РОЗЗОР

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

РОЗЗОР

(ROZZOR)

 

Склад:

діючі речовини: acetylsalicylic acid, rosuvastatin;

1 капсула тверда містить:

1 таблетку кислоти ацетилсаліцилової 75 мг та 2 таблетки розувастатину по 2,5 мг кожна (у вигляді розувастатину кальцію по 2,60 мг кожна)

або 1 таблетку кислоти ацетилсаліцилової 75 мг та 2 таблетки розувастатину по 5 мг кожна (у вигляді розувастатину кальцію по 5,20 мг кожна),

або 1 таблетку кислоти ацетилсаліцилової 75 мг та 2 таблетки розувастатину по 10 мг кожна (у вигляді розувастатину кальцію по 10,40 мг кожна);

допоміжні речовини:

для таблеток кислоти ацетилсаліцилової: целюлоза мікрокристалічна, кислота лимонна безводна, тальк, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, поліетиленгліколь 6000 (макрогол 6000), титану діоксид (Е 171);

для таблеток розувастатину: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; кальцію гідрофосфат; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; тальк; кремнію діоксид колоїдний безводний; гіпромелоза; титану діоксид (Е 171); поліетиленгліколь 6000 (макрогол 6000); заліза оксид (Е 172);

капсула (корпус та кришечка): желатин, титану діоксид (Е 171), вода.

 

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: непрозорі, тверді желатинові капсули білого або майже білого кольору, які містять одну таблетку ацетилсаліцилової кислоти, вкриту плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору та дві таблетки розувастатину, вкриті плівковою оболонкою, жовто-коричневого кольору.

 

Фармакотерапевтична група.

Гіполіпідемічні засоби. Гіполіпідемічні засоби, комбінації. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, інші комбінації. Розувастатин та кислота ацетилсаліцилова.

Код АТХ С10B Х05.

 

Фармакологiчнi властивості.

Фармакодинаміка.

Ацетилсаліцилова кислота

Ацетилсаліцилова кислота пригнічує агрегацію тромбоцитів. Хоча механізм її дії вивчений не повністю, але ефект, ймовірно, в основному проявляється шляхом ацетилювання та необоротної інактивації ферменту циклооксигенази (ЦОГ-1), що бере участь в утворенні тромбоксану А₂ в тромбоцитах та простацикліну в ендотелії судин. Це значною мірою впливає на агрегацію тромбоцитів та вазодилатацію. Антиагрегаційний ефект особливо виражений для тромбоцитів, оскільки вони не здатні повторно синтезувати циклооксигеназу. Таким чином, ефект зберігається впродовж усього життєвого циклу тромбоцитів, який становить 7–10 днів. Профілактичне та терапевтичне застосування при артеріальній тромбоемболії ґрунтується на вищенаведеному ефекті.

Ацетилсаліцилова кислота пригнічує синтез простацикліну у нирках. У пацієнтів з нормальною функцією нирок цей ефект не має значення. У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, серцевою недостатністю або печінковою недостатністю, а також зі зниженим об’ємом плазми крові інгібований синтез простацикліну може призвести до розвитку гострої ниркової недостатності, затримки рідини та тяжкої серцевої недостатності (див. розділ «Протипоказання»).

Експериментальні дані свідчать про те, що ібупрофен може зменшити інгібіторний вплив низьких доз ацетилсаліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів при одночасному їх застосуванні. У дослідженні пацієнтам застосовували ібупрофен у дозі 400 мг за 8 годин до або через 30 хвилин після застосування ацетилсаліцилової кислоти у дозі 81 мг. При цьому спостерігалося зниження впливу ацетилсаліцилової кислоти на утворення тромбоксану та агрегацію тромбоцитів. Через обмеженість та невизначеність екстраполяції даних in vitro не можна зробити висновки щодо можливості регулярного застосування ібупрофену, а при тимчасовому прийомі ібупрофену ефективність та клінічне значення навряд чи буде враховуватися.

Розувастатин

Механізм дії

Розувастатин − це селективний та конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що визначає швидкість реакції та перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зменшення рівнів холестерину.

Розувастатин збільшує кількість рецепторів ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) на поверхні клітин печінки, посилюючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, та пригнічує печінковий синтез ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), таким чином зменшуючи загальну кількість частинок ЛПДНЩ та ЛПНЩ.

Фармакодинамічна дія

Розувастатин знижує підвищений рівень холестерину ЛПНЩ, загального холестерину та тригліцеридів і підвищує рівні холестерину ЛПВЩ. Він також зменшує рівні аполіпопротеїну В (апоВ), холестерину, не зв’язаного з ліпопротеїдами високої щільності (ХС-неЛПВЩ), холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС-ЛПДНЩ), тригліцеридів ліпопротеїдів дуже низької щільності (ТГ-ЛПДНЩ) та підвищує рівень аполіпопротеїну АI (апоА-І) (див. Таблицю 1). Розувастатин також зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загального ХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ ХС-ЛПВЩ та співвідношення апоВ/апоА-І.

Таблиця 1 – Відповідь на дозу у пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією типу IIa та IІb (відкоригована середня відсоткова зміна порівняно з вихідним рівнем)

Доза	N	ХС-ЛПНЩ	Загаль-ний ХС	ХС-ЛПВЩ	ТГ	ХС-неЛПВЩ	апоВ	апоA-I
Плацебо	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5 мг	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10 мг	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20 мг	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40 мг	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку застосування лікарського засобу, 90 % максимального ефекту – через 2 тижні. Максимальний ефект зазвичай досягається через 4 тижні та триває надалі.

Фармакокінетика.

Ацетилсаліцилова кислота

Абсорбція

Абсорбція ацетилсаліцилової кислоти відбувається головним чином у тонкому кишечнику, частково у шлунку. Максимальна концентрація ацетилсаліцилової кислоти у плазмі крові досягається впродовж 40 хвилин.

Розподіл

Ацетилсаліцилова кислота з періодом напіврозпаду 30 хвилин гідролізується до саліцилової кислоти, яка в терапевтичній дозі зв’язується з альбуміном приблизно на 80 %.

Виведення

Виведення саліцилової кислоти залежить від дози. При добовій дозі < 3 г період напіввиведення становить 2–4 години. Саліцилова кислота та її метаболіти в основному виводяться нирками.

Розувастатин

Всмоктування

Максимальна концентрація розувастатину у плазмі крові досягається приблизно через 5 годин після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %.

Розподіл

Розувастатин значним чином захоплюється печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину та кліренсу ХС-ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Близько 90 % розувастатину зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин зазнає незначного метаболізму (приблизно 10 %). Дослідження метаболізму in vitro із використанням гепатоцитів людини свідчать, що розувастатин є слабким субстратом для метаболізму на основі ферментів цитохрому Р450. Основним задіяним ізоферментом є CYP2C9, дещо меншу роль відіграють 2C19, 3A4 та 2D6. Основними визначеними метаболітами є N-десметиловий та лактоновий метаболіти. N-десметил-метаболіт приблизно на 50 % менш активний, ніж розувастатин, лактоновий метаболіт вважається клінічно неактивним. На розувастатин припадає більше 90 % активності циркулюючого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази.

Виведення

Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому стані з калом (разом всмоктана та невсмоктана діюча речовина), решта виводиться із сечею. Приблизно 5 % виводиться із сечею у незміненій формі. Період напіввиведення із плазми становить приблизно 19 годин і не збільшується при підвищенні дози. Середнє геометричне значення кліренсу препарату із плазми крові становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації – 21,7 %). Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, печінкове захоплення розувастатину відбувається за участю мембранного транспортера OATP-C, який відіграє важливу роль в печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При багаторазовому щоденному застосуванні параметри фармакокінетики не змінюються.

Особливі групи пацієнтів

Вік та стать

Не спостерігалося клінічно значущого впливу віку або статі пацієнта на фармакокінетику розувастатину у дорослих.

Раса

Дослідження фармакокінетики виявили, що у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в’єтнамців та корейців) медіанні значення AUC та C_max приблизно вдвічі вищі, ніж у європейців; у індійців медіанні значення AUC та C_max підвищені приблизно в 1,3 раза. Аналіз популяційної фармакокінетики не виявив клінічно значущої різниці між пацієнтами європеоїдної та негроїдної рас.

Порушення функції нирок

У дослідженні за участю пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок змін плазмових концентрацій розувастатину або N-десметил-метаболіту в осіб зі слабкою чи помірною нирковою недостатністю відзначено не було. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) плазмові концентрації розувастатину були у 3 рази, а рівні N-десметил-метаболіту у 9 разів вищими, ніж у здорових добровольців. Рівноважні плазмові концентрації розувастатину у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, були приблизно на 50 % вищими, ніж у здорових добровольців.

Порушення функції печінки

У дослідженні за участю пацієнтів із різними ступенями порушення печінкових функцій ознак підвищеної експозиції розувастатину не було виявлено у осіб, стан яких оцінювався у 7 або менше балів за шкалою Чайлда – П’ю. Однак у двох пацієнтів, які набрали 8 та 9 за шкалою Чайлда – П’ю, системна експозиція була щонайменше вдвічі вища, ніж у пацієнтів із меншими балами. Досвід застосування розувастатину пацієнтам, стан яких оцінюється у більше ніж 9 балів за шкалою Чайлда – П’ю, відсутній.

Генетичний поліморфізм

Розподіл інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі розувастатину, відбувається за участю транспортних білків ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів із генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. При окремих формах поліморфізму SLCO1B1 с.521СС та ABCG2 с.421АА експозиція розувастатину (AUC) підвищена порівняно із генотипами SLCO1B1 с.521ТТ або ABCG2 с.421СС. Спеціальне генотипування в клінічній практиці не передбачене, але пацієнтам із таким поліморфізмом рекомендується застосовувати меншу добову дозу розувастатину.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб призначений для вторинної профілактики серцево-судинних ускладнень у дорослих пацієнтів, стан яких адекватно контролюється при застосуванні розувастатину і ацетилсаліцилової кислоти у дозах, рівних дозам даної комбінації.

 

Протипоказання.

Повʼязані з комбінацією діючих речовин

-     Підвищена чутливість до розувастатину, саліцилатів, інших нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) або будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу;

-     тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв);

-     період вагітності та годування груддю; препарат також протипоказаний жінкам репродуктивного віку, які не застосовують належні засоби контрацепції.

Повʼязані з ацетилсаліциловою кислотою

-        астма, риніт, ангіоневротичний набряк або кропив’янка, спричинені застосуванням ацетилсаліцилової кислоти або НПЗЗ;

-        гемофілія;

-        тромбоцитопенія;

-        активна пептична виразка шлунка та дванадцятипалої кишки;

-        цироз печінки;

-        геморагічний діатез;

-        застійна серцева недостатність тяжкого ступеня;

-        подагра;

-        комбінація з метотрексатом у дозуванні 15 мг/тиждень або більше (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Повʼязані з розувастатином

-     активні захворювання печінки, у тому числі стійкі підвищення сироваткових трансаміназ невідомої етіології та будь-які підвищення трансаміназ у сироватці, що у 3 рази перевищують верхню межу норми (ВМН);

-     міопатія. Доза 40 мг розувастатину протипоказана пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів такого ризику належать:

·      помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв);

·      гіпотиреоз;

·      наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових м’язових захворювань;

·      наявність в анамнезі міотоксичності на фоні застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів;

·      зловживання алкоголем;

·      ситуації, що можуть призвести до підвищення концентрації лікарського засобу у плазмі крові;

·      належність до монголоїдної раси;

·      супутнє застосування фібратів (див. розділи «Фармакокінетика», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»);

-     одночасне застосування з комбінацією софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

-     одночасне застосування з циклоспорином.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії комбінації ацетилсаліцилова кислота/розувастатин з іншими лікарськими засобами не проводилися. Нижче представлена лише інформація про взаємодію з іншими препаратами, що відома для кожного окремого компонента лікарського засобу.

Ацетилсаліцилова кислота

Антикоагулянти, тромболітики/інші інгібітори агрегації тромбоцитів, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС)

Саліцилати інгібують функцію тромбоцитів і, отже, посилюють дію антикоагулянтів/тромболітичних засобів, барбітуратів, літію, сульфонамідів та трийодтироніну. У зв’язку з підвищеним ризиком кровотечі слід дотримуватися обережності при комбінованій терапії ацетилсаліциловою кислотою з антикоагулянтами, тромболітиками або іншими інгібіторами агрегації тромбоцитів. Рекомендується моніторинг коагуляції. Можуть розвинутися фармакодинамічні взаємодії між СІЗЗС та ацетилсаліциловою кислотою: підвищення ризику розвитку кровотечі внаслідок синергічного впливу.

Циклоспорин, такролімус

Одночасний прийом НПЗЗ з циклоспорином або такролімусом може посилювати нефротоксичну дію останніх. При одночасному застосуванні НПЗЗ з одним із цих препаратів необхідно контролювати функцію нирок.

Діуретики та гіпотензивні препарати

НПЗЗ можуть знижувати дію сечогінних і гіпотензивних лікарських засобів. Як і у разі застосування з іншими НПЗЗ, одночасне застосування інгібіторів АПФ з ацетилсаліциловою кислотою може підвищувати ризик розвитку гострої ниркової недостатності.

Кортикостероїди та інші НПЗЗ

Одночасне застосування з НПЗЗ, такими як ібупрофен або напроксен, може послаблювати необоротне інгібування тромбоцитів ацетилсаліциловою кислотою. Клінічна значущість такої взаємодії невідома. Лікування НПЗЗ, такими як ібупрофен або напроксен, пацієнтів з ризиком кардіоваскулярних захворювань може обмежувати кардіопротекторну дію ацетилсаліцилової кислоти (див. розділ «Особливості застосування»).

Системні глюкокортикостероїди можуть підвищувати ризик шлунково-кишкових виразок та кровотеч. Під час терапії кортикостероїдами знижується рівень саліцилатів у крові, а після припинення терапії глюкокортикостероїдами існує ризик передозування саліцилатами.

Лікарські засоби, що збільшують екскрецію сечової кислоти (пробенецид)

Саліцилати нейтралізують дію пробенециду, тому їх одночасного застосування слід уникати.

Ібупрофен

Експериментальні дані свідчать про те, що ібупрофен може зменшувати інгібіторний ефект низьких доз ацетилсаліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів при одночасному їх застосуванні. Через обмеженість та невизначеність екстраполяції даних in vitro неможливо зробити висновки щодо можливості регулярного застосування ібупрофену, а при тимчасовому прийомі ібупрофену ефективність та клінічне значення навряд чи будуть враховуватися.

Метамізол

При одночасному застосуванні метамізол може знизити вплив ацетилсаліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів. Таку комбінацію слід призначати з обережністю пацієнтам, які приймають низьку дозу ацетилсаліцилової кислоти як кардіопротектора.

Метотрексат

Супутнє застосування метотрексату та ацетилсаліцилової кислоти підвищує гематологічну токсичність метотрексату за рахунок зменшення ниркового кліренсу метотрексату ацетилсаліциловою кислотою (див. розділ «Протипоказання»). Протягом перших тижнів використання комбінованої терапії слід контролювати тижневий аналіз крові. Слід проводити ретельний моніторинг у пацієнтів навіть з легкою нирковою дисфункцією, а також у пацієнтів літнього віку.

Дигоксин

Ацетилсаліцилова кислота пригнічує ниркову екскрецію дигоксину, що, у свою чергу, призводить до підвищення концентрації препарату у плазмі крові. Рекомендується контроль концентрації дигоксину у плазмі крові. Може бути потрібне коригування дози.

Вальпроєва кислота

Повідомлялося, що ацетилсаліцилова кислота зменшує зв’язування вальпроату з сироватковим альбуміном, тим самим підвищуючи рівні його вільної концентрації у плазмі крові в стабільному стані. Це призводить до збільшення частоти розвитку побічних реакцій з ознаками інтоксикації, таких як тремор, ністагм, атаксія та зміни особистості.

Фенітоїн

Саліцилати зменшують зв’язування фенітоїну з альбуміном плазми крові. Це може призвести до зниження рівня загального фенітоїну у плазмі крові та до збільшення вільної фракції фенітоїну. Однак підвищена концентрація незв’язаного фенітоїну у плазмі крові на терапевтичний ефект істотно не впливає.

Препарати сульфонілсечовини

Вважається, що саліцилова кислота здатна підсилювати гіпоглікемічний ефект препаратів сульфонілсечовини. Ряд повідомлень свідчать про такий ефект. Цей механізм неясний, але може провокувати зниження зв’язування сульфонілсечовини з сироватковим альбуміном. При одночасному застосуванні ацетилсаліцилової кислоти знижується загальна концентрація глібенкламіду у сироватці крові і, відповідно, збільшується його кліренс.

Нікотинова кислота

У дослідженні при введенні ацетилсаліцилової кислоти (1 г) спостерігалося різке підвищення концентрації нікотинової кислоти у плазмі крові. Механізм, ймовірно, включає конкурентне інгібування гліцинової кон’югації нікотинової кислоти.

Алкоголь

Алкоголь підвищує ризик шлунково-кишкових виразок та кровотеч, пролонгацію часу кровотечі.

Пеніциліни

Період напіввиведення пеніциліну з плазми крові подовжується.

Розувастатин

Вплив супутніх препаратів на розувастатин

Інгібітори транспортних білків

Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, у тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування розувастатину із препаратами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрацій першого у плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. Таблицю 2 та розділи «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози»).

Циклоспорин

У пацієнтів, які супутньо застосовують розувастатин та циклоспорин, значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж у здорових добровольців (див. Таблицю 2). Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. розділ «Протипоказання»). Супутнє застосування не впливало на концентрації циклоспорину у плазмі крові.

Інгібітори протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. Таблицю 2). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив 2 інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC та C_max розувастатину приблизно у 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельної корекції дози розувастатину з огляду на очікуване зростання його експозиції (див. Таблицю 2 та розділи «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози»).

Гемфіброзил та інші ліпідознижувальні засоби

Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводило до зростання AUC та C_max розувастатину у 2 рази (див. розділ «Особливості застосування»).

Зважаючи на дані спеціальних досліджень, фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижувальні дози (≥ 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) збільшують ризик міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, ймовірно, за рахунок того, що вони можуть спричиняти міопатію, коли їх застосовують окремо. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Таким пацієнтам також слід починати терапію з дози 5 мг.

Езетиміб

Одночасне застосування розувастатину у дозі 10 мг та езетимібу у дозі 10 мг пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину у 1,2 раза (див. Таблицю 2). Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між розувастатином та езетимібом, що може призвести до небажаних явищ (див. розділ «Особливості застосування»).

Антацидні препарати

Одночасне застосування розувастатину із суспензіями антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижувало концентрації розувастатину у плазмі крові приблизно на 50 %. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2 години після розувастатину. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалася.

Еритроміцин

Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20 %, а C_max – на 30 %. Ця взаємодія може бути спричинена посиленою перистальтикою кишечнику внаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому Р450

Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).

Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину (див. також Таблицю 2)

У разі необхідності застосування розувастатину з іншими препаратами, здатними підвищувати експозицію розувастатину, дозу лікарського засобу потрібно скоригувати. Якщо очікується, що експозиція лікарського засобу (AUC) зросте приблизно у 2 або більше разів, застосування розувастатину слід починати з дози 5 мг 1 раз на добу. Максимальну добову дозу розувастатину слід скоригувати таким чином, щоб його очікувана експозиція не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють з препаратом: наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза розувастатину становитиме 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), при застосуванні із комбінацією ритонавір/атазанавір – 10 мг (збільшення в 3,1 раза).

У разі підвищення AUC розувастатину менш ніж у 2 рази початкову дозу знижувати не потрібно, але необхідно дотримуватися обережності при підвищенні дози розувастатину до більше 20 мг.

Таблиця 2 – Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину (AUC; у порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень

*Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою % різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збільшення позначено значком ↑, зменшення – ↓.

**Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах розувастатину, у Таблиці 2 подано найбільш значуще співвідношення.

Лікарські засоби/комбінації, які не мали клінічно значущого впливу на показник AUC розувастатину при одночасному застосуванні: алеглітазар 0,3 мг, 7 днів; фенофібрат 67 мг 3 рази на добу, 7 днів; флуконазол 200 мг 1 раз на добу, 11 днів; фозампренавір 700 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 8 днів; кетоконазол 200 мг 2 рази на добу, 7 днів; рифампін 450 мг 1 раз на добу, 7 днів; силімарин 140 мг 3 рази на добу, 5 днів.

Вплив розувастатину на супутні лікарські засоби

Антагоністи вітаміну К

Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування розувастатину або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад, варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), можливе підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Припинення застосування розувастатину або зменшення його дози може призвести до зниження МНС. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНС.

Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Таке підвищення рівнів у плазмі крові слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно застосовують розувастатин та ГЗТ, немає, тому не можна виключати подібного ефекту. Однак комбінація широко застосовувалася жінками в рамках клінічних досліджень і переносилася добре.

Інші лікарські засоби

Дигоксин

За даними спеціальних досліджень клінічно значущої взаємодії із дигоксином не очікується.

Фузидова кислота

Дослідження взаємодії розувастатину з фузидовою кислотою не проводилися. Ризик міопатії, у т. ч. з рабдоміолізом, може бути збільшений внаслідок супутнього застосування системної фузидової кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний або фармакокінетичний, або і те й інше) поки не з’ясований. Повідомлялося про рабдоміоліз (зокрема деякі смертельні випадки) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію.

Пацієнтам, для яких застосування системної фузидової кислоти вважається необхідним, лікування розувастатином слід припинити на весь термін лікування фузидовою кислотою. Також див. розділ «Особливості застосування».

 

Особливості застосування.

Ацетилсаліцилова кислота

Ацетилсаліцилову кислоту застосовують з обережністю у таких ситуаціях:

-     порушення функції нирок або порушення серцево-судинного кровообігу (наприклад, патологія судин нирки, застійна серцева недостатність, гіповолемія, обширні операції, сепсис або сильні кровотечі), оскільки ацетилсаліцилова кислота може також збільшити ризик порушення функції нирок та гострої ниркової недостатності;

-     порушення функції печінки;

-     одночасне застосування НПЗЗ, таких як ібупрофен або напроксен, оскільки НПЗЗ можуть зменшити інгібіторний вплив ацетилсаліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів. У разі застосування ацетилсаліцилової кислоти для кардіопротекції перед початком прийому НПЗЗ, як знеболювального засобу, пацієнт повинен проконсультуватися з лікарем (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

-     симптоми хронічної шлункової або дуоденальної диспепсії або їх рецидив;

-     бронхіальна астма або загальна тенденція до гіперчутливості, оскільки ацетилсаліцилова кислота може обумовлювати розвиток бронхоспазму або нападу бронхіальної астми чи інші реакції підвищеної чутливості. Фактори ризику включають астму в анамнезі, сінну лихоманку, поліпоз носа або хронічне респіраторне захворювання: алергічні реакції (наприклад, висип, свербіж або кропив’янка) на інші речовини в анамнезі;

-     поліпи носової порожнини;

-     недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, оскільки ацетилсаліцилова кислота може спричинити гемоліз або гемолітичну анемію. Фактори, які можуть збільшити ризик гемолізу, включають високі дози препарату, гарячку або гострий інфекційний процес;

-     одночасне застосування антикоагулянтів;

-     через інгібіторний вплив ацетилсаліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів, який зберігається упродовж кількох днів після прийому, застосування препаратів, які містять ацетилсаліцилову кислоту, може підвищити ймовірність чи посилити наявну кровотечу при хірургічних операціях (включаючи незначні хірургічні втручання, наприклад видалення зуба).

При застосуванні в низьких дозах ацетилсаліцилова кислота знижує виведення сечової кислоти. У пацієнтів, які зазвичай мають знижений рівень виведення сечової кислоти, це може призвести до розвитку подагри.

Хоча лікарський засіб не призначений для застосування дітям, один з компонентів лікарського засобу РОЗЗОР, а саме ацетилсаліцилова кислота, при застосуванні дітям та підліткам з лихоманкою та/або вірусними захворюваннями може сприяти ризику розвитку синдрому Рея, загрозливої для життя енцефалопатії, головними симптомами якої є тяжке блювання, втрата свідомості, печінкова дисфункція. Синдром Рея потребує невідкладного медичного втручання. Ризик може бути підвищеним, якщо ацетилсаліцилова кислота застосовується як супутній лікарський засіб, проте причинно-наслідковий зв’язок у цьому випадку не доведений. Якщо вказані стани супроводжуються постійним блюванням, це може бути проявом синдрому Рея.

Лікування препаратом слід припинити при появі перших ознак шлунково-кишкової кровотечі або виразки (див. розділ «Протипоказання»).

Гіперчутливість до аналгетичних, протизапальних, протиревматичних засобів, а також алергія на інші речовини потребують ретельного нагляду за станом пацієнтів із алергічними реакціями в анамнезі.

При застосуванні ацетилсаліцилової кислоти рідко повідомлялося про розвиток серйозних шкірних реакцій, таких як синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром) (див. розділ «Побічні реакції»). Лікування препаратом слід припинити при появі перших ознак висипу, ураження слизової оболонки або інших ознак гіперчутливості.

Розувастатин

Вплив на нирки

Протеїнурія, виявлена в результаті аналізу за тест-смужками та переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, які лікувалися вищими дозами розувастатину, зокрема 40 мг, і у більшості випадків була тимчасовою або переривчастою. Протеїнурія не була передвісником гострої або прогресуючої хвороби нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Частота повідомлень про серйозні явища з боку нирок у постмаркетингових дослідженнях вища при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, слід регулярно перевіряти функцію нирок.

Вплив на скелетну мускулатуру

Порушення з боку скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія та зрідка рабдоміоліз, спостерігалися у пацієнтів, які приймали розувастатин у будь-яких дозах, особливо більше 20 мг. Дуже рідко випадки рабдоміолізу відзначалися при застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Не можна виключати можливість фармакодинамічної взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота повідомлень про випадки рабдоміолізу, пов’язаного із застосуванням розувастатину, у постмаркетинговий період була вищою при застосуванні дози 40 мг.

У поодиноких випадках повідомлялося, що статини індукують «de novo» або загострюють вже існуючу міастенію гравіс або очну міастенію (див. розділ «Побічні реакції»). У разі загострення симптомів слід припинити прийом лікарського засобу РОЗЗОР. Повідомлялося про рецидиви при повторному застосуванні того самого або іншого статину.

Рівень креатинкінази

Рівень креатинкінази (КК) не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або за наявності можливих альтернативних причин підвищення КК, що можуть ускладнювати інтерпретацію результатів. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені > 5 разів вище верхньої межі норми (ВМН), протягом 5–7 днів необхідно зробити повторний аналіз, щоб підтвердити результати. Якщо результати повторного аналізу підтверджують, що вихідне значення КК більше ніж у 5 разів перевищує ВНМ, застосування лікарського засобу починати не слід.

Перед початком лікування

Розувастатин, як і решту інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів такого ризику належать:

-     порушення функції нирок;

-     гіпотиреоз;

-     наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових захворювань м’язів;

-     наявність в анамнезі міотоксичності на фоні застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів;

-     зловживання алкоголем;

-     вік > 70 років;

-     ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів лікарського засобу у плазмі крові (див. розділи «Фармакокінетика», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосування та дози»);

-     супутнє застосування фібратів.

У таких пацієнтів пов’язаний із лікуванням ризик потрібно оцінювати, порівнюючи з очікуваною користю; також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (> 5 разів вище ВМН), лікування починати не слід.

У період лікування

Пацієнтів слід попросити негайно повідомляти про м’язовий біль, слабкість або судоми невідомої етіології, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або лихоманкою. У таких пацієнтів потрібно вимірювати рівні КК. Застосування лікарського засобу слід припинити, якщо рівні КК значно підвищені (> 5 × ВМН) або якщо симптоми з боку м’язів тяжкі та спричиняють щоденний дискомфорт (навіть якщо рівні КК ≤ 5 × ВМН). У разі зникнення симптомів та повернення рівня КК до норми можна поновити терапію розувастатином або альтернативним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази у найменшій дозі та під ретельним наглядом. Регулярно перевіряти рівні КК у асимптоматичних пацієнтів немає потреби. Дуже рідко повідомлялося про випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, у тому числі розувастатином. Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальних м’язів та підвищення рівня креатинкінази у сироватці крові, що зберігається навіть після припинення застосування статинів.

У клінічних дослідженнях не було отримано доказів підвищеного впливу на скелетну мускулатуру у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин та супутні препарати. Однак підвищення частоти міозиту та міопатії відзначалося у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази разом із похідними фіброєвої кислоти, у тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими препаратами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при супутньому застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Тому застосовувати розувастатин у комбінації із гемфіброзилом не рекомендується. Користь подальшої зміни рівня ліпідів при застосуванні розувастатину у комбінації із фібратами або ніацином потрібно ретельно зважувати порівняно із потенційними ризиками, пов’язаними із застосуванням таких комбінацій. Доза 40 мг розувастатину протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Розувастатин не слід застосовувати спільно з системними лікарськими засобами фузидової кислоти або протягом 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, для яких застосування системної фузидової кислоти вважається життєво необхідним, лікування статинами слід припинити на весь термін лікування фузидовою кислотою. Повідомлялося про рабдоміоліз (у тому числі декілька смертельних випадків) у пацієнтів, які отримували комбінацію фузидової кислоти та статинів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам слід порадити негайно звернутися за медичною допомогою, якщо вони відчувають будь-які симптоми м’язової слабкості, болю або хворобливої чутливості. Терапію статинами можна повторно поновити через сім днів після останньої дози фузидової кислоти. У виняткових випадках, коли потрібна пролонгована системна фузидова кислота, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, необхідність одночасного застосування розувастатину та фузидової кислоти потрібно розглядати тільки в кожному конкретному випадку та проводити таку терапію слід під ретельним медичним наглядом.

Розувастатин не слід застосовувати пацієнтам із гострими, серйозними станами, що свідчать про міопатію або можливість розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (таких як сепсис, гіпотензія, значне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади або неконтрольовані судоми).

Тяжкі шкірні реакції

Під час застосування розувастатину повідомлялося про тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса – Джонсона та медикаментозну реакцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), які можуть загрожувати життю або мати летальний наслідок (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти повинні бути поінформовані про ознаки та симптоми прояву тяжких шкірних реакцій та перебувати під ретельним наглядом лікаря. У разі виявлення ознак або симптомів, які вказують на такі тяжкі шкірні реакції, слід негайно припинити застосування лікарського засобу РОЗЗОР та розглянути альтернативне лікування.

Якщо у пацієнта виявили таку тяжку шкірну реакцію, як синдром Стівенса – Джонсона або DRESS-синдром, при застосуванні лікарського засобу РОЗЗОР, цей препарат не можна застосовувати у майбутньому.

Вплив на печінку

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки.

Рекомендовано перевіряти біохімічні показники функції печінки перед початком лікування та через 3 місяці потому. Застосування розувастатину слід припинити або зменшити дозу, якщо рівень трансаміназ у сироватці більше ніж втричі перевищує ВМН. Частота повідомлень про серйозні явища з боку печінки (переважно про підвищення рівня трансаміназ печінки) у післяреєстраційний період була більшою при застосуванні дози 40 мг.

У післяреєстраційний період зрідка повідомлялося про летальні або нелетальні випадки печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали статини, у тому числі розувастатин. Якщо на фоні лікування розувастатином розвивається серйозне ураження печінки з клінічною симптоматикою та/або гіпербілірубінемією чи жовтяницею, необхідно негайно припинити прийом препарату. Якщо інші причини не виявлено, лікування розувастатином не слід поновлювати.

Расова належність

Дослідження фармакокінетики свідчать про зростання експозиції у пацієнтів монголоїдної раси приблизно вдвічі порівняно з європейцями (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози»).

Інгібітори протеази

Підвищена системна експозиція розувастатину спостерігалася у осіб, які застосовували розувастатин супутньо із різними інгібіторами протеази у поєднанні із ритонавіром. Слід обміркувати як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою розувастатину у пацієнтів із вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрацій розувастатину у плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози розувастатину у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосування препарату з інгібіторами протеази не рекомендується, якщо доза розувастатину не скоригована (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосування та дози»).

Непереносимість лактози

Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Інтерстиціальна хвороба легень

Під час застосування деяких статинів, особливо при тривалому лікуванні, повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легень (див. розділ «Побічні реакції»). До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення стану (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі підозри на інтерстиціальну хворобу легень застосування статинів слід припинити.

Цукровий діабет

Деякі факти свідчать, що статини, підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету можуть спричиняти гіперглікемію такого рівня, за якого необхідне належне лікування цукрового діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і тому вона не має бути підставою для припинення терапії статинами. За пацієнтами групи ризику (рівень глюкози натще 5,6–6,0 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м², підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль згідно із національними керівництвами.

У дослідженні JUPITER зареєстрована загальна частота цукрового діабету становила 2,8 % у групі прийому розувастатину та 2,3 % у групі плацебо, переважно у пацієнтів із рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Допоміжні речовини

Рівень натрію

Лікарський засіб РОЗЗОР містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на капсулу, тобто майже вільний від натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Лікарський засіб протипоказано застосовувати жінкам у період вагітності та годування груддю.

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати належні засоби контрацепції.

Якщо пацієнтка завагітніє в період застосування цього лікарського засобу, лікування слід негайно припинити.

Ацетилсаліцилова кислота

Вагітність

Інгібування синтезу простагландинів може негативно вплинути на вагітність. Дані епідеміологічних досліджень вказують на підвищений ризик викидня, а також ризик вад розвитку серця і гастрошизису після прийому інгібітора синтезу простагландинів на ранніх термінах вагітності.

Вважається, що ризик збільшується зі збільшенням дози ацетилсаліцилової кислоти і тривалості лікування. У тварин було показано, що введення інгібіторів синтезу простагландинів призводить до збільшення випадків пре- та постімплантаційних втрат і загибелі ембріона/плода. Повідомлялося також про підвищення частоти множинних вад розвитку, в тому числі серцево-судинних, у тварин, які зазнали впливу інгібітора синтезу простагландинів протягом періоду формування органів.

Всі інгібітори синтезу простагландинів можуть:

·      впливати на плід:

-     серцево-легенева токсичність (передчасне закриття артеріальної протоки і легенева гіпертензія);

-     порушення функції нирок, яке може призвести до ниркової недостатності і, отже, до зменшення кількості навколоплідних вод;

·      впливати на матір і плід:

-     збільшення часу кровотечі, антиагрегаційний ефект тромбоцитів, який може виникнути при дуже низьких дозах;

-     гальмування скорочень матки, яке може призвести до відстрочених/тривалих пологів.

Годування груддю

Низькі кількості саліцилатів та їхніх метаболітів потрапляють у грудне молоко. Концентрації у грудному молоці є еквівалентними або навіть вищими, ніж концентрації у плазмі крові матері.

Розувастатин

Вагітність

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину відіграють істотну роль у розвитку плода, потенційний ризик від пригнічення ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування лікарського засобу в період вагітності. Дані досліджень на тваринах щодо токсичного впливу на репродуктивну функцію обмежені.

Годування груддю

Розувастатин потрапляє у молоко щурів. Даних щодо проникнення лікарського засобу у грудне молоко людини немає (див. розділ «Протипоказання»).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Ацетилсаліцилова кислота

Ацетилсаліцилова кислота не впливає на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

Розувастатин

Дослідження впливу розувастатину на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилися. Однак, з огляду на фармакодинамічні властивості лікарського засобу, малоймовірно, що розувастатин чинитиме вплив на таку здатність. При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід враховувати можливість запаморочення в період лікування.

 

Спосіб застосування та дози.

Дозу слід підбирати індивідуально залежно від мети терапії та відповіді пацієнта на лікування, керуючись рекомендаціями поточних загальноприйнятих керівництв.

Лікарський засіб можна приймати у будь-який час дня, незалежно від прийому їжі.

Дозування

Перед переходом на застосування лікарського засобу стан пацієнта повинен бути контрольованим незміненими дозами монопрепаратів, які приймають одночасно. Доза лікарського засобу повинна залежати від доз окремих компонентів комбінації, що застосовуються на момент зміни препарату.

Рекомендована початкова доза лікарського засобу становить 75 мг/5 мг або 75 мг/10 мг перорально 1 раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували статини, так і для переведених на лікарський засіб з прийому іншого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази. При виборі початкової дози слід враховувати рівні холестерину в кожного окремого пацієнта та ризик серцево-судинних порушень у майбутньому, а також ймовірність розвитку небажаних реакцій. У разі необхідності дозу лікарського засобу можна підвищити до 75 мг/20 мг, але тільки через 4 тижні.

Максимальна рекомендована доза лікарського засобу становить 75 мг/20 мг.

Специфічні групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Рекомендована початкова доза для пацієнтів віком > 70 років становить 75 мг/5 мг (див. розділ «Особливості застосування»). Інша корекція дози з огляду на вік не потрібна.

Пацієнти із нирковою недостатністю

Пацієнтам із легкими або помірними порушеннями функції нирок корекція дози не потрібна.

Рекомендована початкова доза для пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) становить 75 мг/5 мг.

Застосування лікарського засобу пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок протипоказано у будь-яких дозах (див. розділи «Фармакокінетика» та «Протипоказання»).

Пацієнти із порушеннями функції печінки

У пацієнтів із порушеннями функції печінки, що оцінювалися у 7 або менше балів за шкалою Чайлда – П’ю, підвищення системної експозиції розувастатину не спостерігалося. Однак у осіб із порушеннями у 8 та 9 балів за шкалою Чайлда – П’ю системна експозиція зростала (див. розділ «Фармакокінетика»). У таких пацієнтів доцільною є оцінка функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»). Досвід застосування лікарського засобу пацієнтам, які набрали більше 9 балів за шкалою Чайлда – П’ю, відсутній. Лікарський засіб протипоказаний пацієнтам із активними захворюваннями печінки (див. розділ «Протипоказання»).

Расова належність

У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалася підвищена системна експозиція лікарського засобу (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Рекомендована початкова доза для пацієнтів азійського походження становить 75 мг/5 мг.

Генетичний поліморфізм

Певні типи генетичного поліморфізму можуть призводити до підвищення експозиції розувастатину (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнтам із відомою наявністю таких типів поліморфізму рекомендується застосовувати меншу добову дозу (75 мг/5 мг) лікарського засобу.

Пацієнти зі схильністю до розвитку міопатії

Рекомендована початкова доза для пацієнтів із факторами ризику до розвитку міопатії становить 75 мг/5 мг (див. розділ «Особливості застосування»).

Супутнє застосування

Один з компонентів лікарського засобу РОЗЗОР, а саме розувастатин, є субстратом різних транспортних білків (наприклад, ОАТР1В1 та BCRP). Ризик міопатії (у тому числі рабдоміолізу) зростає при супутньому застосуванні розувастатину із певними лікарськими засобами, що можуть підвищувати його концентрацію у плазмі внаслідок взаємодії із цими транспортними білками (наприклад із циклоспорином та певними інгібіторами протеази, у тому числі комбінаціями ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром; див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»). Якщо це можливо, слід розглянути застосування альтернативних лікарських засобів та у разі необхідності тимчасово перервати терапію лікарським засобом РОЗЗОР. Якщо супутнього застосування цих препаратів із лікарським засобом РОЗЗОР уникнути не можна, слід ретельно зважити користь та ризик від супутнього застосування та відповідним чином відкорегувати дозу лікарського засобу РОЗЗОР (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Діти.

Лікарський засіб не призначений для застосування дітям.

 

Передозування.

Ацетилсаліцилова кислота

Симптоми

Запаморочення, шум у вухах, втрата слуху, занепокоєння, дратівливість, галюцинації, тремор, дзвін у вухах, гіпервентиляція, відчуття спраги, почервоніння шкіри, пітливість. У тяжких випадках – втрата свідомості, судоми, гіпертермія, нудота, блювання, біль у животі, респіраторний алкалоз у дорослих. Гіпокаліємія, зневоднення, підвищення рівня аміаку, олігурія, порушення згортання крові, порушення функції нирок. У тяжких випадках існує ризик набряку легенів некардіальної природи, а також рабдоміолізу і ниркової недостатності, можливий розвиток гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС), а також аритмії і серцевої недостатності.

Лікування

Застосування засобів для спорожнення шлунка. Активоване вугілля значно скорочує час виведення. Регідратація, корекція метаболічного ацидозу і, можливо, електролітних порушень. Омепразол для захисту слизової оболонки шлунка. Застосування протиблювотних засобів, підлуговування сечі бікарбонатом натрію для виведення саліцилатів з організму, глюкоза. Необхідно контролювати показники коагуляції. Вітамін К призначається при тяжких отруєннях або порушеннях згортання крові. У разі порушень кровотечі призначають концентрат тромбоцитів та/або свіжозаморожену плазму. При відсутності достатнього ефекту призначають інгібітори фібринолізу. Надання допомоги при непритомності. У разі тяжкого отруєння (помірна або висока концентрація саліцилатів у поєднанні з вираженим ацидозом і порушеннями з боку ЦНС) та при нирковій недостатності слід також розглянути можливість гемодіалізу. Симптоматична терапія (наприклад, у разі гіпертермії, набряку мозку, набряку легенів).

Розувастатин

Специфічного лікування передозування немає. У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та у разі необхідності вжити підтримуючих заходів. Потрібно контролювати функції печінки та рівні КК. Ефективність гемодіалізу малоймовірна.

 

Побічні реакції.

Нижче наведені побічні реакції окремо для кожного компонента лікарського засобу РОЗЗОР.

Ацетилсаліцилова кислота

У межах кожної групи побічні реакції представлено у порядку зменшення їхньої тяжкості: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (не можна визначити згідно з наявною інформацією).

У спонтанних повідомленнях надходила інформація про інші побічні реакції щодо усіх лікарських форм ацетилсаліцилової кислоти, у тому числі пероральної короткострокової та довгострокової терапії, тому визначення категорій частоти неможливе.

У пацієнтів з тяжкими формами недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази спостерігалися гемоліз та гемолітична анемія.

Через антиагрегаційний вплив застосування ацетилсаліцилової кислоти може підвищити ризик кровотечі. Спостерігалися кровотечі, такі як періопераційні кровотечі, гематоми, носові кровотечі, урогенітальні кровотечі, кровотечі з ясен.

Рідко або дуже рідко у пацієнтів спостерігалися серйозні кровотечі, такі як шлунково-кишкові кровотечі, геморагічний інсульт, особливо у разі неконтрольованої артеріальної гіпертензії та/або одночасного застосування антикоагулянтів, що в окремих випадках може потенційно загрожувати життю.

З боку крові та лімфатичної системи: подовження часу кровотечі; рідко ‒ тромбоцитопенія, агранулоцитоз, панцитопенія, лейкопенія, апластична анемія, залізодефіцитна анемія.

З боку імунної системи: нечасто ‒ астма; рідко ‒ реакції гіперчутливості, такі як еритематозні/екзематозні шкірні реакції, кропив’янка, риніт, закладеність носа, бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, зниження артеріального тиску до стану шоку.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: рідко – синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром); дуже рідко – ексудативна мультиформна еритема.

З боку метаболізмі та харчування: дуже рідко ‒ гіпоглікемія, порушення кислотно-лужної рівноваги.

З боку нервової системи: рідко ‒ головний біль, запаморочення, тиніт, порушення зору, порушення слуху, сплутаність свідомості.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто ‒ мікрокровотечі (70 %); часто ‒ шлункові симптоми; нечасто ‒ диспепсія, нудота, блювання, діарея; рідко ‒ шлунково-кишкові кровотечі, шлунково-кишкові виразки, що у дуже рідких випадках можуть призвести до перфорації.

З боку гепатобіліарної системи: рідко ‒ печінкова дисфункція; дуже рідко ‒ підвищення рівня трансаміназ.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: рідко ‒ порушення функції нирок; повідомлялося про розвиток гострої ниркової недостатності.

Інші: дуже рідко ‒ синдром Рея (див. розділ «Особливості застосування»).

Розувастатин

Небажані явища, що відзначаються при застосуванні розувастатину, зазвичай легкі та тимчасові. У контрольованих клінічних дослідженнях менше 4 % пацієнтів, які застосовували розувастатин, вийшли із дослідження через небажані реакції.

Нижче представлено профіль небажаних реакцій, що спостерігалися при застосуванні розувастатину, за даними клінічних досліджень та великого досвіду післяреєстраційного застосування. Небажані реакції класифіковано згідно зі словником стандартизованої медичної термінології MedDRA за системами організму з такою частотою виникнення: часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не можна визначити згідно з наявною інформацією).

З боку крові та лімфатичної системи: рідко – тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк.

З боку ендокринної системи: часто – цукровий діабет*.

З боку психіки: частота невідома – депресія.

З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення; дужe рідко – поліневропатія, втрата пам’яті; частота невідома – периферична невропатія, розлади сну (у тому числі безсоння та нічні жахи), міастенія гравіс.

З боку органів зору: частота невідома – очна міастенія.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: частота невідома – кашель, задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – запор, нудота, абдомінальний біль; рідко – панкреатит; частота невідома – діарея.

З боку гепатобіліарної системи: рідко – підвищення рівня печінкових трансаміназ; дуже рідко – жовтяниця, гепатит.

З боку шкіри та підшкірної тканини: нечасто – свербіж, висип, кропив’янка; частота невідома – синдром Стівенса – Джонсона, медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром).

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: часто – міалгія; рідко – міопатія (у тому числі міозит), рабдоміоліз, вовчакоподібний синдром, розрив мʼязів; дуже рідко – артралгія; частота невідома – порушення з боку сухожиль, інколи ускладнені розривами, імуноопосередкована некротизуюча міопатія.

З боку нирок та сечовидільної системи: дуже рідко – гематурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: дуже рідко – гінекомастія.

Загальні розлади та реакції у місці введення: часто – астенія; частота невідома – набряк.

*Частота залежить від наявності факторів ризику (рівень глюкози натще ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м², підвищені рівні тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі).

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота небажаних реакцій має тенденцію залежати від дози.

Вплив на нирки

Протеїнурія, виявлена в результаті аналізу за тест-смужками та переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, які застосовували розувастатин. Зміни вмісту білка у сечі від 0 або слідів до значення «++» або більше спостерігалися у < 1 % пацієнтів у деяких годинних точках у ході застосування препарату у дозах 10 мг та 20 мг і у приблизно 3 % – при дозі 40 мг. Невелике збільшення частоти зміни вмісту від 0 або слідів до значення «+» спостерігалися при дозі 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшувалася або зникала спонтанно при продовженні терапії. За даними клінічних досліджень та постмаркетингових спостережень на сьогодні не виявлено причинно-наслідкового зв’язку між цією побічною реакцією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

На фоні застосування розувастатину відзначено випадки гематурії; за даними клінічних досліджень частота її низька.

Вплив на скелетну мускулатуру

Ураження скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (у тому числі міозит), та зрідка рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю чи без неї були відзначені при застосуванні будь-яких доз розувастатину, особливо при дозах > 20 мг.

У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне зростання рівнів КК; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. Якщо рівні КК підвищені (> 5 × ВМН), лікування слід припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив на печінку

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, відзначалося дозозалежне збільшення рівня трансаміназ; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. При застосуванні розувастатину також відмічалося підвищення рівнів HbA1c.

Сексуальна дисфункція

На фоні застосування деяких статинів відзначалися такі небажані явища: розлад статевої функції; окремі випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо при тривалому застосуванні (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота повідомлень про рабдоміоліз, серйозні порушення з боку нирок та печінки (переважно підвищення активності печінкових трансаміназ) більша при застосуванні препарату у дозі 40 мг.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційний період застосування лікарського засобу. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користі/ризику, пов’язаних із застосуванням лікарського засобу. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я зобов’язані повідомляти про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій через національну систему повідомлень.

 

Повідомити про небажане явище при застосуванні лікарського засобу Ви можете за телефоном +38 (050) 309-83-54 (цілодобово).

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 7 капсул у блістері, по 4 блістери у пачці з картону.

Або по 28 капсул у банці, по 1 банці у пачці з картону.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

ТОВ НВФ «МІКРОХІМ» (відповідальний за випуск серії, не включаючи контроль/випробування серії).

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 01013, м. Київ, вул. Будіндустрії, 5.

 

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

РОЗЗОР

(ROZZOR)

 

Склад:

діючі речовини: acetylsalicylic acid, rosuvastatin;

1 капсула тверда містить:

1 таблетку кислоти ацетилсаліцилової 75 мг та 2 таблетки розувастатину по 2,5 мг кожна (у вигляді розувастатину кальцію по 2,60 мг кожна)

або 1 таблетку кислоти ацетилсаліцилової 75 мг та 2 таблетки розувастатину по 5 мг кожна (у вигляді розувастатину кальцію по 5,20 мг кожна),

або 1 таблетку кислоти ацетилсаліцилової 75 мг та 2 таблетки розувастатину по 10 мг кожна (у вигляді розувастатину кальцію по 10,40 мг кожна);

допоміжні речовини:

для таблеток кислоти ацетилсаліцилової: целюлоза мікрокристалічна, кислота лимонна безводна, тальк, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, поліетиленгліколь 6000 (макрогол 6000), титану діоксид (Е 171);

для таблеток розувастатину: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; кальцію гідрофосфат; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; тальк; кремнію діоксид колоїдний безводний; гіпромелоза; титану діоксид (Е 171); поліетиленгліколь 6000 (макрогол 6000); заліза оксид (Е 172);

капсула (корпус та кришечка): желатин, титану діоксид (Е 171), вода.

 

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: непрозорі, тверді желатинові капсули білого або майже білого кольору, які містять одну таблетку ацетилсаліцилової кислоти, вкриту плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору та дві таблетки розувастатину, вкриті плівковою оболонкою, жовто-коричневого кольору.

 

Фармакотерапевтична група.

Гіполіпідемічні засоби. Гіполіпідемічні засоби, комбінації. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, інші комбінації. Розувастатин та кислота ацетилсаліцилова.

Код АТХ С10B Х05.

 

Фармакологiчнi властивості.

Фармакодинаміка.

Ацетилсаліцилова кислота

Ацетилсаліцилова кислота пригнічує агрегацію тромбоцитів. Хоча механізм її дії вивчений не повністю, але ефект, ймовірно, в основному проявляється шляхом ацетилювання та необоротної інактивації ферменту циклооксигенази (ЦОГ-1), що бере участь в утворенні тромбоксану А₂ в тромбоцитах та простацикліну в ендотелії судин. Це значною мірою впливає на агрегацію тромбоцитів та вазодилатацію. Антиагрегаційний ефект особливо виражений для тромбоцитів, оскільки вони не здатні повторно синтезувати циклооксигеназу. Таким чином, ефект зберігається впродовж усього життєвого циклу тромбоцитів, який становить 7–10 днів. Профілактичне та терапевтичне застосування при артеріальній тромбоемболії ґрунтується на вищенаведеному ефекті.

Ацетилсаліцилова кислота пригнічує синтез простацикліну у нирках. У пацієнтів з нормальною функцією нирок цей ефект не має значення. У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, серцевою недостатністю або печінковою недостатністю, а також зі зниженим об’ємом плазми крові інгібований синтез простацикліну може призвести до розвитку гострої ниркової недостатності, затримки рідини та тяжкої серцевої недостатності (див. розділ «Протипоказання»).

Експериментальні дані свідчать про те, що ібупрофен може зменшити інгібіторний вплив низьких доз ацетилсаліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів при одночасному їх застосуванні. У дослідженні пацієнтам застосовували ібупрофен у дозі 400 мг за 8 годин до або через 30 хвилин після застосування ацетилсаліцилової кислоти у дозі 81 мг. При цьому спостерігалося зниження впливу ацетилсаліцилової кислоти на утворення тромбоксану та агрегацію тромбоцитів. Через обмеженість та невизначеність екстраполяції даних in vitro не можна зробити висновки щодо можливості регулярного застосування ібупрофену, а при тимчасовому прийомі ібупрофену ефективність та клінічне значення навряд чи буде враховуватися.

Розувастатин

Механізм дії

Розувастатин − це селективний та конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що визначає швидкість реакції та перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зменшення рівнів холестерину.

Розувастатин збільшує кількість рецепторів ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) на поверхні клітин печінки, посилюючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, та пригнічує печінковий синтез ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), таким чином зменшуючи загальну кількість частинок ЛПДНЩ та ЛПНЩ.

Фармакодинамічна дія

Розувастатин знижує підвищений рівень холестерину ЛПНЩ, загального холестерину та тригліцеридів і підвищує рівні холестерину ЛПВЩ. Він також зменшує рівні аполіпопротеїну В (апоВ), холестерину, не зв’язаного з ліпопротеїдами високої щільності (ХС-неЛПВЩ), холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС-ЛПДНЩ), тригліцеридів ліпопротеїдів дуже низької щільності (ТГ-ЛПДНЩ) та підвищує рівень аполіпопротеїну АI (апоА-І) (див. Таблицю 1). Розувастатин також зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загального ХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ ХС-ЛПВЩ та співвідношення апоВ/апоА-І.

Таблиця 1 – Відповідь на дозу у пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією типу IIa та IІb (відкоригована середня відсоткова зміна порівняно з вихідним рівнем)

Доза	N	ХС-ЛПНЩ	Загаль-ний ХС	ХС-ЛПВЩ	ТГ	ХС-неЛПВЩ	апоВ	апоA-I
Плацебо	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5 мг	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10 мг	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20 мг	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40 мг	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку застосування лікарського засобу, 90 % максимального ефекту – через 2 тижні. Максимальний ефект зазвичай досягається через 4 тижні та триває надалі.

Фармакокінетика.

Ацетилсаліцилова кислота

Абсорбція

Абсорбція ацетилсаліцилової кислоти відбувається головним чином у тонкому кишечнику, частково у шлунку. Максимальна концентрація ацетилсаліцилової кислоти у плазмі крові досягається впродовж 40 хвилин.

Розподіл

Ацетилсаліцилова кислота з періодом напіврозпаду 30 хвилин гідролізується до саліцилової кислоти, яка в терапевтичній дозі зв’язується з альбуміном приблизно на 80 %.

Виведення

Виведення саліцилової кислоти залежить від дози. При добовій дозі < 3 г період напіввиведення становить 2–4 години. Саліцилова кислота та її метаболіти в основному виводяться нирками.

Розувастатин

Всмоктування

Максимальна концентрація розувастатину у плазмі крові досягається приблизно через 5 годин після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %.

Розподіл

Розувастатин значним чином захоплюється печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину та кліренсу ХС-ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Близько 90 % розувастатину зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин зазнає незначного метаболізму (приблизно 10 %). Дослідження метаболізму in vitro із використанням гепатоцитів людини свідчать, що розувастатин є слабким субстратом для метаболізму на основі ферментів цитохрому Р450. Основним задіяним ізоферментом є CYP2C9, дещо меншу роль відіграють 2C19, 3A4 та 2D6. Основними визначеними метаболітами є N-десметиловий та лактоновий метаболіти. N-десметил-метаболіт приблизно на 50 % менш активний, ніж розувастатин, лактоновий метаболіт вважається клінічно неактивним. На розувастатин припадає більше 90 % активності циркулюючого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази.

Виведення

Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому стані з калом (разом всмоктана та невсмоктана діюча речовина), решта виводиться із сечею. Приблизно 5 % виводиться із сечею у незміненій формі. Період напіввиведення із плазми становить приблизно 19 годин і не збільшується при підвищенні дози. Середнє геометричне значення кліренсу препарату із плазми крові становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації – 21,7 %). Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, печінкове захоплення розувастатину відбувається за участю мембранного транспортера OATP-C, який відіграє важливу роль в печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При багаторазовому щоденному застосуванні параметри фармакокінетики не змінюються.

Особливі групи пацієнтів

Вік та стать

Не спостерігалося клінічно значущого впливу віку або статі пацієнта на фармакокінетику розувастатину у дорослих.

Раса

Дослідження фармакокінетики виявили, що у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в’єтнамців та корейців) медіанні значення AUC та C_max приблизно вдвічі вищі, ніж у європейців; у індійців медіанні значення AUC та C_max підвищені приблизно в 1,3 раза. Аналіз популяційної фармакокінетики не виявив клінічно значущої різниці між пацієнтами європеоїдної та негроїдної рас.

Порушення функції нирок

У дослідженні за участю пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок змін плазмових концентрацій розувастатину або N-десметил-метаболіту в осіб зі слабкою чи помірною нирковою недостатністю відзначено не було. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) плазмові концентрації розувастатину були у 3 рази, а рівні N-десметил-метаболіту у 9 разів вищими, ніж у здорових добровольців. Рівноважні плазмові концентрації розувастатину у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, були приблизно на 50 % вищими, ніж у здорових добровольців.

Порушення функції печінки

У дослідженні за участю пацієнтів із різними ступенями порушення печінкових функцій ознак підвищеної експозиції розувастатину не було виявлено у осіб, стан яких оцінювався у 7 або менше балів за шкалою Чайлда – П’ю. Однак у двох пацієнтів, які набрали 8 та 9 за шкалою Чайлда – П’ю, системна експозиція була щонайменше вдвічі вища, ніж у пацієнтів із меншими балами. Досвід застосування розувастатину пацієнтам, стан яких оцінюється у більше ніж 9 балів за шкалою Чайлда – П’ю, відсутній.

Генетичний поліморфізм

Розподіл інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі розувастатину, відбувається за участю транспортних білків ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів із генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. При окремих формах поліморфізму SLCO1B1 с.521СС та ABCG2 с.421АА експозиція розувастатину (AUC) підвищена порівняно із генотипами SLCO1B1 с.521ТТ або ABCG2 с.421СС. Спеціальне генотипування в клінічній практиці не передбачене, але пацієнтам із таким поліморфізмом рекомендується застосовувати меншу добову дозу розувастатину.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб призначений для вторинної профілактики серцево-судинних ускладнень у дорослих пацієнтів, стан яких адекватно контролюється при застосуванні розувастатину і ацетилсаліцилової кислоти у дозах, рівних дозам даної комбінації.

 

Протипоказання.

Повʼязані з комбінацією діючих речовин

-     Підвищена чутливість до розувастатину, саліцилатів, інших нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) або будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу;

-     тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв);

-     період вагітності та годування груддю; препарат також протипоказаний жінкам репродуктивного віку, які не застосовують належні засоби контрацепції.

Повʼязані з ацетилсаліциловою кислотою

-        астма, риніт, ангіоневротичний набряк або кропив’янка, спричинені застосуванням ацетилсаліцилової кислоти або НПЗЗ;

-        гемофілія;

-        тромбоцитопенія;

-        активна пептична виразка шлунка та дванадцятипалої кишки;

-        цироз печінки;

-        геморагічний діатез;

-        застійна серцева недостатність тяжкого ступеня;

-        подагра;

-        комбінація з метотрексатом у дозуванні 15 мг/тиждень або більше (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Повʼязані з розувастатином

-     активні захворювання печінки, у тому числі стійкі підвищення сироваткових трансаміназ невідомої етіології та будь-які підвищення трансаміназ у сироватці, що у 3 рази перевищують верхню межу норми (ВМН);

-     міопатія. Доза 40 мг розувастатину протипоказана пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів такого ризику належать:

·      помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв);

·      гіпотиреоз;

·      наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових м’язових захворювань;

·      наявність в анамнезі міотоксичності на фоні застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів;

·      зловживання алкоголем;

·      ситуації, що можуть призвести до підвищення концентрації лікарського засобу у плазмі крові;

·      належність до монголоїдної раси;

·      супутнє застосування фібратів (див. розділи «Фармакокінетика», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»);

-     одночасне застосування з комбінацією софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

-     одночасне застосування з циклоспорином.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії комбінації ацетилсаліцилова кислота/розувастатин з іншими лікарськими засобами не проводилися. Нижче представлена лише інформація про взаємодію з іншими препаратами, що відома для кожного окремого компонента лікарського засобу.

Ацетилсаліцилова кислота

Антикоагулянти, тромболітики/інші інгібітори агрегації тромбоцитів, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС)

Саліцилати інгібують функцію тромбоцитів і, отже, посилюють дію антикоагулянтів/тромболітичних засобів, барбітуратів, літію, сульфонамідів та трийодтироніну. У зв’язку з підвищеним ризиком кровотечі слід дотримуватися обережності при комбінованій терапії ацетилсаліциловою кислотою з антикоагулянтами, тромболітиками або іншими інгібіторами агрегації тромбоцитів. Рекомендується моніторинг коагуляції. Можуть розвинутися фармакодинамічні взаємодії між СІЗЗС та ацетилсаліциловою кислотою: підвищення ризику розвитку кровотечі внаслідок синергічного впливу.

Циклоспорин, такролімус

Одночасний прийом НПЗЗ з циклоспорином або такролімусом може посилювати нефротоксичну дію останніх. При одночасному застосуванні НПЗЗ з одним із цих препаратів необхідно контролювати функцію нирок.

Діуретики та гіпотензивні препарати

НПЗЗ можуть знижувати дію сечогінних і гіпотензивних лікарських засобів. Як і у разі застосування з іншими НПЗЗ, одночасне застосування інгібіторів АПФ з ацетилсаліциловою кислотою може підвищувати ризик розвитку гострої ниркової недостатності.

Кортикостероїди та інші НПЗЗ

Одночасне застосування з НПЗЗ, такими як ібупрофен або напроксен, може послаблювати необоротне інгібування тромбоцитів ацетилсаліциловою кислотою. Клінічна значущість такої взаємодії невідома. Лікування НПЗЗ, такими як ібупрофен або напроксен, пацієнтів з ризиком кардіоваскулярних захворювань може обмежувати кардіопротекторну дію ацетилсаліцилової кислоти (див. розділ «Особливості застосування»).

Системні глюкокортикостероїди можуть підвищувати ризик шлунково-кишкових виразок та кровотеч. Під час терапії кортикостероїдами знижується рівень саліцилатів у крові, а після припинення терапії глюкокортикостероїдами існує ризик передозування саліцилатами.

Лікарські засоби, що збільшують екскрецію сечової кислоти (пробенецид)

Саліцилати нейтралізують дію пробенециду, тому їх одночасного застосування слід уникати.

Ібупрофен

Експериментальні дані свідчать про те, що ібупрофен може зменшувати інгібіторний ефект низьких доз ацетилсаліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів при одночасному їх застосуванні. Через обмеженість та невизначеність екстраполяції даних in vitro неможливо зробити висновки щодо можливості регулярного застосування ібупрофену, а при тимчасовому прийомі ібупрофену ефективність та клінічне значення навряд чи будуть враховуватися.

Метамізол

При одночасному застосуванні метамізол може знизити вплив ацетилсаліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів. Таку комбінацію слід призначати з обережністю пацієнтам, які приймають низьку дозу ацетилсаліцилової кислоти як кардіопротектора.

Метотрексат

Супутнє застосування метотрексату та ацетилсаліцилової кислоти підвищує гематологічну токсичність метотрексату за рахунок зменшення ниркового кліренсу метотрексату ацетилсаліциловою кислотою (див. розділ «Протипоказання»). Протягом перших тижнів використання комбінованої терапії слід контролювати тижневий аналіз крові. Слід проводити ретельний моніторинг у пацієнтів навіть з легкою нирковою дисфункцією, а також у пацієнтів літнього віку.

Дигоксин

Ацетилсаліцилова кислота пригнічує ниркову екскрецію дигоксину, що, у свою чергу, призводить до підвищення концентрації препарату у плазмі крові. Рекомендується контроль концентрації дигоксину у плазмі крові. Може бути потрібне коригування дози.

Вальпроєва кислота

Повідомлялося, що ацетилсаліцилова кислота зменшує зв’язування вальпроату з сироватковим альбуміном, тим самим підвищуючи рівні його вільної концентрації у плазмі крові в стабільному стані. Це призводить до збільшення частоти розвитку побічних реакцій з ознаками інтоксикації, таких як тремор, ністагм, атаксія та зміни особистості.

Фенітоїн

Саліцилати зменшують зв’язування фенітоїну з альбуміном плазми крові. Це може призвести до зниження рівня загального фенітоїну у плазмі крові та до збільшення вільної фракції фенітоїну. Однак підвищена концентрація незв’язаного фенітоїну у плазмі крові на терапевтичний ефект істотно не впливає.

Препарати сульфонілсечовини

Вважається, що саліцилова кислота здатна підсилювати гіпоглікемічний ефект препаратів сульфонілсечовини. Ряд повідомлень свідчать про такий ефект. Цей механізм неясний, але може провокувати зниження зв’язування сульфонілсечовини з сироватковим альбуміном. При одночасному застосуванні ацетилсаліцилової кислоти знижується загальна концентрація глібенкламіду у сироватці крові і, відповідно, збільшується його кліренс.

Нікотинова кислота

У дослідженні при введенні ацетилсаліцилової кислоти (1 г) спостерігалося різке підвищення концентрації нікотинової кислоти у плазмі крові. Механізм, ймовірно, включає конкурентне інгібування гліцинової кон’югації нікотинової кислоти.

 

Алкоголь

Алкоголь підвищує ризик шлунково-кишкових виразок та кровотеч, пролонгацію часу кровотечі.

Пеніциліни

Період напіввиведення пеніциліну з плазми крові подовжується.

Розувастатин

Вплив супутніх препаратів на розувастатин

Інгібітори транспортних білків

Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, у тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування розувастатину із препаратами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрацій першого у плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. Таблицю 2 та розділи «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози»).

Циклоспорин

У пацієнтів, які супутньо застосовують розувастатин та циклоспорин, значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж у здорових добровольців (див. Таблицю 2). Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. розділ «Протипоказання»). Супутнє застосування не впливало на концентрації циклоспорину у плазмі крові.

Інгібітори протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. Таблицю 2). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив 2 інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC та C_max розувастатину приблизно у 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельної корекції дози розувастатину з огляду на очікуване зростання його експозиції (див. Таблицю 2 та розділи «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози»).

Гемфіброзил та інші ліпідознижувальні засоби

Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводило до зростання AUC та C_max розувастатину у 2 рази (див. розділ «Особливості застосування»).

Зважаючи на дані спеціальних досліджень, фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижувальні дози (≥ 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) збільшують ризик міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, ймовірно, за рахунок того, що вони можуть спричиняти міопатію, коли їх застосовують окремо. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Таким пацієнтам також слід починати терапію з дози 5 мг.

Езетиміб

Одночасне застосування розувастатину у дозі 10 мг та езетимібу у дозі 10 мг пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину у 1,2 раза (див. Таблицю 2). Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між розувастатином та езетимібом, що може призвести до небажаних явищ (див. розділ «Особливості застосування»).

Антацидні препарати

Одночасне застосування розувастатину із суспензіями антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижувало концентрації розувастатину у плазмі крові приблизно на 50 %. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2 години після розувастатину. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалася.

 

Еритроміцин

Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20 %, а C_max – на 30 %. Ця взаємодія може бути спричинена посиленою перистальтикою кишечнику внаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому Р450

Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).

Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину (див. також Таблицю 2)

У разі необхідності застосування розувастатину з іншими препаратами, здатними підвищувати експозицію розувастатину, дозу лікарського засобу потрібно скоригувати. Якщо очікується, що експозиція лікарського засобу (AUC) зросте приблизно у 2 або більше разів, застосування розувастатину слід починати з дози 5 мг 1 раз на добу. Максимальну добову дозу розувастатину слід скоригувати таким чином, щоб його очікувана експозиція не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють з препаратом: наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза розувастатину становитиме 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), при застосуванні із комбінацією ритонавір/атазанавір – 10 мг (збільшення в 3,1 раза).

У разі підвищення AUC розувастатину менш ніж у 2 рази початкову дозу знижувати не потрібно, але необхідно дотримуватися обережності при підвищенні дози розувастатину до більше 20 мг.

Таблиця 2 – Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину (AUC; у порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень

*Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою % різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збільшення позначено значком ↑, зменшення – ↓.

**Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах розувастатину, у Таблиці 2 подано найбільш значуще співвідношення.

Лікарські засоби/комбінації, які не мали клінічно значущого впливу на показник AUC розувастатину при одночасному застосуванні: алеглітазар 0,3 мг, 7 днів; фенофібрат 67 мг 3 рази на добу, 7 днів; флуконазол 200 мг 1 раз на добу, 11 днів; фозампренавір 700 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 8 днів; кетоконазол 200 мг 2 рази на добу, 7 днів; рифампін 450 мг 1 раз на добу, 7 днів; силімарин 140 мг 3 рази на добу, 5 днів.

Вплив розувастатину на супутні лікарські засоби

Антагоністи вітаміну К

Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування розувастатину або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад, варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), можливе підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Припинення застосування розувастатину або зменшення його дози може призвести до зниження МНС. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНС.

Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Таке підвищення рівнів у плазмі крові слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно застосовують розувастатин та ГЗТ, немає, тому не можна виключати подібного ефекту. Однак комбінація широко застосовувалася жінками в рамках клінічних досліджень і переносилася добре.

 

Інші лікарські засоби

Дигоксин

За даними спеціальних досліджень клінічно значущої взаємодії із дигоксином не очікується.

Фузидова кислота

Дослідження взаємодії розувастатину з фузидовою кислотою не проводилися. Ризик міопатії, у т. ч. з рабдоміолізом, може бути збільшений внаслідок супутнього застосування системної фузидової кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний або фармакокінетичний, або і те й інше) поки не з’ясований. Повідомлялося про рабдоміоліз (зокрема деякі смертельні випадки) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію.

Пацієнтам, для яких застосування системної фузидової кислоти вважається необхідним, лікування розувастатином слід припинити на весь термін лікування фузидовою кислотою. Також див. розділ «Особливості застосування».

 

Особливості застосування.

Ацетилсаліцилова кислота

Ацетилсаліцилову кислоту застосовують з обережністю у таких ситуаціях:

-     порушення функції нирок або порушення серцево-судинного кровообігу (наприклад, патологія судин нирки, застійна серцева недостатність, гіповолемія, обширні операції, сепсис або сильні кровотечі), оскільки ацетилсаліцилова кислота може також збільшити ризик порушення функції нирок та гострої ниркової недостатності;

-     порушення функції печінки;

-     одночасне застосування НПЗЗ, таких як ібупрофен або напроксен, оскільки НПЗЗ можуть зменшити інгібіторний вплив ацетилсаліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів. У разі застосування ацетилсаліцилової кислоти для кардіопротекції перед початком прийому НПЗЗ, як знеболювального засобу, пацієнт повинен проконсультуватися з лікарем (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

-     симптоми хронічної шлункової або дуоденальної диспепсії або їх рецидив;

-     бронхіальна астма або загальна тенденція до гіперчутливості, оскільки ацетилсаліцилова кислота може обумовлювати розвиток бронхоспазму або нападу бронхіальної астми чи інші реакції підвищеної чутливості. Фактори ризику включають астму в анамнезі, сінну лихоманку, поліпоз носа або хронічне респіраторне захворювання: алергічні реакції (наприклад, висип, свербіж або кропив’янка) на інші речовини в анамнезі;

-     поліпи носової порожнини;

-     недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, оскільки ацетилсаліцилова кислота може спричинити гемоліз або гемолітичну анемію. Фактори, які можуть збільшити ризик гемолізу, включають високі дози препарату, гарячку або гострий інфекційний процес;

-     одночасне застосування антикоагулянтів;

-     через інгібіторний вплив ацетилсаліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів, який зберігається упродовж кількох днів після прийому, застосування препаратів, які містять ацетилсаліцилову кислоту, може підвищити ймовірність чи посилити наявну кровотечу при хірургічних операціях (включаючи незначні хірургічні втручання, наприклад видалення зуба).

При застосуванні в низьких дозах ацетилсаліцилова кислота знижує виведення сечової кислоти. У пацієнтів, які зазвичай мають знижений рівень виведення сечової кислоти, це може призвести до розвитку подагри.

Хоча лікарський засіб не призначений для застосування дітям, один з компонентів лікарського засобу РОЗЗОР, а саме ацетилсаліцилова кислота, при застосуванні дітям та підліткам з лихоманкою та/або вірусними захворюваннями може сприяти ризику розвитку синдрому Рея, загрозливої для життя енцефалопатії, головними симптомами якої є тяжке блювання, втрата свідомості, печінкова дисфункція. Синдром Рея потребує невідкладного медичного втручання. Ризик може бути підвищеним, якщо ацетилсаліцилова кислота застосовується як супутній лікарський засіб, проте причинно-наслідковий зв’язок у цьому випадку не доведений. Якщо вказані стани супроводжуються постійним блюванням, це може бути проявом синдрому Рея.

Лікування препаратом слід припинити при появі перших ознак шлунково-кишкової кровотечі або виразки (див. розділ «Протипоказання»).

Гіперчутливість до аналгетичних, протизапальних, протиревматичних засобів, а також алергія на інші речовини потребують ретельного нагляду за станом пацієнтів із алергічними реакціями в анамнезі.

При застосуванні ацетилсаліцилової кислоти рідко повідомлялося про розвиток серйозних шкірних реакцій, таких як синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром) (див. розділ «Побічні реакції»). Лікування препаратом слід припинити при появі перших ознак висипу, ураження слизової оболонки або інших ознак гіперчутливості.

Розувастатин

Вплив на нирки

Протеїнурія, виявлена в результаті аналізу за тест-смужками та переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, які лікувалися вищими дозами розувастатину, зокрема 40 мг, і у більшості випадків була тимчасовою або переривчастою. Протеїнурія не була передвісником гострої або прогресуючої хвороби нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Частота повідомлень про серйозні явища з боку нирок у постмаркетингових дослідженнях вища при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, слід регулярно перевіряти функцію нирок.

Вплив на скелетну мускулатуру

Порушення з боку скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія та зрідка рабдоміоліз, спостерігалися у пацієнтів, які приймали розувастатин у будь-яких дозах, особливо більше 20 мг. Дуже рідко випадки рабдоміолізу відзначалися при застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Не можна виключати можливість фармакодинамічної взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота повідомлень про випадки рабдоміолізу, пов’язаного із застосуванням розувастатину, у постмаркетинговий період була вищою при застосуванні дози 40 мг.

У поодиноких випадках повідомлялося, що статини індукують «de novo» або загострюють вже існуючу міастенію гравіс або очну міастенію (див. розділ «Побічні реакції»). У разі загострення симптомів слід припинити прийом лікарського засобу РОЗЗОР. Повідомлялося про рецидиви при повторному застосуванні того самого або іншого статину.

Рівень креатинкінази

Рівень креатинкінази (КК) не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або за наявності можливих альтернативних причин підвищення КК, що можуть ускладнювати інтерпретацію результатів. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені > 5 разів вище верхньої межі норми (ВМН), протягом 5–7 днів необхідно зробити повторний аналіз, щоб підтвердити результати. Якщо результати повторного аналізу підтверджують, що вихідне значення КК більше ніж у 5 разів перевищує ВНМ, застосування лікарського засобу починати не слід.

 

Перед початком лікування

Розувастатин, як і решту інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів такого ризику належать:

-     порушення функції нирок;

-     гіпотиреоз;

-     наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових захворювань м’язів;

-     наявність в анамнезі міотоксичності на фоні застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів;

-     зловживання алкоголем;

-     вік > 70 років;

-     ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів лікарського засобу у плазмі крові (див. розділи «Фармакокінетика», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосування та дози»);

-     супутнє застосування фібратів.

У таких пацієнтів пов’язаний із лікуванням ризик потрібно оцінювати, порівнюючи з очікуваною користю; також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (> 5 разів вище ВМН), лікування починати не слід.

У період лікування

Пацієнтів слід попросити негайно повідомляти про м’язовий біль, слабкість або судоми невідомої етіології, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або лихоманкою. У таких пацієнтів потрібно вимірювати рівні КК. Застосування лікарського засобу слід припинити, якщо рівні КК значно підвищені (> 5 × ВМН) або якщо симптоми з боку м’язів тяжкі та спричиняють щоденний дискомфорт (навіть якщо рівні КК ≤ 5 × ВМН). У разі зникнення симптомів та повернення рівня КК до норми можна поновити терапію розувастатином або альтернативним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази у найменшій дозі та під ретельним наглядом. Регулярно перевіряти рівні КК у асимптоматичних пацієнтів немає потреби. Дуже рідко повідомлялося про випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, у тому числі розувастатином. Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальних м’язів та підвищення рівня креатинкінази у сироватці крові, що зберігається навіть після припинення застосування статинів.

У клінічних дослідженнях не було отримано доказів підвищеного впливу на скелетну мускулатуру у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин та супутні препарати. Однак підвищення частоти міозиту та міопатії відзначалося у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази разом із похідними фіброєвої кислоти, у тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими препаратами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при супутньому застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Тому застосовувати розувастатин у комбінації із гемфіброзилом не рекомендується. Користь подальшої зміни рівня ліпідів при застосуванні розувастатину у комбінації із фібратами або ніацином потрібно ретельно зважувати порівняно із потенційними ризиками, пов’язаними із застосуванням таких комбінацій. Доза 40 мг розувастатину протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Розувастатин не слід застосовувати спільно з системними лікарськими засобами фузидової кислоти або протягом 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, для яких застосування системної фузидової кислоти вважається життєво необхідним, лікування статинами слід припинити на весь термін лікування фузидовою кислотою. Повідомлялося про рабдоміоліз (у тому числі декілька смертельних випадків) у пацієнтів, які отримували комбінацію фузидової кислоти та статинів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам слід порадити негайно звернутися за медичною допомогою, якщо вони відчувають будь-які симптоми м’язової слабкості, болю або хворобливої чутливості. Терапію статинами можна повторно поновити через сім днів після останньої дози фузидової кислоти. У виняткових випадках, коли потрібна пролонгована системна фузидова кислота, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, необхідність одночасного застосування розувастатину та фузидової кислоти потрібно розглядати тільки в кожному конкретному випадку та проводити таку терапію слід під ретельним медичним наглядом.

Розувастатин не слід застосовувати пацієнтам із гострими, серйозними станами, що свідчать про міопатію або можливість розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (таких як сепсис, гіпотензія, значне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади або неконтрольовані судоми).

Тяжкі шкірні реакції

Під час застосування розувастатину повідомлялося про тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса – Джонсона та медикаментозну реакцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), які можуть загрожувати життю або мати летальний наслідок (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти повинні бути поінформовані про ознаки та симптоми прояву тяжких шкірних реакцій та перебувати під ретельним наглядом лікаря. У разі виявлення ознак або симптомів, які вказують на такі тяжкі шкірні реакції, слід негайно припинити застосування лікарського засобу РОЗЗОР та розглянути альтернативне лікування.

Якщо у пацієнта виявили таку тяжку шкірну реакцію, як синдром Стівенса – Джонсона або DRESS-синдром, при застосуванні лікарського засобу РОЗЗОР, цей препарат не можна застосовувати у майбутньому.

Вплив на печінку

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки.

Рекомендовано перевіряти біохімічні показники функції печінки перед початком лікування та через 3 місяці потому. Застосування розувастатину слід припинити або зменшити дозу, якщо рівень трансаміназ у сироватці більше ніж втричі перевищує ВМН. Частота повідомлень про серйозні явища з боку печінки (переважно про підвищення рівня трансаміназ печінки) у післяреєстраційний період була більшою при застосуванні дози 40 мг.

У післяреєстраційний період зрідка повідомлялося про летальні або нелетальні випадки печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали статини, у тому числі розувастатин. Якщо на фоні лікування розувастатином розвивається серйозне ураження печінки з клінічною симптоматикою та/або гіпербілірубінемією чи жовтяницею, необхідно негайно припинити прийом препарату. Якщо інші причини не виявлено, лікування розувастатином не слід поновлювати.

Расова належність

Дослідження фармакокінетики свідчать про зростання експозиції у пацієнтів монголоїдної раси приблизно вдвічі порівняно з європейцями (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози»).

Інгібітори протеази

Підвищена системна експозиція розувастатину спостерігалася у осіб, які застосовували розувастатин супутньо із різними інгібіторами протеази у поєднанні із ритонавіром. Слід обміркувати як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою розувастатину у пацієнтів із вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрацій розувастатину у плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози розувастатину у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосування препарату з інгібіторами протеази не рекомендується, якщо доза розувастатину не скоригована (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосування та дози»).

Непереносимість лактози

Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Інтерстиціальна хвороба легень

Під час застосування деяких статинів, особливо при тривалому лікуванні, повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легень (див. розділ «Побічні реакції»). До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення стану (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі підозри на інтерстиціальну хворобу легень застосування статинів слід припинити.

Цукровий діабет

Деякі факти свідчать, що статини, підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету можуть спричиняти гіперглікемію такого рівня, за якого необхідне належне лікування цукрового діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і тому вона не має бути підставою для припинення терапії статинами. За пацієнтами групи ризику (рівень глюкози натще 5,6–6,0 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м², підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль згідно із національними керівництвами.

У дослідженні JUPITER зареєстрована загальна частота цукрового діабету становила 2,8 % у групі прийому розувастатину та 2,3 % у групі плацебо, переважно у пацієнтів із рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Допоміжні речовини

Рівень натрію

Лікарський засіб РОЗЗОР містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на капсулу, тобто майже вільний від натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Лікарський засіб протипоказано застосовувати жінкам у період вагітності та годування груддю.

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати належні засоби контрацепції.

Якщо пацієнтка завагітніє в період застосування цього лікарського засобу, лікування слід негайно припинити.

Ацетилсаліцилова кислота

Вагітність

Інгібування синтезу простагландинів може негативно вплинути на вагітність. Дані епідеміологічних досліджень вказують на підвищений ризик викидня, а також ризик вад розвитку серця і гастрошизису після прийому інгібітора синтезу простагландинів на ранніх термінах вагітності.

Вважається, що ризик збільшується зі збільшенням дози ацетилсаліцилової кислоти і тривалості лікування. У тварин було показано, що введення інгібіторів синтезу простагландинів призводить до збільшення випадків пре- та постімплантаційних втрат і загибелі ембріона/плода. Повідомлялося також про підвищення частоти множинних вад розвитку, в тому числі серцево-судинних, у тварин, які зазнали впливу інгібітора синтезу простагландинів протягом періоду формування органів.

Всі інгібітори синтезу простагландинів можуть:

·      впливати на плід:

-     серцево-легенева токсичність (передчасне закриття артеріальної протоки і легенева гіпертензія);

-     порушення функції нирок, яке може призвести до ниркової недостатності і, отже, до зменшення кількості навколоплідних вод;

·      впливати на матір і плід:

-     збільшення часу кровотечі, антиагрегаційний ефект тромбоцитів, який може виникнути при дуже низьких дозах;

-     гальмування скорочень матки, яке може призвести до відстрочених/тривалих пологів.

Годування груддю

Низькі кількості саліцилатів та їхніх метаболітів потрапляють у грудне молоко. Концентрації у грудному молоці є еквівалентними або навіть вищими, ніж концентрації у плазмі крові матері.

Розувастатин

Вагітність

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину відіграють істотну роль у розвитку плода, потенційний ризик від пригнічення ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування лікарського засобу в період вагітності. Дані досліджень на тваринах щодо токсичного впливу на репродуктивну функцію обмежені.

Годування груддю

Розувастатин потрапляє у молоко щурів. Даних щодо проникнення лікарського засобу у грудне молоко людини немає (див. розділ «Протипоказання»).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Ацетилсаліцилова кислота

Ацетилсаліцилова кислота не впливає на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

Розувастатин

Дослідження впливу розувастатину на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилися. Однак, з огляду на фармакодинамічні властивості лікарського засобу, малоймовірно, що розувастатин чинитиме вплив на таку здатність. При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід враховувати можливість запаморочення в період лікування.

 

Спосіб застосування та дози.

Дозу слід підбирати індивідуально залежно від мети терапії та відповіді пацієнта на лікування, керуючись рекомендаціями поточних загальноприйнятих керівництв.

Лікарський засіб можна приймати у будь-який час дня, незалежно від прийому їжі.

Дозування

Перед переходом на застосування лікарського засобу стан пацієнта повинен бути контрольованим незміненими дозами монопрепаратів, які приймають одночасно. Доза лікарського засобу повинна залежати від доз окремих компонентів комбінації, що застосовуються на момент зміни препарату.

Рекомендована початкова доза лікарського засобу становить 75 мг/5 мг або 75 мг/10 мг перорально 1 раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували статини, так і для переведених на лікарський засіб з прийому іншого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази. При виборі початкової дози слід враховувати рівні холестерину в кожного окремого пацієнта та ризик серцево-судинних порушень у майбутньому, а також ймовірність розвитку небажаних реакцій. У разі необхідності дозу лікарського засобу можна підвищити до 75 мг/20 мг, але тільки через 4 тижні.

Максимальна рекомендована доза лікарського засобу становить 75 мг/20 мг.

Специфічні групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Рекомендована початкова доза для пацієнтів віком > 70 років становить 75 мг/5 мг (див. розділ «Особливості застосування»). Інша корекція дози з огляду на вік не потрібна.

Пацієнти із нирковою недостатністю

Пацієнтам із легкими або помірними порушеннями функції нирок корекція дози не потрібна.

Рекомендована початкова доза для пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) становить 75 мг/5 мг.

Застосування лікарського засобу пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок протипоказано у будь-яких дозах (див. розділи «Фармакокінетика» та «Протипоказання»).

Пацієнти із порушеннями функції печінки

У пацієнтів із порушеннями функції печінки, що оцінювалися у 7 або менше балів за шкалою Чайлда – П’ю, підвищення системної експозиції розувастатину не спостерігалося. Однак у осіб із порушеннями у 8 та 9 балів за шкалою Чайлда – П’ю системна експозиція зростала (див. розділ «Фармакокінетика»). У таких пацієнтів доцільною є оцінка функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»). Досвід застосування лікарського засобу пацієнтам, які набрали більше 9 балів за шкалою Чайлда – П’ю, відсутній. Лікарський засіб протипоказаний пацієнтам із активними захворюваннями печінки (див. розділ «Протипоказання»).

Расова належність

У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалася підвищена системна експозиція лікарського засобу (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Рекомендована початкова доза для пацієнтів азійського походження становить 75 мг/5 мг.

Генетичний поліморфізм

Певні типи генетичного поліморфізму можуть призводити до підвищення експозиції розувастатину (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнтам із відомою наявністю таких типів поліморфізму рекомендується застосовувати меншу добову дозу (75 мг/5 мг) лікарського засобу.

Пацієнти зі схильністю до розвитку міопатії

Рекомендована початкова доза для пацієнтів із факторами ризику до розвитку міопатії становить 75 мг/5 мг (див. розділ «Особливості застосування»).

Супутнє застосування

Один з компонентів лікарського засобу РОЗЗОР, а саме розувастатин, є субстратом різних транспортних білків (наприклад, ОАТР1В1 та BCRP). Ризик міопатії (у тому числі рабдоміолізу) зростає при супутньому застосуванні розувастатину із певними лікарськими засобами, що можуть підвищувати його концентрацію у плазмі внаслідок взаємодії із цими транспортними білками (наприклад із циклоспорином та певними інгібіторами протеази, у тому числі комбінаціями ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром; див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»). Якщо це можливо, слід розглянути застосування альтернативних лікарських засобів та у разі необхідності тимчасово перервати терапію лікарським засобом РОЗЗОР. Якщо супутнього застосування цих препаратів із лікарським засобом РОЗЗОР уникнути не можна, слід ретельно зважити користь та ризик від супутнього застосування та відповідним чином відкорегувати дозу лікарського засобу РОЗЗОР (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Діти.

Лікарський засіб не призначений для застосування дітям.

 

Передозування.

Ацетилсаліцилова кислота

Симптоми

Запаморочення, шум у вухах, втрата слуху, занепокоєння, дратівливість, галюцинації, тремор, дзвін у вухах, гіпервентиляція, відчуття спраги, почервоніння шкіри, пітливість. У тяжких випадках – втрата свідомості, судоми, гіпертермія, нудота, блювання, біль у животі, респіраторний алкалоз у дорослих. Гіпокаліємія, зневоднення, підвищення рівня аміаку, олігурія, порушення згортання крові, порушення функції нирок. У тяжких випадках існує ризик набряку легенів некардіальної природи, а також рабдоміолізу і ниркової недостатності, можливий розвиток гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС), а також аритмії і серцевої недостатності.

Лікування

Застосування засобів для спорожнення шлунка. Активоване вугілля значно скорочує час виведення. Регідратація, корекція метаболічного ацидозу і, можливо, електролітних порушень. Омепразол для захисту слизової оболонки шлунка. Застосування протиблювотних засобів, підлуговування сечі бікарбонатом натрію для виведення саліцилатів з організму, глюкоза. Необхідно контролювати показники коагуляції. Вітамін К призначається при тяжких отруєннях або порушеннях згортання крові. У разі порушень кровотечі призначають концентрат тромбоцитів та/або свіжозаморожену плазму. При відсутності достатнього ефекту призначають інгібітори фібринолізу. Надання допомоги при непритомності. У разі тяжкого отруєння (помірна або висока концентрація саліцилатів у поєднанні з вираженим ацидозом і порушеннями з боку ЦНС) та при нирковій недостатності слід також розглянути можливість гемодіалізу. Симптоматична терапія (наприклад, у разі гіпертермії, набряку мозку, набряку легенів).

Розувастатин

Специфічного лікування передозування немає. У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та у разі необхідності вжити підтримуючих заходів. Потрібно контролювати функції печінки та рівні КК. Ефективність гемодіалізу малоймовірна.

 

Побічні реакції.

Нижче наведені побічні реакції окремо для кожного компонента лікарського засобу РОЗЗОР.

Ацетилсаліцилова кислота

У межах кожної групи побічні реакції представлено у порядку зменшення їхньої тяжкості: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (не можна визначити згідно з наявною інформацією).

У спонтанних повідомленнях надходила інформація про інші побічні реакції щодо усіх лікарських форм ацетилсаліцилової кислоти, у тому числі пероральної короткострокової та довгострокової терапії, тому визначення категорій частоти неможливе.

У пацієнтів з тяжкими формами недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази спостерігалися гемоліз та гемолітична анемія.

Через антиагрегаційний вплив застосування ацетилсаліцилової кислоти може підвищити ризик кровотечі. Спостерігалися кровотечі, такі як періопераційні кровотечі, гематоми, носові кровотечі, урогенітальні кровотечі, кровотечі з ясен.

Рідко або дуже рідко у пацієнтів спостерігалися серйозні кровотечі, такі як шлунково-кишкові кровотечі, геморагічний інсульт, особливо у разі неконтрольованої артеріальної гіпертензії та/або одночасного застосування антикоагулянтів, що в окремих випадках може потенційно загрожувати життю.

З боку крові та лімфатичної системи: подовження часу кровотечі; рідко ‒ тромбоцитопенія, агранулоцитоз, панцитопенія, лейкопенія, апластична анемія, залізодефіцитна анемія.

З боку імунної системи: нечасто ‒ астма; рідко ‒ реакції гіперчутливості, такі як еритематозні/екзематозні шкірні реакції, кропив’янка, риніт, закладеність носа, бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, зниження артеріального тиску до стану шоку.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: рідко – синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром); дуже рідко – ексудативна мультиформна еритема.

З боку метаболізмі та харчування: дуже рідко ‒ гіпоглікемія, порушення кислотно-лужної рівноваги.

З боку нервової системи: рідко ‒ головний біль, запаморочення, тиніт, порушення зору, порушення слуху, сплутаність свідомості.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто ‒ мікрокровотечі (70 %); часто ‒ шлункові симптоми; нечасто ‒ диспепсія, нудота, блювання, діарея; рідко ‒ шлунково-кишкові кровотечі, шлунково-кишкові виразки, що у дуже рідких випадках можуть призвести до перфорації.

З боку гепатобіліарної системи: рідко ‒ печінкова дисфункція; дуже рідко ‒ підвищення рівня трансаміназ.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: рідко ‒ порушення функції нирок; повідомлялося про розвиток гострої ниркової недостатності.

Інші: дуже рідко ‒ синдром Рея (див. розділ «Особливості застосування»).

Розувастатин

Небажані явища, що відзначаються при застосуванні розувастатину, зазвичай легкі та тимчасові. У контрольованих клінічних дослідженнях менше 4 % пацієнтів, які застосовували розувастатин, вийшли із дослідження через небажані реакції.

Нижче представлено профіль небажаних реакцій, що спостерігалися при застосуванні розувастатину, за даними клінічних досліджень та великого досвіду післяреєстраційного застосування. Небажані реакції класифіковано згідно зі словником стандартизованої медичної термінології MedDRA за системами організму з такою частотою виникнення: часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не можна визначити згідно з наявною інформацією).

З боку крові та лімфатичної системи: рідко – тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк.

З боку ендокринної системи: часто – цукровий діабет*.

З боку психіки: частота невідома – депресія.

З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення; дуже рідко – поліневропатія, втрата пам’яті; частота невідома – периферична невропатія, розлади сну (у тому числі безсоння та нічні жахи), міастенія гравіс.

З боку органів зору: частота невідома – очна міастенія.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: частота невідома – кашель, задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – запор, нудота, абдомінальний біль; рідко – панкреатит; частота невідома – діарея.

З боку гепатобіліарної системи: рідко – підвищення рівня печінкових трансаміназ; дуже рідко – жовтяниця, гепатит.

З боку шкіри та підшкірної тканини: нечасто – свербіж, висип, кропив’янка; частота невідома – синдром Стівенса – Джонсона, медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром).

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: часто – міалгія; рідко – міопатія (у тому числі міозит), рабдоміоліз, вовчакоподібний синдром, розрив мʼязів; дуже рідко – артралгія; частота невідома – порушення з боку сухожиль, інколи ускладнені розривами, імуноопосередкована некротизуюча міопатія.

З боку нирок та сечовидільної системи: дуже рідко – гематурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: дуже рідко – гінекомастія.

Загальні розлади та реакції у місці введення: часто – астенія; частота невідома – набряк.

*Частота залежить від наявності факторів ризику (рівень глюкози натще ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м², підвищені рівні тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі).

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота небажаних реакцій має тенденцію залежати від дози.

Вплив на нирки

Протеїнурія, виявлена в результаті аналізу за тест-смужками та переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, які застосовували розувастатин. Зміни вмісту білка у сечі від 0 або слідів до значення «++» або більше спостерігалися у < 1 % пацієнтів у деяких годинних точках у ході застосування препарату у дозах 10 мг та 20 мг і у приблизно 3 % – при дозі 40 мг. Невелике збільшення частоти зміни вмісту від 0 або слідів до значення «+» спостерігалися при дозі 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшувалася або зникала спонтанно при продовженні терапії. За даними клінічних досліджень та постмаркетингових спостережень на сьогодні не виявлено причинно-наслідкового зв’язку між цією побічною реакцією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

На фоні застосування розувастатину відзначено випадки гематурії; за даними клінічних досліджень частота її низька.

Вплив на скелетну мускулатуру

Ураження скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (у тому числі міозит), та зрідка рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю чи без неї були відзначені при застосуванні будь-яких доз розувастатину, особливо при дозах > 20 мг.

У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне зростання рівнів КК; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. Якщо рівні КК підвищені (> 5 × ВМН), лікування слід припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив на печінку

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, відзначалося дозозалежне збільшення рівня трансаміназ; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. При застосуванні розувастатину також відмічалося підвищення рівнів HbA1c.

Сексуальна дисфункція

На фоні застосування деяких статинів відзначалися такі небажані явища: розлад статевої функції; окремі випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо при тривалому застосуванні (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота повідомлень про рабдоміоліз, серйозні порушення з боку нирок та печінки (переважно підвищення активності печінкових трансаміназ) більша при застосуванні препарату у дозі 40 мг.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційний період застосування лікарського засобу. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користі/ризику, пов’язаних із застосуванням лікарського засобу. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я зобов’язані повідомляти про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій через національну систему повідомлень.

 

Повідомити про небажане явище при застосуванні лікарського засобу Ви можете за телефоном +38 (050) 309-83-54 (цілодобово).

 

Термін придатності.

2 роки.

 

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 7 капсул у блістері, по 4 блістери у пачці з картону.

Або по 28 капсул у банці, по 1 банці у пачці з картону.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

ТОВ НВФ «МІКРОХІМ» (виробнича дільниця (всі стадії виробничого процесу)).

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 93400, Луганська обл., м. Сєвєродонецьк, вул. Промислова, буд. 24-в.