ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
РОЗУВАСІН
(ROSUVASYN)
Склад:
діючі речовини: розувастатин;
1 таблетка містить розувастатину 5 мг або 10 мг, або 20 мг, або 40 мг (у вигляді розувастатину кальцію);
допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; кросповідон; магнію стеарат; кремнію діоксид колоїдний безводний; плівкова оболонка: гідроксипропілметилцелюлоза; гідроксипропілцелюлоза; поліетиленгліколь; титану діоксид (Е 171); заліза оксид жовтий (Е 172) (для 5 мг); заліза оксид червоний (Е 172) (для 10, 20 і 40 мг).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості:
таблетки 5 мг - жовті круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «5» на одній стороні;
таблетки 10 мг – рожеві круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «10» на одній стороні;
таблетки 20 мг – рожеві круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «20» на одній стороні;
таблетки 40 мг – рожеві овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «40» на одній стороні.
Фармакотерапевтична група.
Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.
Код АТХ С10А А07.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Розувастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А у мевалонат, попередник холестерину (ХС). Основним місцем дії розувастатину є печінка, що відіграє ключову роль у регуляції рівня холестерину.
Розувастатин збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що, у свою чергу, призводить до пригнічення синтезу ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ.
Фармакодинамічна дія
Розувастатин зменшує підвищену кількість холестерину-ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ), загального ХС та тригліцеридів (ТГ), дещо збільшує кількість ХС-ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він зменшує кількість аполіпопротеїну В (АпоВ),
ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та дещо підвищує рівень аполіпопротеїну А-І (АпоА-І) (таблиця 1), зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ та ХС-неЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ та співвідношення АпоВ/АпоА-І.
Таблиця 1
Відповідь на дозу у пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією типу IIa та IІb (відкоригована середня відсоткова зміна порівняно з початковим рівнем)
|
Доза |
N |
ХС-ЛПНЩ |
Загаль-ний ХС |
ХС-ЛПВЩ |
ТГ |
ХС-неЛПВЩ |
апоВ |
апоA-I |
|
Плацебо |
13 |
-7 |
-5 |
3 |
-3 |
-7 |
-3 |
0 |
|
10 |
17 |
-52 |
-36 |
14 |
-10 |
-48 |
-42 |
4 |
|
20 |
17 |
-55 |
-40 |
8 |
-23 |
-51 |
-46 |
5 |
|
40 |
18 |
-63 |
-46 |
10 |
-28 |
-60 |
-54 |
0 |
Терапевтичний ефект проявляється протягом 1 тижня після початку терапії Розувасіном, через 2 тижні лікування ефект досягає 90 % максимально можливого. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні та підтримується протягом лікування.
Клінічна ефективність
Розувастатин ефективний у лікуванні дорослих із гіперхолестеринемією – із гіпертригліцеридемією або без неї – незалежно від раси, статі чи віку, а також у пацієнтів особливих груп, таких як хворі на діабет або пацієнти із сімейною гіперхолестеринемією.
За об’єднаними даними досліджень фази ІІІ розувастатин ефективно знижував рівні холестерину у більшості пацієнтів із гіперхолестеринемією типу IIa та IIb (середній початковий рівень ХС-ЛПНЩ приблизно 4,8 ммоль/л) до цільових значень, встановлених визнаним керівництвом Європейського товариства атеросклерозу (EAS; 1998); приблизно у 80 % пацієнтів, які приймали препарат у дозі 10 мг, вдалося досягти нормативних цільових рівнів ХС-ЛПНЩ за EAS (<3 ммоль/л).
У великому дослідженні 435 пацієнтів із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією приймали розувастатин у дозах від 20 до 80 мг за схемою посиленого титрування дози. Сприятливий вплив препарату на показники ліпідів та досягнення цільових рівнів відзначався при всіх дозах. Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів лікування) ХС-ЛПНЩ зменшився на 53 %. У 33 % пацієнтів було досягнуто нормативних рівнів ХС-ЛПНЩ за EAS (<3 ммоль/л).
У відкритому дослідженні посиленого титрування доз відповідь на застосування розувастатину у дозах 20-40 мг вивчали у 42 пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. У загальній популяції рівень ХС-ЛПНЩ зменшився у середньому на 22 %.
У клінічних дослідженнях з участю обмеженої кількості пацієнтів спостерігався адитивний ефект розувастатину на зниження рівня тригліцеридів при застосуванні у комбінації з фенофібратом та на підвищення рівнів ХС-ЛПВЩ при застосуванні у комбінації з ніацином (див. розділ «Особливості застосування»).
У багатоцентровому подвійному сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні (METEOR) 984 пацієнти віком 45-70 років із низьким ризиком ішемічної хвороби серця (ІХС) (визначеним як ризик за Фрамінгемською шкалою <10 % протягом 10 років), середнім значенням ХС-ЛПНЩ 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), але із субклінічним атеросклерозом (визначеним за збільшенням товщини комплексу інтима-медія сонної артерії – ТКІМСА) були рандомізовані до двох груп та приймали 1 раз на добу або 40 мг розувастатину, або плацебо протягом 2 років. Порівняно з плацебо розувастатин значно сповільнював прогресування максимальної ТКІМСА у 12 точках сонної артерії на -0,0145 мм/рік [95 % довірчий інтервал -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Зміна порівняно з початковим рівнем становила -0,0014 мм/рік (-0,12 %/рік (статистично незначуща)) у групі розувастатину порівняно з прогресуванням +0,0131 мм/рік (1,12 %/рік (p<0,0001)) у групі плацебо. Прямої кореляції між зменшенням ТКІМСА та зниженням ризику порушень з боку серцево-судинної системи продемонстровано не було. До дослідження METEOR були залучені пацієнти із низьким ризиком ІХС, які не є представниками цільової популяції застосування розувастатину у дозі 40 мг. Дозу 40 мг слід призначати лише пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних розладів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
В інтервенційному дослідженні розувастатину з метою обґрунтування застосування статинів як засіб первинної профілактики (JUPITER) вплив розувастатину на частоту значних атеросклеротичних серцево-судинних захворювань оцінювали у 17 802 чоловіків (≥50 років) та жінок (≥60 років).
Учасники дослідження були випадковим чином розподілені до груп плацебо (n=8 901) або розувастатину в дозі 20 мг 1 раз на добу (n=8 901) і за ними спостерігали в середньому протягом 2 років.
Концентрації холестерину-ЛПНЩ зменшилися на 45 % (p<0,001) у групі розувастатину порівняно з групою плацебо.
У post-hoc аналізі даних підгрупи пацієнтів високого ризику із початковим значенням >20 % за Фрамінгемською шкалою (1 558 учасників) спостерігалося значне зниження частоти комбінованої кінцевої точки, що охоплювала летальний наслідок від серцево-судинних подій, інсульт та інфаркт міокарда (р=0,028), у групі розувастатину порівняно з плацебо. Зменшення абсолютного ризику становило 8,8 випадку на 1 000 пацієнто-років. Показник загальної летальності лишався незміненим у цій групі високого ризику (р=0,193). У post-hoc аналізі даних підгрупи високого ризику (9302 учасники загалом) із початковим значенням ≥5 % за шкалою SCORE (екстрапольовано з метою включення даних учасників віком понад 65 років) спостерігалося значуще зниження частоти комбінованої кінцевої точки, що охоплювала летальний наслідок від серцево-судинних подій, інсульт та інфаркт міокарда (р=0,0003), у групі розувастатину порівняно з плацебо. Зниження абсолютного ризику, вираженого за частотою подій, становило 5,1 випадку на 1 000 пацієнто-років. Показник загальної летальності у цій підгрупі високого ризику лишався незміненим (р=0,076).
У дослідженні JUPITER 6,6 % учасників групи прийому розувастатину та 6,2 % учасників групи плацебо припинили застосування досліджуваного препарату через небажані явища. Найчастішими небажаними явищами, що призводили до припинення лікування, були: міалгія (0,3 % у групі розувастатину, 0,2 % − плацебо), абдомінальний біль (0,03 % у групі розувастатину, 0,02 % − плацебо) та висип (0,02 % у групі розувастатину, 0,03 % − плацебо). Найчастішими небажаними явищами, що спостерігалися у групі розувастатину із частотою, більшою або рівною відзначеній у групі плацебо, були інфекції сечових шляхів (8,7 % у групі розувастатину, 8,6 % − плацебо), назофарингіт (7,6 % у групі розувастатину, 7,2 % − плацебо), біль у спині (7,6 % у групі розувастатину, 6,9 % − плацебо) та міалгія (7,6 % у групі розувастатину, 6,6 % − плацебо).
Діти
У подвійному сліпому рандомізованому багатоцентровому плацебо-контрольованому 12-тижневому дослідженні (n=176, 97 учасників чоловічої та 79 − жіночої статі) із подальшим 40-тижневим періодом (n=173, 96 учасників чоловічої та 77 − жіночої статі) відкритого титрування дози розувастатину, пацієнти віком 10-17 років (на II-IV стадії розвитку за Таннером, дівчата, у яких менструації почалися щонайменше 1 рік тому) із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією протягом 12 тижнів отримували розувастатин у дозі 5, 10 або 20 мг/добу або плацебо, після чого всі учасники щодня приймали розувастатин протягом 40 тижнів. На початку дослідження приблизно 30 % пацієнтів були віком 10-13 років та приблизно 17 %, 18 %, 40 % та 25 % із них знаходились на ІІ, ІІІ, IV та V стадії розвитку за Таннером відповідно.
Рівень ХС-ЛПНЩ зменшився на 38,3 %, 44,6 % та 50,0 % відповідно у групах прийому розувастатину в дозі 5, 10 та 20 мг порівняно із 0,7 % у групі плацебо.
Наприкінці 40-тижневого періоду відкритого титрування дози для досягнення цільового рівня (максимальна доза становила 20 мг 1 раз на добу) у 70 з 173 пацієнтів (40,5 %) вдалося досягти цільового рівня ХС-ЛПНЩ менше 2,8 ммоль/л.
Після 52 тижнів досліджуваного лікування не було виявлено жодного впливу на ріст, масу, ІТМ або статеве дозрівання (див. розділ «Особливості застосування»). Досвід клінічного дослідження дітей та підлітків обмежений, і довготривалі ефекти розувастатину (>1 року) на статеве дозрівання невідомі. Це дослідження (n=176) не прийнятне для порівняння рідкісних небажаних явищ.
Розувастатин також вивчали у 2-річному відкритому дослідженні із цільовою титрацією дози у 198 дітей з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією віком від 6 до 17 років (88 учасників чоловічої статі та 110 — жіночої статі, стадія розвитку за Таннером
Після 24 місяців лікування розувастатином середнє зниження від вихідного значення ХС‑ЛПНЩ, визначене за методом найменших квадратів, становило –43 % (вихідний рівень: 236 мг/дл, місяць 24: 133 мг/дл). У кожній віковій групі середнє зниження від вихідного значення ХС-ЛПНЩ, визначене за методом найменших квадратів, становило –43 % (вихідний рівень: 234 мг/дл, місяць 24: 124 мг/дл), –45 % (вихідний рівень: 234 мг/дл, місяць 24: 124 мг/дл) та –35 % (вихідний рівень: 241 мг/дл, місяць 24: 153 мг/дл) у вікових групах від 6 до <10, від 10 до <14 і від 14 до <18 років відповідно.
Результатом застосування розувастатину у дозах 5 мг, 10 мг і 20 мг також були статистично значущі середні зміни порівняно з вихідними показниками таких вторинних змінних величин ліпідів і ліпопротеїнів: ХС-ЛПВЩ, загальний ХС, ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС / ХС-ЛПВЩ, ТГ/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ, АпоВ, АпоВ/АпоА-І. Кожна з цих змін демонструвала поліпшення ліпідних реакцій і зберігалася протягом 2 років.
Після 24 місяців лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ [індекс маси тіла] або статеве дозрівання виявлено не було (див. розділ «Особливості застосування»).
У рандомізованому, подвійно сліпому, плацебоконтрольованому, багатоцентровому, перехресному дослідженні вивчали розувастатин у дозі 20 мг один раз на добу у порівнянні з плацебо за участю 14 дітей та підлітків (віком від 6 до 17 років) з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Дослідження включало активну 4-тижневу підготовчу фазу з дотриманням дієти, під час якої пацієнтів лікували розувастатином у дозі 10 мг, перехресну фазу, що складалася з 6-тижневого періоду лікування розувастатином в дозі 20 мг із попереднім або подальшим 6-тижневим лікуванням плацебо, та 12-тижневу підтримувальну фазу, протягом якої всі пацієнти отримували 20 мг розувастатину. Пацієнти, які отримували терапію езетимібом або аферезом, продовжували це лікування протягом усього дослідження.
Статистично значуще (p = 0,005) зниження рівня ХС-ЛПНЩ (22,3 %; 85,4 мг/дл, або 2,2 ммоль/л) спостерігали через 6 тижнів лікування розувастатином у дозі 20 мг у порівнянні з плацебо. Відзначалося статистично значуще зниження загального ХС (20,1 %, р = 0,003), ХС-неЛПВЩ (22,9 %, р = 0,003) і АпоВ (17,1 %, р = 0,024). Також спостерігалося зниження рівнів ТГ, ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загального ХС / ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ та АпоВ/АпоА-І після 6 тижнів лікування розувастатином у дозі 20 мг порівняно з плацебо. Зниження рівня ХС-ЛПНЩ через 6 тижнів лікування розувастатином у дозі 20 мг з наступними 6 тижнями лікування плацебо зберігалося протягом 12 тижнів безперервної терапії. У одного пацієнта спостерігалося подальше зниження рівня ХС-ЛПНЩ (8,0 %), загального ХС (6,7 %) і ХС-неЛПВЩ (7,4 %) після 6 тижнів лікування з титруванням дози до 40 мг.
Під час продовження відкритого лікування розувастатином у дозі 20 мг у 9 пацієнтів зниження рівня ХС-ЛПНЩ зберігалося у межах від –12,1 % до –21,3 % до 90 тижнів.
У відкритому дослідженні посиленого титрування доз у 7 оцінюваних дітей і підлітків (віком від 8 до 17 років) з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією (див. вище) відсоток зниження рівня ХС-ЛПНЩ (21,0 %), загального ХС (19,2 %) та ХС-неЛПВЩ (21,0 %) від вихідного рівня після 6 тижнів лікування розувастатином в дозі 20 мг відповідав тому, що спостерігався у вищезгаданому дослідженні у дітей та підлітків з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією.
Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання надавати результати досліджень застосування розувастатину для лікування у всіх підгрупах дітей із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, первинною комбінованою (змішаною) дисліпідемією та для профілактики порушень з боку серцево-судинної системи (див. розділ «Спосіб застосування та дози» щодо застосування дітям).
Фармакокінетика.
Всмоктування та розподіл
Максимальна концентрація розувастатину у плазмі крові досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Біодоступність становить приблизно 20 %. Розувастатин значним чином захоплюється печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину та кліренсу ХС-ЛПНЩ. Об’єм його розподілу становить приблизно
Метаболізм
Розувастатин піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10 %). Розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму ферментами системи цитохрому Р450. Головним ізоферментом, що бере участь у метаболізмі розувастатину, є CYP2C9. Ферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 беруть меншу участь у метаболізмі. Головними виявленими метаболітами розувастатину є N-дисметил- та лактонові метаболіти. N-дисметилрозувастатин приблизно на 50 % менш активний, ніж розувастатин, лактонові метаболіти фармакологічно неактивні. На розувастатин припадає більше 90 % активності циркулюючого інгібітору ГМГ-КоА-редуктази.
Виведення
Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з фекаліями (включаючи абсорбований та неабсорбований розувастатин). Інша частина виводиться з сечею. Період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не змінюється при збільшенні дози. Середнє геометричне значення кліренсу становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21,7 %). Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у процесі печінкового захоплення розувастатину бере участь мембранний транспортер OATP-C, який виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.
Лінійність
Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно до дози. При прийомі декількох добових доз фармакокінетичні параметри не змінюються.
Особливі популяції пацієнтів
Вік та стать
Не спостерігалося клінічно значущого впливу віку або статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до фармакокінетики у дорослих добровольців (див. розділ «Діти»).
Етнічні групи
Порівняльні дослідження фармакокінетики розувастатину у пацієнтів монголоїдної раси, які проживають в Азії, показали збільшення AUC та Cmax приблизно удвічі порівняно з показниками пацієнтів європеоїдної раси, що мешкають в Європі та Азії; у індійців медіанні значення AUC та Cmax підвищені приблизно в 1,3 рази. Не виявлено впливу генетичних факторів та факторів навколишнього середовища на отримані відмінності у фармакокінетичних параметрах. Фармакокінетичний аналіз серед різних етнічних груп не виявив клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці серед пацієнтів європеоїдної та негроїдної рас.
Хворі з нирковою недостатністю
У пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок рівень концентрації розувастатину та N-дисметилрозувастатину у плазмі крові істотно не змінюється. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація розувастатину у плазмі крові у 3 рази вища, а концентрація
N-дисметилрозувастатину у 9 разів вища, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатину у плазмі крові пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, була приблизно на 50 % вищою, ніж у здорових добровольців.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Серед пацієнтів із різними ступенями печінкової недостатності не виявлено збільшення періоду напіввиведення розувастатину у пацієнтів з балом 7 та нижче за шкалою Чайлда-П’ю. Однак у двох пацієнтів з балами 8 та 9 за шкалою Чайлда-П’ю спостерігалося подовження періоду напіввиведення щонайменше удвічі. Досвід застосування розувастатину у пацієнтів з балом вище 9 за шкалою Чайлда-П’ю відсутній.
Генетичний поліморфізм
Інгібітори ГМГ-КoA-редуктази, включаючи розувастатин, зв’язуються з транспортними білками OATP1B1 та BCRP. У пацієнтів з поліморфізмом генів SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. Індивідуальний поліморфізм SLCO1B1 c.521CC та ABCG2 c.421AA пов’язані з відповідним збільшенням експозиції розувастатину (AUC) приблизно в 1,7 та 2,4 рази порівняно з генотипами SLCO1B1 c.521TT або ABCG2. Спеціальне генотипування у клінічній практиці не передбачене, але пацієнтам із таким поліморфізмом рекомендується застосовувати меншу добову дозу розувастатину.
Діти
Два дослідження фармакокінетики розувастатину (у вигляді таблеток) у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією віком від 10 до 17 років або від 6 до 17 років (загалом 214 пацієнтів) показали, що експозиція лікарського засобу в дітей нижча або подібна до експозиції у дорослих пацієнтів. Експозиція розувастатину відповідала прогнозованим значенням залежно від дози та тривалості прийому протягом більш ніж 2 років спостережень.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування гіперхолестеринемії
Дорослим, підліткам та дітям віком від 6 років із первинною гіперхолестеринемією (типу ІІа, в тому числі із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаною дисліпідемією (типу IІb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосування інших немедикаментозних засобів (наприклад фізичних вправ, зниження маси тіла) є недостатнім.
Дорослим, підліткам та дітям віком від 6 років при гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших ліпідознижуючих засобів лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або у випадках, коли таке лікування є недоречним.
Профілактика серцево-судинних порушень
Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення (див. розділ «Фармакодинаміка»), як доповнення до корекції інших факторів ризику.
Протипоказання.
Розувастатин протипоказаний:
– пацієнтам із підвищеною чутливістю до розувастатину або до будь-якої із допоміжних речовин препарату;
– пацієнтам з активним захворюванням печінки, в тому числі стійкими підвищеннями сироваткових трансаміназ невідомої етіології та будь-якими підвищеннями трансаміназ у сироватці крові, що втричі перевищують верхню межу норми (ВМН);
– пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок (кліренсом креатиніну <30 мл/хв);
– пацієнтам із міопатією;
– пацієнтам, які одночасно отримують комбінацію софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
– пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин;
– у період вагітності або годування груддю, а також жінкам репродуктивного віку, які не застосовують належні засоби контрацепції.
Доза 40 мг протипоказана пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу.
До факторів такого ризику належать:
– помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл/хв);
– гіпотиреоз;
– наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових м’язових захворювань;
– наявність в анамнезі міотоксичності на тлі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА- редуктази або фібратів;
– зловживання алкоголем;
– ситуації, що можуть призвести до підвищення концентрації препарату у плазмі крові;
– належність до монголоїдної раси;
– супутнє застосування фібратів
(див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Вплив супутніх препаратів на розувастатин
Інгібітори транспортних білків
Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, у тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування розувастатину з лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрацій розувастатину у плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю 2).
Циклоспорин
У період супутнього застосування розувастатину та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж ті, які спостерігалися у здорових добровольців (див. таблицю 2). Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. розділ «Протипоказання»).
Супутнє застосування не впливало на концентрації циклоспорину у плазмі крові.
Інгібітори протеази
Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. таблицю 2). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру та 100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC та Cmax розувастатину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обміркування корекції дози розувастатину, виходячи з очікуваного зростання експозиції розувастатину (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю 2).
Гемфіброзил та інші ліпідознижувальні засоби
Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводило до зростання AUC та Cmax розувастатину в 2 рази (див. розділ «Особливості застосування»).
Зважаючи на данї спеціальних досліджень, фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом не очікується, однак, можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижувальні дози (> або рівні 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) збільшують ризик міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА, ймовірно, за рахунок того, що вони можуть спричиняти міопатію, коли їх застосовують окремо. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Таким пацієнтам також слід розпочинати терапію з дози 5 мг.
Езетиміб
Одночасне застосування розувастатину в дозі 10 мг та езетимібу 10 мг пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 рази (таблиця 2). Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між розувастатином та езетимібом, що може призвести до небажаних явищ (див. розділ «Особливості застосування»).
Антацидні препарати
Одночасне застосування розувастатину із суспензіями антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижувало концентрації розувастатину в плазмі крові приблизно на 50 %. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2 години після розувастатину. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалася.
Еритроміцин
Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20 %, а Cmax – на 30 %. Ця взаємодія може бути спричинена посиленою перистальтикою кишечнику внаслідок дії еритроміцину.
Тикагрелор
Тикагрелор може спричиняти ниркову екскрецію розувастатину, збільшуючи ризик його накопичення. Хоча точний механізм невідомий, у деяких випадках одночасне застосування тикагрелору та розувастатину призводило до зниження функції нирок, підвищення рівня креатинфосфокінази та рабдоміолізу.
Ферменти цитохрому Р450
Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).
Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину (див. також таблицю 2)
При необхідності застосування розувастатину з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозиції розувастатину, дозу розувастатину потрібно скоригувати. Якщо очікується, що експозиція препарату (AUC) зросте приблизно в 2 або більше разів, застосування розувастатину слід розпочинати з дози 5 мг 1 раз на добу. Максимальну добову дозу розувастатину слід скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють з препаратом; наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом, доза розувастатину становитиме 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), при застосуванні з комбінацією ритонавір/атазанавір – 10 мг (збільшення в 3,1 раза).
Якщо лікарський засіб збільшує AUC розувастатину менш ніж у 2 рази, початкову дозу зменшувати не потрібно, але слід дотримуватися обережності у разі збільшення дози лікарського засобу Розувасін понад 20 мг.
Таблиця 2
Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину
(AUC; у порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень
|
Збільшення AUC розувастатину в 2 рази або більше |
||
|
Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє |
Режим дозування розувастатину |
Зміни AUC розувастатину* |
|
Софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (400 мг / 100 мг / 100 мг) + воксилапревір (100 мг) один раз на добу протягом 15 днів |
10 мг, одноразова доза |
↑ 7,4 раза |
|
Циклоспорин від 75 мг двічі на добу до 200 мг двічі на добу, 6 місяців |
10 мг 1 раз на добу, 10 днів |
↑ 7,1 раза |
|
Даролутамід 600 мг двічі на добу, 5 днів |
5 мг, одноразова доза |
↑ 5,2 раза |
|
Регорафеніб 160 мг один раз на добу, 14 днів |
5 мг, одноразова доза |
↑ 3,8 раза |
|
Атазанавір 300 мг / ритонавір 100 мг 1 раз на добу, 8 днів |
10 мг, одноразова доза |
↑ 3,1 раза |
|
Велпатасвір 100 мг один раз на добу |
10 мг, одноразова доза |
↑ 2,7 раза |
|
Омбітасвір 25 мг / паритапревір 150 мг / ритонавір 100 мг один раз на добу / дасабувір 400 мг двічі на добу, 14 днів |
5 мг, одноразова доза |
↑ 2,6 раза |
|
Терифлуномід |
Дані відсутні |
↑ 2,5 раза |
|
Гразопревір 200 мг / елбасвір 50 мг один раз на добу, 11 днів |
10 мг, одноразова доза |
↑ 2,3 раза |
|
Глекапревір 400 мг / пібрентасвір 120 мг один раз на добу, 7 днів |
5 мг один раз на добу, 7 днів |
↑ 2,2 раза |
|
Лопінавір 400 мг / ритонавір 100 мг двічі на добу, 17 днів |
20 мг 1 раз на добу, 7 днів |
↑ 2,1 раза |
|
Капматиніб 400 мг двічі на добу |
10 мг, одноразова доза |
↑ 2,1 раза |
|
Клопідогрель 300 мг, потім 75 мг через 24 години |
20 мг, одноразова доза |
↑ 2 рази |
|
Фостаматиніб 100 мг двічі на день |
20 мг, одноразова доза |
↑ 2,0 рази |
|
Фебуксостат 120 мг один раз на добу |
10 мг, одноразова доза |
↑ 1,9 раза |
|
Гемфіброзил 600 мг двічі на добу, 7 днів |
80 мг, одноразова доза |
↑ 1,9 раза |
|
Збільшення AUC розувастатину менше ніж у 2 рази |
||
|
Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє |
Режим дозування розувастатину |
Зміни AUC розувастатину* |
|
Елтромбопак 75 мг 1 раз на добу, 5 днів |
10 мг, одноразова доза |
↑ 1,6 раза |
|
Дарунавір 600 мг / ритонавір 100 мг двічі на добу, 7 днів |
10 мг 1 раз на добу, 7 днів |
↑ 1,5 раза |
|
Типранавір 500 мг/ритонавір 200 мг двічі на добу, 11 днів |
10 мг, одноразова доза |
↑ 1,4 раза |
|
Дронедарон 400 мг двічі на добу |
Дані відсутні |
↑ 1,4 раза |
|
Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу, 5 днів |
10 мг, одноразова доза |
↑ 1,4 раза ** |
|
Езетиміб 10 мг 1 раз на добу, 14 днів |
10 мг 1 раз на добу, 14 днів |
↑ 1,2 раза ** |
|
Зниження AUC розувастатину |
||
|
Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє |
Режим дозування розувастатину |
Зміни AUC розувастатину* |
|
Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу, 7 днів |
80 мг, одноразова доза |
↓ 20 % |
|
Байкалін 50 мг тричі на добу, 14 днів |
20 мг, одноразова доза |
↓ 47 % |
* Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою % різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.
Збільшення позначено значком ↑, відсутність змін ↔, зменшення – ↓ .
** Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах розувастатину, в таблиці подано найбільш значуще співвідношення.
Лікарські засоби / комбінації, які не мали клінічно значущого впливу на співвідношення AUC розувастатину при одночасному застосуванні: алеглітазар 0,3 мг 7 днів; фенофібрат 67 мг 7 днів 3 рази на добу; флуконазол 200 мг 11 днів 1 раз на добу; фозампренавір 700 мг / ритонавір 100 мг 8 днів 2 рази на добу; кетоконазол 200 мг 7 днів 2 рази на добу; рифампін 450 мг 7 днів 1 раз на добу; силімарин 140 мг 5 днів 3 рази на добу.
Вплив розувастатину на супутні лікарські засоби.
Антагоністи вітаміну К
Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування розувастатину або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), можливе підвищення Міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Припинення застосування розувастатину або зменшення його дози може призвести до зниження МНС. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНС.
Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ)
Одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Таке підвищення плазмових рівнів крові слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно застосовують розувастатин та ГЗТ, немає, тому не можна виключати подібного ефекту. Однак, комбінацію широко застосовували жінкам у рамках клінічних досліджень; і переносилася добре.
Інші лікарські засоби
Дигоксин
За даними спеціальних досліджень взаємодії клінічно значущої взаємодії із дигоксином не очікується.
Фузидова кислота
Дослідження взаємодії розувастатину з фузидовою кислотою не проводилися. Ризик міопатії, у т.ч. з рабдоміолізом, може бути збільшений внаслідок супутнього застосування системної фузидової кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний або фармакокінетичний, або і те й інше) поки не з’ясований. Повідомлялося про рабдоміоліз (зокрема деякі смертельні випадки) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію.
Пацієнтам, у яких застосування системної фузидової кислоти вважається необхідним, лікування розувастатином слід припинити на весь термін лікування фузидовою кислотою. Також див. розділ «Особливості застосування».
Діти
Дослідження взаємодії проводили лише у дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.
Особливості застосування.
Вплив на нирки
Протеїнурія, виявлена у результаті аналізу за тест-смужками та переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, які лікувалися вищими дозами Розувасіну, зокрема 40 мг, і у більшості випадків була тимчасовою або переривчастою. Протеїнурія не була передвісником гострої або прогресуючої хвороби нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Частота повідомлень про серйозні явища з боку нирок у постмаркетингових дослідженнях вища при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають лікарський засіб у дозі 40 мг, слід регулярно перевіряти функцію нирок.
Вплив на скелетну мускулатуру
Ураження скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія та рідко – рабдоміоліз, спостерігалися у пацієнтів при застосуванні усіх доз розувастатину, а особливо при дозах більше 20 мг. При застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази дуже рідко повідомляли про випадки розвитку рабдоміолізу. Не можна виключати можливості фармакодинамічної взаємодії, а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.
Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, випадки рабдоміолізу, пов’язані з застосуванням розувастатину, траплялися частіше при дозі 40 мг.
Рівень креатинкінази
Рівні креатинкінази (КК) не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або при наявності можливих альтернативних причин підвищення рівня цього фермента, які можуть заважати інтерпретації результатів. Якщо початкові рівні КК значно підвищені (> 5 × ВМН) протягом 5-7 днів, необхідно зробити додатковий підтверджувальний аналіз. Якщо результат повторного аналізу підтверджує початковий рівень > 5 × ВМН, розпочинати лікування не слід.
Перед лікуванням
Розувасін, як і решту інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:
- порушення функції нирок;
- гіпотиреоз;
- наявність в індивідуальному або сімейному анамнезі спадкових м’язових захворювань;
- наявність в анамнезі міотоксичності, спричиненої іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази або фібратами;
- зловживання алкоголем;
- вік > 70 років;
- ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів препарату у плазмі крові (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»);
- одночасне застосування фібратів.
У таких пацієнтів пов’язаний із лікуванням ризик потрібно оцінювати, порівнюючи з очікуваною користю; також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (>5 разів вище ВМН), лікування починати не слід.
У період лікування
Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно повідомляти про нез’ясований м’язовий біль, м’язову слабкість або судоми, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або підвищенням температури. У таких пацієнтів слід визначити рівні КК. Слід припинити лікування, якщо рівні КК значно підвищені (> 5 × ВМН) або якщо м’язові симптоми тяжкі та спричиняють дискомфорт у повсякденному житті (навіть якщо рівні КФК ≤ 5 × ВМН). Якщо симптоми минають та рівень КК повертається до норми, Розувасін або альтернативний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази можна спробувати застосувати знову, але у мінімальних дозах та під ретельним наглядом. Регулярний контроль рівня КК у пацієнтів без вищевказаних симптомів не потрібний.
Дуже рідко повідомлялося про випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, у тому числі розувастатином. Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальних м’язів та підвищення рівня креатинкінази у сироватці крові, що зберігається навіть після припинення застосування статинів.
Повідомлялося, що у деяких випадках статини викликають або загострюють попередньо наявну міастенію гравіс або очну міастенію (див. розділ «Побічні реакції»). У разі загострення симптомів застосування лікарського засобу Розувасін слід припинити. Повідомлялося про рецидиви при першому або повторному застосуванні того самого або іншого статину
У ході досліджень у невеликої кількості пацієнтів, які застосовували розувастатин та супутні препарати, посиленого впливу на скелетну мускулатуру не відзначалось. Однак підвищена частота випадків міозиту та міопатії спостерігалась у пацієнтів, які застосовують інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази із похідними фіброєвої кислоти, у тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими засобами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні із деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, тому Розувасін не рекомендовано застосовувати у комбінації з гемфіброзилом. Сприятливий вплив подальших змін рівня ліпідів при одночасному застосуванні Розувасіну із фібратами або ніацином потрібно порівняти з потенційними ризиками при застосуванні такої комбінації. Одночасне застосування Розувасіну в дозі 40 мг та фібратів протипоказане (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).
Розувасін не слід застосовувати сумісно із системною фузидовою кислотою або протягом 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, для яких застосування системної фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами слід припинити на весь термін лікування фузидовою кислотою. Повідомлялося про рабдоміоліз (зокрема декілька смертельних випадків) у пацієнтів, які отримували комбінацію фузидової кислоти і статинів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам слід порадити негайно звернутися по медичну допомогу, якщо вони відчувають будь-які симптоми м’язової слабкості, болю або болючої чутливості. Терапію статинами можна поновити через сім днів після прийому останньої дози фузидової кислоти. У виняткових випадках, коли необхідна пролонгована системна дія фузидової кислоти, наприклад для лікування тяжких інфекцій, одночасне застосування Розувасіну і фузидової кислоти слід розглядати в кожному конкретному випадку й проводити під ретельним медичним наглядом.
Розувасін не слід застосовувати пацієнтам із гострими, серйозними станами, що сприяють розвитку міопатії або підвищують ризик розвитку ниркової недостатності на тлі рабдоміолізу (такими як сепсис, гіпотензія, значне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні чи електролітні порушення або неконтрольовані судоми).
Тяжкі шкірні побічні реакції
При застосуванні розувастатину повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції, включаючи синдром Стівенса – Джонсона (ССД) та реакцію на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), які могли бути небезпечними для життя або летальними (див. розділ «Побічні реакції»). Під час призначення лікарського засобу потрібно поінформувати пацієнтів про ознаки та симптоми тяжких шкірних реакцій і здійснювати ретельний нагляд за станом пацієнтів під час лікування. Якщо виникають ознаки й симптоми, що вказують на цю реакцію, потрібно негайно припинити застосування Розувасіну та розглянути альтернативне лікування.
Якщо у пацієнта розвинулася серйозна реакція, така як ССД або DRESS, у зв’язку із застосуванням Розувасіну, такому пацієнту лікування Розувасіном відновлювати не можна.
Вплив на печінку
Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, Розувасін слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають захворювання печінки в анамнезі.
Функцію печінки рекомендовано перевірити перед початком застосування препарату та через 3 місяці лікування. Якщо рівень трансаміназ у сироватці крові більше ніж утричі перевищує ВМН, застосування Розувасіну слід припинити. Про серйозні порушення функції печінки (переважно підвищення рівня печінкових трансаміназ) повідомлялося частіше при застосуванні дози 40 мг.
У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, спричиненою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, спершу слід провести лікування основного захворювання, а потім починати застосування Розувасіну.
Расова належність
Дослідження фармакокінетики свідчать про зростання експозиції у пацієнтів монголоїдної раси порівняно з європейцями (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).
Інгібітори протеази
Підвищена системна експозиція до розувастатину спостерігалася в осіб, які застосовували розувастатин супутньо з різними інгібіторами протеази у поєднанні з ритонавіром. Слід обміркувати як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою розувастатину у пацієнтів із ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрацій розувастатину у плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози розувастатину у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосування препарату з інгібіторами протеази не рекомендується, якщо доза розувастатину не скоригована (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Інтерстиціальне захворювання легенів
Під час застосування деяких статинів, особливо при тривалому лікуванні, повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легень (див. розділ «Побічні реакції»). До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення стану (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі підозри на інтерстиціальну хворобу легень застосування статинів слід припинити.
Цукровий діабет
Деякі факти свідчать, що статини підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів, яким загрожує високий ризик розвитку діабету в майбутньому, можуть спричиняти гіперглікемію такого рівня, при якому необхідне належне лікування діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і тому вона не має бути підставою для припинення терапії статинами. За пацієнтами групи ризику (рівень глюкози натще 5,6-6,0 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м2, підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль згідно з національними керівництвами.
У дослідженні JUPITER зареєстрована загальна частота цукрового діабету становила 2,8 % у групі прийому розувастатину та 2,3 % − у групі плацебо, переважно у пацієнтів із рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л.
Діти
Оцінка лінійного росту (зріст), маси тіла, ІМТ (індексу маси тіла) та вторинних характеристик статевого дозрівання за Таннером у дітей віком від 6 до 17 років, які приймали розувастатин, обмежена періодом тривалістю 2 роки. Після 2 років досліджуваного лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було (див. розділ «Фармакодинаміка»).
У клінічному дослідженні у дітей та підлітків, які приймали розувастатин протягом 52 тижнів, підвищення рівня КК >10 разів вище ВНМ та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше порівняно з такими у дорослих (див. розділ «Побічні реакції»).
Непереносимість лактози
Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей препарат.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Розувасін протипоказаний у період вагітності або годування груддю.
Жінкам репродуктивного віку у період лікування Розувасіном необхідно застосовувати відповідні засоби контрацепції.
Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину суттєво важливі для розвитку плода, потенційний ризик пригнічення ГМГ-КоА-редуктази перевищує можливу користь від застосування препарату у період вагітності. Дані досліджень на тваринах щодо токсичного впливу на репродуктивну функцію обмежені. Якщо пацієнтка вагітніє у період застосування препарату, лікування слід негайно припинити.
Розувастатин потрапляє у молоко щурів. Даних щодо проникнення лікарського засобу у грудне молоко людини немає (див. розділ «Протипоказання»).
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Дослідження з вивчення впливу розувастатину на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами не проводили. Однак з огляду на фармакодинамічні властивості, малоймовірно, що Розувасін впливатиме на таку здатність. При керуванні автотранспортом або роботі з механізмами слід враховувати можливість запаморочення у період лікування.
Спосіб застосування та дози.
Перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартну холестерино-знижувальну дієту, якої слід дотримуватись і протягом лікування. Дозу слід підбирати індивідуально, залежно від мети терапії та ефективності лікування, застосовуючи діючі узгоджені рекомендації.
Розувасін можна приймати у будь-який час дня, незалежно від прийому їжі.
Таблетку не розжовувати і не подрібнювати, ковтати цілою, запиваючи водою.
Лікування гіперхолестеринемії
Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг перорально 1 раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували статини, так і для пацієнтів, які до цього застосовували інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Підбираючи початкову дозу, слід враховувати індивідуальний рівень холестерину у пацієнтів та майбутній серцево-судинний ризик, а також потенційний ризик розвитку побічних реакцій (див. далі). У разі необхідності через 4 тижні дозу можна збільшити до наступної. Оскільки у випадку застосування дози 40 мг побічні реакції виникають частіше, ніж при менших дозах, титрувати дозу до максимального рівня 40 мг слід лише для пацієнтів із тяжкою гіперхолестеринемією та високим серцево-судинним ризиком (зокрема в осіб із сімейною гіперхолестеринемією), у яких не вдалося досягти бажаного результату дозою 20 мг і які повинні перебувати під регулярним наглядом. На початку застосування дози 40 мг рекомендований нагляд спеціаліста.
Профілактика серцево-судинних порушень
У ході досліджень зниження ризику ускладнень з боку серцево-судинної системи добова доза препарату становила 20 мг.
Застосування пацієнтам літнього віку
Рекомендована початкова доза для пацієнтів віком понад 70 років становить 5 мг. Немає потреби в іншому корегуванні дози залежно від віку.
Дозування для пацієнтів з порушенням функції нирок
Для пацієнтів з легким та помірним порушенням функції нирок немає необхідності у корегуванні дози. Рекомендована початкова доза для пацієнтів із порушенням функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) становить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана пацієнтам із порушенням функції нирок помірної тяжкості. Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок застосування Розувасіну протипоказано у будь-яких дозах.
Дозування для пацієнтів з порушенням функції печінки
Не спостерігалося зростання системної експозиції розувастатину у пацієнтів із 7 балами за шкалою Чайлда-П’ю. Проте посилення системної експозиції було відзначено у пацієнтів, стан яких оцінювався у 8 та 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю. Таким пацієнтам слід проводити оцінку функції нирок. Досвід застосування препарату у пацієнтів з показником вище 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю відсутній. Розувасін протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній стадії.
Раса
У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалася підвищена системна експозиція препарату. Рекомендована початкова доза для пацієнтів монголоїдної раси становить 5 мг. Застосування дози 40 мг таким пацієнтам протипоказане.
Генетичний поліморфізм
Певні типи генетичного поліморфізму можуть призводити до підвищення експозиції розувастатину (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнтам із відомою наявністю таких типів поліморфізму рекомендується застосовувати меншу добову дозу розувастатину.
Дозування для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії
Рекомендована початкова доза для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії становить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана деяким з таких пацієнтів.
Супутнє застосування
Розувастатин є субстратом для різних транспортних білків (наприклад, OATP1B1 та BCRP). Ризик міопатії (включаючи рабдоміоліз) підвищується при одночасному прийомі Розувасіну разом з певними лікарськими засобами, здатними підвищувати концентрації розувастатину у плазмі крові через взаємодію з цими транспортними білками (наприклад, циклоспорин та деякі інгібітори протеази, включаючи комбінації ритонавіру з атаназавіром, лопінавіром та/або типранавіром). При можливості необхідно розглянути альтернативне лікування і, якщо необхідно, тимчасово припинити лікування Розувасіном. У ситуаціях, коли одночасного введення цих лікарських засобів разом із Розувасіном уникнути неможливо, треба зважувати всі переваги та ризики супутнього лікування та ретельно підбирати дозу Розувасіну.
Діти.
Застосування препарату дітям має проводити лише спеціаліст.
Діти та підлітки віком від 6 до 17 років (стадія Таннера ˂ІІ-V).
Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія.
Звичайна початкова добова доза для дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 5 мг на добу.
• Звичайна доза для дітей віком від 6 до 9 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 5 мг до 10 мг перорально один раз на добу. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу у дозах більше 10 мг у цій популяції не досліджувалися.
• Звичайна доза для дітей віком від 10 до 17 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 5 мг до 20 мг перорально один раз на добу. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу в дозах більше 20 мг у цій популяції не досліджувалися.
Підвищувати дозу слід відповідно до індивідуальної відповіді дитини на лікування та переносимості лікарського засобу, дотримуючись рекомендацій щодо лікування дітей (див. розділ «Особливості застосування»). Перед початком терапії розувастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої пацієнти мають дотримуватися і протягом лікування.
Таблетки по 40 мг не призначені для застосування дітям.
Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія
Рекомендована максимальна доза для дітей віком від 6 до 17 років із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 20 мг один раз на добу.
Рекомендована початкова доза становить від 5 мг до 10 мг один раз на добу залежно від віку, маси тіла та попереднього застосування статинів. Підвищувати до максимальної дози 20 мг один раз на добу слід з урахуванням індивідуальної відповіді дитини на лікування та переносимості препарату, дотримуючись рекомендацій щодо лікування дітей (див. розділ «Особливості застосування»). Перед початком терапії розувастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої пацієнти мають дотримуватися і протягом лікування.
Досвід лікування цієї популяції у дозах більше 20 мг обмежений.
Таблетки по 40 мг не застосовують дітям.
Діти віком до 6 років
Безпека та ефективність застосування лікарського засобу дітям віком до 6 років не вивчались. Таким чином, розувастатин не рекомендується застосовувати дітям віком до 6 років.
Передозування.
Специфічного лікування передозування немає. Лікування симптоматичне, рекомендується підтримуюча терапія. Потрібен контроль функції печінки та рівнів КК. Малоймовірно, що гемоліз буде ефективним.
Побічні реакції.
Побічні реакції, що спостерігаються при застосуванні Розувасіну, зазвичай слабкі та тимчасові. Побічні реакції наведені далі відповідно до частоти виникнення: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1 000, <1/100); рідко (> 1/10 000, < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (неможливо встановити за наявними даними).
З боку крові та лімфатичної системи: рідко – тромбоцитопенія.
З боку імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк.
З боку ендокринної системи: часто – цукровий діабет1.
Психічні розлади: частота невідома – депресія.
З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення; дуже рідко – поліневропатія, втрата пам’яті; частота невідома – переферична невропатія, розлади сну (в тому числі безсоння та нічні кошмари), міастенія гравіс.
З боку органів зору: частота невідома – очна міастенія.
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: частота невідома – кашель, задишка.
З боку шлунково-кишкового тракту: часто – запор, нудота, абдомінальний біль; рідко – панкреатит; частота невідома – діарея.
З боку гепатобіліарної системи: рідко – підвищення рівня печінкових трансаміназ; дуже рідко – жовтяниця, гепатит.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто – свербіж, висип та кропив’янка; частота невідома – синдром Стівенса-Джонсона, індукована лікарськими засобами еозинофілія з системними симптомами (DRESS-синдром).
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: часто – міалгія, рідко – міопатія (у тому числі міозит) та рабдоміоліз, вовчако-подібний синдром, розрив м’язів; дуже рідко – артралгія; частота невідома – порушення з боку сухожиль, інколи ускладнені розривами, імуноопосередкована некротизуюча міопатія.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: дуже рідко – гінекомастія.
З боку нирок та сечовидільної системи: дуже рідко – гематурія.
Загальні розлади: часто – астенія; частота невідома – набряк.
Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, частота небажаних реакцій залежить від дози.
1Частота залежить від наявності факторів ризику (рівень глюкози крові натще ≥ 5,6 ммоль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м2, підвищення рівня тригліцеридів, гіпертензія в анамнезі).
Вплив на нирки
У пацієнтів, які застосовували розувастатин, спостерігалися випадки протеїнурії, переважно канальцевого походження (визначеної тест-смужкою). Зміни вмісту білка у сечі від «відсутності» чи «слідів» до «++» або більше зареєстровані через деякий час у < 1 % пацієнтів, які приймали препарат у дозі 10 мг та 20 мг, та приблизно у 3 % пацієнтів при застосуванні дози 40 мг. Незначне збільшення частоти випадків підвищення рівня білка у сечі від «відсутності» чи «слідів» до «+» спостерігалося при застосуванні дози 20 мг. У більшості випадків вираженість протеїнурії зменшувалась або зникала спонтанно при продовженні застосування препарату. Перегляд даних клінічних досліджень та постмаркетингових спостережень на даний час не виявив причинно-наслідкового зв’язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.
У пацієнтів, які застосовували препарати розувастатину, з низькою частотою спостерігалась гематурія.
Вплив на скелетну мускулатуру
Зміни з боку скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (в тому числі міозит) та рідко рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю чи без неї спостерігалися при застосуванні будь-яких доз розувастатину, а особливо при застосуванні доз > 20 мг. При застосуванні розувастатину, а також інших статинів повідомляли про рідкісні випадки рабдоміолізу, що інколи були пов’язані з нирковою недостатністю.
У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне зростання рівнів КК; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. Якщо рівні КК підвищені (> 5 × верхньої межі норми (ВМН)), лікування слід припинити (див. розділ «Особливості застосування»).
Вплив на печінку
Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне збільшення рівня трансаміназ; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим.
На фоні застосування деяких статинів відзначалися такі небажані явища:
Розлад статевої функції.
Окремі випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо при тривалому застосуванні (див. розділ «Особливості застосування»).
Частота повідомлень про рабдоміоліз, серйозні порушення з боку нирок та печінки (переважно підвищення активності печінкових трансаміназ) більша при застосуванні лікарського засобу в дозі 40 мг.
Діти
Підвищення рівня креатинкінази >10 разів вище ВМН та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше у 52-тижневому клінічному дослідженні за участю дітей та підлітків порівняно із дорослими (див. розділ «Особливості застосування»). Проте профіль безпеки розувастатину у дітей та підлітків був подібним до такого у дорослих.
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.
Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 3 або 6 блістерів у картонній коробці (таблетки по 5 і 10 мг); по 3 блістери у картонній коробці (таблетки по 20 і 40 мг).
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Апотекс Інк./Apotex Inc.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
150 Сігнет Драйв, Торонто, Онтаріо, Канада, M9L 1T9/
150 Signet Drive, Toronto, Ontario, Canada, M9L 1T9.
4100 Вестон Роад, Вестон, Онтаріо, Канада, M9L 2Y6/
4100 Weston Road, Weston, Ontario, Canada, M9L 2Y6.