ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

Роксампекс

(Roxampex)

 

 

Склад:

діючі речовини: розувастатин (у вигляді кальцію розувастатину), амлодипін (у вигляді амлодипіну бесилату) та периндоприл (у вигляді периндоприлу терт-бутиламіну);

1 таблетка містить:

20 мг розувастатину у вигляді кальцію розувастатину, 10 мг амлодипіну у вигляді амлодипіну бесилату та 8 мг периндоприлу у вигляді периндоприлу терт-бутиламіну або

20 мг розувастатину у вигляді кальцію розувастатину, 5 мг амлодипіну у вигляді амлодипіну бесилату та 8 мг периндоприлу у вигляді периндоприлу терт-бутиламіну; або

20 мг розувастатину у вигляді кальцію розувастатину, 5 мг амлодипіну у вигляді амлодипіну бесилату та 4 мг периндоприлу у вигляді периндоприлу терт-бутиламіну; або

10 мг розувастатину у вигляді кальцію розувастатину, 10 мг амлодипіну у вигляді амлодипіну бесилату та 8 мг периндоприлу у вигляді периндоприлу терт-бутиламіну; або

10 мг розувастатину у вигляді кальцію розувастатину, 5 мг амлодипіну у вигляді амлодипіну бесилату та 8 мг периндоприлу у вигляді периндоприлу терт-бутиламіну; або

10 мг розувастатину у вигляді кальцію розувастатину, 5 мг амлодипіну у вигляді амлодипіну бесилату та 4 мг периндоприлу у вигляді периндоприлу терт-бутиламіну;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (тип 112 та тип 200, низької вологості), кросповідон (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

плівкова оболонка: спирт полівініловий, макрогол 3350, титану діоксид (Е 171), тальк, заліза оксид червоний (Е 172)^{1, 2}, заліза оксид чорний (Е 172) ^{1, 2, 3}, заліза оксид жовтий (Е 172) ¹.

¹Не міститься у таблетках по 20 мг/10 мг/8 мг.

²Не міститься у таблетках по 20 мг/5 мг/8 мг та 10 мг/10 мг/8 мг.

³Не міститься у таблетках по 20 мг/5 мг/4 мг.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

20 мг/10 мг/8 мг

Білі круглі злегка двоопуклі зі скошеними краями таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з вигравіруваною позначкою PАR6 на одному боці таблетки.

20 мг/5 мг/8 мг

Світло-жовті круглі злегка двоопуклі зі скошеними краями таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з вигравіруваною позначкою PAR5 на одному боці таблетки.

20 мг/5 мг/4 мг

Світло-помаранчево-рожеві круглі злегка двоопуклі зі скошеними краями таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з вигравіруваною позначкою PAR4 на одному боці таблетки.

10 мг/10 мг/8 мг

Жовтувато-коричневі круглі злегка двоопуклі зі скошеними краями таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з вигравіруваною позначкою PAR3 на одному боці таблетки.

10 мг/5 мг/8 мг

Блідо рожевувато-коричневі круглі злегка двоопуклі зі скошеними краями таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з вигравіруваною позначкою PAR2 на одному боці таблетки.

10 мг/5 мг/4 мг

Сірувато-рожеві круглі злегка двоопуклі зі скошеними краями таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з вигравіруваною позначкою PAR1 на одному боці таблетки.

 

Фармакотерапевтична група. Ліпідокорегуючі комбіновані засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, інші комбінації. Розувастатин, амлодипін та периндоприл. Код АТХ C10B X14.

 

Фармакологічні властивості.

Роксампекс є комбінацією терт-бутиламінової солі периндоприлу — інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), амлодипіну — блокатора кальцію і розувастатину — селективного та конкуруючого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази. Фармакологічні властивості обумовлюються властивостями кожного з компонентів, застосованих окремо.

Механізм дії

Пов’язаний з розувастатином

Розувастатин є селективним та конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А на мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зниження концентрації холестерину.

Розувастатин збільшує кількість печінкових рецепторів до ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, і призводить до пригнічення синтезу в печінці ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість часток ЛПДНЩ та ЛПНЩ.

Пов’язаний з периндоприлом

Периндоприл є інгібітором АПФ, що перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ – вазоконстриктивну речовину, а також спричиняє розпад вазодилататорного агента брадикініну з утворенням неактивного гептапептиду.

Інгібування периндоприлом АПФ призводить до:

- зниження секреції альдостерону;

- підвищення активності реніну у плазмі крові, оскільки альдостерон більше не спричиняє негативної зворотної реакції;

- зниження загальної периферичної резистентності з переважною дією на судинне русло у м’язах та нирках без супутньої сольової та водної затримки або рефлекторної тахікардії при хронічному лікуванні.

Периндоприл чинить антигіпертензивну дію також у пацієнтів з низькою або нормальною концентрацією реніну.

Периндоприл діє через активний метаболіт периндоприлат. Інші метаболіти неактивні.

Периндоприл полегшує роботу серця:

- вазодилататорною дією на вени, ймовірно, за рахунок змін метаболізму простагландинів: зменшення переднавантаження;

- знижуючи загальний периферичний судинний опір: зниження постнавантаження.

Дослідження, проведені за участю пацієнтів із серцевою недостатністю, показали:

- зниження тиску наповнення лівого та правого шлуночків;

- зниження загального периферичного судинного опору;

- зростання серцевого викиду та покращення серцевого індексу;

- збільшення регіонарного кровообігу у м’язах.

Окрім того, значно покращуються показники тестів з фізичним навантаженням.

Пов’язаний з амлодипіном

Амлодипін – інгібітор потоку іонів кальцію, що належить до дигідропіридинової групи (блокатор повільних кальцієвих каналів, або блокатор іонів кальцію), блокує надходження іонів кальцію крізь мембрани до клітин гладких м’язів міокарда та судин.

Механізм гіпотензивної дії амлодипіну зумовлений безпосереднім впливом на гладкі м’язи судин.

Фармакодинаміка.

Периндоприл

Периндоприл ефективно знижує артеріальний тиск при артеріальній гіпертензії будь-якого ступеня: легкій, помірній та тяжкій. Зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску спостерігається у пацієнта як у положенні лежачи, так і стоячи. Максимальний антигіпертензивний ефект розвивається через 4–6 годин після прийому одноразової дози та зберігається більше доби. Периндоприл має високий рівень остаточного блокування інгібітора АПФ (приблизно 80 %) через 24 години після застосування.

У пацієнтів, які реагували на лікування, нормалізація артеріального тиску відбувається протягом місяця та зберігається без виникнення тахіфілаксії.

Припинення терапії не має зворотного впливу на гіпертонію.

Периндоприл виявляє судинорозширювальні властивості, відновлює еластичність великих артерій, коригує гістоморфометричні зміни резистентності артерій та зменшує гіпертрофію лівого шлуночка. У разі додавання за необхідності тіазидного діуретика розвивається додатковий синергізм.

Комбінація інгібітора АПФ та тіазидного діуретика знижує ризик виникнення гіпокаліємії, що є можливою при застосуванні діуретика як монотерапії.

Дані клінічних досліджень при подвійній блокаді ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Супутнє застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II було досліджено у двох широкомасштабних рандомізованих (рандомно поділених) контрольованих дослідженнях [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone і Ramipril Global Endpoint Trial) і VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)].

ONTARGET — дослідження за участю пацієнтів із серцево-судинним чи цереброваскулярним захворюваннями в анамнезі або цукровим діабетом ІІ типу, що супроводжується ознаками ураження органа-мішені. VA NEPHRON-D — дослідження за участю пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу та діабетичною нефропатією.

Дослідження не виявили значущого сприятливого впливу на стан пацієнтів із захворюваннями нирок та/або серцево-судинної системи і на летальність від них, тоді як порівняно з монотерапією відзначався підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотонії. З огляду на схожість фармакодинамічних властивостей, ці результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II.

Супутнє застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II протипоказано пацієнтам з діабетичною нефропатією.

ALTITUDE (дослідження аліскірену при діабеті ІІ типу із використанням кінцевих точок серцево-судинного захворювання та захворювання нирок) — дослідження переваг лікування при додаванні аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або блокатором рецептора ангіотензину ІІ пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу та/або хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням. Дослідження було припинено достроково у зв’язку з підвищеним ризиком небажаних наслідків. Смертність від серцево-судинних захворювань, випадки інсульту, а також повідомлення про небажані явища й серйозні ускладнення (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія або порушення функції нирок) були найчастішими в групі, яка приймала аліскірен, порівняно з групою плацебо.

Амлодипін

Механізм антигіпертензивної дії препарату обумовлений розслаблюючим ефектом на гладкі м’язи судин. Точний механізм дії амлодипіну при стенокардії не встановлено, але відомо, що амлодипін зменшує ішемію міокарда двома шляхами:

 - розширює периферичні артеріоли і знижує загальний периферичний опір (постнавантаження), на подолання якого використовується робота серця. Оскільки частота серцевих скорочень не змінюється, зменшення навантаження на серце сприяє зниженню витрат енергії та потреби у кисні;

 - ймовірно, розширює основні коронарні артерії та коронарні артеріоли як у незмінених, так і в ішемізованих зонах міокарда. Це збільшує надходження кисню в міокард у пацієнтів зі спазмом коронарних артерій (стенокардія Принцметала, або варіантна стенокардія). У пацієнтів з артеріальною гіпертензією дозування 1 раз на добу забезпечує клінічно значуще зниження артеріального тиску (як у положенні стоячи, так і лежачи) протягом усього 24-годинного інтервалу. Через повільний початок дії гостра артеріальна гіпотензія не характерна при прийомі амлодипіну.

У пацієнтів зі стенокардією прийом амлодипіну 1 раз на добу підвищує загальну тривалість навантажувального тесту, подовжує час до настання нападу стенокардії та час до депресії сегмента ST на 1 мм, а також зменшує частоту нападів стенокардії і прийом таблеток нітрогліцерину (гліцеринтринітрату).

Амлодипін не асоціюється з побічними ефектами з боку метаболізму або змінами показників ліпідів плазми крові, тому його можна призначати пацієнтам з астмою, цукровим діабетом та подагрою.

Застосування пацієнтам з ішемічною хворобою серця (ІХС)

Ефективність амлодипіну в профілактиці клінічних явищ у пацієнтів з ІХС було оцінено в незалежному багатоцентровому рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному за участю 1997 пацієнтів, «Порівняння амлодипіну з еналаприлом, спрямоване на зниження частоти тромбозів» (CAMELOT). 663 з цих пацієнтів отримували амлодипін у дозі 5–10 мг, 673 пацієнта — еналаприл у дозі 10–20 мг і 655 пацієнтів — плацебо на додаток до стандартної терапії статинами, бета-блокаторами, діуретиками і ацетилсаліциловою кислотою протягом 2 років. Результати ефективності показують, що лікування амлодипіном пов’язане з меншою кількістю госпіталізацій при стенокардії і реваскуляризаційних процедур у пацієнтів з ІХС.

Пацієнти із серцевою недостатністю

Гемодинамічні дослідження та засновані на навантажені контрольовані клінічні дослідження за участю пацієнтів із серцевою недостатністю функціонального класу II–IV за NYHA показали, що амлодипін не призвів до клінічного погіршення, що визначалося за переносимістю вправ, за фракцією викиду лівого шлуночка та клінічною симптоматикою.

У плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE) за участю пацієнтів із серцевою недостатністю (класи III–IV за NYHA), які отримували дигоксин, діуретики та інгібітори АПФ, було показано, що амлодипін не збільшує ризику летального наслідку або об’єднаного ризику смертності та захворюваності в пацієнтів із серцевою недостатністю.

У проспективному довготривалому плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE-2) амлодипіну за участю пацієнтів із серцевою недостатністю (класи III і IV за NYHA) без клінічних симптомів або об’єктивних даних, які б свідчили про ішемічну хворобу серця, при лікуванні інгібіторами АПФ, препаратами наперстянки та діуретиками в постійних дозах амлодипін не впливав на смертність загалом та на смертність в результаті серцево-судинних захворювань зокрема. У цій самій популяції амлодипін асоціювався зі збільшенням числа набряків легень.

Клінічне дослідження для профілактики інфаркту міокарда (ALLHAT)

Було проведено рандомізоване подвійно сліпе клінічне дослідження захворюваності і смертності «Клінічне випробування для профілактики інфаркту міокарда з артеріальним тиском і зниженням ліпідів» (ALLHAT) для порівняння новіших методів лікування: амлодипіну 2,5–10 мг/добу (блокатор кальцієвих каналів) або лізиноприлу 10–40 мг/добу (інгібітор АПФ) як терапії першої лінії в порівнянні з лікуванням тіазидовим діуретиком хлороталідоном 12,5–25 мг/добу при легкій і помірній гіпертензії.

Загалом 33357 пацієнтів з гіпертонічною хворобою віком від 55 років рандомізували і спостерігали в середньому протягом 4,9 року. Пацієнти мали принаймні один додатковий фактор ризику ішемічної хвороби серця, включаючи інфаркт міокарда або інсульт (> 6 місяців до включення в дослідження) або підтверджені інші атеросклеротичні серцево-судинні захворювання (ССЗ) (в цілому 51,5 %), цукровий діабет ІІ типу (36,1 %), холестерин - ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ) < 35 мг/дл, або < 0,906 ммоль/л (11,6 %), гіпертрофію лівого шлуночка, діагностовану за допомогою електрокардіограми або ехокардіографії (20,9 %), паління (21, 9 %).

Первинна кінцева точка складалася зі смертельної ішемічної хвороби серця або нелетального інфаркту міокарда. Первинна кінцева точка достовірно не відрізнялася при терапіях на основі амлодипіну і хлороталідону: відносний ризик (ВР) 0,98, 95 % ДІ (0,90–1,07), р = 0,65. Серед вторинних кінцевих точок частота серцевої недостатності (частина складеного комбінованого серцево-судинного показника) була значно вищою в групі амлодипіну порівняно з групою хлороталідону (10,2 % проти 7,7 %, ВР 1,38, 95 % ДІ (1,25–1,52), < 0,001). Однак не було суттєвої різниці між амлодипіном і хлороталідоном при лікуванні будь-якого захворювання, що стало причиною смерті: ВР 0,96, 95 % ДІ (0,89–1,02), р = 0,20.

Розувастатин

Розувастатин знижує підвищені концентрації холестерину (ХС) ЛПНЩ, загального холестерину (ЗХС) та тригліцеридів і збільшує концентрації ХС ЛПВЩ. Він також значно знижує концентрацію аполіпопротеїну B, холестерину ліпопротеїнів невисокої щільності (ХС ЛПНВЩ), ХС ЛПДНЩ, тригліцеридів ЛПДНЩ та збільшує концентрацію аполіпопротеїну А-І. Розувастатин також зменшує співвідношення ХС ЛПНЩ/ ХС ЛПВЩ, ЗХС/ ХС ЛПВЩ та ХС ЛПНВЩ/ ХС ЛПВЩ, а також аполіпопротеїну В/ аполіпопротеїну А-І.

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку лікування, а 90 % максимального ефекту лікування досягається через 2 тижні. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні та підтримується протягом лікування.

Розувастатин ефективний для дорослих з гіперхолестеролемією, з гіпертригліцеридемією або без, незалежно від раси, статі або віку та для окремих груп пацієнтів, наприклад із цукровим діабетом або сімейною гіперхолестеролемією.

Об’єднані дані ІІІ фази показали ефективність розувастатину при лікуванні більшості пацієнтів з гіперхолестеролемією типу ІІа та IIb (середній вихідний рівень ХС ЛПНЩ понад 4,8 ммоль/л) згідно з цільовими показниками, визнаними Європейським товариством з атеросклерозу (EAS; 1998): понад 80 % пацієнтів, які отримували дозу 10 мг, досягли цільових рівнів ХС ЛПНЩ (< 3 ммоль/л).

У великому дослідженні за участю 435 пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеролемією розувастатин призначали у дозах від 20 мг до 80 мг при інтенсивному титруванні. Усі дози мали позитивний вплив на параметри ліпідів та на лікування. Після титрування щоденної дози 40 мг (12 тижнів лікування) ХС ЛПНЩ був знижений на 53 %. 33 % пацієнтів досягли цільових показників EAS для рівнів ХС ЛПНЩ (< 3 ммоль/л).

У відкритому дослідженні за участю 42 пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеролемією оцінювали вплив розувастатину у дозі 20–40 мг при інтенсивному титруванні. У загальній групі середнє зниження ХС ЛПНЩ досягало 22 %.

У клінічних дослідженнях з обмеженою кількістю пацієнтів розувастатин мав адитивний вплив на зниження рівня тригліцеридів при застосуванні у комбінації з фенофібратом та підвищення рівнів ХС ЛПВЩ при застосуванні у комбінації з ніацином (див. розділ «Особливості застосування»).

У багатоцентровому подвійному плацебо-контрольованому клінічному дослідженні (METEOR) 984 пацієнти віком від 45 до 70 років з низьким ризиком розвитку серцево-судинного захворювання (ССЗ) (визначеним як ризик за фремінгемською шкалою < 10 % після 10 років) та середнім рівнем ХС ЛПНЩ 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), але із субклінічним атеросклерозом [виявленим за товщиною комплексу інтима-медіа (КІМ)] приймали 40 мг розувастатину 1 раз на добу протягом 2 років. Розувастатин значно знизив рівень прогресування максимальної товщини КІМ для 12 ділянок каротидних артерій порівняно з плацебо – на -0,0145 мм/рік [95 % ДІ -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Зміна вихідного рівня сягала -0,0014 мм/рік [-0,12 %/рік (незначний)] для розувастатину порівняно з прогресією +0,0131 мм/рік [1,12 % /рік (p < 0,0001)] для плацебо. Не було встановлено прямої кореляції між товщиною КІМ та зниженням ризику серцево-судинних подій. Учасники дослідження METEOR мали низький ризик розвитку ССЗ та не представляли цільову популяцію для застосування розувастатину у дозі 40 мг. Дозу 40 мг слід призначати пацієнтам з тяжкою гіперхолестеролемією і високим серцево-судинним ризиком (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У дослідженні JUPITER оцінювали вплив розувастатину на виникнення великих атеросклеротичних серцево-судинних ускладнень у 17802 чоловіків (³ 50 років) та жінок (³ 60 років).

Учасники дослідження були рандомізовані на прийом плацебо (n = 8901) або розувастатину у дозі 20 мг на добу (n = 8901) протягом 2 років у середньому.

Концентрація ХС ЛПНЩ знизилась на 45 % (p < 0,001) у групі розувастатину порівняно з групою плацебо.

У подальшому аналізі підгрупи пацієнтів з високим ризиком за фремінгемською шкалою > 20 % (1558 учасників) при лікуванні розувастатином порівняно з плацебо було виявлено значне зниження комбінованої кінцевої точки, що включала серцево-судинну смерть, інсульт чи інфаркт міокарда (p = 0,028). Абсолютне зниження частоти ускладнень становило 8,8 на 1000 пацієнто-років. У цій групі з високим ризиком (p = 0,193) показник загальної смертності не змінився. У наступному аналізі підгрупи пацієнтів (n = 9302) з високим ризиком за шкалою SCORE ³ 5 % (з екстраполяцією для включення осіб віком понад 65 років) відзначалось значне зниження комбінованої кінцевої точки, що включала серцево-судинну смерть, інсульт та інфаркт міокарда (p = 0,0003), при лікуванні розувастатином порівняно з плацебо. Абсолютне зниження рівня ускладнень становило 5,1 на 1000 пацієнто-років. Загальна летальність не змінилася у цій групі з високим ризиком (p = 0,076).

У дослідженні JUPITER кількість осіб, які припинили прийом досліджуваного препарату через побічну реакцію, становила 6,6 % у групі розувастатину та 6,2 % у групі плацебо. Найчастішими побічними реакціями, що призвели до припинення лікування були: міалгія (0,3 % у групі розувастатину, 0,2 % у групі плацебо), біль у животі (0,03 % у групі розувастатину, 0,02 % у групі плацебо) та висип (0,02 % у групі розувастатину, 0,03 % у групі плацебо). Найчастішими побічними реакціями, що відзначалися частіше або так само, як і при застосуванні плацебо, були: інфекція сечовивідних шляхів (8,7 % у групі розувастатину, 8,6 % у групі плацебо), назофарингіт (7,6 % у групі розувастатину, 7,2 % у групі плацебо), біль у спині (7,6 % у групі розувастатину, 6,9 % у групі плацебо) та міалгія (7,6 % у групі розувастатину, 6,6 % у групі плацебо).

Фармакокінетика.

Розувастатин

Абсорбція

Максимальна концентрація розувастатину у плазмі крові досягається приблизно через 5 годин після перорального застосування. Абсолютна біодоступність – близько 20 %.

Розподіл

Розувастатин екстенсивно перетворюється у печінці, яка є первинним центром синтезу холестерину та кліренсу ХС ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Близько 90 % розувастатину зв’язуються з білками плазми крові, головним чином з альбуміном.

Біотрансформація

Розувастатин проходить обмежений метаболізм (приблизно 10 %). Дослідження метаболізму in vitro із застосуванням гепатоцитів людини вказують на те, що розувастатин піддається тільки мінімальному метаболізму на основі Р450, який не має клінічного значення. CYP2C9 був основним ізоферментом, що брав участь у метаболізмі, 2С19, 3А4 та 2D6 були залучені меншою мірою. Основними визначеними метаболітами є метаболіти N-дезметилу та лактону. Метаболіт N-дезметил є приблизно на 50 % менш активним, ніж розувастатин, форма лактону вважається клінічно неактивною. Розувастатин має більше 90 % інгібіторної активності відносно ГМГ-КоА-редуктази, що циркулює у загальному кровообігу.

Виведення

Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з фекаліями (складається з абсорбованої та неабсорбованої активної речовини), а решта виводиться із сечею. Приблизно 5 % виводиться із сечею у незміненому вигляді. Період напіввиведення з плазми становить приблизно 20 годин. Період напіввиведення не збільшується при високому дозуванні. Геометричний середній плазмовий кліренс становить приблизно 50 літрів на годину (коефіцієнт варіації 21,7 %). Як і в інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, захоплення печінкою розувастатину залучає мембранний транспортер OATP-C. Цей транспортер є важливим для виведення розувастатину з печінки.

Лінійність/нелінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно до збільшення дози. Немає жодної зміни фармакокінетичних параметрів після багаторазового щоденного застосування.

Вік та стать

На фармакокінетику розувастатину у дорослих значуще не впливали вік та стать пацієнта. Фармакокінетика розувастатину у дітей та підлітків з гетерозиготною сімейною гіперхолестеролемією подібна або нижча, ніж така у дорослих добровольців (див. розділ «Діти» нижче).

Раса

Фармакокінетичні дослідження демонструють підвищення приблизно в 2 рази AUC та С_max розувастатину у пацієнтів — представників народів Азії (японців, китайців, філіппінців, в’єтнамців та корейців) порівняно з відповідними показниками у пацієнтів європеоїдної раси; у індійців спостерігається збільшення приблизно в 1,3 раза середніх значень AUC та С_max. Фармакокінетичний аналіз групи пацієнтів не виявив жодної клінічно значущої різниці у фармакокінетиці між представниками європеоїдної та негроїдної рас.

Порушення функції нирок

Під час дослідження за участю пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок легке або помірне захворювання нирок не вплинуло на концентрацію розувастатину або метаболіту N-дезметилу у плазмі крові. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація у плазмі крові збільшилася у 3 рази, а концентрація метаболіту N-дезметилу порівняно з відповідними показниками у здорових добровольців — у 9 разів. Концентрації розувастатину у плазмі крові у стабільному стані у пацієнтів, які проходять сеанси гемодіалізу, були приблизно на 50 % більшими, ніж у здорових добровольців.

Порушення функції печінки

Під час дослідження за участю пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки не було виявлено жодного доказу підвищення експозиції розувастатину у пацієнтів з показниками 7 та менше за класифікацією Чайлда – П’ю. Однак підвищена щонайменше у 2 рази системна експозиція спостерігалась у двох пацієнтів з показниками 8 та 9 за класифікацією Чайлда – П’ю.

Генетичні поліморфізми

Розподіл інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі розувастатину, включає транспортні білки OATP1B1 та BCRP. У пацієнтів з генетичними поліморфізмами SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищення впливу розувастатину. Окремі поліморфізми SLCO1B1 c.521CC та ABCG2 c.421AA пов’язані з високим впливом розувастатину (AUC) у порівнянні з генотипами SLCO1B1 c.521TT або ABCG2 c.421CC. Ці окремі генотипи не встановлені у клінічній практиці, але для пацієнтів з такими типами поліморфізмів рекомендована нижча щоденна доза розувастатину.

Периндоприл

Абсорбція

Після перорального застосування абсорбція периндоприлу відбувається швидко, а пікова концентрація досягається протягом 1 години. Період напіввиведення периндоприлу з плазми дорівнює 1 годині.

Розподіл

Об’єм розподілу вільного периндоприлу становить приблизно 0,2 л/кг. Зв’язування білків периндоприлу з білками плазми крові дорівнює 20 %, особливо з АПФ, але залежить від концентрації.

Метаболізм

Периндоприл є проліками. 27 % від загальної кількості периндоприлу, що всмоктався, перетворюється на активний метаболіт периндоприлат. Крім цього, утворюється ще п’ять неактивних метаболітів. Максимальна концентрація периндоприлату у плазмі крові досягається протягом 3–4 годин.

Оскільки наявність їжі у шлунку призводить до зниження перетворення периндоприлу на периндоприлат і, отже, до зменшення біодоступності, периндоприл слід застосовувати перорально вранці перед прийомом їжі.

Виведення

Периндоприлат виводиться із сечею, а період напіввиведення незв’язаної фракції становить приблизно 17 годин, обумовлюючи стабільний стан протягом 4 днів.

Лінійність/нелінійність

Був продемонстрований лінійний взаємозв’язок між дозою периндоприлу та його концентрацією у плазмі крові.

Пацієнти літнього віку

В осіб літнього віку та пацієнтів із серцевою або нирковою недостатністю знижується виведення периндоприлату.

Порушення функції нирок

При порушенні функції нирок рекомендується змінювати дозу залежно від ступеня порушення (кліренсу креатиніну).

Периндоприлат виводиться з кровообігу шляхом діалізу, його кліренс становить 70 мл/хв.

Порушення функції печінки

При цирозі печінки змінюється кінетика периндоприлу, при цьому печінковий кліренс початкової молекули зменшується наполовину, проте кількість утвореного периндоприлату не змінюється, тому корекція дози лікарського засобу не потрібна (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Амлодипін

Абсорбція

Після перорального прийому терапевтичних доз амлодипін добре абсорбується, максимальна концентрація препарату в плазмі крові досягається через 6–12 год. Абсолютна біодоступність становить 64–80 %.

Біодоступність амлодипіну не залежить від прийому їжі.

Розподіл

Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження іn vitro продемонстрували, що приблизно 97,5 % амлодипіну, що циркулює в загальному кровообігу, зв’язується з білками плазми.

Біотрансформація

Амлодипін активно метаболізується печінкою до неактивних метаболітів, при цьому 10 % вихідної сполуки і 60 % метаболітів виводяться із сечею.

Вивільнення

Період напіввиведення з плазми у кінцевій фазі становить 35–50 годин, що відповідає такому при прийомі препарату 1 раз на добу.

Порушення функції печінки

Зібрано вкрай мало клінічних даних щодо прийому амлодипіну пацієнтами з порушеннями функції печінки. У пацієнтів з печінковою недостатністю спостерігається знижений кліренс амлодипіну, що призводить до подовження періоду напіввиведення та збільшення показника AUC приблизно на 40–60 %.

Пацієнти літнього віку

Час досягнення пікових концентрацій амлодипіну в плазмі однаковий у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку. Кліренс амлодипіну у осіб літнього віку має тенденцію до зменшення, внаслідок чого зростає значення AUC та період напіввиведення. Збільшення показника AUC та подовження періоду напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю були на рівні очікуваних для пацієнтів цієї вікової групи.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний зв’язок

Одночасне застосування периндоприлу з розувастатином призвело до незначного зниження пікових концентрацій периндоприлу та його активного метаболіту периндоприлату приблизно на 10 %, що не впливає на ефективність або безпеку комбінованого застосування периндоприлу і розувастатину.

Одночасне застосування розувастатину з амлодипіном призвело до незначного збільшення пікових концентрацій розувастатину на 16 %, що не вплинуло на ефективність або безпеку застосування розувастатину та амлодипіну в комбінації.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Роксампекс показаний дорослим пацієнтам, стан яких адекватно контролюється одночасним застосуванням монопрепаратів розувастатину, амлодипіну та периндоприлу або розувастатину як монопрепарату та периндоприлу й амлодипіну як двокомпонентного препарату у дозах, що відповідають таким у фіксованій комбінації, для лікування гіпертензії, що супроводжується одним із таких станів:

- первинна гіперхолестеролемія (тип ІІа, у тому числі гетерозиготна сімейна гіперхолестеролемія) або змішана дисліпідемія (тип IIb) – як доповнення до дієти, коли реакція на дієту та інші немедикаментозні методи лікування (наприклад фізичні вправи, зниження маси тіла) є недостатніми;

- гомозиготна сімейна гіперхолестеролемія – як доповнення до дієти та інших методів зниження ліпідів (наприклад аферезу ЛПНЩ) або якщо такі методи лікування не підходять.

 

Протипоказання.

-                 Підвищена чутливість до діючих речовин, інших інгібіторів АПФ, похідних дигідропіридину або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

-                 Порушення функції печінки тяжкого ступеня. Захворювання печінки в активній фазі, у тому числі невідомої етіології, стійке підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові та підвищення рівня будь-якої трансамінази в сироватці більше ніж у 3 рази понад верхню межу норми.

-                 Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

-                 Міопатія.

-                 Одночасне застосування із софосбувіром/велпатасвіром/воксилапревіром (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

-                 Одночасне застосування циклоспорину.

-                 Вагітність та період годування груддю. Препарат протипоказаний жінкам репродуктивного віку, які не використовують відповідні засоби контрацепції.

-                 Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку (набряк Квінке), пов’язаного з попереднім лікуванням інгібіторами АПФ.

-                 Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк.

-                 Одночасне застосування з препаратами, що містять діючу речовину аліскірен, пацієнтам, хворим на цукровий діабет або пацієнтам з нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації < 60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

-                 Екстракорпоральні методи лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

-                 Значний двобічний стеноз ниркових артерій або стеноз артерії єдиної функціонуючої нирки (див. розділ «Особливості застосування»).

-                 Супутнє застосування із сакубітрилом/валсартаном. Терапію препаратом слід розпочинати не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»).

-                 Тяжка артеріальна гіпотензія.

-                 Шок (у тому числі кардіогенний).

-                 Обструкція вихідного тракту лівого шлуночка (наприклад виражений стеноз аорти).

-                 Гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Пов’язані з розувастатином

Вплив на розувастатин препаратів, які приймаються одночасно

Транспортні інгібітори білка

Розувастатин є субстратом для певних транспортних білків, включаючи OATP1B1, що забезпечує печінковий транспорт, та ефлюксного переносника BCRP. Одночасне застосування розувастатину з лікарськими засобами — інгібіторами цих транспортних білків може спричинити підвищення концентрації розувастатину у плазмі крові та збільшення ризику міопатії.

Циклоспорин

При супутньому застосуванні розувастатину з циклоспорином показники AUC розувастатину в середньому у 7 разів перевищують такі у здорових добровольців (див. таблицю 1). Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які приймають циклоспорин (див. розділ «Протипоказання»).

Супутнє застосування не впливало на концентрацію циклоспорину у плазмі крові.

Інгібітори протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. таблицю 1). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/ 100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC та C_max розувастатину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельної корекції дози розувастатину, зважаючи на очікуване зростання його експозиції (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» і таблицю 1).

Гемфіброзил та інші гіполіпідемічні препарати

Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводило до зростання AUC та C_max розувастатину в 2 рази (див. розділ «Особливості застосування»).

З огляду на результати спеціальних досліджень, значної фармакокінетичної взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ніацин (нікотинова кислота) у гіполіпідемічних дозах (≥ 1 г/добу) підвищують ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо тому, що вони здатні призводити до міопатії і при їх застосуванні окремо. Дози 30 мг та 40 мг протипоказані при одночасному застосуванні фібратів (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»). Починати терапію слід з дози 5 мг розувастатину.

Езетиміб

Одночасне застосування 10 мг розувастатину та 10 мг езетимібу пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза (таблиця 1). Однак розвиток побічних реакцій через фармакодинамічну взаємодію між розувастатином та езетимібом не можна виключати (див. розділ «Особливості застосування»).

Антациди

Одночасне введення розувастатину із суспензією антациду, що містить алюмінію та магнію гідроксид, призводить до зменшення концентрації розувастатину у плазмі крові приблизно на 50 %. Цей ефект зменшувався, коли антацид приймали через 2 години після розувастатину. Клінічна значущість взаємодії не вивчалась.

Еритроміцин

Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину знижувало AUC_(0-t) розувастатину на 20 %, а C_max — на 30 %. Така взаємодія може бути спричинена підвищенням перистальтики кишечнику внаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому Р450

Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).

Тикагрелор

Тикагрелор може впливати на виведення розувастатину нирками, що підвищує ризик накопичення розувастатину. Хоча точний механізм невідомий, у деяких випадках одночасне застосування тикагрелору та розувастатину призводило до зниження функції нирок, підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК) та рабдоміолізу.

Взаємодії, що потребують коригування дози розувастатину (див. таблицю 1)

Якщо необхідно застосовувати розувастатин разом з іншими лікарськими засобами, що підвищують його експозицію, дози розувастатину потрібно коригувати. При очікуваному зростанні впливу (AUC) приблизно у 2 рази прийом розувастатину слід розпочати з дози 5 мг на добу. Максимальну добову дозу розувастатину потрібно скоригувати таким чином, щоб його очікувана концентрація певно не перевищувала таку при застосуванні розувастатину в добовій дозі 40 мг за відсутності взаємодії з іншими лікарськими засобами. Наприклад, доза 20 мг розувастатину при одночасному застосуванні з гемфіброзилом (збільшення експозиції в 1,9 раза) або доза 10 мг розувастатину разом з комбінацією атазанавір/ритонавір (збільшення експозиції у 3,1 раза).Якщо при застосуванні лікарського засобу спостерігається збільшення AUC менш ніж у 2 рази, початкову дозу зменшувати не потрібно, але слід дотримуватися обережності при збільшенні дози розувастатину до понад 20 мг.

Таблиця 1

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину (AUC; у порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень

Збільшення AUC розувастатину в 2 рази або більше ніж у 2 рази
Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє	Режим дозування розувастатину	Зміни AUC розувастатину*
Софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (400 мг/ 100 мг/ 100 мг) + воксилапревір (100 мг) один раз на добу протягом 15 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 7,4 раза
Циклоспорин від 75 мг до 200 мг двічі на добу, 6 місяців	10 мг один раз на добу, 10 днів	↑ 7,1 раза
Даролутамід 600 мг двічі на добу, 5 днів	5 мг, одноразова доза	↑ 5,2 раза
Регорафеніб 160 мг один раз на добу, 14 днів	5 мг, одноразова доза	↑ 3,8 раза
Атазанавір 300 мг/ ритонавір 100 мг один раз на добу, 8 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 3,1 раза
Роксадустат 200 мг через день	10 мг, одноразова доза	↑ 2,9 раза
Велпатасвір 100 мг один раз на добу	10 мг, одноразова доза	↑ 2,7 раза
Омбітасвір 25 мг/паритапревір 150 мг/ ритонавір 100 мг один раз на добу/ дасабувір 400 мг двічі на добу, 14 днів	5 мг, одноразова доза	↑ 2,6 раза
Теріфлуномід	Невідомо	↑ 2,5 раза
Гразопревір 200 мг/елбасвір 50 мг один раз на добу, 11 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 2,3 раза
Глекапревір 400 мг/пібрентасвір 120 мг один раз на добу, 7 днів	5 мг один раз на добу, 7 днів	↑ 2,2 раза
Лопінавір 400 мг/ ритонавір 100 мг двічі на добу, 17 днів	20 мг один раз на добу, 7 днів	↑ 2,1 раза
Капматініб 400 мг двічі на добу	10 мг, одноразова доза	↑ 2,1 раза
Клопідогрель 300 мг навантажувальна доза, після якої 75 мг на 24 год	20 мг, одноразова доза	↑ 2 рази
Тафамідіс 61 мг двічі на добу в перший і другий день, один раз на добу з третього по дев’ятий день	10 мг, одноразова доза	↑ 2,0 рази
Фостаматініб 100 мг двічі на добу	20 мг, одноразова доза	↑ 2,0 рази
Фебуксостат 120 мг один раз на добу	10 мг, одноразова доза	1,9 раза
Гемфіброзил 600 мг 2 рази на добу, 7 днів	80 мг, одноразова доза	↑ 1,9 раза
Збільшення AUC розувастатину менше ніж у 2 рази
Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє	Режим дозування розувастатину	Зміни AUC розувастатину*
Елтромбопаг 75 мг один раз на добу, 5 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 1,6 раза
Дарунавір 600 мг/ ритонавір 100 мг двічі на добу, 7 днів	10 мг один раз на добу, 7 днів	↑ 1,5 раза
Типранавір 500 мг/ ритонавір 200 мг двічі на добу, 11 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг двічі на добу	Невідомо	↑ 1,4 раза
Ітраконазол 200 мг один раз на добу, 5 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 1,4 раза **
Езетиміб 10 мг один раз на добу, 14 днів	10 мг один раз на добу, 14 днів	↑ 1,2 раза **
Зниження AUC розувастатину
Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє	Режим дозування розувастатину	Зміни AUC розувастатину*
Еритроміцин 500 мг чотири рази на добу, 7 днів	80 мг, одноразова доза	↓ 20 %
Байкалін 50 мг тричі на добу, 14 днів	20 мг, одноразова доза	↓ 47 %

* Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою % різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збільшення позначено значком ↑, відсутність змін значком ↔, зменшення – ↓.

** Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах розувастатину, у таблиці подано найбільш значуще співвідношення.

Лікарські засоби/комбінації, які не мали клінічно значущого впливу на коефіцієнт AUC розувастатину при одночасному застосуванні: алеглітазар 0,3 мг, 7 днів; фенофібрат 67 мг 3 рази на добу, 7 днів; флуконазол 200 мг 1 раз на добу, 11 днів; фозампренавір 700 мг / ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 8 днів; кетоконазол 200 мг 2 рази на добу, 7 днів; рифампін 450 мг 1 раз на добу, 7 днів; силімарин 140 мг 3 рази на добу, 5 днів.

Вплив розувастатину на лікарські засоби, які приймаються одночасно

Блокатори вітаміну K

На початку терапії або під час титрування дози розувастатину у пацієнтів, які приймають одночасно блокатори вітаміну К (наприклад варфарин або інший антикоагулянт кумарину), може зрости міжнародне нормалізоване відношення (МНВ). Після відміни розувастатину або зменшення його дози МНВ може знизитися. У таких випадках бажано відповідним чином контролювати МНВ.

Пероральні контрацептиви/ гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Підвищення плазмових рівнів слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Немає даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно приймають розувастатин та ГЗТ, тому можливість взаємодії виключати не можна. Однак таку комбінацію широко застосовували жінкам у клінічних дослідженнях і вона добре сприймалась.

Дигоксин

З огляду на дані спеціальних досліджень, клінічно суттєвої взаємодії з дигоксином не очікується.

Фузидова кислота

Дослідження взаємодії розувастатину з фузидовою кислотою не проводили. Ризик міопатії, зокрема рабдоміолізу, підвищується у разі супутнього системного застосування фузидової кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний або фармакокінетичний, або обидва) не вивчений. Повідомлялося про рабдоміоліз (включаючи летальні випадки) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію. Якщо системне лікування фузидовою кислотою необхідне, то застосування розувастатину слід припинити на весь період лікування фузидовою кислотою (див. розділ «Особливості застосування»).

Пов’язані з периндоприлом

Дані клінічних досліджень свідчать, що подвійна блокада РААС шляхом одночасного прийому інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену асоціюється з більш високою частотою побічних реакцій, таких як гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно із застосуванням одного препарату, що впливає на РААС (див. розділи «Фармакодинаміка», «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Лікарські засоби, що спричиняють гіперкаліємію

Деякі лікарські засоби або терапевтичні класи лікарських засобів можуть спричинити гіперкаліємію: аліскірен, солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ, НПЗП, гепарини, імуносупресори, такі як циклоспорин або такролімус, триметоприм, ко-тримоксазол (триметоприм/ сульфаметоксазол). Одночасний прийом вказаних лікарських засобів підвищує ризик виникнення гіперкаліємії.

Одночасне застосування протипоказане (див. розділ «Протипоказання»)

Аліскірен: у пацієнтів, хворих на цукровий діабет, або пацієнтів з порушеною функцією нирок ризик виникнення гіперкаліємії, погіршення функції нирок та кардіоваскулярної захворюваності і летальності підвищується.

Екстракорпоральні методи лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями, такими як високопроточні мембрани для діалізу або гемофільтрації (наприклад поліакрилові мембрани) та для аферезу ЛПНЩ з декстрансульфатом, — підвищується ризик виникнення тяжких анафілактоїдних реакцій (див. розділ «Протипоказання»). У разі необхідності такого лікування слід розглянути можливість використання діалізної мембрани іншого типу або застосування іншого класу антигіпертензивних препаратів.

Сакубітрил/валсартан

Одночасне застосування периндоприлу із сакубітрилом/валсартаном протипоказане, оскільки одночасне застосування інгібіторів АПФ та сакубітрилу/валсартану підвищує ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Розпочинати застосування сакубітрилу/валсартану слід не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози периндоприлу. Терапію периндоприлом слід розпочинати не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Супутнє застосування не рекомендоване (див. розділ «Особливості застосування»)

Аліскірен: у будь-яких інших пацієнтів, як і у хворих на цукровий діабет або пацієнтів з порушеною функцією нирок, ризик виникнення гіперкаліємії, погіршення функції нирок та кардіоваскулярної захворюваності і летальності підвищується.

Одночасне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину

Опубліковано дані про те, що у пацієнтів з атеросклерозом, серцевою недостатністю або цукровим діабетом з ураженням органів-мішеней одночасне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину супроводжувалося підвищенням частоти виникнення артеріальної гіпотензії, непритомності, гіперкаліємії та погіршенням функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності) порівняно з такими при монотерапії препаратами, що впливають на РААС. Подвійна блокада (тобто комбінація інгібітора АПФ з блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ) може бути застосована в окремих випадках з ретельним контролем функції нирок, рівня калію та артеріального тиску.

Естрамустин

Підвищується ризик виникнення побічних реакцій, таких як ангіоневротичний набряк (ангіоедема).

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол)

У пацієнтів, які одночасно застосовують ко-тримоксазол (триметоприм/ сульфаметоксазол), підвищується ризик розвитку гіперкаліємії (див. розділ «Особливості застосування»).

Калійзберігаючі діуретики (наприклад триамтерен, амілорид, окремо або в комбінації), добавки калію або замінники солей, що містять калій

Хоча рівень калію в сироватці звичайно залишається в межах норми, у деяких пацієнтів, які отримують периндоприл, може спостерігатися гіперкаліємія (потенційно летальна), особливо коли розвивається паралельно з порушеннями функції нирок (адитивні ефекти гіперкаліємії).

Калійзберігаючі діуретики (наприклад спіронолактон, триамтерен або амілорид), добавки калію або замінники солей, що містять калій можуть призвести до значного збільшення калію в сироватці крові. Слід з обережністю призначати одночасний прийом периндоприлу з іншими лікарськими засобами, що підвищують рівень калію в сироватці крові, такими як триметоприм і ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), оскільки відомо, що триметоприм діє як калійзберігаючий діуретик амілорид. Комбінація периндоприлу з вищевказаними лікарськими засобами не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»). Однак якщо показано одночасне застосування, їх слід застосовувати з обережністю і ретельно контролювати рівень калію та креатиніну в сироватці крові. Інформацію щодо застосування спіронолактону при серцевій недостатності див. нижче.

Літій

При одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ відзначалося оборотне збільшення концентрації літію в сироватці крові та з’являлись ознаки токсичності. Застосування периндоприлу з літієм не рекомендується, але якщо комбінована терапія необхідна, слід проводити ретельний контроль рівня літію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Супутнє застосування, що потребує особливої обережності

Протидіабетичні препарати (інсулін, пероральні протидіабетичні засоби)

Епідеміологічні дослідження показали, що одночасне застосування інгібіторів АПФ і протидіабетичних препаратів (інсуліни, пероральні протидіабетичні засоби) може підвищувати ефект зниження рівня глюкози в крові з ризиком гіпоглікемії. Це явище виявилося більш імовірним протягом перших тижнів комбінованого лікування та у пацієнтів з порушеннями функції нирок.

Баклофен

Посилення антигіпертензивної дії. Необхідно проводити моніторинг артеріального тиску та функції нирок, у разі необхідності слід скоригувати дозування.

Некалійзберігаючі діуретики

У пацієнтів, які приймають діуретики, та особливо у тих, у кого порушений водно-електролітний обмін, можливе надмірне зниження артеріального тиску після початку лікування інгібітором АПФ. Імовірність розвитку гіпотензивного ефекту знижується завдяки відміні діуретика, підвищенню об’єму циркулюючої крові або споживанню солі перед початком терапії периндоприлом. Лікування слід розпочинати з низьких доз та поступово їх збільшувати.

При артеріальній гіпертензії, коли попередньо призначений діуретик міг спричинити недостатність води/електролітів, його необхідно відмінити перед початком лікування інгібітором АПФ (у таких випадках прийом діуретика може бути поновлено з часом) або призначити інгібітор АПФ у низькій дозі з поступовим її підвищенням.

При застійній серцевій недостатності на тлі прийому діуретика прийом інгібітора АПФ слід розпочинати з мінімальної дози, можливо, після зниження дози діуретика.

У будь-якому випадку необхідно контролювати функцію нирок (рівень креатиніну) протягом перших тижнів лікування інгібітором АПФ.

Калійзберігаючі діуретики (еплеренон, спіронолактон)

При супутньому застосуванні еплеренону або спіронолактону в дозах від 12,5 мг до 50 мг на добу з низькими дозами інгібіторів АПФ у пацієнтів із серцевою недостатністю ІІ–ІV функціональних класів за шкалою Нью-Йоркською кардіологічної асоціації (NYHA) і фракцією викиду < 40 %, які раніше приймали інгібітори АПФ та петльові діуретики, існує ризик виникнення гіперкаліємії (потенційно летальної), особливо у разі недотримання рекомендацій щодо призначення такої комбінації. Перед початком застосування такої комбінації слід переконатися у відсутності гіперкаліємії та порушення функції нирок. Рекомендовано проводити ретельний моніторинг каліємії та креатинемії щотижнево під час першого місяця лікування та щомісячно надалі.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) (включаючи високі дози ацетилсаліцилової кислоти ≥ 3 г/добу)

Прийом НПЗП (зокрема ацетилсаліцилової кислоти в протизапальних дозуваннях, інгібіторів циклооксигенази-2 та неселективних НПЗП) може спричинити зниження антигіпертензивної дії інгібіторів АПФ. Крім того, НПЗП та інгібітори АПФ додатково підвищують рівень калію в сироватці крові, що може призвести до погіршення функції нирок, включаючи гостру ниркову недостатність, особливо у пацієнтів з порушеннями функції нирок. Комбінацію слід приймати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Пацієнтів слід забезпечити належною кількістю рідини та слід розглянути питання моніторингу функції нирок після початку супутньої терапії, а також періодичного контролю надалі.

Препарати, що підвищують ризик розвитку ангіоневротичного набряку

Рацекадотрил

Відомо, що інгібітори АПФ (наприклад периндоприл) можуть спричинити розвиток ангіоневротичного набряку. Цей ризик зростає при одночасному застосуванні з рацекадотрилом (лікарським засобом, який використовується для лікування гострої діареї).

Інгібітори mTOR (наприклад сиролімус, еверолімус, темсиролімус)

У пацієнтів, які одночасно застосовують інгібітори mTOR, підвищується ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Особливості застосування»).

Супутнє застосування, що потребує обережності

Антигіпертензивні засоби та вазодилататори

Супутнє застосування антигіпертензивних засобів може підвищити гіпотензивний ефект периндоприлу. Супутнє застосування з нітрогліцерином та іншими нітратами або з іншими вазодилататорами може сприяти додатковому зниженню артеріального тиску.

Гліптини (лінагліптин, саксагліптин, ситагліптин, вілдагліптин)

У пацієнтів, яким призначено комбінацію гліптину та інгібітора АПФ, підвищується ризик виникнення ангіоневротичного набряку внаслідок того, що гліптин знижує активність дипептилпептидази-ІV (ДПП-ІV).

Трициклічні антидепресанти/антипсихотики/анестетики

Одночасне застосування деяких анестетиків, трициклічних антидепресантів або антипсихотропних засобів з інгібіторами АПФ може призвести до подальшого зниження артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»).

Симпатоміметики можуть послабляти антигіпертензивну дію інгібіторів АПФ.

Препарати золота

Повідомляли про рідкі нітроїдні реакції (симптоми включають почервоніння обличчя, нудоту, блювання та гіпотензію) у пацієнтів, які одночасно отримують терапію препаратами золота (натрію ауротималат) та інгібітори АПФ, включаючи периндоприл.

Циклоспорин

Гіперкаліємія може виникати при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ з циклоспорином. Рекомендується контролювати рівень калію у сироватці крові.

Гепарин

У разі одночасного застосування інгібіторів АПФ з гепарином може виникнути гіперкаліємія. Рекомендується контролювати рівень калію у сироватці крові.

Пов’язані з амлодипіном

Вплив інших лікарських засобів на амлодипін

Інгібітори CYP3A4

Одночасне застосування амлодипіну та інгібіторів CYP3A4 потужної або помірної дії (інгібітори протеаз, азольні протигрибкові засоби, макроліди, такі як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може призвести до значущого збільшення експозиції амлодипіну, що підвищує ризик виникнення артеріальної гіпотензії. Клінічне значення таких змін може бути більш вираженим у пацієнтів літнього віку. Може бути необхідним клінічне спостереження за станом пацієнта та підбір дози.

Індуктори CYP3A4

Концентрації амлодипіну в плазмі крові можуть змінюватися при одночасному застосуванні з відомими індукторами CYP3A4. Тому слід контролювати артеріальний тиск і коригувати дозу під час і після одночасного застосування, особливо при використанні потужних індукторів CYP3A4 (наприклад рифампіцину, препаратів звіробою (Hypericum perforatum)).

Дантролен (інфузії)

У дослідженнях на тваринах спостерігали шлуночкові фібриляції з летальним наслідком та серцево-судинний колапс, що виникали внаслідок застосування верапамілу разом із внутрішньовенним введенням дантролену. Через ризик розвитку гіперкаліємії рекомендується уникати застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, схильним до злоякісної гіпертермії пацієнтам та при лікуванні злоякісної гіпертермії.

Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби

Гіпотензивний ефект амлодипіну потенціює гіпотензивний ефект інших антигіпертензивних засобів.

Такролімус

Існує ризик підвищення рівня такролімусу в крові при одночасному застосуванні з амлодипіном, однак фармакокінетичний механізм такої взаємодії повністю не встановлено. Щоб уникнути токсичності такролімусу, при супутньому застосуванні амлодипіну потрібен регулярний моніторинг рівня такролімусу в крові, а у разі необхідності – корекція дозування.

Інгібітори mTOR (мішень рапаміцину ссавців)

Інгібітори mTOR, такі як сиролімус, темсиролімус і еверолімус, є субстратами CYP3A. Амлодипін є слабким інгібітором CYP3A. Амлодипін може збільшувати вплив інгібіторів mTOR при одночасному застосуванні.

Циклоспорин

Досліджень взаємодії циклоспорину та амлодипіну при застосуванні здоровим добровольцям або іншим групам пацієнтів не проводили, за винятком застосування пацієнтам із трансплантованою ниркою, у яких спостерігалося мінливе підвищення залишкової концентрації циклоспорину (в середньому на 0–40 %). Пацієнтам із трансплантованою ниркою, які застосовують амлодипін, слід контролювати концентрації циклоспорину та у разі необхідності – зменшувати його дозу.

Симвастатин

Одночасне застосування багаторазових доз амлодипіну 10 мг та симвастатину в дозі 80 мг призводило до збільшення експозиції симвастатину на 77 % порівняно із застосуванням лише симвастатину. Для пацієнтів, які застосовують амлодипін, дозу симвастатину слід обмежити до 20 мг на добу.

Клінічні дослідження взаємодії препарату показали, що амлодипін не впливає на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину або варфарину.

Діти

Ступінь взаємодії у дітей невідомий.

 

Особливості застосування.

Стабільна ішемічна хвороба серця

Якщо епізод нестабільної стенокардії (тяжкої чи ні) відбувається протягом першого місяця лікування периндоприлом, перед продовженням лікування слід ретельно оцінити співвідношення користь/ризик.

Артеріальна гіпотензія

Інгібітори АПФ можуть викликати зниження артеріального тиску. Симптоматична гіпотензія рідко спостерігається у пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпотензією і частіше виникає у пацієнтів із втратою об’єму циркулюючої крові, наприклад, через діуретичну терапію, дієтичне обмеження солі, діаліз, діарею або блювання, або у пацієнтів з тяжкою реноваскулярною гіпертензією (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»). Симптоматична гіпотензія спостерігалася у пацієнтів із симптоматичною серцевою недостатністю з або без порушень функції нирок. Найбільш ймовірним є виникнення симптоматичної гіпотензії у пацієнтів з більш тяжким ступенем серцевої недостатності, що проявляється при застосуванні високих доз петльових діуретиків, гіпонатріємії або функціональному порушенні функції нирок. Слід уважно стежити за станом пацієнтів з підвищеним ризиком симптоматичної гіпотензії на початку терапії і при коригуванні дози надалі (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»). Подібних застережних заходів слід вживати при лікуванні пацієнтів з ішемічною хворобою серця або цереброваскулярною хворобою, коли надмірне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

При виникненні значної артеріальної гіпотензії пацієнта слід покласти на рівну поверхню і, якщо необхідно, ввести внутрішньовенно розчин натрію хлориду в концентрації 9 мг/мл (0,9 %). Тимчасова артеріальна гіпотензія не є протипоказанням для подальшого прийому лікарського засобу. Після відновлення об’єму циркулюючої крові та нормалізації артеріального тиску лікування можна відновити.

У деяких пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, що мають нормальний або низький артеріальний тиск, може спостерігатися подальше зниження системного артеріального тиску при застосуванні периндоприлу.

Така реакція на застосування препарату є очікуваною та зазвичай не є підставою для припинення лікування. Якщо артеріальна гіпотензія стає симптоматичною, може бути потрібне зменшення дози або припинення застосування периндоприлу.

Пацієнти з серцевою недостатністю

Пацієнтам із серцевою недостатністю слід з обережністю призначати препарат. У довготривалому плацебо-контрольованому дослідженні за участю пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю (класи ІІІ і IV за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA)) поширеність набряку легень у групі амлодипіну була вищою, ніж у групі плацебо (див. розділ «Фармакодинаміка»). Блокатори кальцієвих каналів, у тому числі амлодипін, слід призначати з обережністю пацієнтам із застійною серцевою недостатністю, оскільки ці препарати можуть збільшувати ризик майбутніх серцево-судинних ускладнень та летальності.

Стеноз аортального або мітрального клапанів/ гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і інші інгібітори АПФ, периндоприл слід застосовувати з обережністю пацієнтам зі стенозом мітрального клапана і обструкцією вихідного тракту лівого шлуночка, такими як стеноз аорти або гіпертрофічна кардіоміопатія.

Порушення функції нирок

У разі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) початкову дозу периндоприлу слід коригувати відповідно до кліренсу креатиніну пацієнта (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), а потім – залежно від відповіді пацієнта на лікування. Регулярний моніторинг рівня калію та креатиніну є частиною нормальної медичної практики таких пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»).

У пацієнтів із симптоматичною серцевою недостатністю гіпотензія після початку терапії інгібітором АПФ може призвести до подальшого погіршення функції нирок. У таких ситуаціях повідомляли про гостре порушення функції нирок, зазвичай оборотне.

У деяких пацієнтів з двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом єдиної нирки, яких лікували інгібіторами АПФ, спостерігалося збільшення вмісту сечовини та креатиніну в сироватці крові, зазвичай оборотні після припинення лікування. Це особливо ймовірно у пацієнтів з порушеннями функції нирок. Також при реноваскулярній гіпертензії існує підвищений ризик розвитку тяжкої гіпотензії та ниркової недостатності. Таким пацієнтам терапію слід починати під пильним медичним наглядом з низьких доз і ретельно титрувати дози. Оскільки лікування діуретиками може бути чинником, що сприяє вищепереліченому, їхнє застосування слід припинити і контролювати функції нирок протягом перших тижнів лікування периндоприлом.

У деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензією без наявного судинного захворювання нирок відзначалося підвищення рівня сечовини і креатиніну в сироватці крові, зазвичай слабке і минуще, особливо при застосуванні периндоприлу одночасно з діуретиками. Це більш імовірно у пацієнтів з уже існуючими порушеннями функції нирок. У таких випадках може бути потрібне зменшення дози та/або припинення прийому діуретика та/або периндоприлу.

Амлодипін таким пацієнтам можна застосовувати у звичайних дозах. Зміни концентрації амлодипіну в плазмі крові не пов’язані зі ступенем ниркової недостатності. Амлодипін не виводиться під час гемодіалізу.

Нейтропенія/агранулоцитоз/тромбоцитопенія/анемія

Були повідомлення про розвиток нейтропенії/агранулоцитозу/тромбоцитопенії/анемії у пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ. У пацієнтів з нормальною функцією нирок і при відсутності інших факторів ризику при прийомі інгібіторів АПФ нейтропенія виникає рідко.

Периндоприл слід застосовувати з особливою обережністю при лікуванні пацієнтів з колагенозами, під час терапії імуносупресорами, алопуринолом, прокаїнамідом або при поєднанні цих обтяжливих факторів, особливо якщо є порушення функції нирок. У декого з таких пацієнтів розвивалися серйозні інфекційні захворювання, які в декількох випадках не піддавалися інтенсивній антибіотикотерапії. У разі застосування периндоприлу таким пацієнтам рекомендується періодично контролювати кількість лейкоцитів у крові. Також пацієнти мають знати, що необхідно сповіщати про будь-який прояв інфекційного захворювання (біль у горлі, лихоманку).

Підвищена чутливість/ ангіоневротичний набряк

Повідомляли про рідкісні випадки виникнення ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, слизових оболонок, язика, голосової щілини та/або гортані у будь-який час протягом застосування інгібіторів АПФ, у тому числі периндоприлу (див. розділ «Побічні реакції»). Такі випадки можуть виникнути у будь-який час протягом лікування.

У таких випадках застосування периндоприлу необхідно негайно припинити і розпочати ретельне спостереження та лікування до повного зникнення симптомів. У разі набряку обличчя та губ стан може поліпшитися без лікування, але застосування антигістамінів полегшить симптоми.

Ангіоневротичний набряк гортані може бути летальним. При набряку язика, голосової щілини або гортані ймовірне виникнення обструкції дихальних шляхів, у цих випадках необхідна невідкладна терапія, яка може включати введення розчину адреналіну та/або заходи для звільнення дихальних шляхів. Пацієнти повинні перебувати під пильним медичним наглядом, поки симптоми не зникнуть повністю.

Найвищий ризик появи ангіоневротичного набряку при застосуванні інгібітора АПФ можливий у пацієнтів з ангіоневротичним набряком в анамнезі, що не пов’язаний з терапією інгібіторами АПФ (див. розділ «Протипоказання»).

Повідомляли про рідкісні випадки виникнення ангіоневротичного набряку кишечнику під час лікування інгібіторами АПФ. У таких пацієнтів спостерігався абдомінальний біль (з нудотою або блюванням чи без них); у деяких випадках не спостерігалося попереднього ангіоневротичного набряку обличчя і рівень С-1 естерази був у нормі. Діагноз ангіоневротичного набряку кишечнику був встановлений під час комп’ютерної томографії черевної порожнини або ультразвукового дослідження, або під час хірургічного втручання. Після відміни інгібітора АПФ симптоми ангіоневротичного набряку зникали. Можливість ангіоневротичного набряку кишечнику необхідно враховувати під час проведення диференційного діагнозу у пацієнтів з абдомінальним болем, які приймають інгібітори АПФ.

Одночасне застосування периндоприлу з сакубітрилом/валсартаном протипоказане через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Розпочинати застосування сакубітрилу/валсартану слід не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози периндоприлу. У разі припинення лікування сакубітрилом/валсартаном терапію периндоприлом слід розпочинати не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Супутнє застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (такими як сиролімус, еверолімус, темсиролімус) і вілдагліптином підвищує ризик розвитку ангіоневротичного набряку (зокрема набряку дихальних шляхів або язика, з порушенням дихання або без нього) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідно дотримуватися обережності на початку застосування рацекадотрилу, інгібіторів mTOR (наприклад сиролімусу, еверолімусу, темсиролімусу) і вілдагліптину пацієнтам, які вже приймають інгібітор АПФ.

Анафілактоїдні реакції під час десенсибілізації

У пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ під час процедури десенсибілізації (наприклад, до отрути перетинчастокрилих комах), спостерігались поодинокі випадки виникнення анафілактоїдних реакцій. Інгібітори АПФ слід застосовувати з обережністю пацієнтам з алергією, яких лікують десенсибілізацією, та уникати застосування пацієнтам, які проходять імунотерапію отрутою. Однак ці реакції можна попередити, тимчасово припинивши застосування інгібітора АПФ протягом якнайменше 24 годин перед терапією пацієнтів, які потребують застосування інгібіторів АПФ та десенсибілізації.

Анафілактоїдні реакції під час аферезу ліпопротеїнів низької щільності

Рідко у пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ під час аферезу ЛПНЩ із сульфатом декстрану, виникають анафілактоїдні реакції, що становлять загрозу життю. Такі реакції усувалися тимчасовим скасуванням прийому інгібіторів АПФ перед кожним плазмаферезом.

Пацієнти, яким проводиться гемодіаліз

Повідомляли про випадки виникнення анафілактоїдних реакцій у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ під час перебування на гемодіалізі з використанням високопроточних мембран (наприклад AN 69®). Таким пацієнтам слід застосовувати інший тип діалізних мембран або призначати інший клас антигіпертензивних засобів.

Трансплантація нирок

Досвід призначення периндоприлу пацієнтам після нещодавно перенесеної операції з трансплантації нирки відсутній.

Калій у сироватці крові

Інгібітори АПФ можуть викликати гіперкаліємію, оскільки вони пригнічують вивільнення альдостерону. У пацієнтів з нормальною функцією нирок ефект зазвичай незначний. До факторів ризику виникнення гіперкаліємії належать ниркова недостатність, погіршення функції нирок, вік понад 70 років, цукровий діабет, інтеркурентні стани, такі як дегідратація, гостра серцева недостатність, метаболічний ацидоз та одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад спіронолактону, еплеренону, триамтерену або амілориду), харчових добавок, що містять калій, або замінників солі з калієм, або інших препаратів, які спричиняють підвищення концентрації калію в сироватці крові (наприклад гепарину, ко-тримоксазолу, також відомого як триметоприм/сульфаметоксазол). Застосування харчових добавок, що містять калій, калійзберігаючих діуретиків або замінників солі з калієм, особливо пацієнтам із порушеннями функції нирок, може призвести до значного підвищення рівня калію у сироватці крові. Гіперкаліємія може спричинити серйозну, іноді летальну аритмію. Якщо одночасне застосування периндоприлу та будь-якої з вищезазначених речовин вважається доречним, їх слід застосовувати з обережністю та з частим моніторингом рівня калію в сироватці крові та функції нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність та період годування груддю

Роксампекс протипоказаний у період вагітності та годування груддю, оскільки містить діючу речовину розувастатин. Інгібітори АПФ не слід призначати під час вагітності. Якщо під час лікування інгібіторами АПФ планується вагітність, їх слід замінити на альтернативні антигіпертензивні засоби, які мають встановлений профіль безпеки для застосування вагітним. Якщо підтверджується вагітність, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити і, у разі необхідності, почати альтернативну терапію (див. розділи «Протипоказання» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Кашель

Повідомляли про виникнення сухого кашлю на тлі лікування інгібіторами АПФ. Зазвичай кашель непродуктивний, постійний і зникає після припинення лікування. Кашель, викликаний інгібітором АПФ, слід розглядати як частину диференційного діагнозу кашлю.

Інтерстиціальне захворювання легень

Відомо про поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень при застосуванні деяких статинів, особливо у разі довготривалої терапії (див. розділ «Побічні реакції»). До симптомів порушення належать задишка, непродуктивний кашель та погіршення загального стану (втома, втрата маси тіла та підвищення температури). У разі підозри на розвиток інтерстиціального захворювання легень застосування статинів потрібно припинити.

Порушення функції печінки

Препарат Роксампекс, який містить інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають захворювання печінки в анамнезі.

Функцію печінки рекомендовано перевіряти перед початком лікування та протягом наступних 3 місяців. Якщо рівень трансаміназ у сироватці крові більш ніж утричі перевищує верхню межу норми, застосування розувастатину слід припинити або зменшити дозу. У післяреєстраційний період частота повідомлень про серйозні порушення функції нирок (переважно підвищення рівнів печінкових трансаміназ) була вищою при застосуванні дози 40 мг.

У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, спричиненою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, спершу слід провести лікування основного захворювання, а потім розпочинати застосування розувастатину.

Рідко інгібітори АПФ асоціювались із синдромом, що розпочинається з холестатичної жовтяниці та прогресує до спонтанного некрозу печінки та (іноді) летального наслідку. Механізм цього синдрому невідомий. Пацієнтам, які отримують інгібітори АПФ на тлі яких розвивається жовтяниця або відзначається підвищення рівня печінкових ферментів, слід припинити прийом інгібітора та пройти відповідний медичний огляд (див. розділ «Побічні реакції»).

При порушенні функції печінки період напіввиведення амлодипіну подовжується і збільшуються показники AUC. Рекомендації щодо дозування для таких пацієнтів не встановлені. Через це лікування амлодипіном слід розпочинати з найнижчої дози і застосовувати з обережністю як на початку лікування, так і при підвищенні дози. Пацієнти з тяжкими порушеннями функції печінки потребують повільного підвищення дози і ретельного медичного нагляду.

Пацієнти, хворі на цукровий діабет

У пацієнтів з інсулінозалежним цукровим діабетом (спонтанна тенденція до підвищення рівня калію) лікування слід починати під наглядом лікаря зі зниженої початкової дози.

Пацієнтам, хворим на цукровий діабет, які приймають пероральні протидіабетичні засоби або інсулін, необхідно ретельно контролювати рівні глікемії під час перших місяців лікування інгібітором АПФ.

Деякі дані свідчать, що статини як клас підвищують рівень глюкози у крові, а у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету може виникнути такий рівень гіперглікемії, коли доцільна формальна допомога при цукровому діабеті. Проте цей ризик переважується зменшенням ризику серцево-судинних захворювань при застосуванні статинів, тому він не повинен бути підставою для припинення лікування статинами. У пацієнтів з ризиком розвитку цукрового діабету (глюкоза натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л, індекс маси тіла (ІМТ) > 30 кг/м², підвищення рівня тригліцеридів, гіпертензія) слід перевіряти як хімічні, так і біохімічні показники згідно з національними настановами.

У дослідженні JUPITER загальна частота цукрового діабету у пацієнтів з рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л сягала 2,8 % у групі розувастатину та 2,3 % у групі плацебо.

Етнічні особливості

Фармакокінетичні дослідження показали підвищений вплив розувастатину на пацієнтів — представників народів Азії у порівнянні з пацієнтами — представниками європеоїдної раси (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» і «Спосіб застосування та дози»).

Ризик появи ангіоневротичного набряку при застосуванні інгібіторів АПФ у темношкірих пацієнтів вищий, ніж у інших пацієнтів.

Як і інші інгібітори АПФ, периндоприл, ймовірно, менш ефективно знижує артеріальний тиск у темношкірих пацієнтів, порівняно з іншими, що, можливо, пояснюється низьким рівнем реніну у крові цих пацієнтів.

Хірургія/анестезія

Інгібітори АПФ можуть спричиняти артеріальну гіпотензію у разі анестезії, особливо коли анестетик, що вводиться, є препаратом з гіпотензивним потенціалом.

Таким чином, рекомендується, щоб лікування інгібіторами АПФ пролонгованої дії, такими як периндоприл, було припинено, якщо це можливо, за день до хірургічного втручання. Якщо артеріальна гіпотензія виникає та зумовлена цим механізмом, її можна виправити шляхом збільшення об’єму крові.

Вплив на скелетну мускулатуру

Ураження скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія, рідко — рабдоміоліз, спостерігалися у пацієнтів при застосуванні розувастатину у всіх дозуваннях, а особливо при дозах більше 20 мг. При застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази дуже рідко повідомлялось про розвиток рабдоміолізу. Не можна виключати можливості фармакодинамічної взаємодії, а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Як і у разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, випадки рабдоміолізу, пов’язані із застосуванням розувастатину, у постмаркетинговий період траплялися частіше при дозі 40 мг.

Повідомлялося про декілька випадків, при яких статини спричиняють або загострюють уже наявну міастенію гравіс чи міастенію очей (див. розділ «Побічні реакції»). У разі посилення симптомів лікування слід припинити. Повідомлялося про рецидиви при (повторному) застосуванні того самого або іншого статину.

Визначення рівня креатинкінази (КК)

Рівні КК не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або при наявності можливих альтернативних причин підвищення КК, що можуть заважати інтерпретації результатів. Якщо початкові рівні КК значно підвищені (> 5 × ВМН [верхньої межі норми]), протягом 5–7 днів необхідно зробити додатковий підтверджувальний аналіз. Якщо результат повторного аналізу підтверджує початковий рівень КК > 5 × ВМН, розпочинати лікування не слід.

Перед лікуванням

Розувастатин, як і решту інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:

-  порушення функції нирок;

-  гіпотиреоз;

-  наявність в індивідуальному або сімейному анамнезі спадкових м’язових захворювань;

-  наявність в анамнезі міотоксичності, спричиненої іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази або фібратами;

-  зловживання алкоголем;

-  вік > 70 років;

-  ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів препарату у плазмі крові;

-  одночасне застосування фібратів.

У таких пацієнтів потрібно порівняти можливий ризик та очікувану користь при застосуванні лікарського засобу; також рекомендований клінічний моніторинг. Не слід розпочинати лікування у разі значно підвищених початкових рівнів КК (> 5 × ВМН).

У період лікування

Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно повідомляти про нез’ясовний м’язовий біль, м’язову слабкість або судоми, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або підвищенням температури. У таких пацієнтів слід визначити рівні КК. Слід припинити лікування, якщо рівні КК значно підвищені (> 5 × ВМН) або якщо м’язові симптоми тяжкі та спричиняють дискомфорт у повсякденному житті (навіть якщо рівні КК ≤ 5 × ВМН). Якщо симптоми минають і рівень КК повертається до норми, розувастатин або альтернативний інгібітор ГМГ-КоА можна спробувати застосувати знову, але у мінімальних дозах та під ретельним наглядом. Регулярний контроль рівня КК у пацієнтів без вищевказаних симптомів не потрібний. Дуже рідко спостерігали випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії (ІОНМ) під час та після застосування статинів, зокрема розувастатину. ІОНМ характеризується слабкістю проксимальних м’язів і підвищенням рівня креатинкінази в сироватці крові, які не зникають навіть після припинення прийому статинів.

У клінічних дослідженнях невеликої кількості пацієнтів, які застосовували розувастатин та супутні препарати, посиленого впливу на скелетну мускулатуру не відзначалось. Однак підвищена частота випадків міозиту та міопатії спостерігалась у пацієнтів, які застосовують інші інгібітори ГМГ-КоА редуктази із похідними фіброєвої кислоти, в тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими засобами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні із деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, тому розувастатин не рекомендовано застосовувати у комбінації із гемфіброзилом. Позитивний ефект подальших змін рівня ліпідів при одночасному застосуванні розувастатину із фібратами або ніацином потрібно порівняти із потенційними ризиками при застосуванні такої комбінації. Одночасне застосування розувастатину в дозі 40 мг та фібратів протипоказано (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Передозування»).

Роксампекс не слід застосовувати одночасно із системною терапією фузидовою кислотою та протягом 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, для яких системне застосування фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами слід припинити на весь період терапії фузидовою кислотою. Були повідомлення про випадки рабдоміолізу (включаючи летальні) у пацієнтів, які отримували фузидову кислоту і статини в комбінації (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнти повинні негайно звернутися за медичною допомогою, якщо у них з’являються будь-які симптоми слабкості, білю або чутливості у м’язах.

Терапія статинами може бути повторно проведена через 7 днів після застосування останньої дози фузидової кислоти.

У виняткових випадках, коли необхідне тривале системне застосування фузидової кислоти, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, одночасне застосування розувастатину і фузидової кислоти можливе тільки під ретельним медичним наглядом.

Розувастатин не слід застосовувати пацієнтам з гострим, серйозним станом, що нагадує міопатію або підвищує ризик розвитку ниркової недостатності та гострого некрозу скелетних м’язів (наприклад, сепсис, гіпотензія, велике хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади або неконтрольовані судоми).

Інгібітори протеази

Підвищена системна експозиція розувастатину спостерігалася в осіб, які застосовували розувастатин супутньо з різними інгібіторами протеази у поєднанні з ритонавіром. Слід оцінити як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою розувастатину у пацієнтів із ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрацій розувастатину у плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози розувастатину у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосування лікарського засобу з інгібіторами протеази не рекомендується, якщо доза розувастатину не скоригована (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Спосіб застосування та дози»).

Літій

Сумісне застосування літію та периндоприлу зазвичай не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Калійзберігаючі препарати, харчові добавки, що містять калій, або замінники солі з калієм

Одночасне застосування периндоприлу з калійзберігаючими препаратами або харчовими добавками, що містять калій, не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Є повідомлення про те, що одночасний прийом інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену підвищує ризик виникнення гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Тому подвійна блокада РААС шляхом одночасного прийому інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену не рекомендована (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо лікування з одночасним застосуванням двох блокаторів РААС вважається абсолютно необхідним, воно може відбуватися тільки під наглядом спеціаліста та за умови ретельного моніторингу функції нирок, рівня електролітів та артеріального тиску. Інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Тяжкі шкірні побічні реакції

При застосуванні розувастатину повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції, включаючи синдром Стівенса − Джонсона (ССД) та лікарську реакцію з еозинофілією та системними проявами (DRESS), які можуть бути небезпечними для життя або летальними. У разі призначення розувастатину пацієнтам слід повідомити про ознаки та симптоми тяжких шкірних реакцій та ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Якщо з’являються ознаки та симптоми, що свідчать про такі реакції, слід негайно припинити застосування лікарського засобу та розглянути альтернативне лікування.

Якщо у пацієнта виникла така серйозна реакція, як ССД або DRESS, під час застосування препарату Роксампекс, лікування пацієнта цим лікарським засобом поновлювати не можна.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Роксампекс протипоказаний під час вагітності та в період годування груддю.

Вагітність

Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати відповідні засоби контрацепції.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину є важливими для розвитку плода, потенційний ризик від пригнічення ГМГ-КоА-редуктази переважає користь від лікування під час вагітності. Дослідження на тваринах дають обмежені докази репродуктивної токсичності. Якщо пацієнтка завагітніє під час застосування препарату, лікування слід негайно припинити.

Застосування інгібіторів АПФ не рекомендоване під час І триместру вагітності (див. розділ «Особливості застосування»). Застосування інгібіторів АПФ протипоказане під час ІІ та ІІІ триместрів вагітності (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Епідеміологічні дані стосовно ризику тератогенного впливу внаслідок застосування інгібіторів АПФ протягом I триместру вагітності не є переконливими, однак невелике зростання ризику не виключене. За винятком випадків, коли продовження терапії інгібіторами АПФ вважається необхідним, пацієнткам, які планують вагітність, слід призначити альтернативну антигіпертензивну терапію зі встановленим профілем безпеки застосування в період вагітності.

Якщо діагностовано вагітність, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити і, в разі необхідності, розпочати альтернативне лікування.

Вплив терапії інгібіторами АПФ під час ІІ та ІІІ триместру проявляється фетотоксичністю (зниження функції нирок, маловоддя, затримка осифікації черепа) та неонатальною токсичністю (ниркова недостатність, гіпотензія, гіперкаліємія). Якщо інгібітори АПФ застосовували з ІІ триместру вагітності, рекомендовано провести ультразвукове дослідження для перевірки функції нирок і стану кісток черепа. Новонароджених, матері яких застосовували інгібітори АПФ, слід ретельно перевіряти на наявність гіпотензії (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Безпека застосування амлодипіну жінкам у період вагітності не встановлена.

У дослідженнях на тваринах репродуктивна токсичність спостерігалася при прийомі високих доз препарату.

Застосування під час вагітності можливе лише у разі, коли відсутня безпечніша альтернатива або коли саме захворювання несе більший ризик для матері та плода, ніж лікування.

Період годування груддю

Роксампекс протипоказаний в період годування груддю.

Обмежені дані з опублікованих даних вказують на присутність розувастатину у грудному молоці людини. Розувастатин виділяється у молоко щурів. Завдяки механізму дії розувастатину існує потенційний ризик побічних реакцій у немовлят.

Через відсутність доступної інформації щодо застосування периндоприлу, він не рекомендований в період годування груддю. В період годування груддю бажано застосовувати альтернативне лікування з краще встановленим профілем безпеки, особливо у разі грудного годування новонародженого або недоношеної дитини.

Амлодипін виявлений у грудному молоці людини. Частка від призначеної матері дози, яку отримує дитина, за оцінками, знаходиться у міжквартильному діапазоні 3–7 %, максимум 15 %. Вплив амлодипіну на дітей невідомий. При прийнятті рішення про те, чи слід продовжувати/припинити годування груддю або продовжувати/припинити лікування амлодипіном, слід враховувати переваги грудного годування для дитини і користь амлодипіну для матері.

Фертильність

Не зафіксовано повідомлень про вплив на фертильність після застосування розувастатину.

Не спостерігалося жодного впливу периндоприлу на репродуктивну функцію або фертильність.

Оборотні біохімічні зміни спостерігали у голівках сперматозоїдів у деяких пацієнтів, які застосовували блокатори кальцієвих каналів. Накопичено недостатньо клінічних даних щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність. В одному дослідженні на щурах відзначали негативний вплив на фертильність самців.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Роксампекс може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Також слід зазначити, що під час лікування може виникнути запаморочення, тому здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами може бути погіршена.

 

Спосіб застосування та дози.

Застосовувати перорально.

Рекомендована доза – 1 таблетка на добу, бажано зранку перед прийомом їжі.

Комбінація фіксованих доз неприйнятна для початкової терапії.

Перед переходом до застосування лікарського засобу Роксампекс слід проводити контроль стану пацієнтів, які застосовують одночасно ті ж самі встановлені дози монокомпонентів. Дозу препарату Роксампекс слід визначати на основі доз окремих компонентів при переході на комбінацію.

Якщо зміна дозування необхідна для будь-якої активної речовини фіксованої комбінації з будь-якої причини (наприклад діагностоване супутнє захворювання, зміна стану пацієнта або взаємодія препаратів), слід повторно застосувати окремі компоненти для визначення дози.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку креатинін у плазмі крові слід скорегувати відповідно віку, маси тіла та статі. Пацієнтам літнього віку призначати терапію можна після перевірки функції нирок та артеріального тиску.

Порушення функції нирок

Для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) лікування протипоказане. Роксампекс не рекомендований пацієнтам з кліренсом креатиніну ≥ 30 і < 60 мл/хв. Для цих пацієнтів рекомендоване титрування окремих доз монокомпонентів.

Для пацієнтів з кліренсом креатиніну ≥ 60 мл/хв не потрібна корекція дози.

Звичайний медичний огляд включає ретельний контроль рівнів креатиніну та калію.

Порушення функції печінки

При тяжкій печінковій недостатності лікування протипоказане. Роксампекс протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній формі (див. розділ «Протипоказання»).

Для пацієнтів з помірною печінковою недостатністю корекція дози не потрібна.

У пацієнтів з порушеннями функції печінки з показниками 7 та менше за класифікацією Чайлда – П’ю підвищення експозиції розувастатину не спостерігалося. Однак підвищена системна експозиція спостерігалася у пацієнтів з показниками 8 та 9 за класифікацією Чайлда – П’ю (див. розділ «Фармакокінетика»). Таким пацієнтам слід проводити обстеження функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»). Немає даних про пацієнтів з показниками вище 9 за класифікацією Чайлда – П’ю.

Етнічні особливості

Підвищена системна експозиція спостерігалася у пацієнтів — представників народів Азії порівняно з представниками європеоїдної раси (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Генетичні поліморфізми

Відомі певні типи генетичних поліморфізмів, які можуть спричиняти підвищену експозицію розувастатину (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнтам, які мають будь-які з цих специфічних типів поліморфізмів, рекомендовано призначати меншу добову дозу розувастатину.

Супутня терапія

Розувастатин є субстратом для різних транспортних білків (наприклад ОАTP1B1 і BCRP). Ризик міопатії (включаючи рабдоміоліз) підвищується при одночасному прийомі розувастатину з певними лікарськими засобами, здатними збільшувати концентрацію розувастатину в плазмі крові через взаємодію з транспортними білками (наприклад з циклоспорином та деякими інгібіторами протеази, включаючи комбінації ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»). Рекомендовано розглянути альтернативне лікування і, у разі необхідності, тимчасово припинити лікування розувастатином. У ситуаціях, коли одночасного прийому цих лікарських засобів разом з розувастатином уникнути неможливо, потрібно зважувати всі переваги та ризики супутнього лікування та ретельно підбирати дозу розувастатину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Діти

Роксампекс не слід застосовувати дітям та підліткам, оскільки ефективність та переносимість лікарського засобу для дітей та підлітків не встановлені.

 

Передозування.

Симптоми

Наявні обмежені дані щодо передозування у людей. Симптоми, пов’язані з передозуванням інгібіторів АПФ, можуть включати гіпотензію, циркуляторний шок, порушення водно-сольового балансу, ниркову недостатність, гіпервентиляцію, тахікардію, серцебиття, брадикардію, запаморочення, тривожність та кашель.

Наявні дані щодо амлодипіну дають змогу припустити, що значне передозування може призвести до надмірної периферичної вазодилатації та рефлекторної тахікардії. Повідомлялося про помітну і, ймовірно, тривалу системну гіпотензію аж до шоку з летальним результатом.

Рідко повідомлялося про некардіогенний набряк легенів як наслідок передозування амлодипіну, який може проявлятися з відстроченим початком (через 24–48 годин після прийому) і потребувати штучної вентиляції легень. Ранні реанімаційні заходи (включаючи перевантаження рідиною) для підтримки перфузії та серцевого викиду можуть бути провокуючими факторами.

Лікування

Немає спеціального лікування у разі передозування. Слід проводити симптоматичне лікування та вживати необхідних підтримувальних заходів. Рекомендується промивання шлунка та/або застосування активованого вугілля, відновлення балансу рідини та електролітів у медичному закладі. Якщо розвивається виражена гіпотензія, пацієнта слід помістити в положення лежачи на спині з опущеною головою. При необхідності можна внутрішньовенно ввести сольовий розчин або застосувати будь-який інший метод збільшення об’єму циркулюючій крові. Необхідно контролювати функцію печінки та рівень креатинкінази.

Периндоприлат – активну форму периндоприлу – можна вивести за допомогою діалізу (див. розділ «Фармакокінетика»), але для виведення розувастатину гемодіаліз, ймовірно, не матиме користі.

 

Побічні реакції.

Профіль безпеки периндоприлу відповідає профілю безпеки інгібіторів АПФ.

Найчастіші побічні реакції, які спостерігалися під час клінічних досліджень та застосування периндоприлу: запаморочення, головний біль, парестезії, вертиго, порушення зору, дзвін у вухах, артеріальна гіпотензія, кашель, задишка, біль у животі, запор, діарея, спотворення смаку (дисгевзія), диспепсія, нудота, блювання, свербіж, шкірні висипи, судоми м’язів, астенія.

Побічні реакції класифіковані за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (поодинокі повідомлення).                                                                                                                                                                                                              Таблиця 2

Система органів	Побічні реакції	Частота
		розувастатин	периндоприл	амлодипін
З боку системи крові та лімфатичної системи	Еозинофілія	-	Нечасто1	-
	Агранулоцитоз або панцитопенія	-	Дуже рідко	-
	Зниження гемоглобіну та гематокриту	-	Дуже рідко	-
	Лейкопенія/ нейтропенія	-	Дуже рідко	Дуже рідко
	Гемолітична анемія у пацієнтів із вродженою недостатністю G-6PDH2	-	Дуже рідко	-
	Тромбоцитопенія	Рідко	Дуже рідко	Дуже рідко
З боку імунної системи	Реакції гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк	Рідко	-	Дуже рідко
З боку ендокринної системи	Цукровий діабет3	Часто	-	-
	Синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (SIADH)	-	Рідко	-
Порушення метаболізму та розлади харчування	Гіпокаліємія4	-	Нечасто1	-
	Гіперкаліємія, оборотна при відміні2	-	Нечасто1	-
	Гіпонатріємія2	-	Нечасто1	-
	Гіперглікемія	-	-	Дуже рідко
Психічні розлади	Розлади настрою	-	Нечасто	Нечасто
	Розлади сну	Невідомо	Нечасто	-
	Безсоння	-	-	Нечасто
	Депресія	Невідомо	Нечасто	Нечасто
	Сплутаність свідомості	-	Дуже рідко	Рідко
З боку нервової системи	Запаморочення	Часто	Часто	Часто
	Головний біль	Часто	Часто	Часто
	Парестезія	-	Часто	-
	Вертиго	-	Часто	-
	Сонливість	-	Нечасто1	Часто
	Непритомність	-	Нечасто1	Нечасто
	Полінейропатія	Дуже рідко	-	-
	Периферична нейропатія	Невідомо	-	Дуже рідко
	Порушення сну (включаючи безсоння та кошмари)	Невідомо	-	-
	Втрата пам’яті	Дуже рідко	-	-
	Тремор	-	-	Нечасто
	Гіпестезія	-	-	Нечасто
	Гіпертонія	-	-	Дуже рідко
	Міастенія гравіс	-	-	Невідомо
З боку органів зору	Погіршення зору	-	Часто	Часто
	Міастенія очей	-	-	Невідомо
З боку органів слуху та вестибулярного апарату	Дзвін у вухах	-	Часто	Нечасто
З боку серця	Прискорене серцебиття	-	Нечасто1	Часто
	Тахікардія	-	Нечасто1	-
	Стенокардія2	-	Дуже рідко	-
	Аритмія (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію та миготливу аритмію)	-	Дуже рідко	Нечасто
	Інфаркт міокарда, можливо, після надмірної гіпотензії у пацієнтів з високим ризиком2	-	Дуже рідко	Дуже рідко
З боку судин	Гіпотензія (і ефекти, пов’язані з гіпотензією)2	-	Часто	Нечасто
	Васкуліт	-	Нечасто1	Дуже рідко
	Інсульт, який може бути вторинним при надмірній гіпотензії у пацієнтів з високим ризиком2	-	Дуже рідко	-
	Почервоніння	-	Рідко	Часто
	Феномен Рейно	-	Невідома	-
З боку дихання, органів грудної клітки та середостіння	Кашель	Невідома	Часто	Нечасто
	Задишка	Невідома	Часто	Часто
	Бронхоспазм	-	Нечасто	-
	Еозинофільна пневмонія	-	Дуже рідко	-
	Риніт	-	Дуже рідко	Нечасто
З боку травного тракту	Біль у животі	Часто	Часто	Часто
	Запор	Часто	Часто	-
	Діарея	Невідома	Часто	-
	Диспепсія	-	Часто	Часто
	Дисгевзія	-	Часто	Нечасто
	Нудота	Часто	Часто	Часто
	Блювання	-	Часто	Нечасто
	Сухість у роті	-	Нечасто	Нечасто
	Панкреатит	Рідко	Дуже рідко	Дуже рідко
	Зміна ритму дефекації (включаючи пронос і запор)	-	-	Часто
	Гастрит	-	-	Дуже рідко
	Гіперплазія ясен	-	-	Дуже рідко
З боку гепатобіліарної системи	Збільшення печінкових трансаміназ	Рідко	-	Дуже рідко1
	Гепатит або цитолітичний, або холестатичний2	Дуже рідко	Дуже рідко	Дуже рідко
	Жовтяниця	Дуже рідко	-	Дуже рідко
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Свербіж	Нечасто	Часто	Нечасто
	Висип	Нечасто	Часто	Нечасто
	Кропив’янка2	Нечасто	Нечасто	Нечасто
	Ангіоневротичний набряк2	-	Нечасто	Дуже рідко
	Реакція фоточутливості	-	Нечасто1	Дуже рідко
	Пемфігоїд	-	Нечасто1	-
	Погіршення псоріазу	-	Рідко1	-
	Гіпергідроз	-	Нечасто	Нечасто
	Мультиформна еритема	-	Дуже рідко	Дуже рідко
	Пурпура	-	-	Нечасто
	Синдром Стівенса –Джонсона	Невідома	-	Дуже рідко
	Алопеція	-	-	Нечасто
	Пурпура	-	-	Нечасто
	Знебарвлення шкіри	-	-	Нечасто
	Екзантема	-	-	Нечасто
	Ексфоліативний дерматит	-	-	Дуже рідко
	Набряк Квінке	-	-	Дуже рідко
	Токсичний епідермальний некроліз	-	-	Невідома
	Лікарська реакція з еозинофілією та системними проявами (DRESS)	Невідомо	-	-
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини	Судоми м’язів	-	Часто	Часто
	Артралгія	Дуже рідко	Нечасто1	Нечасто
	Міалгія	Часто	Нечасто1	Нечасто
	Міопатія (включаючи міозит)	Рідко	-	-
	Рабдоміоліз	Рідко	-	-
	Ураження сухожилля, іноді ускладнені розривом	Невідома	-	-
	Розрив м’язів	Рідко	-	-
	Вовчакоподібний синдром	Рідко	-	-
	Імуноопосередкована некротична міопатія	Невідома	-	-
	Набряк щиколотки	-	-	Часто
	Біль у спині	-	-	Нечасто
З боку сечовидільної системи	Ниркова недостатність	-	Нечасто	-
	Гостра ниркова недостатність	-	Рідко	-
	Гематурія	Дуже рідко	-	-
	Розлад мовлення	-	-	Нечасто
	Нічна поліурія	-	-	Нечасто
	Підвищена частота сечовипускання	-	-	Нечасто
	Анурія/олігурія	-	Рідко	-
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Еректильна дисфункція	-	Нечасто	Нечасто
	Гінекомастія	Дуже рідко	-	Нечасто
Загальні реакції та порушення у місці введення	Астенія	Часто	Часто	-
	Втома	-	-	Часто
	Біль у грудях	-	Нечасто1	Нечасто
	Біль	-	-	Нечасто
	Нездужання	-	Нечасто1	Нечасто
	Периферичні набряки	-	Нечасто1	-
	Пірексія	-	Нечасто1	-
	Набряки	Невідома	-	Дуже часто
Дослідження	Підвищення рівня сечовини в плазмі крові	-	Нечасто1	-
	Підвищення рівня креатиніну в плазмі крові	-	Нечасто1	-
	Підвищення рівня білірубіну в плазмі крові	-	Рідко	-
	Підвищення рівнів ферментів печінки	-	Рідко	-
	Збільшення або зменшення маси тіла	-	-	Нечасто
Травми, отруєння та ускладнення після процедур	Слабкість	-	Нечасто1	-

¹Переважно відповідає холестазу.

²Див. розділ «Особливості застосування».

³Частота залежить від наявності факторів ризику (глюкоза у крові натще ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м², підвищення рівня тригліцеридів, наявність в анамнезі гіпертензії).

⁴Див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування».

Як і у разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота розвитку побічних реакцій має тенденцію до дозозалежності.

Додаткова інформація щодо розувастатину

Вплив на нирки

У пацієнтів, які застосовували розувастатин, спостерігались випадки протеїнурії, переважно канальцевого походження (визначеної за «тестом смужки»). Зміни вмісту білка у сечі від відсутності або слідів до «++» або більше зареєстровані через деякий час у < 1 % пацієнтів, які застосовували дози 10 мг та 20 мг, і приблизно у 3 % пацієнтів при застосуванні дози 40 мг. Незначне збільшення частоти випадків підвищення білка у сечі від відсутності або слідів до «+» спостерігалося при застосуванні дози 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшувалась або зникала спонтанно при продовженні застосування препарату. Огляд даних клінічних досліджень та постреєстраційного застосування наразі не виявив причинно-наслідкового зв’язку між протеїнурією та гострою або прогресуючою хворобою нирок.

У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалася гематурія; дані клінічних досліджень вказують на те, що частота її появи низька.

Вплив на скелетну мускулатуру

Зміни з боку скелетних м’язів, такі як міалгія, міопатія (в тому числі міозит) та рідко — рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю або без неї, спостерігалися при застосуванні будь-яких доз розувастатину, а особливо при застосуванні доз > 20 мг.

У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне зростання рівнів КК; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. Якщо рівні КК підвищені (> 5 × ВМН), лікування слід припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив на печінку

Як і у разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне збільшення рівня трансаміназ; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим.

При прийомі деяких статинів спостерігали такі побічні реакції:

- статева дисфункція;

- окремі випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при довготривалій терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про розвиток гострого некрозу скелетних м’язів, серйозних порушень функції нирок і серйозних ускладнень з боку печінки (переважно підвищення рівня печінкових трансаміназ) реєструються частіше при застосуванні дози 40 мг.

Діти

Підвищення КК > 10 × ВМН та вплив на м’язи після фізичних вправ або надмірної фізичної активності протягом 52-тижневого клінічного випробування спостерігались частіше у дітей та підлітків порівняно з дорослими (див. розділ «Особливості застосування»). Проте профіль безпеки розувастатину для дітей, підлітків та дорослих подібний.

Звіт про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії світла. Лікарський засіб не потребує особливих температурних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 3 або 6, або 9, або 10 блістерів у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. КРКА, д.д., Ново место/ KRKA, d.d., Novo mesto.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/ Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.