РОЗУВАСТАТИН КРКА

 

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

Розувастатин КРКА

(Rosuvastatin KRKA)

 

Склад:

діюча речовина: розувастатин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 5 мг, 10 мг, 20 мг або 40 мг розувастатину (у вигляді кальцію розувастатину);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

плівкова оболонка: акрилатний сополімер, макрогол 6000, титану діоксид (Е 171),  лактози моногідрат.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

5 мг: білого кольору, круглі, злегка двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки, зі скошеними боками та з гравіруванням «5» з одного боку.

10 мг: білого кольору, круглі, злегка двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки, зі скошеними боками та з гравіруванням «10» з одного боку.

20 мг: білого кольору, круглі, вкриті плівковою оболонкою таблетки, зі скошеними боками.

40 мг: білого кольору, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки у формі капсули.

 

Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

Код АТХ С10A A07.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Розувастатин – селективний та конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що обмежує швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метилглутаріл-коензиму А в мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка – орган-мішень для зниження рівня холестерину.

Розувастатин збільшує кількість печінкових рецепторів ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) на клітинній поверхні, посилюючи засвоєння та катаболізм ЛПНЩ, і це пригнічує печінковий синтез ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), тим самим зменшуючи загальну кількість частинок ЛПНЩ та ЛПДНЩ.

Фармакодинамічні ефекти

Розувастатин знижує підвищений рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС-ЛПНЩ), загального холестерину та тригліцеридів та підвищує рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він також знижує AпоB, ХС-неЛПВЩ, холестерин ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС-ЛПДНЩ), ліпопротеїновий тригліцеридний комплекс дуже низької щільності (ТГ-ЛПДНЩ) та підвищує AпoA-I (див. таблицю 1). Розувастатин також знижує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний холестерин/ХС-ЛПВЩ та ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ та співвідношення AпoB/AпoA-I.

 

      Таблиця 1

Відповідь дози у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (тип IIa та IIb) (скоригована середня відсоткова зміна від вихідної лінії)

Доза	N	ХС-ЛПНЩ	загальний ХС	ХС-ЛПВЩ	тригліцеридний комплекс	ХС-неЛПВЩ	AпoB	AпoA-I
Плацебо	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

 

Терапевтичний ефект отримують протягом 1 тижня після початку лікування, і 90 % максимальної відповіді досягається через 2 тижні. Максимальна відповідь зазвичай досягається через 4 тижні і зберігається після цього.

Клінічна ефективність та безпека

Розувастатин ефективний у дорослих з гіперхолестеринемією, з гіпертригліцеридемією та без неї, незалежно від раси, статі чи віку, та в особливих групах населення, таких як діабетики або пацієнти зі сімейною гіперхолестеринемією.

Зібрані дані фази ІІІ доводять, що розувастатин є ефективним при лікуванні більшості пацієнтів із гіперхолестеринемією типу IIa та IIb (середній вихідний рівень ХС-ЛПНЩ становить приблизно 4,8 ммоль/л) до визнаних керівних цілей Європейського товариства атеросклерозу (EAS; 1998); приблизно 80 % пацієнтів, які отримували 10 мг, досягли показників ЕАС щодо рівня ХС-ЛПНЩ (<3 ммоль/л).

У великому дослідженні 435 пацієнтів із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією отримували розувастатин від 20 мг до 80 мг у форсованому титруванні. Всі дози виявили сприятливий вплив на показники ліпідів та досягнення цільових рівнів. Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів лікування) ХС-ЛПНЩ знижувався на 53 %. 33 % пацієнтів досягли рекомендацій EAS щодо рівня ХС-ЛПНЩ (<3 ммоль/л).

Під час силового титрування у відкритому дослідженні 42 пацієнтів (у тому числі 8 пацієнтів з педіатрією) із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією оцінювали на відповідь на 20 –      40 мг розувастатину. Серед загальної сукупності середнє зниження рівня ЛПНЩ-22 становило   22 %.

У клінічних дослідженнях з обмеженою кількістю пацієнтів показано, що розувастатин має адитивну ефективність при зниженні тригліцеридів при застосуванні в комбінації з фенофібратом та підвищення рівня ХС-ЛПВЩ при застосуванні в поєднанні з ніацином (див. розділ «Особливості застосування»).

У багатоцентровому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому клінічному дослідженні (METEOR) 984 пацієнти віком від 45 до 70 років мають низький ризик ішемічної хвороби серця (визначається як ризик Фреймінгама <10 % за 10 років) зі середнім показником ХС-ЛПНЩ 4 ммоль/л (154,5 мг/дл), але зі субклінічним атеросклерозом (виявлений за допомогою товщини комплексу інтима-медіа) були рандомізовані до 40 мг розувастатину 1 раз на добу або плацебо протягом 2 років. Розувастатин значно уповільнив швидкість прогресування максимального CIMT для 12 ділянок сонної артерії порівняно з плацебо на -0,0145 мм/рік (95 % довірчий інтервал: 0,0196 до -0,0093; p <0,0001]. Зміна від базової лінії становила -0,0014 мм/рік (0,12%/рік (незначний)) для розувастатину порівняно з прогресією +0,0131 мм/рік (1,12 %/рік (p <0,0001)) для плацебо. Ще не було продемонстровано прямої кореляції між зниженням CIMT та зменшенням ризику серцево-судинних подій. Популяція, вивчена у METEOR, має низький ризик ішемічної хвороби серця і не представляє цільової популяції 40 мг розувастатину. Дозу 40 мг слід призначати лише пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією з високим серцево-судинним ризиком (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Обґрунтування застосування статинів у первинній профілактиці: дослідження про інтервенційне оцінювання розувастатину (JUPITER), вплив розувастатину на виникнення основних атеросклеротичних захворювань серцево-судинної системи було оцінено у 17802 чоловіків (≥ 50 років) та жінок (≥ 60 років).

Учасникам дослідження були рандомно призначено плацебо (n=8901) або розувастатин 20 мг 1 раз на добу (n=8901), за ними вели спостереження у середньому протягом 2 років.

Концентрація ХС-ЛПНЩ знижувалася на 45 % (р< 0,001) у групі розувастатину порівняно з групою плацебо.

Під час спеціального аналізу підгрупи з високим ризиком пацієнтів із базовим показником ризику по Фреймінгаму >20 % (1558 пацієнтів) було помітно зменшено комбіновану кінцеву точку серцево-судинної смерті, інсульту та інфаркту міокарда (р=0,028) щодо лікування розувастатином порівняно з плацебо. Абсолютне зниження рівня ризику в події на 1000 пацієнтів-років становило 8,8. Загальна смертність не змінилася у цій групі високого ризику (p=0,193). Під час спеціального аналізу підгрупи з високим рівнем ризику (всього 9302 пацієнти) з базовим ризиком SCORE ≥ 5 % (екстрапольовано на включення пацієнтів віком від 65 років) було помітно зменшено комбіновану кінцеву точку серцево-судинної смерті, інсульт та інфаркт міокарда (р=0,0003) при лікуванні розувастатином проти плацебо. Абсолютне зниження рівня ризику в події склало 5,1 на 1000 пацієнто-років. Загальна смертність не змінилася у цій групі високого ризику (p=0,076).

У дослідженні JUPITER було 6,6 % суб’єктів розувастатину та 6,2 % суб’єктів плацебо, які припинили застосування досліджуваного препарату через несприятливу подію. Найпоширенішими побічними подіями, які призвели до припинення лікування, були: міалгія   (0,3 % – розувастатин,   0,2 % – плацебо), біль у животі (0,03 % – розувастатин, 0,02 % – плацебо) та висипання (0,02 % – розувастатин, 0,03 % – плацебо). Найпоширенішими побічними подіями зі швидкістю, що перевищує плацебо або є рівними інфекції сечовивідних шляхів (8,7 % –  розувастатин, 8,6 % – плацебо), нософарингіт (7,6 % – розувастатин, 7,2 % – плацебо), біль у спині (7,6 % – розувастатин, 6,9 % – плацебо) і міалгія (7,6 % – розувастатин, 6,6 % – плацебо).

Педіатрична популяція

У подвійному сліпому рандомізованому багатоцентровому плацебо-контрольованому 12-тижневому дослідженні (n=176,97 чоловіків та 79 жінок) з подальшим 40-тижневим (n=173,96 чоловіків та 77 жінок) відкритим, з фазою титрування дози розувастатину дослідженням, пацієнти віком 10–17 років (за шкалою Таннера II – V, жіночої статі не менше 1 року після менархе) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією отримували 5 мг, 10 мг або 20 мг розувастатину або плацебо щодня протягом 12 тижнів, а потім всі отримували розувастатин щодня протягом 40 тижнів. При вступі в дослідження приблизно 30 % пацієнтів були віком 10–13 років і приблизно 17 %, 18 %, 40 % та 25 % були за шкалою Таннера II, III, IV та V відповідно.

ХС-ЛПНЩ знижувався на 38,3 %, 44,6 % та 50,0 % при застосуванні розувастатину 5 мг, 10 мг та 20 мг відповідно, порівняно з 0,7 % при застосуванні плацебо. Наприкінці 40-тижневого відкритого титрування до заданої точки (дозування до 20 мг 1 раз на добу) 70 із 173 пацієнтів (40,5 %) досягли мети ХС-ЛПНЩ менше 2,8 ммоль/л.

Після 52 тижня досліджуваного лікування не виявлено впливу на ріст, масу тіла, індекс маси тіла (ІМТ) або статеве дозрівання (див. розділ «Особливості застосування»). Це дослідження (n=176) не підходило для порівняння рідкісних побічних подій.

Розувастатин також вивчали у 2-річному відкритому дослідженні із цільовою титрацією дози у 198 дітей з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією у віці від 6 до 17 років (88 учасників чоловічої статі та 110 – жіночої статі, стадія розвитку за Таннером

Після 24 місяців лікування розувастатином середнє зниження від вихідного значення ХС-ЛПНЩ, визначене за методом найменших квадратів, становило -43 % (вихідний рівень: 236 мг/дл, місяць 24: 133 мг/дл). Для кожної вікової групи середнє зниження від вихідного значення ХС-ЛПНЩ, визначене за методом найменших квадратів, становило -43% (вихідний рівень: 234 мг/дл, місяць 24: 124 мг/дл), -45% (вихідний рівень: 234 мг/дл, місяць 24: 124 мг/дл) та -35% (вихідний рівень: 241 мг/дл, місяць 24: 153 мг/дл) у вікових групах від 6 до <10, від 10 до <14 і від 14 до <18 років відповідно.

Результатом застосування розувастатину у дозах 5 мг, 10 мг і 20 мг також були статистично значущі середні зміни у порівнянні з вихідними показниками таких вторинних змінних величин ліпідів і ліпопротеїнів: ХС-ЛПВЩ, загальний ХС, ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ, ТГ/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ, апоВ, апоВ/апоА-1. Кожна з цих змін демонструвала поліпшення ліпідних реакцій і зберігалася протягом 2 років.

Після 24 місяців лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було (див. розділ «Особливості застосування»).

У рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому, багатоцентровому, перехресному дослідженні вивчали розувастатин у дозі 20 мг один раз на добу у порівнянні з плацебо за участю 14 дітей та підлітків (віком від 6 до 17 років) з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Дослідження включало активну 4-тижневу підготовчу фазу з дотриманням дієти, під час якої пацієнтів лікували розувастатином у дозі 10 мг, перехресну фазу, що складалася з 6-тижневого періоду лікування розувастатином в дозі 20 мг із попереднім або подальшим 6-тижневим лікуванням плацебо, та 12-тижневу підтримуючу фазу, протягом якої всі пацієнти отримували 20 мг розувастатину. Пацієнти, які перебували на терапії езетимібом або аферезом, продовжували отримувати це лікування протягом усього дослідження.

Статистично значуще (p = 0,005) зниження рівня ХС-ЛПНЩ (22,3 %; 85,4 мг/дл, або 2,2 ммоль/л) спостерігали через 6 тижнів лікування розувастатином у дозі 20 мг у порівнянні з плацебо. Спостерігалося статистично значуще зниження загального ХС (20,1%, р=0,003), ХС-неЛПВЩ (22,9%, р=0,003) і апоВ (17,1%, р=0,024). Також спостерігалося зниження рівнів ТГ, ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загального ХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ та апоВ/апоА-І після 6 тижнів лікування розувастатином у дозі 20 мг у порівнянні з плацебо. Зниження рівня ХС-ЛПНЩ через 6 тижнів лікування розувастатином у дозі 20 мг з наступними 6 тижнями лікування плацебо зберігалося протягом 12 тижнів безперервної терапії. У одного пацієнта спостерігалося подальше зниження рівня ХС-ЛПНЩ (8,0 %), загального ХС (6,7 %) і ХС-неЛПВЩ (7,4 %) після 6 тижнів лікування з титруванням дози до 40 мг.

Під час продовження відкритого лікування розувастатином у дозі 20 мг у 9 з цих пацієнтів до 90 тижнів зниження рівня ХС-ЛПНЩ зберігалося в межах від -12,1 % до -21,3 %.

У відкритому дослідженні посиленого титрування доз у 7 оцінюваних дітей і підлітків (у віці від 8 до 17 років) з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією (див. вище) відсоток зниження рівня ХС-ЛПНЩ (21,0 %), загального ХС (19,2 %) та ХС-неЛПВЩ (21,0 %) від вихідного рівня після 6 тижнів лікування розувастатином в дозі 20 мг відповідав тому, що спостерігалося у вищезгаданому дослідженні у дітей та підлітків з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією.

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання надавати результати досліджень розувастатину у всіх підгрупах дітей з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, первинною комбінованою (змішаною) дисліпідемією та для профілактики порушень з боку серцево-судинної системи (див. розділ «Спосіб застосування та дози» для отримання інформації щодо застосування дітям).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Максимальна концентрація розувастатину в плазмі крові (С_max) досягається приблизно через 5 годин після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %.

Розподіл

Розувастатин екстенсивно перетворюється в печінці, яка є первинним центром синтезу холестерину та кліренсу ХС-ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90 % розувастатину зв’язуються з білками плазми крові, головним чином з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10 %). Дослідження метаболізму in vitro із застосуванням гепатоцитів людини вказують на те, що розувастатин піддається тільки мінімальному метаболізму на основі Р450, і цей метаболізм не є клінічно важливим. CYP2C9 був основним ізоферментом, що брав участь у метаболізмі, з 2С19, 3А4 та 2D6, що були залучені меншою мірою. Основними визначеними метаболітами є метаболіти N-дезметилу та лактону. Метаболіт N-дезметил є приблизно на 50 % менш активним, ніж розувастатин, форма лактону вважається клінічно неактивною. Розувастатин має більше ніж 90 % інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази, що циркулює у загальному кровообігу.

Виведення

Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з фекаліями (складається з абсорбованої та неабсорбованої активної речовини), а залишок виводиться із сечею. Приблизно 5 % виводиться у незміненому вигляді із сечею. Період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не збільшується при високому дозуванні. Геометрично середній кліренс плазми крові становить приблизно 50 літрів/годину (коефіцієнт варіації 21,7 %). Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, захоплення печінкою розувастатину залучає мембранний транспортер OATP-C. Цей транспортер є важливим для виведення розувастатину з печінки.

Лінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно до збільшення дози. Немає жодної зміни за фармакокінетичними параметрами після багаторазового щоденного застосування.

Групи пацієнтів

Вік і стать

Не спостерігалося клінічного значущого впливу віку або статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до фармакокінетики у дорослих добровольців (див. розділ «Діти»).

Раса

Фармакокінетичні дослідження демонструють підвищення приблизно у 2 рази площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) та С_max розувастатину у представників народів Азії (японців, китайців, філіппінців, в’єтнамців та корейців) порівняно з пацієнтами європеоїдної раси; у індусів спостерігається збільшення приблизно в 1,3 раза середніх значень AUC та С_max. Фармакокінетичний аналіз групи пацієнтів не виявив жодної клінічно значущої різниці у фармакокінетиці між представниками європеоїдної та негроїдної раси.

Ниркова недостатність

Під час дослідження за участі пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок легке або помірне захворювання нирок не вплинуло на концентрацію розувастатину або метаболіту N-дезметилу в плазмі крові. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) концентрація в плазмі крові збільшилася у 3 рази, а концентрація метаболіту N-дезметилу порівняно з відповідними показниками у здорових добровольців – у 9 разів. Концентрація розувастатину в плазмі крові у стабільному стані у пацієнтів, які проходять сеанси гемодіалізу, була приблизно на 50 % більша, ніж у здорових добровольців.

Печінкова недостатність

Під час дослідження за участі пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки не було жодного доказу підвищення експозиції розувастатину у пацієнтів з показниками 7 та менше за класифікацією Чайлда – П’ю. Однак підвищена системна експозиція (щонайменше у 2 рази) спостерігалась у 2 пацієнтів з показниками 8 та 9 за класифікацією Чайлда – П’ю.

Генетичний поліморфізм

Розподіл інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, в тому числі розувастатину, відбувається за участю транспортних білків ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів із генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. При окремих формах поліморфізму SLCO1B1 с.521СС та ABCG2 с.421АА AUC розувастатину підвищена порівняно із генотипами  SLCO1B1 с.521ТТ або ABCG2 с.421СС. Спеціальне генотипування у клінічній практиці не передбачене, але пацієнтам із таким поліморфізмом рекомендується застосовувати меншу добову дозу розувастатину.

Діти

Два дослідження фармакокінетики розувастатину (у вигляді таблеток) у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією віком від 10 до 17 років або від 6 до 17 років (загалом 214 пацієнтів) показали, що експозиція препарату в дітей нижча або подібна до експозиції у дорослих пацієнтів. Експозиція розувастатину була передбачуваною відповідно до дози та тривалості прийому протягом більш ніж 2 роки спостережень.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування гіперхолестеринемії

Дорослим, підліткам та дітям віком від 6 років із первинною гіперхолестеринемією (типу ІІа, у тому числі із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаною дисліпідемією (типу IІb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосування інших немедикаментозних засобів (наприклад фізичних вправ, зниження маси тіла) є недостатнім.

Дорослим, підліткам та дітям віком від 6 років при гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших ліпідознижуючих засобів лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або у випадках, коли таке лікування є недоречним.

Профілактика серцево-судинних порушень

Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення (див. розділ «Фармакодинаміка»), як доповнення до корекції інших факторів ризику.

 

Протипоказання.

Дози 5 мг, 10 мг, 15 мг та 20 мг протипоказані:

-          пацієнтам з підвищеною чутливістю до розувастатину або до будь-якого неактивного інгредієнта;

-          пацієнтам із захворюванням печінки в активній фазі, у тому числі невідомої етіології, стійке підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові та підвищення рівня будь-якої трансамінази в сироватці більше ніж у 3 рази понад верхню межу норми;

-          пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв);

-          пацієнтам з міопатією;

-          пацієнтам, які супутньо приймають циклоспорин;

-          пацієнтам, які супутньо приймають софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

-          пацієнтам з уже існуючими факторами для міотоксичних ускладнень;

-          у період вагітності або годування груддю, а також жінкам репродуктивного віку, які не використовують відповідні засоби контрацепції;

-          дітям віком до 6 років.

Дози 30 мг та 40 мг протипоказані:

-          пацієнтам із підвищеною чутливістю до розувастатину або до будь-якого неактивного інгредієнта;

-          пацієнтам з активною хворобою печінки, включаючи незрозуміле, стійке підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові та будь-яке підвищення трансаміназ у сироватці крові більше ніж у 3 рази понад верхню межу норми;

-          пацієнтам, які супутньо приймають циклоспорин;

-          у період вагітності або годування груддю та жінкам репродуктивного віку, які не використовують відповідні засоби контрацепції;

-          дітям;

-          пацієнтам з міопатією або вже існуючими факторами для міопатії/рабдоміолізу; такі фактори включають: помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв); гіпотиреоз; наявність в особистому або сімейному анамнезі вроджених порушень з боку м’язів; наявність в анамнезі токсичності з боку м’язів, спричиненої іншим інгібітором ГМГ-КоА-редуктази або фібратом; алкогольну залежність; ситуації, коли може бути збільшення рівнів у плазмі крові (наприклад тяжка печінкова недостатність); азітське походження; супутнє застосування фібратів; вік понад 70 років.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив лікарських засобів, що приймаються одночасно, на розувастатин

Інгібітори транспортерних білків

Розувастатин є субстратом для певних транспортерних білків, включаючи транспортер печінкового захоплення OATP1B1 та ефлюксний транспортер BCRP. Одночасне застосування розувастатину з лікарськими засобами, які є інгібіторами цих транспортерних білків, може призвести до підвищення концентрації розувастатину в плазмі крові та до підвищеного ризику міопатії (див. розділи «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози» та таблицю 1).

Циклоспорин

Під час одночасного лікування розувастатином та циклоспорином значення AUC розувастатину були в середньому в 7 разів вищі, ніж у спостережуваних у здорових добровольців (див. таблицю). Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які отримують супутній циклоспорин (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне введення не впливало на плазмові концентрації циклоспорину.

Інгібітори протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, супутнє застосування інгібіторів протеази може сильно збільшити вплив розувастатину (див. таблицю). Наприклад, у фармакокінетичному дослідженні сумісне введення 10 мг розувастатину та комбінованого препарату двох інгібіторів протеази (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру) у здорових добровольців було пов’язане зі збільшенням AUC і C_max розувастатину приблизно у 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів протеази може бути розглянуте після ретельного розгляду коригування дози розувастатину на основі очікуваного збільшення експозиції розувастатину (див. розділи «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози» та таблицю).

Гемфіброзил та інші ліпідознижуючі засоби

Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призвело до подвоєного збільшення C_max та AUC розувастатину (див. розділ «Особливості застосування»).

На підставі даних специфічних досліджень взаємодії не очікується відповідної фармакокінетичної взаємодії з фенофібратом, проте може відбуватися фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та дози ліпідів (≥1 г на добу) ніацину (нікотинова кислота) підвищують ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, ймовірно, тому що вони можуть викликати міопатію, якщо їх дають самостійно. Дози 30 мг та 40 мг протипоказані при одночасному застосуванні фібрату (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Цим пацієнтам слід починати також дозу 5 мг.

Езетиміб

Одночасне застосування 10 мг розувастатину та 10 мг езетимібу призвело до збільшення в 1,2 раза AUC розувастатину у пацієнтів з гіперхолестеринемією (див. таблицю). Однак фармакодинамічну взаємодію, з точки зору несприятливих ефектів, між розувастатином та езетимібом неможливо виключити (див. розділ «Особливості застосування»).

Антацидні

Одночасне дозування розувастатину з антацидною суспензією, що містить алюміній та магнію гідроксид, призвело до зниження концентрації розувастатину в плазмі крові приблизно на 50 %. Цей ефект був пом’якшений, коли антацид був застосований через 2 години після прийому Розувастатину КРКА. Клінічна значимість цієї взаємодії не вивчалася.

Еритроміцин

Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину призвело до зменшення AUC0-t на 20 % та зниження C_max розувастатину на 30 %. Ця взаємодія може бути викликана підвищенням моторики кишечнику, викликаним еритроміцином.

Ферменти цитохрому Р450

Результати досліджень in vitro та in vivo показують, що розувастатин не є ні інгібітором, ні індуктором ізоферментів цитохрому Р450. Крім того, розувастатин є поганим субстратом для цих ізоферментів. Отже, лікарські взаємодії внаслідок метаболізму, опосередкованого цитохромом Р450, не очікуються. Не спостерігалось клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).

Взаємодії, що потребують коригування дози розувастатину (див. також таблицю)

Коли необхідно одночасно застосовувати розувастатин з іншими лікарськими засобами, які, як відомо, збільшують вплив розувастатину, дози розувастатину слід скорегувати. Необхідно розпочати з дози розувастатину 5 мг 1 раз на добу, якщо очікуване збільшення AUC приблизно у 2 рази або вище. Максимальну добову дозу розувастатину слід скорегувати так, щоб очікувана експозиція розувастатину, швидше за все, не перевищувала дозу 40 мг добового розувастатину, прийняту без взаємодії лікарських засобів, наприклад, доза 20 мг розувастатину з гемфіброзилом (збільшення в 1,9 раза) та доза 10 мг розувастатину з комбінацією атазанавір/ ритонавір (3,1-кратне збільшення).

 

Таблиця 2

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину

(AUC; у порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень

Збільшення AUC розувастатину в 2 рази або більше, ніж у 2 рази
Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє	Режим дозування розувастатину	Зміни AUC розувастатину*
Софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (400 мг-100 мг-100 мг) + воксилапревір (100 мг) один раз на добу протягом 15 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 7,4 раза
Циклоспорин від 75 мг двічі на добу до 200 мг двічі на добу, 6 місяців	10 мг один раз на добу, 10 днів	↑ 7,1 раза
Даролутамід 600 мг двічі на добу, 5 днів	5 мг, одноразова доза	↑ 5,2 раза
Регорафеніб 160 мг один раз на добу, 14 днів	5 мг, одноразова доза	↑ 3,8 раза
Атазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг один раз на добу, 8 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 3,1 раза
Велпатасвір 100 мг один раз на добу	10 мг, одноразова доза	↑ 2,7 раза
Омбітасвір 25 мг/паритапревір 150 мг/ ритонавір 100 мг один раз на добу/ дасабувір 400 мг двічі на добу, 14 днів	5 мг, одноразова доза	↑ 2,6 раза
Терифлуномід	Дані відсутні	↑ 2,5 раза
Гразопревір 200 мг/елбасвір 50 мг один раз на добу, 11 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 2,3 раза
Глекапревір 400 мг/пібрентасвір 120 мг один раз на добу, 7 днів	5 мг один раз на добу, 7 днів	↑ 2,2 раза
Лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг  двічі  на  добу, 17 днів	20 мг один раз на добу, 7 днів	↑ 2,1 раза
Капматиніб 400 мг двічі на добу	10 мг, одноразова доза	↑ 2,1 раза
Клопідогрель 300 мг, потім 75 мг через 24 години	20 мг, одноразова доза	↑ 2 рази
Фостаматиніб 100 мг двічні на день	20 мг, одноразова доза	↑ 2,0 рази
Фебуксостат 120 мг один раз на добу	10 мг, одноразова доза	↑ 1,9 раза
Гемфіброзил 600 мг двічі на добу, 7 днів	80 мг, одноразова доза	↑  1,9 раза
Збільшення AUC розувастатину менше ніж у 2 рази
Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє	Режим дозування розувастатину	Зміни AUC розувастатину*
Елтромбопак 75 мг один раз на добу, 5 днів	10 мг, одноразова доза	↑  1,6 раза
Дарунавір  600 мг/ритонавір  100 мг  двічі  на добу,  7 днів	10 мг один раз на добу, 7 днів	↑  1,5 раза
Типранавір 500 мг/ритонавір 200 мг двічі на добу,  11 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг двічі на добу	Дані відсутні	↑  1,4 раза
Ітраконазол 200 мг один раз на добу, 5 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 1,4 раза **
Езетиміб 10 мг один раз на добу, 14 днів	10 мг один раз на добу, 14 днів	↑ 1,2 раза **
Зниження AUC розувастатину
Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє	Режим дозування розувастатину	Зміни AUC розувастатину*
Еритроміцин 500 мг чотири рази на добу, 7 днів	80 мг, одноразова доза	↓ 20%
Байкалін 50 мг тричі на добу, 14 днів	20 мг, одноразова доза	↓ 47%

*Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою % різницю щодо показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збільшення позначено значком ↑, зменшення – ↓ .

**Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах розувастатину, у таблиці подано найбільш значуще співвідношення.

Наступні лікарські засоби або їх комбінації не мали клінічно значущого впливу на співвідношення AUC розувастатину при одночасному застосуванні:

Алеглітазар 0,3 мг 7 днів дозування; Фенофібрат 67 мг 3 рази на добу протягом 7 днів; Флуконазол 200 мг 1 раз на добу протягом 11 днів; Фозампренавір 700 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу протягом 8 днів; Кетоконазол 200 мг 2 рази на добу 7 днів; Рифампін 450 мг 1 раз на добу протягом 7 днів; Силімарин 140 мг 3 рази на добу протягом 5 днів.

Вплив розувастатину на лікарські засоби, які застосовують сумісно

Антагоністи вітаміну К

Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, розпочате лікування або дозування Розувастатином КРКА у пацієнтів, які одночасно приймали антагоністи вітаміну К (наприклад, варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), може призвести до збільшення міжнародного нормованого співвідношення (INR). Припинення або зниження титрування Розувастатином КРКА може призвести до зниження INR. У таких ситуаціях бажаний відповідний моніторинг INR.

Пероральна контрацепція/замісна гормональна терапія (ЗГТ)

Одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів призвело до збільшення етинілестрадіолу та AUC норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Ці підвищені рівні у плазмі крові слід враховувати під час вибору доз пероральних контрацептивів. Немає фармакокінетичних даних у пацієнтів, які приймають одночасно розувастатин та ЗГТ, тому подібний ефект не можна виключити. Однак комбінація широко застосовувалася у жінок в клінічних випробуваннях і добре переносилася.

Інші лікарські засоби

Дигоксин

На підставі даних конкретних досліджень взаємодії не очікується клінічно значущої взаємодії з дигоксином.

Фузидова кислота

Дослідження взаємодії розувастатину з фузидовою кислотою не проводилися. Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може бути збільшений при одночасному застосуванні системної фузидової кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний чи фармакокінетичний або обидва) дотепер невідомий. Повідомлялося про рабдоміоліз (включаючи деякі летальні випадки) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію.

Якщо необхідне лікування системною фузидовою кислотою, лікування розувастатином слід припинити протягом усього періоду застосування фузидової кислоти. Також див. розділ «Особливості застосування».

Лопінавір/ритонавір

У фармакологічному дослідженні супутнє застосування розувастатину та комбінованого препарату, що містив два інгібітори протеази (лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг), у здорових добровольців асоціювалося з приблизно дворазовим та п’ятиразовим збільшенням показників рівноважного AUC_(0-24) та Смах для розувастатину відповідно. Взаємодію між розувастатином та іншими інгібіторами протеази не вивчали.

Тікагрелор

Тікагрелор може спричинити ниркову недостатність і впливати на виведення розувастатину нирками, підвищуючи ризик накопичення розувастатину. У деяких випадках одночасне застосування тикагрелору та розувастатину призводило до зниження функції нирок, підвищення рівня КФК і рабдоміолізу. При одночасному застосуванні тикагрелору та розувастатину рекомендується контролювати функцію нирок і КФК.

Педіатрична популяція

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих. Ступінь взаємодії педіатричної популяції невідомий.

 

Особливості застосування.

Вплив на нирки

У пацієнтів, які застосовували лікарський засіб Розувастатин КРКА у високих дозах, особливо у дозі 40 мг, відзначалися випадки протеїнурії (визначеної за «тестом смужки»), переважно канальцевої за походженням та у більшості випадків тимчасової або нетривалої. Протеїнурія не свідчила про гостре або прогресуюче захворювання нирок. Небажані явища з боку нирок у постмаркетинговий період відзначали частіше при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 30 або 40 мг, функцію нирок слід перевіряти регулярно.

Вплив на скелетну мускулатуру

Ураження скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія та рідко – рабдоміоліз, спостерігалися у пацієнтів при застосуванні будь-яких доз Розувастатину КРКА, а особливо при дозах  більше 20 мг. При застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази дуже рідко повідомлялось про випадки розвитку рабдоміолізу. Не можна виключати можливості фармакодинамічної взаємодії, а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, випадки рабдоміолізу, пов’язані із застосуванням Розувастатину КРКА, у постмаркетинговий період траплялися частіше при дозі 40 мг.

Є повідомлення про рідкісні випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії, що клінічно проявляються стійкою проксизмальною м’язовою слабкістю і підвищенням рівня сироваткової креатинкінази, під час лікування або після припинення лікування статинами, включаючи розувастатин. У такому разі можуть бути необхідними додаткові нейром’язові і серологічні дослідження, лікування імуносупресивними препаратами.

У кількох випадках повідомлялося, що статини спричиняють або загострюють уже наявну міастенію гравіс чи міастенію очей (див. «Побічні реакції»). У разі загострення симптомів застосування розувастатину слід припинити. Повідомлялося про рецидиви, коли повторно приймали той самий або інший статин.

Визначення рівня креатинфосфокінази (КФК)

Рівень КФК не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або за наявності можливих альтернативних причин підвищення КФК, що можуть заважати інтерпретації результатів. Якщо початковий рівень КФК значно підвищений (більш ніж у 5 разів від верхньої межі норми (ВМН)), протягом 5-7 днів необхідно зробити додатковий підтверджуючий аналіз. Якщо результат повторного аналізу підтверджує вихідний рівень, який більш ніж у 5 разів перевищує ВМН, починати лікування не слід.

Перед лікуванням

Розувастатин КРКА, як і решту інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам із факторами, що спричиняють розвиток міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:

·         порушення функції нирок;

·         гіпотиреоз;

·         наявність в індивідуальному або сімейному анамнезі спадкових м’язових захворювань;

·         наявність в анамнезі міотоксичності, спричиненої іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази або фібратами;

·         зловживання алкоголем;

·         вік >70 років;

·         ситуації, що можуть призвести до підвищення рівня препарату у плазмі крові;

·         одночасне застосування фібратів.

У таких пацієнтів потрібно порівняти ризик та можливу користь при застосуванні препарату, також рекомендований клінічний моніторинг. Не слід починати лікування у випадку значно підвищеного початкового рівня КФК (>5 × ВМН).

У період лікування

Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно повідомляти про нез’ясовний м’язовий біль, м’язову слабкість або судоми, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або підвищенням температури. У таких пацієнтів слід визначити рівень КФК. Потрібно припинити лікування, якщо рівень КФК значно підвищений (>5 × ВМН) або якщо м’язові симптоми тяжкі та спричиняють дискомфорт у повсякденному житті (навіть якщо рівень КФК ≤ 5 × ВМН). Якщо симптоми минають, рівень КФК повертається до норми, Розувастатин КРКА або альтернативний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази можна спробувати застосувати знову, але у мінімальних дозах та під ретельним наглядом. Регулярний контроль рівня КФК у пацієнтів без вищевказаних симптомів не потрібний. Існують дуже рідкісні повідомлення про імуноопосередковану некротизуючу міопатію (ІОНМ) під час або після лікування статинами, включаючи розувастатин. Клінічно ІОНМ характеризується слабкістю м’язів проксимальних м’язів та підвищенням рівня креатинкінази (КК) в сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами.

У дослідженнях у невеликої кількості пацієнтів, які застосовували Розувастатин КРКА та супутні препарати, посиленого впливу на скелетну мускулатуру не відзначалось. Однак підвищена частота випадків міозиту та міопатії спостерігалась у пацієнтів, які застосовували інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази з похідними фіброєвої кислоти, в тому числі з гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими засобами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, тому Розувастатин КРКА не рекомендовано застосовувати у комбінації з гемфіброзилом. Сприятливий вплив подальших змін рівня ліпідів при одночасному застосуванні Розувастатину КРКА із фібратами або ніацином потрібно порівняти з потенційними ризиками при застосуванні такої комбінації. Одночасне застосування Розувастатину КРКА в дозі 30 або 40 мг та фібратів протипоказано.

Розувастатин не слід застосовувати одночасно зі системними препаратами фузидової кислоти або протягом 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. У пацієнтів, яким застосування системної фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статином слід припинити протягом усього періоду лікування фузидовою кислотою. Повідомлялося про рабдоміоліз (включаючи деякі летальні випадки) у пацієнтів, які отримували фузидову кислоту та статини в поєднанні (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтів слід попередити, щоб вони негайно звернулися до лікаря, якщо відчувають будь-які симптоми м’язової слабкості, болю або больової чутливості.

Терапію статинами можна повторно провести через 7 днів після застосування останньої дози фузидової кислоти.

У виняткових обставинах, коли потрібне тривале системне застосування фузидової кислоти, наприклад для лікування тяжких інфекцій, необхідність спільного застосування статину та фузидової кислоти слід розглядати лише у кожному конкретному випадку та під ретельним медичним наглядом.

Розувастатин КРКА не слід застосовувати пацієнтам із гострими, серйозними станами, що спричиняють розвиток міопатії або підвищують ризик розвитку ниркової недостатності на тлі рабдоміолізу (сепсис, гіпотензія, велике хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення; неконтрольовані судоми).

Вплив на печінку

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, Розувастатин КРКА слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають захворювання печінки в анамнезі.

Функцію печінки рекомендовано перевірити перед початком застосування препарату та через 3 місяці лікування. Якщо рівень трансаміназ у сироватці крові більше ніж утричі перевищує ВМН, застосування Розувастатину КРКА слід припинити. Про серйозні порушення функції печінки (переважно підвищення рівня печінкових трансаміназ) у постмаркетинговий період повідомлялось частіше при застосуванні дози 40 мг.

У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, спричиненою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, спершу слід провести лікування основного захворювання, а потім починати застосування Розувастатину КРКА.

Раса

У дослідженнях фармакокінетики спостерігалося зростання системної експозиції у пацієнтів азійської раси порівняно з європейцями (див. «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання», «Фармакокінетика»).

Інгібітори протеази

Підвищена системна експозиція розувастатину спостерігалася у пацієнтів, які отримували розувастатин одночасно з різними інгібіторами протеази у поєднанні з ритонавіром. Слід враховувати як користь зниження ліпідів при застосуванні розувастатину у ВІЛ-пацієнтів, які отримують інгібітори протеази, так і потенціал підвищення плазмових концентрацій розувастатину при ініціації та титруванні доз розувастатину у пацієнтів, які отримували інгібітори протеази. Одночасне застосування з інгібіторами протеази не рекомендується, якщо не буде скоригована доза розувастатину (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосування та дози»).

Непереносимість лактози

Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей препарат.

Інтерстиціальне захворювання легень

Поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень були зареєстровані при застосуванні деяких статинів, особливо у випадку довготривалої терапії. До симптомів порушення належать диспное, непродуктивний кашель та погіршення загального стану (втома, втрата маси тіла та гарячка). Якщо підозрюється, що у пацієнта розвинулось інтерстиціальне захворювання легень, застосування статинів потрібно припинити.

Цукровий діабет

Деякі дані свідчать про те, що статини як клас підвищують рівень глюкози в крові, а у деяких пацієнтів, які мають високий ризик виникнення діабету в майбутньому, можуть спричиняти рівень гіперглікемії, якщо формальна допомога при діабеті є доцільною. Однак цей ризик переважає зменшення судинного ризику статинами, а тому не повинен бути причиною для припинення лікування статинами. Пацієнтів із ризиком (глюкоза натще 5,6 - 6,9 ммоль/л, ІМТ> 30 кг/м², підвищення тригліцеридів, гіпертензія) слід контролювати як клінічно, так і біохімічно відповідно до національних рекомендацій.

У дослідженні JUPITER повідомлялося, що загальна частота цукрового діабету становила 2,8 % у розувастатину та 2,3 % у плацебо, переважно у пацієнтів із рівнем глюкози натще 5,6 -                6,9 ммоль/л.

Тяжкі шкірні побічні реакції

При застосуванні розувастатину повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона (ССД) та лікарську реакцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), які можуть бути небезпечними для життя або летальними. Під час призначення пацієнтам слід повідомити про ознаки та симптоми тяжких шкірних реакцій та ретельно спостерігати. Якщо з’являються ознаки та симптоми, що свідчать про цю реакцію, слід негайно припинити застосування розувастатину та розглянути альтернативне лікування.

Якщо у пацієнта виникла така серйозна реакція, як ССД або DRESS під час застосування розувастатину, не можна поновлювати лікування пацієнта цим препаратом.

Діти

Оцінка лінійного росту (зріст), маси тіла, ІМТ (індексу маси тіла) та вторинних характеристик статевого дозрівання за Таннером у дітей віком від 6 до 17 років, які приймали розувастатин, обмежена періодом тривалістю 2 роки. Після 2 років досліджуваного лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було (див. розділ «Фармакодинаміка»). У клінічному дослідженні у дітей та підлітків, які приймали розувастатин протягом 52 тижнів, підвищення рівня КК >10 разів вище ВНМ та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше порівняно з такими у дорослих (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Розувастатин КРКА протипоказаний у період вагітності та годування груддю.

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати належні засоби контрацепції.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину відіграють істотну роль у розвитку плода, потенційний ризик від пригнічення ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування лікарського засобу в період вагітності. Дані досліджень на тваринах щодо токсичного впливу на репродуктивну функцію обмежені. Якщо пацієнтка завагітніє в період застосування цього лікарського засобу, лікування слід негайно припинити.

Оскільки інший лікарський засіб цього класу потрапляє у грудне молоко людини та враховуючи, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази можуть спричиняти серйозні небажані реакції у немовлят, жінкам, які потребують лікування розувастатином, слід рекомендувати утриматися від годування груддю. Даних щодо проникнення лікарського засобу в грудне молоко у людини немає (див. розділ «Протипоказання»).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не проводились дослідження щодо визначення впливу розувастатину на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами. Якщо виходити з фармакодинамічних властивостей розувастатину, то ймовірність такого впливу незначна. Однак при керуванні автомобілем та іншими механічними засобами слід враховувати, що під час лікування може виникнути запаморочення.

 

Спосіб застосування та дози.

Перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої слід дотримуватись і протягом лікування. Дозу потрібно підбирати індивідуально, залежно від мети терапії та ефективності лікування, застосовуючи діючі узгоджені рекомендації.

Розувастатин КРКА можна приймати у будь-який час дня незалежно від вживання їжі. 

Таблетку ковтати цілою, запиваючи водою. Таблетку  не слід розжовувати  або подрібнювати.

Лікування гіперхолестеринемії

Рекомендована початкова доза становить 5 мг або 10 мг, перорально 1 раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували статини, так і для пацієнтів, які до цього застосовували інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Підбираючи початкову дозу, слід враховувати індивідуальний рівень холестерину у пацієнтів та  майбутній серцево-судинний ризик, а також потенційний ризик розвитку побічних реакцій (див. далі). За необхідності через 4  тижні  дозу можна збільшити до наступної.  Оскільки у випадку застосування дози 40 мг побічні реакції виникають частіше, ніж при менших дозах,  титрувати дозу до 30 мг або до 40 мг слід лише для пацієнтів із тяжкою гіперхолестеринемією та високим серцево-судинним ризиком (зокрема в осіб із сімейною гіперхолестеринемією), у яких не вдалося досягти бажаного результату при застосуванні дози 20 мг і які повинні перебувати під регулярним наглядом. На початку застосування дози 30 мг або 40 мг рекомендовано спостереження спеціаліста.

Профілактика серцево-судинних подій

У дослідженні зниження ризику ускладнень з боку серцево-судинної системи добова доза препарату становила 20 мг. Пацієнтам із гіперхолестеринемією необхідно проводити стандартне визначення рівня ліпідів та дотримуватися рекомендацій щодо дозування при лікуванні гіперхолестеринемії.

Застосування пацієнтам літнього віку

Рекомендована початкова доза для пацієнтів віком від 70 років становить 5 мг. Інша корекція дози залежно від віку непотрібна.

Дозування для пацієнтів із порушеннями функції нирок

Для пацієнтів із легкими та помірними порушеннями функції нирок немає необхідності у корекції дози. Рекомендована початкова доза для пацієнтів із порушеннями функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну <60 мл/хв) становить 5 мг. Доза 30 мг та 40 мг протипоказана пацієнтам із порушеннями функції нирок помірної тяжкості.  Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок застосування лікарського засобу Розувастатин КРКА протипоказано у будь-яких дозах.

Дозування для пацієнтів із порушеннями функції печінки

Не спостерігалось зростання системної експозиції розувастатину у пацієнтів зі 7 балами за шкалою Чайлда-П’ю. Проте посилення системної експозиції було відзначено у пацієнтів, стан яких оцінювався у 8 та 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю. Таким пацієнтам слід проводити оцінку функції нирок. Досвід застосування препарату у пацієнтів з показником 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю відсутній. Розувастатин КРКА протипоказано застосовувати пацієнтам із захворюваннями печінки в активній стадії. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки спостерігалося підвищення експозиції розувастатину, тому їм застосовувати Розувастатин КРКА у дозі вище 10 мг слід з обережністю.

Раса

Підвищена системна експозиція спостерігається у азійських суб’єктів (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Рекомендована початкова доза становить 5 мг для пацієнтів азійського походження. Дози 30 мг та 40 мг протипоказані цим пацієнтам.

Генетичні поліморфізми

Відомі конкретні типи генетичних поліморфізмів, які можуть призвести до посилення впливу розувастатину (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Пацієнтам, які, як відомо, мають такі специфічні види поліморфізмів, рекомендується нижча добова доза розувастатину.

Дозування у пацієнтів, схильних до міопатії

Рекомендована початкова доза становить 5 мг у пацієнтів, схильних до міопатії (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Дози 30 мг та 40 мг протипоказані деяким із цих пацієнтів (див. розділ «Протипоказання»).

Супутня терапія

Розувастатин є субстратом різних білків-транспортерів (наприклад, OATP1B1 та BCRP). Ризик виникнення міопатії (включаючи рабдоміоліз) підвищується при одночасному застосуванні Розувастатину КРКА з певними лікарськими засобами, які можуть підвищувати плазмову концентрацію розувастатину внаслідок взаємодії з цими транспортерними білками (наприклад, циклоспорином та певними інгібіторами протеази, включаючи комбінації ритонавіру з атазанавіром, лопінавір та/або типранавір; див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»). По можливості слід розглянути альтернативні препарати та, якщо необхідно, розглянути можливість тимчасового припинення терапії розувастатином. У ситуаціях, коли сумісне застосування цих лікарських засобів із розувастатином неминуче, слід ретельно розглянути користь та ризик одночасного лікування та коригування дозування розувастатину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Діти.

Застосування лікарського засобу дітям має проводити лише спеціаліст.

Діти та підлітки віком від 6 до 17 років (стадія Таннера ˂ІІ-V).

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Звичайна початкова добова доза для дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 5 мг на добу.

·           Звичайна доза для дітей віком від 6 до 9 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 5 мг до 10 мг перорально один раз на добу. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу у дозах більше 10 мг у цій популяції не досліджувалися.

·           Звичайна доза для дітей віком від 10 до 17 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 5 мг до 20 мг перорально один раз на добу. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу в дозах більше 20 мг у цій популяції не досліджувалися.

Підвищувати дозу слід відповідно до індивідуальної відповіді дитини на лікування та переносимості лікарського засобу, дотримуючись рекомендацій щодо лікування дітей (див. розділ «Особливості застосування»). Перед початком терапії розувастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої пацієнти мають дотримуватися і протягом лікування.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Рекомендована максимальна доза для дітей віком від 6 до 17 років із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 20 мг один раз на добу.

Рекомендована початкова доза становить від 5 мг до 10 мг один раз на добу залежно від віку, маси тіла та попереднього застосування статинів. Підвищувати до максимальної дози 20 мг один раз на добу слід відповідно до індивідуальної відповіді дитини на лікування та переносимості препарату, дотримуючись рекомендацій щодо лікування дітей (див. розділ «Особливості застосування»). Перед початком терапії розувастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої пацієнти мають дотримуватися і протягом лікування.

Досвід лікування цієї популяції у дозах більше 20 мг обмежений.

Таблетки по 40 мг не застосовують дітям.

Діти віком до 6 років

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу дітям віком до 6 років не вивчались. Таким чином, розувастатин не рекомендується застосовувати дітям віком до 6 років.

 

Передозування.

Специфічного лікування у випадку передозування немає. Лікування симптоматичне. За необхідності вживають підтримувальних заходів. Слід перевірити рівні КФК та провести тест на функціональність печінки. Користь від проведення гемодіалізу малоймовірна.

 

Побічні реакції.

Побічні реакції, що спостерігаються при застосуванні Розувастатину КРКА, зазвичай слабкі та транзиторні.

З боку крові

Тромбоцитопенія.

З боку імунної системи

Реакції підвищеної чутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк.

З боку ендокринної системи

Цукровий діабет^1,2.

Психічні розлади

Депресія.

З боку нервової системи

Головний біль, запаморочення, поліневропатія, втрата пам’яті, периферична нейропатія, розлади сну (включно із безсонням та нічними жахами), міастенія гравіс.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння

Кашель, диспное.

З боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ)

Запор, нудота, біль у животі, панкреатит, діарея.

З боку гепатобіліарної системи

Жовтяниця, гепатит, підвищення активності печінкових трансаміназ.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Свербіж, висипання та кропив’янка, лікарська реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS).

З боку скелетно-м’язової системи, сполучної тканини та кісток

Міалгія, міопатія (у тому числі міозит) та рабдоміоліз, вовчакоподібний синдром, розрив м’язів, артралгія, імуноопосередкована некротична міопатія, захворювання сухожиль, інколи ускладнені їх розривом.

З боку сечовидільної системи

Гематурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Гінекомастія.

З боку органів зору

Очна міастенія.

Загальні розлади

Астенія, набряки.

¹Частота залежить від наявності факторів ризику (рівень глюкози крові натще ≥5,6 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м², підвищення рівня тригліцеридів, гіпертензія в анамнезі).

Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, частота небажаних реакцій залежить від дози.

Вплив на нирки

У пацієнтів, які застосовували Розувастатин КРКА, спостерігалися випадки протеїнурії, переважно канальцевого походження (визначеної за «тестом смужки»). Зміни вмісту білка у сечі від відсутності або слідів до ++ або більше зареєстровані через деякий час у <1 % пацієнтів, які приймали розувастатин у дозі 10 мг та 20 мг, та приблизно у 3 % пацієнтів при застосуванні дози 40 мг. Незначне збільшення частоти випадків підвищення білка у сечі від відсутності або слідів до + спостерігалося при застосуванні дози 20 мг. У більшості випадків вираженість протеїнурії зменшувалась або зникала спонтанно при продовженні застосування препарату. За даними досліджень, на сьогодні не виявлено причинного зв’язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

Гематурія, яка спостерігалась у пацієнтів, які застосовували розувастатин, за даними, мала низьку частоту.

Вплив на скелетну мускулатуру

Зміни з боку скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (у тому числі міозит), рідко – рабдоміоліз, із гострою нирковою недостатністю або без неї, спостерігалися при застосуванні будь-яких доз Розувастатину КРКА, особливо при застосуванні доз >20 мг. Про рідкісні випадки рабдоміолізу, що інколи були асоційовані з нирковою недостатністю, повідомлялося при застосуванні розувастатину, а також інших статинів.

У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне зростання рівня КФК; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. Якщо рівень КФК підвищений (> 5 × ВМН), лікування слід припинити.

Вплив на печінку

Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне збільшення рівня трансаміназ; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим.

При застосуванні деяких статинів повідомлялось про такі небажані явища:

Депресія.

Порушення сну, в тому числі безсоння та нічні жахи.

Розлади статевої функції.

Окремі випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо у випадку тривалої терапії.

Частота випадків рабдоміолізу, серйозних порушень з боку нирок та печінки (переважно підвищений рівень трансаміназ) була більшою при застосуванні дози 40 мг.

Педіатрична популяція

Підвищення рівня КК> 10 х УНН та м’язові симптоми після фізичних навантажень або підвищення фізичної активності спостерігалися частіше у дітей та підлітків порівняно з дорослими у 52-тижневому клінічному випробуванні (див. розділ «Особливості застосування»). З іншого боку, профіль безпеки розувастатину був подібним у дітей та підлітків порівняно з дорослими.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії світла. Лікарський засіб не потребує особливих температурних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 3, 6 або 9 блістерів у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

КРКА, д.д., Ново место, Словенія.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія.