ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

РОЗУВАСТАТИН КСАНТІС

(ROSUVASTATIN XANTIS)

 

Склад:

діюча речовина: розувастатин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 5 мг, 10 мг, 20 мг або 40 мг розувастатину (у вигляді кальцію розувастатину);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна порошкоподібна, лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, кросповідон (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

плівкова оболонка: гіпромелоза, лактози моногідрат, триацетин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172) (для дозування 5 мг) або заліза оксид червоний (Е 172) (для дозування     10 мг, 20 мг або 40 мг).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

5 мг: жовтого або майже жовтого кольору, круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки, з тисненням «ROS» над «5» з одного боку.

10 мг: рожевого або майже рожевого кольору, круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки, з тисненням «ROS» над «10» з одного боку.

20 мг: рожевого або майже рожевого кольору, круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки, з тисненням «ROS» над «20» з одного боку.

40 мг: рожевого або майже рожевого кольору, овальні, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки, з тисненням «ROS» з одного боку та «40» – з іншого.

 

Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

Код АТХ С10A A07.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Розувастатин є селективним та конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази – ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А у мевалонат, попередник холестерину. Первинним місцем дії розувастатину є печінка – цільовий орган для зниження рівня холестерину.

Розувастатин збільшує кількість рецепторів ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) на поверхні клітин печінки, посилюючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що, у свою чергу, призводить до пригнічення синтезу ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ. Розувастатин знижує підвищений рівень холестерину-ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ), загального холестерину (ХС) і тригліцеридів (ТГ) та підвищує рівень холестерину-ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він також зменшує кількість аполіпопротеїну В (АпоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та підвищує рівень аполіпопротеїну А-І (АпоА-І). Розувастатин також знижує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ і ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ та співвідношення АпоВ/АпоА-І.

Таблиця 1

Реакція на дозу у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (тип IIa та IIb)

(скоригована середня зміна відсотків від базової лінії)

Доза	N	ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ)	ХС	ХС-ЛПВЩ	ТГ	ХС-неЛПВЩ	ApoB	АпоА-І
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

 

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку терапії, а через 2 тижні лікування ефект досягає 90 % від максимально можливого. Максимальний ефект, зазвичай, досягається через 4 тижні і після цього постійно зберігається.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Максимальна концентрація розувастатину в плазмі (C_max) досягається приблизно через 5 годин після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %.

Розподіл

Розувастатин екстенсивно перетворюється в печінці, яка є первинним центром синтезу холестерину та кліренсу холестерину ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90 % розувастатину зв’язуються з білками плазми, головним чином з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10 %). Дослідження метаболізму in vitro із застосуванням гепатоцитів людини вказують на те, що розувастатин піддається тільки мінімальному метаболізму на основі Р450, і цей метаболізм не є клінічно важливим. CYP2C9 був основним ізоферментом, що брав участь у метаболізмі, із 2С19, 3А4 та 2D6, що були залучені меншою мірою. Основними визначеними метаболітами є метаболіти N-дезметилу та лактону. Метаболіт N-дезметил є приблизно на 50 % менш активним, ніж розувастатин, форма лактону вважається клінічно неактивною. Розувастатин має більше ніж 90 % інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази, що циркулює в загальному кровообігу.  

Виведення

Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з фекаліями (складається з абсорбованої та неабсорбованої активної речовини), а залишок виводиться із сечею. Приблизно 5 % виводиться у незміненому вигляді із сечею. Період напіввиведення з плазми становить приблизно 20 годин. Період напіввиведення не збільшується при високому дозуванні. Геометрично середній кліренс плазми становить приблизно 50 літрів/годину (коефіцієнт варіації – 21,7 %). Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, захоплення печінкою розувастатину залучає мембранний транспортер OATP-C. Цей транспортер є важливим для виведення розувастатину з печінки.

Лінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно до збільшення дози. Немає жодної зміни за фармакокінетичними параметрами після багаторазового щоденного застосування.

Групи пацієнтів:

Вік та стать. Не спостерігалося клінічно значущого впливу віку або статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до фармакокінетики у дорослих добровольців (див. розділ «Діти»).

Раса. Дослідження фармакокінетики виявили, що у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в’єтнамців та корейців) медіанні значення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) та C_max приблизно вдвічі вищі, ніж у європейців; у індійців підвищені приблизно в 1,3 раза. Аналіз популяційної фармакокінетики не виявив клінічно значущої різниці між пацієнтами європеоїдної та негроїдної рас.

Порушення функції нирок. У дослідженні пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок змін плазмових концентрацій розувастатину або N-десметил-метаболіту в осіб зі слабкою чи помірною недостатністю відзначено не було. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) плазмові концентрації розувастатину були у 3 рази вищими, а рівні N-десметил-метаболіту – у 9 разів вищими, ніж у здорових добровольців. Рівноважні плазмові концентрації розувастатину у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, були приблизно на 50 % вищими, ніж у здорових добровольців.

Порушення функції печінки.

У дослідженні, в якому брали участь пацієнти із різними ступенями порушення функції печінки, не було виявлено ознак підвищеної експозиції розувастатину у пацієнтів з оцінкою 7 або менше балів за шкалою Чайлда – П’ю. Однак у двох пацієнтів, які набрали 8 та 9 балів за шкалою Чайлда – П’ю, системна експозиція була щонайменше вдвічі вища, ніж у пацієнтів із меншими балами. Досвід застосування розувастатину пацієнтам, стан яких оцінюється більше ніж у                    9 балів за шкалою Чайлда – П’ю, відсутній.

Генетичний поліморфізм. Розподіл інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, в тому числі розувастатину, відбувається з участю транспортних білків ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів із генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. При окремих формах поліморфізму SLCO1B1 с.521СС та ABCG2 с.421АА експозиція розувастатину (AUC) підвищена порівняно з генотипами SLCO1B1 с.521ТТ або ABCG2 с.421СС. Спеціальне генотипування у клінічній практиці не передбачене, але пацієнтам із таким поліморфізмом рекомендується застосовувати меншу добову дозу розувастатину.

Діти. 2 фармакокінетичні дослідження щодо розувастатину у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією віком від 10 до 17 років та від 6 до 17 років (усього 214 пацієнтів)   показали, що експозиція розувастатину у дітей подібна до експозиції у дорослих пацієнтів або нижча. Експозиція розувастатину щодо дози та часу була передбачувана протягом дворічного періоду.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування гіперхолестеринемії

Дорослим та дітям віком від 10 років із первинною гіперхолестеринемією (тип ІІа, у тому числі із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаною дисліпідемією (тип IІb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосування інших немедикаментозних засобів (наприклад, фізичні вправи, зниження маси тіла) є недостатнім.

При гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших ліпідознижуючих засобів лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ) або у випадках, коли таке лікування недоречне.

Профілактика серцево-судинних порушень

Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення, як доповнення до корекції інших факторів ризику.

 

Протипоказання.

РОЗУВАСТАТИН КСАНТІС протипоказаний:

-          пацієнтам із підвищеною чутливістю до розувастатину або до будь-якого неактивного компонента лікарського засобу;

-          пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі, у тому числі невідомої етіології (стійке підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові та підвищення рівня будь-якої трансамінази в сироватці більше ніж у 3 рази понад верхню межу норми);

-          пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв);

-          пацієнтам із міопатією;

-          пацієнтам, які супутньо приймають циклоспорин;

-          пацієнтам з уже наявними факторами розвитку міотоксичних ускладнень;

-          під час вагітності та в період годування груддю, а також жінкам репродуктивного віку, які не використовують відповідні засоби контрацепції.

Доза 40 мг протипоказана пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу.

До факторів такого ризику належать:

–        помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв);

–        гіпотиреоз;

–        наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових захворювань м’язів;

–        наявність в анамнезі випадків м’язової токсичності при застосуванні інших інгібіторів               ГМГ-КоА-редуктази або фібратів;

–        зловживання алкоголем;

–        ситуації, що можуть призвести до підвищення концентрації лікарського засобу у плазмі крові;

–        належність до монголоїдної раси;

–        супутне застосування фібратів.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив супутніх лікарських засобів на розувастатин.

Інгібітори транспортних білків. Розувастатин є субстратом для певних транспортних білків, включаючи OATP1B1, що забезпечує печінковий транспорт, та ефлюксного переносника BCRP. Одночасне введення розувастатину з лікарськими засобами, інгібіторами цих транспортних білків, може спричинити підвищення концентрації розувастатину у плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. Таблицю 2).

Циклоспорин. При одночасному застосуванні розувастатину та циклоспорину значення AUC розувастатину було в середньому в 7 разів вище від значення у здорових добровольців. Концентрація циклоспорину у плазмі крові при цьому не змінювалась. Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які одночасно застосовують циклоспорин. Супутнє застосування не впливало на концентрацію циклоспорину у плазмі крові.

Інгібітори протеази. Хоча точний механізм взаємодії невідомий, при одночасному прийомі інгібіторів протеази можливе значне зростання показників впливу розувастатину. Відомо, що при одночасному застосуванні розувастатину здоровим добровольцям у дозі 10 мг та комбінованого лікарського засобу, що містить два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру), спостерігалося зростання AUC_(0-24) розувастатину у стані динамічної рівноваги у 3 рази,                           а C_max – у 7 разів. Таким чином, одночасне застосування розувастатину у терапії ВІЛ-пацієнтів, які отримують інгібітори протеази, не рекомендоване. Одночасне застосування розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обміркування корекції дози лікарського засобу, виходячи з очікуваного зростання експозиції розувастатину.

Гемфіброзил та інші ліпідознижувальні засоби. Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводить до збільшення значень C_max та AUC розувастатину в 2 рази.

Виходячи з даних спеціальних досліджень, не очікується фармакокінетично значущої взаємодії із фенофібратом, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ніацин (нікотинова кислота) у гіполіпідемічних дозах (≥ 1 г/добу) підвищують ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА- редуктази, можливо, тому, що вони здатні призводити до міопатії і при застосуванні окремо. Застосування лікарського засобу у дозі 40 мг протипоказане при одночасному прийомі фібратів. Прийом лікарського засобу таким пацієнтам рекомендовано розпочинати з дози 5 мг на добу.

Езетиміб. Одночасне застосування розувастатину в дозі 10 мг та езетимібу 10 мг пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза. Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між розувастатином та езетимібом, що може призвести до небажаних явищ.

Антацидні лікарські засоби. Одночасне введення розувастатину із суспензією антациду, що містить алюмінію та магнію гідроксид, призводить до зменшення концентрації розувастатину у плазмі крові приблизно на 50 %. Цей ефект зменшувався, коли антацид приймали через 2 години після розувастатину. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалась.

Еритроміцин. Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину призводить до зниження AUC_(0-t) на 20 %, а C_max розувастатину – на 30 %. Така взаємодія, імовірно, є результатом посилення моторики кишечнику, зумовленого прийомом еритроміцину.

Ферменти системи цитохрому Р450. Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать про те, що розувастатин не завдає ані інгібуючого, ані стимулювального впливу на ізоферменти системи цитохрому Р450. До того ж розувастатин є слабким субстратом для цих ізоферментів. Не спостерігалося клінічно значущої взаємодії між розувастатином та флуконазолом (інгібітором ферментів CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором ферментів CYP2А6 та CYP3A4).

Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину. Коли необхідно застосовувати розувастатин разом з іншими лікарськими засобами, що підвищують його експозицію, дози розувастатину слід коригувати. Слід починати з дози 5 мг 1 раз на добу, якщо очікується зростання AUC приблизно у 2 рази або більше. Максимальну добову дозу розувастатину потрібно скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція не перевищувала концентрацію, що відзначається тоді, коли прийом добової дози 40 мг розувастатину відбувається у разі відсутності взаємодії з лікарськими засобами. Наприклад, доза 5 мг розувастатину при одночасному застосуванні з циклоспорином (збільшення експозиції в 7,1 раза), доза 10 мг розувастатину при одночасному застосуванні з комбінацією ритонавір/атазанавір (збільшення у 3,1 раза) та доза 20 мг розувастатину при одночасному застосуванні з гемфіброзилом (збільшення в 1,9 раза).

Таблиця 2

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину (AUC; у порядку зниження)

Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє	Режим дозування розувастатину	Зміна AUC розувастатину*
Циклоспорин, від 75 мг 2 рази на добу до 200 мг 2 рази на добу, 6 місяців	10 мг 1 раз на добу, 10 днів	7,1 раза ↑
Атазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг 1 раз на добу, 8 днів	10 мг, разова доза	3,1 раза ↑
Симепривір 150 мг 1 раз на добу, 7 днів	10 мг, разова доза	2,8 раза ↑
Лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу,           17 днів	20 мг 1 раз на добу, 7 днів	2,1 раза ↑
Клопідогрель, доза навантаження – 300 мг, подальша доза – 75 мг 1 раз на добу	20 мг, разова доза	2 рази ↑
Гемфіброзил 600 мг 2 рази на добу, 7 днів	80 мг, разова доза	1,9 раза ↑
Елтромбопаг 75 мг 1 раз на добу, 5 днів	10 мг, разова доза	1,6 раза ↑
Дарунавір 600 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 7 днів	10 мг 1 раз на добу, 7 днів	1,5 раза ↑
Типранавір 500 мг /ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 11 днів	10 мг, разова доза	1,4 раза ↑
Дронедарон 400 мг 2 рази на добу	дані відсутні	1,4 раза ↑
Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу, 5 днів	10 мг, разова доза	1,4 раза** ↑
Езетиміб 10 мг 1 раз на добу, 14 днів	10 мг 1 раз на добу, 14 днів	1,2 раза** ↑
Фозампренавір 700 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 8 днів	10 мг, разова доза	↔
Алеглітазар 0,3 мг, 7 днів	40 мг, 7 днів	↔
Силімарин 140 мг 3 рази на добу, 5 днів	10 мг, разова доза	↔
Фенофібрат 67 мг 3 рази на добу, 7 днів	10 мг, 7 днів	↔
Рифампін 450 мг 1 раз на добу, 7 днів	20 мг, разова доза	↔
Кетоконазол 200 мг 2 рази на добу, 7 днів	80 мг, разова доза	↔
Флуконазол 200 мг 1 раз на добу, 11 днів	80 мг, разова доза	↔
Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу 7 днів	80 мг, разова доза	20 % ↓
Байкалін 50 мг 3 рази на добу, 14 днів	20 мг, разова доза	47 % ↓

 

* Дані, представлені як зміна у х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді відсотку зміни, являють собою відсоткову різницю щодо показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збільшення позначено значком ↑, відсутність змін – ↔, зменшення – ↓ .

** Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах розувастатину, у таблиці 2 подано найбільш значуще співвідношення.

 

Вплив розувастатину на супутні лікарські засоби.

Антагоністи вітаміну К. Як і у випадку застосування інших лікарських засобів, інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку терапії або при підвищенні дози розувастатину у пацієнтів, які одночасно отримують лікарські засоби антагоністи вітаміну К (наприклад, варфарин або інші кумаринові антикоагулянти), можливе підвищення Міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Відміна терапії із застосуванням розувастатину або зниження дози може забезпечити зниження показника МНВ. У таких випадках рекомендується належний моніторинг показників МНВ як на початку лікування розувастатином, так і після припинення або при подальшій зміні його дозування.

Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ). Одночасний прийом розувастатину та протизаплідних засобів для перорального застосування призводить до зростання значення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Таке підвищення концентрації у плазмі крові слід враховувати при виборі відповідної дози протизаплідного засобу для перорального застосування. Фармакокінетичні дані щодо прийому розувастатину на тлі ГЗТ відсутні, тому аналогічний вплив не виключений. Однак подібну комбінацію широко застосовували жінкам, включеним до клінічних досліджень, і ця комбінація добре переносилась.

Інші лікарські засоби.

Дигоксин. Виходячи з даних спеціальних досліджень, клінічно суттєвої взаємодії з дигоксином не очікується.

У клінічних дослідженнях розувастатин супутньо застосовували з антигіпертензивними, антидіабетичними засобами і гормонозамісною терапією. Ці дослідження не показали жодних доказів клінічно значущих небажаних взаємодій.

Лопінавір/ритонавір. У фармакологічному дослідженні супутнє застосування розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг), у здорових добровольців асоціювалося з приблизно дворазовим та п’ятиразовим збільшенням показників рівноважного AUC_(0-24) та С_max для розувастатину відповідно. Взаємодію між розувастатином та іншими інгібіторами протеази не вивчали.

Фузидова кислота. Ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз, може бути підвищений при одночасному системному застосуванні фузидової кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний, фармакокінетичний або як фармакодинамічний, так і фармакокінетичний) досі невідомий. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи рідкісні летальні випадки) у пацієнтів, які застосовували цю комбінацію.

Якщо системне застосування фузидової кислоти необхідне, лікування розувастатином слід припинити на період застосування фузидової кислоти (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти. Дослідження взаємодії проводили лише у дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.

 

Особливості застосування.

Порушення з боку нирок.

Протеїнурія канальцевого походження, визначена за результатами аналізу, спостерігалася при застосуванні розувастатину у високих дозах, особливо по 40 мг, хоча у більшості випадків порушення мали тимчасовий та непостійний характер. Доведено, що протеїнурія не є свідченням розвитку гострого або прогресування існуючого захворювання нирок. Частота серйозних випадків порушень з боку нирок зростає при прийомі лікарського засобу у дозі 40 мг. При призначенні лікарського засобу у дозі 40 мг до програми стандартного моніторингу необхідно обов’язково включити перевірку ниркових функцій.

Порушення з боку скелетних м’язів.

Порушення з боку скелетних м’язів, такі як міалгія, міопатія зрідка – рабдоміоліз, спостерігалися на тлі прийому пацієнтами розувастатину у будь-яких дозах, найчастіше при прийомі у дозах > 20 мг. Дуже рідко повідомляли про випадки рабдоміолізу при комбінованому застосуванні езетимібу та інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Не виключена фармакодинамічна взаємодія. Отже, при комбінованому застосуванні лікарських засобів необхідна особлива обережність.

Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота випадків рабдоміолізу на тлі прийому розувастатину зростає при його застосуванні у дозі 40 мг.

Визначення рівня креатинкінази (КК).

Визначення рівня КК не слід проводити після значних фізичних навантажень або при наявності інших імовірних причин підвищення рівня КК, що може ускладнювати інтерпретацію отриманих результатів. У випадку значного підвищення рівня КК до початку терапії (> 5×ВМН) повторне визначення для перевірки отриманого результату слід провести через 5-7 днів. Якщо результати повторного аналізу підтверджують попередній результат – підвищення рівня              КК > 5×ВМН, то лікування розпочинати не слід.

До початку терапії.

Розувастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, з обережністю слід застосовувати у терапії пацієнтів, схильних до міопатії/рабдоміолізу. Факторами ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу є порушення функції нирок, гіпотиреоз, наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових захворювань м’язів, наявність в анамнезі випадків м’язової токсичності при застосуванні інших лікарських засобів інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів, хронічний алкоголізм, вік > 70 років, ситуації, в яких можливе підвищення концентрації лікарського засобу у плазмі крові, одночасне застосування фібратів. При призначенні лікарського засобу таким пацієнтам слід ретельно зважити співвідношення ризику, зумовленого терапією, та можливої користі; рекомендований постійний клінічний моніторинг. У випадку значного підвищення рівня КК до початку терапії (> 5×ВМН) лікування розпочинати не слід.

У період терапії.

Пацієнтам необхідно радити негайно повідомляти лікаря у випадках появи незрозумілого болю у м’язах, м’язової слабкості або судом, особливо якщо такі явища супроводжуються нездужанням або гарячкою. У таких випадках необхідна перевірка рівня КК. Терапію слід скасувати при значному підвищенні рівня КК (> 5×ВМН) або при високому ступені тяжкості симптомів з боку м’язів, які є причиною дискомфорту (навіть при рівні КК ≤ 5×ВМН). Після усунення симптомів та повернення вмісту КК до меж норми можна розглянути можливість відновлення терапії розувастатином або альтернативними лікарськими засобами – інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази у найнижчій дозі та за умови належного моніторингу стану пацієнта. Постійний моніторинг рівня КК при відсутності симптомів не потрібний.

Дуже рідко повідомляли про випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, у тому числі розувастатином. Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальних м’язів та підвищення рівня КК у сироватці крові, що зберігається навіть після припинення застосування статинів. У такому разі можуть бути необхідні додаткові нейром’язові і серологічні дослідження, лікування імуносупресивними лікарськими засобами.

У клінічних дослідженнях не було отримано доказів підвищеного впливу на скелетну мускулатуру у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин та супутні лікарські засоби. Однак відзначено підвищення частоти випадків міозитів та міопатії серед пацієнтів, які отримували інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази разом із похідними фіброєвої кислоти, у тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, лікарськими засобами, що містять нікотинову кислоту, азольними протигрибковими лікарськими засобами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при одночасному застосуванні разом із деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Таким чином, одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу не рекомендоване. Користь від впливу на подальше зниження рівня ліпідів при одночасному прийомі розувастатину та фібратів або ніацину слід всебічно зважувати з огляду на потенційний ризик подібного комбінованого застосування. Призначення лікарського засобу у дозі 40 мг при одночасному прийомі фібратів протипоказане.

Розувастатин не слід застосовувати одночасно з лікарськими засобами для системного застосування, що містять фузидову кислоту, та протягом 7 днів після припинення застосування фузидової кислоти. Пацієнтам, для яких системне застосування фузидової кислоти необхідне, слід припинити прийом статинів на цей період. Повідомляли про випадки рабдоміолізу (включаючи рідкісні летальні випадки) у пацієнтів, які приймали фузидову кислоту в комбінації зі статинами. Пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря, якщо вони помічають у себе симптоми слабкості м’язів або при появі болю у м’язах.

Терапію статином можна відновити через 7 днів після прийому останньої дози фузидової кислоти.

У виняткових випадках, якщо потрібне пролонговане системне застосування фузидової кислоти, наприклад для лікування тяжких інфекцій, необхідність одночасного застосування розувастатину та фузидової кислоти слід детально розглядати в кожному конкретному випадку під ретельним наглядом лікаря.

Розувастатин не слід застосовувати у терапії пацієнтів у разі серйозних випадків гострого стану, характерного для міопатії, або стану, що провокує розвиток ниркової недостатності, зумовленої рабдоміолізом (наприклад, при сепсисі, артеріальній гіпотензії, проведенні обширного хірургічного втручання, травмах, порушеннях обміну речовин, ендокринних порушеннях, порушеннях електролітного балансу високого ступеня тяжкості або при неконтрольованій епілепсії).

Порушення з боку печінки.

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин слід застосовувати з обережністю  пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або в анамнезі яких є захворювання печінки.

Рекомендовано проводити аналізи для визначення функції печінки до початку терапії, а також через 3 місяці після початку терапії. Подальший прийом розувастатину слід відмінити або зменшити дозу лікарського засобу у випадках, коли рівень сироваткових трансаміназ більш ніж у 3 рази перевищує верхню межу норми. Частота повідомлень про серйозні порушення з боку печінки (проявами яких переважно є підвищення рівня печінкових трансаміназ) у післяреєстраційному періоді є вищою на тлі прийому лікарського засобу у дозі 40 мг.

При наявності у пацієнта вторинної гіперхолестеринемії внаслідок гіпотиреозу або нефротичного синдрому основне захворювання слід вилікувати до початку терапії розувастатином.

У післяреєстраційному періоді зрідка повідомляли про летальні або нелетальні випадки печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали статини, в тому числі розувастатин. Якщо на тлі лікування розувастатином розвивається серйозне ураження печінки з клінічною симптоматикою та/або гіпербілірубінемією чи жовтяницею, слід негайно припинити прийом лікарського засобу. Якщо інших причин не виявлено, не поновлювати лікування розувастатином.

Раса.

У дослідженнях фармакокінетики спостерігалося зростання системної експозиції та  концентрації розувастатину у плазмі крові пацієнтів монголоїдної раси порівняно з представниками європеоїдної раси. Для таких пацієнтів необхідна корекція дозування  розувастатину; початкова доза лікарського засобу повинна бути 5 мг. Слід враховувати збільшену системну експозицію при лікуванні пацієнтів монголоїдної раси, у яких гіперхолестеринемія не контролюється адекватно дозами до 20 мг.

Інгібітори протеази.

Підвищена системна експозиція розувастатину спостерігалася в осіб, які застосовували розувастатин супутньо з різними інгібіторами протеази у поєднанні з ритонавіром. Слід враховувати як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою розувастатину у пацієнтів з ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрації розувастатину у плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози лікарського засобу у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосування розувастатину разом з інгібіторами протеази не рекомендоване, якщо доза розувастатину не скоригована (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосування та дози»).

Непереносимість лактози.

Лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, дефіцит лактази або порушення засвоєння глюкози-галактози, не слід призначати цей лікарський засіб.

Інтерстиціальне захворювання легенів.

Є повідомлення про окремі випадки розвитку інтерстиціального захворювання легенів на тлі прийому деяких лікарських засобів із групи статинів, особливо при проведенні тривалої терапії. Ознаками захворювання може бути задишка, непродуктивний кашель та погіршення загального стану здоров’я (втомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). При підозрі на розвиток інтерстиціального захворювання легенів терапію із застосуванням статинів слід відмінити.

Цукровий діабет.

Деякі факти свідчать, що статини підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів, яким загрожує високий ризик розвитку діабету в майбутньому, можуть спричиняти гіперглікемію такого рівня, при якому необхідне належне лікування діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і тому вона не повинна бути підставою для припинення терапії статинами. За пацієнтами групи ризику (рівень глюкози натще 5,6-6,0 ммоль/л, індекс маси тіла (ІМТ) > 30 кг/м², підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль згідно з національними керівництвами.

У дослідженнях зареєстрована загальна частота цукрового діабету становила 2,8 % у групі прийому розувастатину та 2,3 % − у групі плацебо, переважно у пацієнтів із рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л.

При застосуванні розувастатину, як і інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, спостерігалося зростання HbA1c та рівня глюкози у сироватці крові. У деяких випадках ці показники можуть перевищувати граничне значення для діагностики цукрового діабету, насамперед у пацієнтів з високим ризиком розвитку діабету.

У дослідженнях було показано, що розувастатин як монотерапія не спричиняє зниження базової концентрації кортизолу у плазмі крові і не впливає на резерв надниркових залоз. Необхідна обережність у разі одночасного застосування розувастатину та інших лікарських засобів, здатних знижувати рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів, наприклад кетоконазолу, спіронолактону та циметидину.

Діти.

Оцінка лінійного росту (зріст), маси тіла, індексу маси тіла (ІМТ) та вторинних характеристик статевого дозрівання за Таннером у дітей віком від 10 до 17 років, які приймали розувастатин, обмежена періодом тривалістю 1 рік. Після 52 тижнів досліджуваного лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було.

У дослідженнях у дітей та підлітків, які приймали розувастатин протягом 52 тижнів, підвищення рівня КК > 10×ВНМ та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше порівняно з такими у дорослих (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування розувастатину у період вагітності або годування груддю протипоказане.

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати надійні протизаплідні засоби.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину є важливими для розвитку плода, потенційний ризик інгібування ГМГ-КоА-редуктази у період вагітності переважає користь від терапії. Дані, отримані за результатами досліджень на тваринах, свідчать про обмежений відстрочений токсичний вплив. У випадку настання вагітності у період застосування лікарського засобу подальшу терапію слід відмінити негайно.

Оскільки інший лікарський засіб цього класу проникає у грудне молоко людини та враховуючи, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази можуть спричиняти серйозні небажані реакції у немовлят, жінкам, які потребують лікування розувастатином, слід рекомендувати утриматися від годування груддю. Даних щодо проникнення розувастатину у грудне молоко у людини немає (див. розділ «Протипоказання»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження щодо впливу розувастатину на здатність керувати автотранспортними засобами або іншими механізмами не проводили. При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід враховувати можливість запаморочення у період лікування.

 

Спосіб застосування та дози.

До початку терапії пацієнта слід перевести на стандартну дієту зі зниженим вмістом холестерину, якої йому слід дотримуватися і при проведенні терапії. Дози необхідно підбирати індивідуально, з урахуванням мети терапії та відповіді на неї, дотримуючись поточних узгоджених рекомендацій.

Розувастатин можна приймати у будь-який час протягом дня, незалежно від вживання їжі.

Таблетку не слід розжовувати або подрібнювати. Таблетку ковтають цілою, запиваючи водою.

Лікування гіперхолестеринемії.

Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг перорально 1 раз на добу для пацієнтів, які не отримували лікарських засобів групи статинів раніше, або пацієнтів, які отримували раніше інші інгібітори ГМГ-КоA-редуктази. При виборі початкової дози слід враховувати індивідуальні показники, такі як рівень холестерину та ризик серцево-судинних порушень у майбутньому, а також імовірність розвитку небажаних реакцій. Коригування дози з її підвищенням у разі необхідності здійснюється через 4 тижні. Через підвищення частоти виникнення побічних реакцій підвищення дози до 40 мг рекомендується винятково при лікуванні пацієнтів із гіперхолестеринемією високого ступеня тяжкості, при високому ризику виникнення серцево-судинних порушень (зокрема у хворих із сімейною гіперхолестеринемією), коли прийом лікарського засобу у дозі 20 мг на добу не забезпечує бажаного результату, за умови проведення регулярного лікарського нагляду.

Профілактика порушень з боку серцево-судинної системи.

У процесі дослідження впливу лікарського засобу на зниження ризику ускладнень з боку серцево-судинної системи лікарський засіб застосовували у дозі 20 мг на добу.

Пацієнти літнього віку.

При застосуванні лікарського засобу пацієнтам віком від 70 років рекомендована початкова доза повинна становити 5 мг. Подальше коригування дози, зумовлене віком пацієнта, не потрібне.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Коригування дози при застосуванні лікарського засобу пацієнтам із порушеннями функції нирок низького або помірного ступеня тяжкості не потрібне.

При застосуванні лікарського засобу пацієнтам із порушеннями функції нирок помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) рекомендована початкова доза повинна становити 5 мг. Застосування розувастатину пацієнтам із порушенням функції нирок високого ступеня тяжкості протипоказане у будь-яких дозах.

Пацієнти із порушеннями функції печінки.

У пацієнтів із порушеннями функції печінки, що оцінювалися у 7 або менше балів за шкалою Чайлда − П’ю, підвищення системної експозиції розувастатину не спостерігалося. Однак в осіб із порушеннями у 8 та 9 балів за шкалою Чайлда − П’ю системна експозиція зростала. У таких пацієнтів доцільною є оцінка функції нирок. Досвід застосування лікарського засобу пацієнтам, які набрали більше 9 балів за шкалою Чайлда − П’ю, відсутній. Розувастатин протипоказаний пацієнтам з активними захворюваннями печінки.

Раса.

У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалася підвищена системна експозиція лікарського засобу. Рекомендована початкова доза у терапії таких пацієнтів становить 5 мг.

Генетичний поліморфізм.

Певні типи генетичного поліморфізму можуть призводити до підвищення експозиції розувастатину (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнтам із відомою наявністю таких типів поліморфізму рекомендується застосовувати меншу добову дозу розувастатину.

Пацієнти зі схильністю до розвитку міопатії.

Рекомендована початкова доза у терапії пацієнтів, схильних до міопатії, повинна становити 5 мг. Доза 40 мг протипоказана деяким пацієнтам із цієї групи (див. розділ «Протипоказання»).

Супутнє застосування.

Розувастатин є субстратом для різних транспортних білків (наприклад, OATP1B1 та BCRP). Ризик міопатії (включаючи рабдоміоліз) підвищується при одночасному прийомі лікарського засобу разом із певними лікарськими засобами, здатними підвищувати концентрацію розувастатину у плазмі крові через взаємодію з цими транспортними білками (наприклад, циклоспорин та деякі інгібітори протеази, включаючи комбінації ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром). При можливості необхідно розглянути альтернативне лікування і, якщо необхідно, тимчасово припинити лікування розувастатином. У ситуаціях, коли одночасного введення цих лікарських засобів разом із розувастатином уникнути неможливо, треба зважувати всі переваги та ризики супутнього лікування та ретельно підбирати дозу лікарського засобу.

 

Діти.

Застосування лікарського засобу дітям повинен проводити лише спеціаліст.

Застосовують дітям та підліткам віком від 10 до 17 років (хлопцям − на стадії розвитку ІІ та вище за Таннером та дівчатам, у яких менструації почалися щонайменше рік тому).

Звичайна початкова добова доза для дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 5 мг на добу. Лікарський засіб зазвичай приймають перорально в дозах від 5 мг до 20 мг 1 раз на добу. Підвищувати дозу слід відповідно до індивідуальної відповіді дитини на лікування та переносимості лікарського засобу, дотримуючись рекомендацій щодо лікування дітей (див. розділ «Особливості застосування»). Перед початком терапії розувастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої пацієнти повинні дотримуватися і протягом лікування. Безпека та ефективність лікарського засобу у дозах більше 20 мг у цій групі пацієнтів не досліджувалися.

Таблетки по 40 мг не застосовують дітям.

Діти віком до 10 років

Досвід лікування дітей віком до 10 років обмежений застосуванням лікарського засобу у невеликої кількості пацієнтів (віком від 8 до 10 років) із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Таким чином, РОЗУВАСТАТИН КСАНТІС не рекомендується застосовувати дітям віком до 10 років.

 

Передозування.

Специфічного лікування у випадку передозування немає. Лікування симптоматичне. За необхідності вживають підтримувальних заходів. Необхідний моніторинг функцій печінки та рівня КК. Користь від проведення гемодіалізу малоймовірна.

 

Побічні реакції.

Небажані явища, що відзначаються при застосуванні розувастатину, зазвичай легкі та тимчасові. У контрольованих клінічних випробуваннях менше 4 % пацієнтів при застосуванні розувастатину було вилучено внаслідок небажаних реакцій.

За частотою небажані реакції розподілені таким чином: часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто                  (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

 

З боку крові: рідко – тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: рідко – реакції підвищеної чутливості, в тому числі ангіоневротичний набряк.

З боку ендокринної системи: часто – цукровий діабет¹.

З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення; дуже рідко –  полінейропатія, втрата пам’яті; частота невідома – периферична нейропатія, порушення сну, в тому числі безсоння та нічні жахи.

Психічні розлади: частота невідома – депресія.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: частота невідома – кашель, задишка.

З боку травного тракту: часто – запор, нудота, абдомінальний біль; рідко – панкреатит; частота невідома – діарея.

З боку гепатобіліарної системи: рідко – підвищення активності печінкових трансаміназ; дуже рідко – жовтяниця, гепатит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто – свербіж, висипання, кропив’янка; частота невідома –  синдром Стівенса – Джонсона.

З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин: часто – міалгія; рідко – міопатія (включно з міозитом), рабдоміоліз; дуже рідко – артралгія;  частота невідома –  імуноопосередкована некротична міопатія, захворювання сухожиль, інколи ускладнені їх розривом.

З боку нирок та сечовидільної системи: дуже рідко – гематурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: дуже рідко – гінекомастія.

Загальні розлади: часто – астенія; частота невідома – набряки.

 

¹Частота залежить від наявності факторів ризику (рівень глюкози крові натще ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м², підвищення рівня ТГ, артеріальна гіпертензія в анамнезі).

 

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота побічних реакцій залежить від дози лікарського засобу.

Вплив на нирки: при прийомі розувастатину спостерігалася протеїнурія канальцевого походження, визначена за результатами аналізу. Зростання вмісту білка в сечі від повної відсутності або незначної кількості до ++ та більше на різних етапах терапії спостерігалося у          < 1 % пацієнтів при отриманні лікарського засобу у дозі 10 та 20 мг та приблизно у 3 % пацієнтів при отриманні лікарського засобу у дозі 40 мг. Незначне підвищення вмісту від повної відсутності або незначної кількості до + спостерігалося і при отриманні лікарського засобу у дозі 20 мг. У більшості випадків прояви протеїнурії знижувалися або зникали самостійно на тлі продовження терапії. За даними досліджень та постмаркетингових спостережень дотепер не виявлено причинно-наслідкового зв’язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

На тлі застосування лікарського засобу відзначено випадки гематурії, за даними досліджень частота її мала.

Вплив на скелетну мускулатуру: ураження скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (у тому числі міозит), зрідка – рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю чи без неї були зафіксовані при застосуванні будь-яких доз розувастатину, особливо > 20 мг.

У пацієнтів, які отримували розувастатин, спостерігалося залежне від дози підвищення рівня КК. У більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. При підвищенні рівня КК > 5×ВМН подальшу терапію слід відмінити.

Вплив на печінку: як і при прийомі інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, підвищення активності трансаміназ, залежне від дози, спостерігалося у невеликої кількості пацієнтів, які отримували розувастатин. У більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. При застосуванні розувастатину також відзначалося підвищення рівнів HbA1c.

При застосуванні деяких зі статинів спостерігалися такі побічні явища: розлад статевих функцій, інтерстиціальне захворювання легенів, особливо при проведенні довготривалої терапії.

Частота випадків рабдоміолізу, серйозних порушень з боку нирок та печінки (виражених переважно зростанням активності печінкових трансаміназ) підвищується при застосуванні лікарського засобу у дозі 40 мг.

У процесі післяреєстраційного застосування лікарського засобу ідентифіковано таку небажану реакцію, як летальна та нелетальна печінкова недостатність. Оскільки про цю реакцію повідомляли спонтанно із групи пацієнтів невизначеної кількості, неможливо достовірно оцінити її частоту або встановити наявність причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням лікарського засобу.

Зрідка у післяреєстраційному періоді повідомляли про порушення когнітивних функцій (наприклад, погіршення пам’яті, забудькуватість, амнезія, сплутаність свідомості), що асоціюються із застосуванням статинів. Про такі когнітивні проблеми повідомляли у зв’язку з усіма статинами. Явища, про які йдеться у повідомленнях, зазвичай носять легкий характер і минають після відміни статинів, а також мають різний період до появи симптомів (від 1 дня до років) та до зникнення симптомів (медіана – 3 тижні).

Діти.

Підвищення рівня КК > 10×ВМН та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше у 52-тижневому клінічному дослідженні з участю дітей порівняно з дорослими (див. розділ «Особливості застосування»). Проте профіль безпеки розувастатину у дітей був подібним до такого у дорослих.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Для лікарського засобу не вимагається спеціальних температурних умов зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 3 або 10 блістерів у картонній пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Лабораторіос ЛІКОНСА, С.А.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Авда. Міралкампо, 7, Пол. Інд. Міралкампо, Азукека де Енарес, Гвадалахара, 19200, Іспанія.