межу норми (ВМН);
– тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв);
– міопатія;
– супутнє лікування циклоспорином;
– одночасне застосування комбінації софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
– періоди вагітності та годування груддю; препарат протипоказаний жінкам репродуктивного віку, які не використовують відповідні засоби контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Розувастатин 40 мг протипоказаний пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу.
До факторів такого ризику належать:
– помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв);
– гіпотиреоз;
– наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових м’язових захворювань;
– наявність в анамнезі міотоксичності на фоні застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА- редуктази або фібратів;
– зловживання алкоголем;
– ситуації, що можуть призвести до підвищення концентрації лікарського засобу в плазмі крові;
– належність до монголоїдної раси;
– супутнє застосування фібратів.
(Див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Протипоказані комбінації
Циклоспорин
Одночасне застосування препарату Розетин з циклоспорином протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). У період супутнього застосування розувастатину та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж ті, які спостерігалися у здорових добровольців (див. таблицю 1). Одночасне застосування не впливає на концентрацію циклоспорину у плазмі крові.
У ході дослідження за участю пацієнтів після трансплантації нирки з кліренсом креатиніну > 50 мл/хв при стабільній дозі циклоспорину одна доза езетимібу 10 мг призводила до підвищення у 3,4 раза (діапазон становить від 2,3 до 7,9 раза) середньої AUC загального езетимібу порівняно з відповідним показником у контрольній популяції здорових пацієнтів, які отримували тільки езетиміб, в іншому дослідженні (n = 17). Ще в одному дослідженні у пацієнта із трансплантованою ниркою і тяжкою нирковою недостатністю, який отримував циклоспорин та багато інших лікарських засобів, зафіксовано 12-разове збільшення експозиції загального езетимібу порівняно з контрольними пацієнтами, які отримували тільки езетиміб. Під час перехресного дослідження з двома періодами за участю 12 здорових добровольців щоденне введення 20 мг езетимібу протягом 8 днів з однією дозою 100 мг циклоспорину на 7-й день призвело до збільшення AUC циклоспорину в середньому на 15 % (діапазон від зменшення на 10 % до збільшення на 51 %) порівняно з відповідним показником при введенні однієї дози 100 мг циклоспорину. Контрольоване дослідження впливу одночасного прийому езетимібу на експозицію циклоспорину у пацієнтів із трансплантованою ниркою не проводилося. Слід з обережністю розпочинати прийом препарату пацієнтам, які приймають циклоспорин. У пацієнтів, які приймають циклоспорин та препарат, слід перевіряти концентрацію циклоспорину.
Гемфіброзил та інші ліпідознижувальні засоби
Доза розувастатину 40 мг протипоказана при одночасному застосуванні фібратів.
Комбінації, що не рекомендуються
Фібрати та інші гіполіпідемічні засоби
Супутнє застосування розувастатину та гемфіброзилу призводить до збільшення у 2 рази Сmax та AUC розувастатину (див. розділ «Особливості застосування»).
Паралельний прийом фенофібрату або гемфіброзилу помірно підвищує концентрації загального езетимібу (приблизно у 1,5–1,7 раза відповідно). Комбінована терапія езетимібом та іншими фібратами не досліджувалась.
З огляду на дані спеціальних досліджень значущої фармакокінетичної взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижувальні дози (≥ 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) підвищують ризик розвитку міопатії при супутньому прийомі з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо тому, що вони можуть викликати міопатію при прийомі окремо. Комбінація 40 мг розувастатину/10 мг езетимібу протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Пацієнтам, які отримують фібрати, необхідно розпочинати терапію з дози 5 мг розувастатину.
Фіксовану комбінацію не застосовують як гіполіпідемічну терапію першої лінії. Комбіноване лікування слід розпочинати після підбору необхідного дозування розувастатину або обох компонентів.
У пацієнтів, які приймають езетиміб та фенофібрат, існує ризик розвитку холелітіазу та жовчнокам’яної хвороби (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).
Пацієнтам, які приймають езетиміб та фенофібрат, при підозрі на жовчнокам’яну хворобу показані обстеження жовчного міхура, а терапію езетимібом та фенофібратом слід призупинити (див. розділ «Побічні реакції»).
Фібрати можуть збільшувати виділення холестерину в жовч, що призводить до жовчнокам’яної хвороби. У ході доклінічних досліджень на тваринах езетиміб збільшував рівень холестерину в міхуровій жовчі, але не у всіх видів. Ризик утворення каменів, пов’язаний із застосуванням езетимібу, не може бути виключений.
Інгібітори транспортних білків
Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, в тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування розувастатину із лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрацій його в плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. розділи «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози», а також таблицю 1).
Інгібітори протеази
Супутнє застосування інгібіторів протеази може значно підвищувати системну експозицію розувастатину, хоча точний механізм цієї взаємодії невідомий (див. таблицю 1). Зокрема, у фармакокінетичному дослідженні супутнє застосування розувастатину 10 мг та комбінованого препарату, що містить два інгібітори протеази (атазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг), у здорових добровольців асоціювалося з приблизно триразовим та семиразовим збільшенням показників рівноважного AUC та Сmax розувастатину відповідно. Одночасне застосування розувастатину і деяких комбінованих препаратів інгібіторів протеаз можливе тільки після ретельного коригування дози розувастатину з урахуванням очікуваного підвищення експозиції розувастатину (див. розділи «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози», а також таблицю 1).
Фузидова кислота
Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може підвищуватися за рахунок супутнього системного застосування фузидової кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний або фармакокінетичний) поки невідомий. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи летальні випадки) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію. Якщо системне лікування фузидовою кислотою є необхідним, то застосування розувастатину має бути припинено протягом усього періоду лікування фузидовою кислотою (див. розділ «Особливості застосування»).
Інші взаємодії
Антациди
Одночасний прийом антацидів знижує абсорбцію езетимібу, але не впливає на його біодоступність. Таке зниження абсорбції не вважається клінічно значущим.
Одночасне застосування розувастатину і суспензії антацидів, що містять алюмінію гідроксид та магнію гідроксид, призводить до зменшення концентрації розувастатину в плазмі крові приблизно на 50 %. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидів через 2 години після прийому розувастатину. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалася.
Антикоагулянти
Одночасне застосування езетимібу (10 мг 1 раз на добу) не мало значного впливу на біодоступність варфарину та протромбіновий час у ході дослідження за участю 12 здорових дорослих чоловіків. Однак були післяреєстраційні повідомлення про збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС) у пацієнтів, яким езетиміб додавали до варфарину або флуїндіону. При додаванні езетимібу до варфарину, іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону необхідно здійснювати моніторинг МНС належним чином (див. розділ «Особливості застосування»).
Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування розувастатину або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), можливе підвищення МНС.
Припинення застосування розувастатину або зменшення його дози може призвести до зниження МНС. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНС.
Еритроміцин
Відомо, що одночасне застосування розувастатину та еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20 %, а Cmax − на 30 %. Така взаємодія може бути спричинена підвищенням перистальтики кишечнику внаслідок дії еритроміцину.
Ферменти цитохрому Р450
Дослідження in vitro та in vivo показують, що розувастатин не є ані інгібітором, ані індуктором ізоферментів системи цитохрому Р450. Крім того, розувастатин є поганим субстратом для цих ізоферментів. Отже, лікарські взаємодії через метаболізм, опосередкований цитохромом Р450, не очікуються. Клінічно значуща взаємодія між розувастатином і флуконазолом (інгібітор ізоферментів CYP2C9 і CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітор ізоферментів CYP2A6 і CYP3A4) не спостерігалася.
У доклінічних дослідженнях було виявлено, що езетиміб не індукує ферменти цитохрому Р450, що метаболізують препарат. Не відмічалися клінічно значущі фармакокінетичні взаємодії між езетимібом та лікарськими засобами, що метаболізуються цитохромами P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 – або N-ацетилтрансферазою.
Холестирамін
При комбінованому застосуванні з холестираміном середнє значення AUC сумарного езетимібу (езетиміб та езетиміб-глюкуронід) зменшувалося приблизно на 55 %. При додаванні езетимібу до холестираміну поступове зниження ХС-ЛПНЩ може уповільнитися (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Дигоксин
З огляду на дані спеціальних досліджень клінічно значущої взаємодії з дигоксином не очікується.
Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ)
Одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Таке підвищення рівнів у плазмі крові слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно застосовують розувастатин та ГЗТ, немає, тому не можна виключати подібного ефекту. Однак комбінація широко застосовувалася жінкам в рамках клінічних досліджень і переносилася добре.
Статини. Жодної клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не було виявлено при комбінованому прийомі езетимібу з аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином або розувастатином.
Езетиміб/розувастатин
Одночасне застосування розувастатину 10 мг та езетимібу 10 мг призводило до зростання AUC розувастатину у 1,2 раза у пацієнтів з гіперхолестеринемією. Не можна виключати фармакодинамічну взаємодію розувастатину та езетимібу, враховуючи побічні реакції.
Тикагрелор
Тикагрелор може спричинити ниркову недостатність і впливати на виведення розувастатину нирками, підвищуючи ризик накопичення розувастатину. У деяких випадках одночасне застосування тикагрелору і розувастатину призводило до зниження функції нирок, підвищення рівня КФК і рабдоміолізу. У таких випадках рекомендується контроль функції нирок і КФК.
Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину (див. також таблицю 2)
При необхідності супутнього застосування розувастатину з іншими лікарськими засобами, які збільшують експозицію розувастатину, дози останнього мають бути скориговані. Якщо очікується збільшення експозиції (AUC) приблизно в 2 рази або вище, лікування слід розпочинати з 5 мг розувастатину 1 раз на добу. Максимальна добова доза розувастатину повинна бути відрегульована таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відмічається при прийомі 40 мг розувастатину на добу без застосування лікарських засобів, які взаємодіють із препаратом. Наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом максимальна доза розувастатину становитиме 20 мг (1,9-кратне збільшення) та при застосуванні із комбінацією атазанавір/ритонавір – 10 мг розувастатину (3,1-разове збільшення).
Якщо лікарський засіб збільшує AUC розувастатину менш ніж у 2 рази, початкову дозу зменшувати не потрібно, але слід дотримуватися обережності при збільшенні дози препарату вище 20 мг.
Таблиця 1
Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину (AUC; у порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень
|
Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє |
Режим дозування розувастатину |
Зміни AUC розувастатину* |
|
Збільшення AUC розувастатину в 2 рази або більше |
||
|
Софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (400 мг/ 100 мг/ 100 мг) + воксилапревір (100 мг) один раз на добу протягом 15 днів |
10 мг, одноразова доза |
↑ 7,4 раза |
|
Циклоспорин від 75 мг до 200 мг 2 рази на добу, 6 місяців |
10 мг 1 раз на добу, 10 днів |
↑ 7,1 раза |
|
Даролутамід 600 мг двічі на добу, 5 днів |
5 мг, одноразова доза |
↑ 5,2 раза |
|
Атазанавір 300 мг/ ритонавір 100 мг 1 раз на добу, 8 днів |
10 мг, одноразова доза |
↑ 3,1 раза |
|
Регорафеніб 160 мг 1 раз на добу, 14 днів |
5 мг, одноразова доза |
↑ 3,8раза |
|
Симепривір 150 мг 1 раз на добу, 7 днів |
10 мг, одноразова доза |
↑ 2,8 раза |
|
Велпатасвір 100 мг 1 раз на добу |
10 мг, одноразова доза |
↑ 2,7 раза |
|
Омбітасвір 25 мг/ паритапревір 150 мг/ ритонавір 100 мг 1 раз на добу/ дасабувір 400 мг 2 рази на добу, 14 днів |
5 мг, одноразова доза |
↑ 2,6 раза |
|
Гразопревір 200 мг/ елбасвір 50 мг 1 раз на добу, 11 днів |
10 мг, одноразова доза |
↑ 2,3 раза |
|
Глекапревір 400 мг/ пібрентасвір 120 мг 1 раз на добу, 7 днів |
5 мг 1 раз на добу, 7 днів |
↑ 2,2 раза |
|
Лопінавір 400 мг/ ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 17 днів |
20 мг 1 раз на добу, 7 днів |
↑ 2,1 раза |
|
Клопідогрель 300 мг навантажувальна доза, після якої 75 мг через 24 год |
20 мг, одноразова доза |
↑ 2 рази |
|
Гемфіброзил 600 мг 2 рази на добу, 7 днів |
80 мг, одноразова доза |
↑ 1,9 раза |
|
Збільшення AUC розувастатину менше ніж у 2 рази |
||
|
Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє |
Режим дозування розувастатину |
Зміни AUC розувастатину* |
|
Елтромбопаг 75 мг 1 раз на добу, 5 днів |
10 мг, одноразова доза |
↑ 1,6 раза |
|
Дарунавір 600 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 7 днів |
10 мг 1 раз на добу, 7 днів |
↑ 1,5 раза |
|
Типранавір 500 мг/ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 11 днів |
10 мг, одноразова доза |
↑1,4 раза |
|
Дронедарон 400 мг 2 рази на добу |
Невідомо |
↑ 1,4 раза |
|
Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу, 5 днів |
10 мг, одноразова доза |
↑ 1,4 раза ** |
|
Езетиміб 10 мг 1 раз на добу, 14 днів |
10 мг 1 раз на добу, 14 днів |
↑ 1,2 раза ** |
|
Зниження AUC розувастатину |
||
|
Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє |
Режим дозування розувастатину |
Зміни AUC розувастатину* |
|
Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу, 7 днів |
80 мг, одноразова доза |
↓ 20 % |
|
Байкалін 50 мг 3 рази на добу, 14 днів |
20 мг, одноразова доза |
↓ 47 % |
* Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою відсоткову різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.
Збільшення позначено значком ↑, відсутність змін – ↔, зменшення – ↓.
** Було проведено кілька досліджень взаємодії з різними дозами розувастатину, у таблиці подано найбільш значуще співвідношення.
В клінічних дослідженнях лікарської взаємодії езетиміб при комбінованій терапії не впливав на фармакокінетику дапсону, декстрометорфану, дигоксину, пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу та левоноргестрелу), гліпізиду, толбутаміду або мідазолану. Циметидин при комбінованій терапії з езетимібом не впливав на біодоступність езетимібу.
Нижчезазначені лікарські засоби/комбінації не мали клінічно значущого впливу на AUC розувастатину при одночасному застосуванні: алеглітазар 0,3 мг 7 днів; фенофібрат 67 мг 3 рази на добу 7 днів; флуконазол 200 мг 1 раз на добу 11 днів; фозампренавір 700 мг / ритонавір 100 мг 2 рази на добу 8 днів; кетоконазол 200 мг 2 рази на добу 7 днів; рифампін 450 мг 1 раз на добу 7 днів; силімарин 140 мг 3 рази на добу 5 днів.
Діти
Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.
Особливості застосування.
Вплив на скелетну мускулатуру
Порушення з боку кістково-м’язової системи, наприклад міалгія, міопатія та зрідка рабдоміоліз, спостерігалися у пацієнтів, які приймали розувастатин у будь-яких дозах, особливо більше 20 мг. Були повідомлення про випадки міопатії та рабдоміолізу при застосуванні езетимібу. Більшість пацієнтів, у яких розвинувся рабдоміоліз, приймали статини одночасно з езетимібом. Однак про випадки рабдоміолізу повідомлялося дуже рідко при монотерапії езетимібом і дуже рідко у разі застосування езетимібу з іншими засобами, з якими пов’язаний ризик виникнення рабдоміолізу.
Якщо виникла підозра на міопію, що проявляється м’язовою слабкістю і підвищенням рівня креатинфосфокінази (КФК) більше ніж у 10 разів ВМН, прийом езетимібу, будь-яких статинів або інших лікарських засобів, які приймалися одночасно, необхідно негайно припинити. Пацієнти, які розпочинають терапію лікарським засобом Розетин, мають бути проінформовані про ризик виникнення міопатії і повинні негайно повідомляти про появу будь-якого м’язового болю, чутливості або слабкості (див. розділ «Побічні реакції»).
Рівень креатинфосфокінази (КФК)
Рівень КФК не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або у разі наявності альтернативних причин підвищення КФК, що можуть ускладнювати інтерпретацію результатів. Якщо початкові рівні КФК значно підвищені (> 5 разів від ВМН), протягом 5–7 днів необхідно зробити повторний аналіз, щоб підтвердити результати. Якщо результати повторного аналізу підтверджують, що початкове значення КФК більше ніж у 5 разів перевищує ВНМ, застосування препарату починати не слід.
Перед початком лікування
Препарат Розетин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів такого ризику належать:
– порушення функції нирок;
– гіпотиреоз;
– наявність в особистому або сімейному анамнезі спадкових захворювань м’язів;
– наявність в анамнезі міотоксичності на тлі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА- редуктази або фібратів;
– зловживання алкоголем;
– вік > 70 років;
– ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів препарату у плазмі крові (див. розділи «Фармакокінетика», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосування та дози»);
– супутнє застосування фібратів.
У таких пацієнтів пов’язаний із лікуванням ризик потрібно оцінювати, порівнюючи з очікуваною користю; також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо початкові рівні КФК значно підвищені (> 5 разів від ВМН), лікування починати не слід.
У період лікування
Пацієнтів слід попросити негайно повідомляти про м’язовий біль, слабкість або судоми невідомої етіології, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або лихоманкою. У таких пацієнтів потрібно вимірювати рівні КФК. Застосування препарату слід припинити, якщо рівні КФК значно підвищені (> 5 разів від ВМН) або якщо симптоми з боку м’язів тяжкі та спричиняють щоденний дискомфорт (навіть якщо рівні КФК ≤ 5 разів від ВМН). У разі зникнення симптомів та повернення рівня КФК до норми можна поновити терапію препаратом або альтернативним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази у найменшій дозі та під ретельним наглядом. В регулярному моніторингу рівнів КФК у безсимптомних пацієнтів немає потреби. Дуже рідко повідомлялося про випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, у тому числі розувастатином.
Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальних м’язів та підвищення рівня КФК у сироватці крові, що зберігається навіть після припинення застосування статинів.
Під час клінічних досліджень не було отримано доказів підвищеного впливу на скелетну мускулатуру у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин та супутні препарати. Однак підвищення частоти міозиту та міопатії відзначалося у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази разом із похідними фіброєвої кислоти, в тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими препаратами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при супутньому застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА. Тому застосування препарат у комбінації з гемфіброзилом не рекомендується. Користь подальшої зміни рівня ліпідів при застосуванні препарату у комбінації з фібратами потрібно ретельно зважувати у порівнянні з потенційними ризиками, пов’язаними із застосуванням таких комбінацій. Доза розувастатину 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).
Препарат Розетин не слід застосовувати пацієнтам із гострими, серйозними станами, що свідчать про міопатію або можливість розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (таких як сепсис, гіпотензія, значне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітні розлади або неконтрольовані судоми).
Вплив на печінку
Які і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки.
Застосування комбінації 40 мг розувастатину/10 мг езетимібу протипоказано пацієнтам, які зловживають алкоголем.
Рекомендовано перевіряти біохімічні показники функції печінки перед початком лікування та через 3 місяці потому. Застосування препарату слід припинити або зменшити дозу, якщо рівень трансаміназ у сироватці крові більше ніж втричі перевищує верхню межу норми. Частота повідомлень про серйозні явища з боку печінки (переважно про підвищення рівня трансаміназ печінки) у післяреєстраційний період була більшою при застосуванні дози 40 мг розувастатину.
У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, зумовленою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, слід спочатку вилікувати основну хворобу, перш ніж розпочинати терапію препаратом.
Відомо про рідкісні летальні або нелетальні випадки печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали статини, в тому числі розувастатин.
Під час досліджень у пацієнтів, які застосовували комбінацію статину з езетимібом, спостерігалося поступове підвищення рівнів трансаміназ (≥ 3 разів від ВМН). Слід проводити функціональні печінкові проби на початку терапії препаратом та згідно з рекомендаціями стосовно статину (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози»).
Захворювання печінки і алкоголь
Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають захворювання печінки в анамнезі.
Вплив на нирки
Протеїнурія, виявлена у результаті аналізу за тест-смужками, переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, які лікувалися вищими дозами розувастатину, зокрема 40 мг, і у більшості випадків була тимчасовою або переривчастою. Протеїнурія не була передвісником гострої або прогресуючої хвороби нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Частота повідомлень про серйозні явища з боку нирок у постмаркетингових дослідженнях вища при застосуванні дози розувастатину 40 мг. У пацієнтів, які приймають розувастатин у дозі 40 мг, у ході спостереження слід регулярно перевіряти функцію нирок.
Фіксовану комбінацію не застосовують як гіполіпідемічну терапію першої лінії. Комбіноване лікування слід розпочинати після підбору необхідного дозування розувастатину або обох компонентів.
Цукровий діабет
Деякі факти свідчать, що статини підвищують рівень глюкози в крові і у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету можуть спричиняти гіперглікемію такого рівня, яка вимагатиме лікування. Однак зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів перевищує цю загрозу, і тому вона не має бути підставою для припинення терапії статинами. За станом пацієнтів групи ризику (рівень глюкози натще 5,6−6,9 ммоль/л, індекс маси тіла (ІМТ) > 30 кг/м2, підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль згідно з чинними настановами.
У дослідженнях зареєстрована загальна частота цукрового діабету становила 2,8 % у групі прийому розувастатину та 2,3 % у групі плацебо, переважно у пацієнтів з рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л.
Інтерстиціальне захворювання легень
Поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень були зареєстровані при застосуванні деяких статинів, особливо у разі довготривалої терапії (див. розділ «Побічні реакції»). До симптомів порушення належать диспное, непродуктивний кашель та погіршення загального стану (втома, втрата маси тіла та гарячка). Якщо підозрюється, що у пацієнта розвинулось інтерстиціальне захворювання легень, застосування статинів потрібно припинити.
Інгібітори протеази
Підвищена системна експозиція розувастатину спостерігалася в осіб, які застосовували розувастатин супутньо з різними інгібіторами протеази у поєднанні з ритонавіром. Слід враховувати як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою розувастатину у пацієнтів із ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрацій розувастатину у плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози розувастатину у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосування препарату з інгібіторами протеази не рекомендується, поки доза розувастатину не буде скоригована (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосування та дози»).
Фібрати
Дослідження щодо безпеки та ефективності одночасного застосування езетимібу з фібратами не проводили. При підозрі на жовчнокам’яну хворобу у пацієнта, який приймає розувастатин/ езетиміб та фенофібрат, показані обстеження жовчного міхура, а таку терапію слід призупинити (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).
Антикоагулянти
При додаванні препарату до варфарину, іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону необхідно здійснювати моніторинг МНС належним чином.
Циклоспорин
Інформацію щодо одночасного застосування з циклоспорином див. у розділах «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).
Фузидова кислота
Препарат не слід застосовувати одночасно із фузидовою кислотою або протягом 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Для пацієнтів, для яких системне застосування фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами потрібно припинити на весь період лікування фузидовою кислотою. Були повідомлення про випадки рабдоміолізу (включаючи летальні) у пацієнтів, які отримували фузидову кислоту і статини в комбінації.
Пацієнт повинен негайно звернутися до лікаря, якщо він відчуває такі симптоми, як м’язова слабкість, біль або в’ялість. Терапія статинами може бути повторно проведена через 7 днів після застосування останньої дози фузидової кислоти.
У виняткових випадках, коли необхідне тривале системне застосування фузидової кислоти, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, одночасне застосування препарату і фузидової кислоти можливе тільки під ретельним медичним наглядом.
Раса
У дослідженнях фармакокінетики спостерігалося зростання системної експозиції препарату у пацієнтів монголоїдної раси порівняно з європейцями (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).
Тяжкі шкірні побічні реакції
При застосуванні розувастатину повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції, включаючи синдром Стівенса – Джонсона (SJS) та лікарську реакцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), які можуть бути небезпечними для життя або летальними. Під час призначення пацієнтам слід повідомити про ознаки та симптоми тяжких шкірних реакцій та ретельно спостерігати за їхнім станом. Якщо з’являються ознаки та симптоми, що вказують на цю реакцію, застосування Розетину слід негайно припинити та розглянути альтернативне лікування.
Якщо у пацієнта виникла серйозна реакція, така як SJS або DRESS, при застосуванні Розетину, лікування цього пацієнта препаратом Розетин не можна продовжувати.
У поодиноких випадках повідомлялося, що статини індукують de novo або загострюють вже існуючу міастенію гравіс або очну міастенію (див. розділ «Побічні реакції»). У разі загострення симптомів слід припинити прийом Розетину. Повідомлялося про рецидиви при повторному застосуванні того самого або іншого статину.
Діти віком 10-18 років
Вплив розувастатину на лінійний ріст (зріст), масу тіла, ІМТ (індекс маси тіла) та розвиток вторинних статевих ознак за шкалою Таннера у дітей віком 10–18 років оцінювався лише протягом одного року. Після 52 тижнів досліджуваного лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було. Досвід клінічних досліджень застосування препарату дітям обмежений, і довготривалий вплив розувастатину (> 1 рік) на статеве дозрівання невідомий.
У клінічному дослідженні у дітей, які приймали розувастатин протягом 52 тижнів, підвищення рівня КФК > 10 разів вище ВНМ та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше порівняно з такими у дорослих (див. розділ «Побічні реакції»).
Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, загальним дефіцитом лактази або порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід застосовувати цей препарат.
Препарат містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Препарат протипоказаний у період вагітності та годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).
Період вагітності
Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати відповідні засоби контрацепції.
Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину суттєво важливі для розвитку плода, потенційний ризик інгібування ГМГ-КоА-редуктази перевищує можливу користь від застосування препарату у період вагітності. У деяких дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну токсичність. Якщо пацієнтка вагітніє у період застосування препарату, лікування слід негайно припинити.
Немає клінічних даних щодо застосування езетимібу у період вагітності. Дослідження на тваринах із застосуванням езетимібу як монотерапії не виявили доказів прямого або непрямого шкідливого впливу на вагітність, внутрішньоутробний розвиток, пологи або постнатальний розвиток.
Період годування груддю
Препарат не слід застосовувати у період годування груддю. Розувастатин проникає у грудне молоко щурів. Немає даних щодо проникнення розувастатину у грудне молоко людини.
Оскільки інший лікарський засіб цього класу проникає у грудне молоко людини та враховуючи, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази можуть спричиняти серйозні небажані реакції у немовлят, жінкам, які потребують лікування розувастатином, слід рекомендувати утриматися від годування груддю.
Дослідження показали, що езетиміб проникає у грудне молоко щурів. Немає даних щодо проникнення езетимібу у грудне молоко людини.
Фертильність
Дані щодо впливу езетимібу на фертильність людини відсутні. Езетиміб не впливає на репродуктивну функцію самців та самок щурів, розувастатин при застосуванні у високих дозах має токсичний вплив на мавп та собак.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Не проводили досліджень впливу розувастатину або езетимібу на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами. Однак при керуванні автомобілем та іншими механізмами слід враховувати, що під час лікування може виникнути запаморочення.
Спосіб застосування та дози.
Перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартну холестеринознижувальну дієту, якої слід дотримуватись і протягом лікування. Дозу слід підбирати індивідуально, залежно від мети терапії та відповіді пацієнта на лікування, керуючись рекомендаціями поточних загальноприйнятих керівництв.
Препарат не підходить для початкової терапії. На початку застосування або якщо потрібна зміна дози будь-якої діючої речовини фіксованої комбінації через будь-яку причину (наприклад, вперше діагностовано захворювання, зміна стану пацієнта або взаємодія лікарських засобів), окремі компоненти повинні бути застосовані повторно для визначення дози.
Рекомендована добова доза – 1 таблетка, яку приймають незалежно від прийому їжі, перорально, в один і той же час. Таблетку слід ковтати цілою, запиваючи водою.
До переходу на лікарський засіб стан пацієнтів повинен контролюватися стабільними дозами окремих компонентів при одночасному застосуванні. Доза препарату повинна базуватися на дозах окремих компонентів комбінації в момент переходу.
Препарат слід приймати щонайменше за 2 години до і щонайменше через 4 години після прийому секвестрантів жовчних кислот (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Лікування гіперхолестеринемії
Рекомендована початкова доза розувастатину в комбінації становить 5 або 10 мг перорально 1 раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували статини, так і переведених на лікарський засіб з прийому іншого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази. При виборі початкової дози слід враховувати рівні холестерину в кожного окремого пацієнта та ризик серцево-судинних порушень у майбутньому, а також ймовірність розвитку небажаних реакцій. За необхідності підвищувати дозу до наступного рівня можна через 4 тижні (див. розділ «Фармакодинаміка»). З огляду на те, що на фоні застосування розувастатину в дозі 40 мг, небажані реакції виникають частіше, ніж при менших дозах (див. розділ «Побічні реакції»), остаточно титрувати дозу до максимальної дози розувастатину 40 мг варто лише пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних порушень (зокрема у хворих із сімейною гіперхолестеринемією), у яких не вдалося досягти мети лікування при застосуванні дози розувастатину 20 мг і які перебуватимуть під регулярним наглядом (див. розділ «Особливості застосування»). Під час їніціаціїї прийому розувастатину у дозі 40 мг рекомендований нагляд спеціалістів.
Фіксовану комбінацію не застосовують як гіполіпідемічну терапію першої лінії. Комбіноване лікування слід розпочинати після підбору необхідного дозування розувастатину або обох компонентів.
Профілактика серцево-судинних подій
У дослідженні зниження ризику серцево-судинних подій розувастатин застосовували у дозі 20 мг на добу.
Додаткова інформація щодо спеціальних груп пацієнтів
Пацієнти літнього віку
Пацієнтам віком понад 70 років рекомендується початкова доза розувастатину 5 мг (див. розділ «Особливості застосування»). Додаткова корекція дози не потрібна.
Пацієнти з порушенням функції печінки
Для пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (5–6 балів за шкалою Чайлда –П’ю) корекція дози не потрібна. Препарат не рекомендований пацієнтам із помірною (7–9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) або тяжкою (більше 9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) печінковою недостатністю (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).
Препарат протипоказаний пацієнтам з гострим захворюванням печінки (див. розділ «Протипоказання»).
Пацієнти з порушенням функції нирок
Для пацієнтів з легким порушенням функції нирок немає необхідності у корекції дози. Рекомендована початкова доза для пацієнтів з порушенням функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) становить 5 мг розувастатину. Застосування комбінації 40 мг розувастатину/10 мг езетимібу протипоказано пацієнтам з порушенням функції нирок помірної тяжкості. Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок застосування препарату протипоказано у будь-яких дозах (див. розділи «Фармакокінетика» та «Протипоказання»).
Раса
У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалася підвищена системна експозиція препарату (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання», «Особливості застосування»). Рекомендована початкова доза розувастатину для пацієнтів азіатського походження становить 5 мг. Доза 40 мг розувастатину/10 мг езетимібу протипоказана пацієнтам монголоїдної раси (див. розділ «Протипоказання»).
Генетичний поліморфізм
Певні типи генетичного поліморфізму можуть призводити до підвищення експозиції розувастатину (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнтам із відомою наявністю таких типів поліморфізму рекомендується застосовувати меншу добову дозу лікарського засобу.
Дозування для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії
Рекомендована початкова доза розувастатину для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії становить 5 мг розувастатину (див. розділ «Особливості застосування»). Застосування комбінації 40 мг розувастатину/10 мг езетимібу пацієнтам зі схильністю до розвитку міопатії протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).
Супутня терапія
Розувастатин є субстратом для різних транспортних білків (наприклад ОАTP1B1 та BCRP). Ризик міопатії (включаючи рабдоміоліз) підвищується при одночасному застосуванні розувастатину з певними лікарськими засобами, здатними підвищувати концентрації розувастатину в плазмі крові через взаємодію з цими транспортними білками (наприклад з циклоспорином та деякими інгібіторами протеази, включаючи комбінації ритонавіру з атаназавіром, лопінавіром та/або типранавіром, див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід розглянути альтернативне лікування і, якщо необхідно, тимчасово припинити терапію препаратом. У ситуаціях, коли одночасного застосування цих лікарських засобів із препаратом уникнути неможливо, слід зважити користь та ризики від супутнього застосування та ретельно підбирати дозу розувастатину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Діти
Безпека та ефективність застосування таблеток розувастатину/езетимібу дітям (віком до 18 років) на даний час не встановлені, тому застосування препарату не рекомендується цій віковій групі.
Передозування.
У разі передозування рекомендується підтримувальна терапія та симптоматичне лікування.
Розувастатин
Потрібен контроль функції печінки та рівнів КФК. Ефективність гемодіалізу малоймовірна.
Езетиміб
Були деякі повідомлення про передозування езетимібом, у більшості випадків це не спричинило небажаних явищ. Зафіксовані побічні реакції не мали значного впливу.
Побічні реакції.
Короткий огляд профілю безпеки
Побічні реакції на лікарські засоби, про які раніше повідомлялося з 1 окремим компонентом (езетиміб або розувастатин), можуть бути потенційними небажаними ефектами при застосуванні Розетину.
У клінічних дослідженнях тривалістю до 112 тижнів застосовували тільки езетиміб 10 мг на добу загалом 2396 пацієнтам: разом зі статинами – 11 308 пацієнтам або з фенофібратом – 185 пацієнтам. Побічні реакції, як правило, були легкими та оборотними. Загальна частота побічних реакцій була подібною при застосуванні езетимібу і плацебо, як і частота припинення лікування внаслідок несприятливих побічних реакцій.
Побічні реакції під час застосування розувастатину, як правило, були легкими та оборотними. У контрольованих клінічних дослідженнях менше 4 % пацієнтів, які застосовували розувастатин, вийшли із дослідження через небажані реакції.
За наявними даними в клінічних дослідженнях 1200 пацієнтів приймали комбінацію розувастатину та езетимібу. Як повідомляється в публікаціях, найбільш частими побічними реакціями, пов’язаними з комбінованим застосуванням розувастатину та езетимібу, у пацієнтів з гіперхолестеринемію є збільшення печінкових трансаміназ, шлунково-кишкові порушення та біль у м’язах. Це відомі побічні реакції на застосування діючих речовин препарату. Однак не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між розувастатином та езетимібом, що може призвести до небажаних явищ (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Таблиця побічних реакцій
За частотою небажані реакції розподілені таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100); рідко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000) частота невідома (не можна встановити з наявних даних).
Таблиця 2
|
Система органів |
Небажані реакції |
Частота |
|
|
Розувастатин |
Езетиміб |
||
|
З боку крові та лімфатичної системи |
Тромбоцитопенія2,5 |
Рідко |
Частота невідома |
|
З боку імунної системи |
Реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк2 |
Рідко |
|
|
Реакції гіперчутливості, включаючи висипання, кропив’янку та анафілактичні реакції |
– |
Частота невідома |
|
|
З боку ендокринної системи |
Цукровий діабет1,2 |
Часто |
– |
|
З боку обміну речовин та харчування |
Зниження апетиту3 |
– |
Нечасто |
|
З боку психіки |
Депресія2,5 |
Частота невідома |
Частота невідома |
|
З боку нервової системи |
Головний біль2,4 |
Часто |
Часто |
|
Запаморочення2 |
Часто |
Часто |
|
|
Поліневропатія2 |
Дуже рідко |
– |
|
|
Втрата пам’яті2 |
Дуже рідко |
– |
|
|
Периферична невропатія2 |
Частота невідома |
– |
|
|
Розлади сну (включаючи безсоння та нічні жахи) 2 |
Частота невідома |
– |
|
|
Парестезія4 |
– |
Нечасто |
|
|
Міастенія гравіс |
Частота невідома |
– |
|
|
З боку органів зору |
Очна міастенія |
Частота невідома |
– |
|
З боку судин |
Припливи3,артеріальна гіпертензія3 |
– |
Нечасто |
|
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння |
Кашель3 |
Частота невідома |
Нечасто |
|
Диспное3 |
Частота невідома |
Частота невідома |
|
|
З боку шлунково-кишкового тракту |
Запор2 |
Часто |
Частота невідома |
|
Нудота2 |
Часто |
Нечасто |
|
|
Абдомінальний біль2,3 |
Часто |
Часто |
|
|
Панкреатит5 |
Рідко |
Частота невідома |
|
|
Діарея2,3 |
Частота невідома |
Часто |
|
|
Сухість у роті3 |
– |
Нечасто |
|
|
Гастрит3 |
– |
Нечасто |
|
|
Метеоризм3 |
– |
Часто |
|
|
Диспепсія3, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба3 |
– |
Нечасто |
|
|
З боку гепатобіліарної системи |
Підвищення рівня печінкових трансаміназ |
Рідко |
– |
|
Жовтяниця2 |
Дуже рідко |
– |
|
|
Гепатит2,5 |
Дуже рідко |
Частота невідома |
|
|
Жовчнокам’яна хвороба5 |
– |
Частота невідома |
|
|
Холецистит |
– |
Частота невідома |
|
|
З боку шкіри та підшкірних тканин |
Свербіж2,4 |
Нечасто |
Нечасто |
|
Висип2,4 |
Нечасто |
Нечасто |
|
|
Кропив’янка2,4 |
Нечасто |
Нечасто |
|
|
Синдром Стівенса − Джонсона2 |
Частота невідома |
– |
|
|
Медикаментозне висипання з еозинофілією і системною симптоматикою (DRESS-синдром) |
Частота невідома |
– |
|
|
Мультиформна еритема5 |
– |
Частота невідома |
|
|
З боку кістково-м’язової системи |
Міалгія2,4 |
Часто |
Часто |
|
Міопатія (в тому числі міозит)2 |
Рідко |
Частота невідома |
|
|
Рабдоміоліз2 |
Рідко |
Частота невідома |
|
|
Артралгія2 |
Дуже рідко |
Нечасто |
|
|
Імунообумовлена некротична міопатія |
Частота невідома |
– |
|
|
Порушення з боку сухожиль, інколи ускладнені розривами |
Частота невідома |
– |
|
|
Біль у спині4 |
– |
Нечасто |
|
|
М’язова слабкість4 |
– |
Нечасто |
|
|
Біль у кінцівках4 |
– |
Нечасто |
|
|
М’язовий спазм3, біль у шиї3 |
– |
Нечасто |
|
|
Імуноопосередкована некротична міопатія2, ураження сухожиль (іноді ускладнене розривом2), міалгія5, міопатія/рабдоміоліз5 (див. розділ «Особливості застосування») |
– |
Частота невідома |
|
|
Міопатія (у тому числі міозит)2, рабдоміоліз2, вовчакоподібний синдром |
Рідко |
– |
|
|
Розрив м’язів |
Рідко |
– |
|
|
З боку гепатобіліарної системи |
Гематурія2 |
Дуже рідко |
– |
|
З боку статевих органів та молочних залоз |
Гінекомастія2 |
Дуже рідко |
– |
|
Загальні порушення |
Астенія2,5 |
Часто |
Нечасто |
|
Набряк2 |
Частота невідома |
– |
|
|
Периферичний набряк4 |
– |
Нечасто |
|
|
Втомлюваність |
– |
Часто |
|
|
Біль у грудях3, біль3 |
– |
Нечасто |
|
|
Дані досліджень |
Підвищення AЛТ та/або АСТ4 |
– |
Часто |
|
Підвищення рівня КФК у сироватці крові3, підвищення рівня гамма-глутамілтранспептидази3, порушення функціональних печінкових проб3 |
– |
Нечасто |
|
1 Частота залежить від наявності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози натще ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, підвищені рівні тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі) – для розувастатину.
2 Профіль небажаних реакцій на застосування розувастатину за даними клінічних досліджень та великого досвіду постмаркетингового застосування.
3 Езетиміб як монотерапія. Побічні реакції спостерігалися у пацієнтів, які отримували езетиміб (N = 2396), з більшою частотою, ніж при прийомі плацебо (N = 1159).
4 Езетиміб одночасно зі статином. Побічні реакції спостерігалися у пацієнтів, які отримували езетиміб одночасно зі статином (N = 11308), з більшою частотою, ніж при застосуванні тільки статину (N = 9361).
5 Додаткові побічні реакції на застосування езетимібу, про які повідомлялось у постмаркетинговий період (із застосуванням статинів або без них).
Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА, частота небажаних реакцій має тенденцію залежати від дози.
Опис окремих побічних реакцій
Вплив на нирки
У пацієнтів, які застосовували розувастатин, спостерігались випадки протеїнурії, переважно канальцевого походження (визначеної за «тестом смужки»). Зміни вмісту білка у сечі від відсутності чи слідів до ++ або більше зареєстровані через деякий час у < 1 % пацієнтів, які приймали препарат із дозуванням розувастатину 10 мг та 20 мг, та приблизно у 3 % пацієнтів при застосуванні дози 40 мг розувастатину. Незначне збільшення частоти випадків підвищення білка у сечі від відсутності або слідів до + спостерігалося при застосуванні дози 20 мг розувастатину. У більшості випадків вираженість протеїнурії зменшувалась або зникала спонтанно при продовженні застосування розувастатину. Перегляд даних клінічних досліджень та післяреєстраційного досвіду застосування не виявив причинного зв’язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.
Гематурія спостерігалась у пацієнтів, які застосовували розувастатин, і дані клінічних досліджень свідчать про її низьку частоту.
Вплив на скелетну мускулатуру
Зміни з боку скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (в тому числі міозит) та рідко – рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю або без неї, спостерігалися при застосуванні будь-яких доз розувастатину, а особливо при застосуванні доз > 20 мг. У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне зростання рівнів КФК; у більшості випадків явище було слабким, безсимптомним та тимчасовим. Якщо рівні КФК підвищені (> 5 разів від ВМН), лікування слід припинити (див. розділ «Особливості застосування»).
Вплив на печінку
Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне збільшення рівня трансаміназ; у більшості випадків явище було слабким, безсимптомним та тимчасовим.
Побічні реакції, які спостерігались при застосуванні деяких статинів:
– сексуальна дисфункція;
– виняткові випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при довгостроковій терапії (див. розділ «Особливості застосування»).
Рабдоміоліз, серйозні порушення функції нирок і печінки (переважно полягають в підвищенні печінкових трансаміназ) спостерігались частіше при застосуванні розувастатину у дозі 40 мг.
Езетиміб у поєднанні з фенофібратом
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: біль у животі (часто).
У багатофакторному, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому клінічному дослідженні за участю пацієнтів зі змішаною гіперліпідемією 625 осіб отримували лікування протягом періоду до 12 тижнів, а 576 осіб — протягом періоду до 1 року. У цьому дослідженні 172 пацієнти, які отримували езетиміб та фенофібрат, завершили 12-тижневий курс терапії, а 230 пацієнтів, які приймали езетиміб та фенофібрат (включаючи 109 пацієнтів, які приймали лише езетиміб протягом перших 12 тижнів), завершили 1 рік терапії. Це дослідження не було спроектоване для порівняння груп лікування щодо рідкісних побічних явищ. Скоригована відповідно до тривалості лікування частота (95 % ДІ) клінічно важливих підвищень рівня трансаміназ у сироватці крові (> 3 × ВМН поспіль) склала 4,5 % (1,9, 8,8) при монотерапії фенофібратом і 2,7 % (1,2, 5,4) при одночасному прийомі езетимібу з фенофібратом. Такі показники частоти холецистектомії становили 0,6 % (0,0, 3,1) та 1,7 % (0,6, 4,0) при монотерапії фенофібратом та при одночасному застосуванні езетимібу з фенофібратом відповідно (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Показники лабораторних досліджень
У контрольованих клінічних дослідженнях монотерапії езетимібом клінічно значуще підвищення сироваткових трансаміназ (АЛТ та/або АСТ ≥ 3 разів від ВМН) було подібним при застосуванні езетимібу (0,5 %) та плацебо (0,3 %). У дослідженнях комбінованої терапії підвищення у більшості випадків було безсимптомним і не було пов’язано з холестазом. Частота появи становила 1,3 % у пацієнтів, які супутньо приймали езетиміб та статин, та 0,4 % у пацієнтів, які приймали тільки статин. Показники нормалізувалися після припинення лікування або при продовженні терапії (див. розділ «Особливості застосування»). Під час клінічних досліджень у пацієнтів, що отримували монотерапію езетимібом, зростання КФК > 10 разів від ВМН було зафіксовано у 4-х з 1674 (0,2 %) та у 1-го з 786 (0,1 %) пацієнтів групи плацебо. Таке ж зростання КФК було зафіксовано у 1 з 917 (0,1 %) пацієнтів, які супутньо приймали езетиміб та статин, та у 4-х з 929 (0,4 %) пацієнтів, які приймали тільки статин.
Не було зафіксовано підвищення частоти міопатії або рабдоміолізу, пов’язаних з лікуванням езетимібом, порівняно з групами контролю (плацебо або монотерапія статином) (див. розділ «Особливості застосування»).
Діти
У дітей, які приймали розувастатин, після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності підвищення КФК > 10 разів від ВМН та симптоми з боку м’язів спостерігалися частіше порівняно з такими у дорослих (див. розділ «Побічні реакції»). Проте профіль безпеки розувастатину у дітей та дорослих подібний.
У клінічних дослідженнях за участю дітей віком 6–10 років з гетерозиготною сімейною та несімейною гіперхолестеринемією (n = 138) підвищення АЛТ та/або АСТ (≥ 3 разів від ВМН спостерігалося у 1,1 % пацієнтів у групі езетимібу порівняно з 0 % у групі плацебо. Підвищення КФК (≥ 10 разів від ВМН) та випадки міопатії не були зареєстровані.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Звітність про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу продовжувати моніторинг балансу користь/ризик застосування лікарського засобу. Інформацію про будь-які підозрювані побічні реакції слід подавати відповідно до вимог законодавства.
У разі виникнення небажаних проявів, побічних реакцій або у разі відсутності терапевтичної дії необхідно повідомити за адресою ТОВ «ЗЕНТІВА УКРАЇНА», 02002, м. Київ, Броварський проспект, 5 «И», тел./факс: +38 044 517-75-00, електронна адреса PV-Ukraine@zentiva.com.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання.
Не потребує особливих температурних умов зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії вологи та світла.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері. По 3 або 6 блістерів в картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
ЕЛПЕН ФАРМАСЬЮТІКАЛ КО., ІНК.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Маратонос Аве. 95, Пікермі Аттікі, 19009, Греція;
Запані, Блок 1048, Кератея, 19001, Греція.