РУПАФІН

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

РУПАФІН

(RUPAFIN)

 

Склад:

діюча  речовина: рупатадину фумарат;

1 мл розчину містить рупатадину фумарату 1,28 мг, що відповідає 1 мг рупатадину;

допоміжні речовини: пропіленгліколь, кислота лимонна безводна, динатрію фосфат безводний, натрію сахарин, сахароза, метилпарагідроксибензоат (Е 218), хіноліновий жовтий (Е 104), банановий ароматизатор, вода очищена.

 

Лікарська форма. Розчин оральний.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий жовтий розчин із запахом і смаком банана.

 

Фармакотерапевтична група. Засоби, що діють на респіраторну систему. Інші антигістамінні препарати для системного застосування. Рупатадин. Код АТХ R06A X28.

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Рупатадин належить до антигістамінних препаратів другого покоління і є антагоністом гістаміну тривалої дії з вибірковою периферичною антагоністичною активністю до Н₁-рецепторів. Деякі з його метаболітів (дезлоратадин і його гідроксильовані метаболіти) зберігають антигістамінну активність і можуть частково робити свій внесок у загальну ефективність препарату.

Дослідження рупатадину in vitro у високій концентрації показали гальмування дегрануляції опасистих клітин, спричинене імунологічними і неімунологічними подразниками, а також вихід цитокінів, зокрема TNF_a, із опасистих клітин і моноцитів людини. Клінічне значення спостережуваних експериментальних даних ще тільки належить підтвердити.

Рупатадин, розчин оральний, мав подібний фармакокінетичний профіль у дітей віком 6–11 років та у старших пацієнтів (> 12 років): спостерігався фармакодинамічний ефект (пригнічення набряку, антигістамінний ефект) після 4 тижнів лікування. Рандомізоване подвійно сліпе плацебо-контрольоване підтвердне дослідження за участю дітей з персистуючим алергічним ринітом віком від 6 до 11 років показало, що рупатадин у формі розчину для перорального застосування мав кращий профіль щодо зменшення назальних симптомів (ринорея та свербіж у носі, горлі та/або вухах), ніж плацебо, у дітей з персистуючим алергічним ринітом після 4 та 6 тижнів лікування. Крім того, протягом усього дослідження спостерігалося значне покращення якості життя порівняно з таким при застосуванні плацебо.

Хронічна спонтанна кропив’янка вивчалася як клінічна модель для оцінки ефективності анти-H₁ сполук при всіх кропив’янках, оскільки основна патофізіологія подібна, незалежно від етіології, і зазвичай пацієнтів з хронічними захворюваннями легше залучити до клінічних досліджень. Кропив’янка – це хвороба, спричинена опасистими клітинами, а гістамін та інші речовини (ФНП і цитокіни) є основними медіаторами розвитку всіх уражень при кропив’янці. Оскільки рупатадин здатний блокувати вивільнення гістаміну та інших медіаторів запалення, очікується, що він буде ефективним засобом для полегшення симптомів інших кропив’янок, окрім хронічної спонтанної кропив’янки, як це рекомендовано в клінічних настановах.

Ефективність перорального розчину рупатадину при хронічній спонтанній кропив’янці у дітей віком 2–11 років була продемонстрована у багатоцентровому рандомізованому дослідженні з активним контролем та контролем за допомогою плацебо. Загалом у дослідження було включено 206 дітей. З них 113 дітей віком від 2 до 5 років та 93 дитини віком від 6 до 11 років. Діти отримували рупатадин (n = 66), плацебо (n = 69) або дезлоратадин (n = 71). Доза рупатадину становила 2,5 мг для дітей з масою тіла до 25 кг та 5 мг для дітей з масою тіла понад 25 кг. Доза дезлоратадину становила 1,25 мг для дітей з масою тіла до 25 кг та 2,5 мг для дітей з масою тіла понад 25 кг. Статистично значуще покращення порівняно з плацебо було продемонстровано у середній зміні щотижневого показника активності кропив’янки (UAS7; включає кропив’янку та свербіж) – основної кінцевої точки, що оцінювалася через 6 тижнів лікування (рупатадин -11,77 проти плацебо -5,55; р < 0,001). Середній відсоток зменшення щотижневої кількості випадків кропив’янки у кінцевій точці дослідження порівняно з початковим рівнем становив 56,7 % при застосуванні рупатадину, 49,4  % при застосуванні дезлоратадину та 22,7 % при застосуванні плацебо. Середній відсоток зменшення випадків свербежу в кінцевій точці дослідження порівняно з початковим рівнем становив 56,8 % при застосуванні рупатадину, 46,7 % при застосуванні дезлоратадину та 33,4 % при застосуванні плацебо. При застосуванні обох активних препаратів (рупатадин і дезлоратадин) було досягнуто статистично значуще більших покращень, ніж при застосуванні плацебо, щодо зменшення кількості випадків кропив’янки та свербежу, тоді як статистично значущих відмінностей між активними препаратами щодо цих результатів не було. Частка пацієнтів, які відповіли більш ніж на 50 % за щотижневою шкалою активності кропив’янки (шкала UAS7; кропив’янка та свербіж), становила 61 % у групі застосування рупатадину порівняно з 36 % у групі плацебо та 54 % у групі прийому дезлоратадину. 

Під час клінічних досліджень застосування рупатадину у дозі від 2 мг до 100 мг у добровольців (n = 393) та пацієнтів (n = 2650) з алергічним ринітом та хронічною ідіопатичною кропив’янкою не було виявлено значного впливу препарату на результати електрокардіографічного дослідження.

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання подавати результати досліджень препарату Рупафін, розчину орального, в усіх підгрупах дитячої популяції при алергічному риніті та хронічній кропив’янці (див. розділ «Показання»).

Фармакокінетика.

Дитяча популяція

У дітей віком 2–5 та 6–11 років рупатадин швидко всмоктувався, а середнє значення C_max становило відповідно 1,9 та 2,5 нг/мл після багаторазового перорального прийому. Що стосується експозиції, то середнє значення загальної площі під кривою (AUC) становило 10,4 нг/год/мл у дітей віком 2–5 років та 10,7 нг/год/мл у дітей віком 6–11 років. Всі ці значення подібні до тих, що були отримані у дорослих та дітей віком від 12 років.

Середній період напіввиведення рупатадину у дітей віком 2–5 років становив 15,9 год, а у дітей віком 6–11 років – 12,3 год, що є довшим, ніж у дорослих та дітей віком від 12 років у разі застосування рупатадину в лікарській формі таблеток.

Вплив прийому їжі

Дослідження взаємодії з їжею при застосуванні перорального розчину рупатадину не проводили. Вплив їжі досліджували у дорослих та дітей віком від 12 років при прийомі таблеток рупатадину по 10 мг. Прийом їжі збільшував системну експозицію (AUC) рупатадину приблизно на 23 %. На максимальну концентрацію у плазмі крові (C_max) прийом їжі не впливав. Ці відмінності не мали клінічного значення.

Метаболізм і виведення

Протягом 7-денного дослідження екскреції у людини (40 мг ¹⁴С-рупатадину) було виявлено, що 34,6 % введеної з препаратом радіоактивності виводилося з сечею, а 60,9 % – з фекаліями. Рупатадин піддається значному пресистемному метаболізму при пероральному застосуванні. Незмінена активна субстанція виявлялася в сечі і фекаліях лише в незначній кількості. Це означає, що рупатадин майже повністю метаболізується. Активний метаболіт дезлоратадин та інші гідроксильовані похідні досягали відповідно приблизно 27 % та 48 % від загальної системної експозиції діючої речовини. Дослідження метаболізму in vitro в мікросомах печінки людини вказують на те, що рупатадин метаболізується переважно цитохромом Р450 (CYP3A4).

На основі досліджень in vitro інгібуючий потенціал рупатадину щодо CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, UGT1A1 та UGT2B7 є малоймовірним. Не очікується, що рупатадин інгібуватиме такі транспортери у системній циркуляції: OATP1B1, OATP1B3 та BCRP (білок резистентності до раку молочної залози) – печінковий та кишковий. Крім того, було виявлено помірне пригнічення кишкового P-gp (P-глікопротеїну).

За даними дослідження індукції CYP in vitro ризик індукції CYP1A2, CYP2B6 та CYP3A4 у печінці in vivo під впливом рупатадину вважається малоймовірним. За даними дослідження in vivo рупатадин діє як слабкий інгібітор CYP3A4.

Доклінічні дані з безпеки

Дані доклінічних досліджень не вказують на існування особливого ризику для людського організму на підставі стандартних досліджень фармакологічної токсичності при повторному застосуванні, генотоксичності та канцерогенності.

Дози рупатадину, що у 100 разів перевищували рекомендовану клінічну дозу (10 мг), не впливали на інтервали QTc та QRS і не спричиняли симптомів аритмії у різних видів тварин, наприклад у щурів, морських свинок та собак. Рупатадин та його основний метаболіт 3-гідроксидезлоратадин, який виявляється в організмі людини, не впливають на потенціал дії серцевого м’яза у волокнах Пуркіньє у собак при концентраціях, що мінімум у 2000 разів вищі за максимальну концентрацію в плазмі людини при застосуванні 10 мг препарату. Під час дослідження впливу рупатадину на клонований ген специфічного калієвого каналу серця він пригнічував цей канал у концентрації, що була у 1685 разів вищою за максимальну концентрацію в плазмі, яка досягалася при застосуванні 10 мг препарату. Дезлоратадин, метаболіт із найвищою активністю, не чинить жодного впливу при концентрації 10 мкМоль/л.  Дослідження розподілу в тканинах щурів радіоактивно міченого рупатадину показали, що він не накопичується в тканинах серця.

Спостерігалося значне зниження фертильності як самців, так і самок щурів при застосуванні  дози 120 мг/кг/добу, коли максимальна концентрація у 268 разів вища за C_max в організмі людини, яка досягається при застосуванні терапевтичної дози (10 мг/добу). Повідомлялося про токсичний вплив на плід (затримка розвитку, неповне утворення кісткової речовини, незначні відхилення розвитку скелета) у щурів при токсичних для самок дозах (25 та 120 мг/кг/добу). Під час досліджень на кролях токсичний вплив на розвиток спостерігався при застосуванні доз до 100 мг/кг. Рівень, що не чинить шкідливої дії, для щурів становить 5 мг/кг/добу, а для кролів – 100 мг/кг/добу, при цьому C_max відповідно у 45 та 116 разів вища за концентрацію, що досягається при застосуванні терапевтичної дози у людини (10 мг/добу).

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Для симптоматичного лікування:

- алергічного риніту (включаючи персистуючий алергічний риніт) у дітей віком від 2 до 11 років (див. розділ «Фармакологічні властивості»);

- кропив’янки у дітей віком від 2 до 11 років (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії Рупафіну, розчину орального, за участю дітей не проводили.

Дослідження взаємодії рупатадину в лікарській формі таблеток по 10 мг проводилися за участю лише дорослих та дітей віком від 12 років.

Вплив інших лікарських засобів на рупатадин

Слід уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як ітраконазол, кетоконазол, вориконазол, посаконазол, інгібітори ВІЛ-протеази, кларитроміцин, нефазодон) та з обережністю застосовувати супутнє лікування помірними інгібіторами CYP3A4 (еритроміцин, флуконазол, дилтіазем).

Супутній прийом рупатадину 20 мг та кетоконазолу або еритроміцину збільшує системну експозицію рупатадину відповідно у 10 разів та у 2–3 рази. Ці зміни не були пов’язані з впливом на інтервал QT або зі збільшенням побічних реакцій порівняно з такими при окремому застосуванні препаратів.

Взаємодія з грейпфрутом

Супутній прийом грейпфрутового соку збільшував у 3,5 раза системну експозицію рупатадину в лікарській формі таблеток по 10 мг. Це відбувається тому, що грейпфрут містить одну або декілька сполук, які інгібують CYP3A4 і можуть підвищувати плазмові концентрації лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою цього CYP3A4, таких як рупатадин. Крім того, припускають, що грейпфрут може впливати на транспортери лікарських засобів у шлунково-кишковому тракті, зокрема на P-глікопротеїн. Грейпфрутовий сік не слід приймати одночасно з рупатадином.

Вплив рупатадину на інші лікарські засоби

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні рупатадину з іншими препаратами з вузьким терапевтичним індексом, оскільки дані про вплив рупатадину на інші лікарські засоби обмежені.

Взаємодія з алкоголем

Рупатадин у дозі 10 мг, що застосовувався після прийому алкоголю, незначно впливав на результати деяких психомоторних тестів – вони суттєво не відрізнялися від тих, що були отримані після прийому лише алкоголю. Доза 20 мг посилювала порушення, спричинені прийомом алкоголю.

Взаємодія з депресантами ЦНС

Як і для інших антигістамінних препаратів, не можна виключити взаємодії з депресантами ЦНС.

Взаємодія зі статинами

У клінічних дослідженнях рупатадину рідко повідомлялося про безсимптомне підвищення креатинфосфокінази. Ризик взаємодії зі статинами, деякі з яких також метаболізуються ізоферментом цитохрому P450 CYP3A4, невідомий. З цих причин рупатадин слід з обережністю застосовувати одночасно зі статинами.

Взаємодія з мідазоламом

Після застосування 10 мг рупатадину у комбінації з 7,5 мг мідазоламу спостерігалося незначне підвищення експозиції (C_max та AUC) мідазоламу. Отже, рупатадин діє як слабкий інгібітор CYP3A4.

 

Особливості застосування.

Безпека застосування Рупафіну, розчину орального, дітям віком до 2 років не встановлена.

Слід уникати комбінації рупатадину з потужними інгібіторами CYP3A4, а з помірними інгібіторами CYP3A4 слід призначати з обережністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Може виникнути потреба в корекції дози чутливих субстратів CYP3A4 (наприклад симвастатину, ловастатину) та субстратів CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (наприклад циклоспорину, такролімусу, сиролімусу, еверолімусу, цизаприду), оскільки рупатадин може підвищувати концентрації цих препаратів у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Не рекомендується приймати рупатадин з грейпфрутовим соком (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Кардіальна безпека  застосування рупатадину в лікарській формі таблеток по 10 мг оцінювалася у ретельному дослідженні QT/QTc у дорослих. Рупатадин у дозах, що в 10 разів перевищують терапевтичну, не впливає на ЕКГ і, отже, не демонструє негативного впливу на серце.

Однак рупатадин слід з обережністю застосовувати пацієнтам з відомим подовженням інтервалу QT, пацієнтам з некоригованою гіпокаліємією, пацієнтам з поточними проаритмічними станами, такими як клінічно значуща брадикардія, гостра ішемія міокарда.

Підвищення рівня креатинфосфокінази, аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази в крові, а також відхилення від норми показників функції печінки є рідкісними побічними реакціями, про які повідомлялося при застосуванні рупатадину в лікарській формі таблеток по 10 мг, у дорослих.

Цей лікарський засіб містить сахарозу, тому може бути шкідливим для зубів. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості фруктози, мальабсорбції глюкози/галактози або недостатності сахарази-ізомальтази не слід приймати цей лікарський засіб.

Цей лікарський засіб містить метилпарагідроксибензоат, що може спричинити алергічні реакції (можливо, уповільнені).

Цей лікарський засіб містить 200 мг пропіленгліколю на 1 мл. Може спричинити симптоми, схожі з такими, що виникають при вживанні алкоголю.

Одночасне застосування з будь-яким субстратом для алкогольдегідрогенази, таким як етанол, може спричинити небажані ефекти у дітей віком до 5 років.

Хоча не було доведено, що пропіленгліколь спричиняє репродуктивну токсичність або шкідливо впливає на розвиток у тварин чи людей, він може проникати в організм плода і був виявлений у грудному молоці. Як наслідок, застосування пропіленгліколю вагітним або жінкам, які годують груддю, слід розглядати в кожному конкретному випадку окремо.

Пацієнтам з порушеннями функцій нирок або печінки необхідний медичний нагляд, оскільки повідомлялося про різні небажані явища, пов’язані з пропіленгліколем, такі як порушення функції нирок (гострий тубулярний некроз), гостра ниркова недостатність та порушення функції печінки.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на 1 мл, тобто практично не містить натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Існують обмежені дані щодо застосування рупатадину вагітними жінкам. Дослідження на тваринах не свідчать про безпосередній або опосередкований шкідливий вплив на ембріон/плід, пери- та постнатальний розвиток (див. розділ «Фармакологічні властивості»).  Як застережний захід слід уникати прийому рупатадину під час вагітності.

Годування груддю

Рупатадин виділяється в молоко тварин. Невідомо, чи проникає рупатадин з організму жінки, яка годує груддю, у молоко.  Потрібно прийняти рішення щодо припинення годування груддю або припинення/відмови від застосування рупатадину із урахуванням користі від грудного вигодовування для дитини та користі від терапії для жінки.

Фертильність

Клінічні дані про вплив на фертильність відсутні. Дослідження на тваринах свідчать про значне зниження фертильності при концентраціях, вищих за максимальні терапевтичні концентрації у людини (див. розділ «Фармакологічні властивості»). 

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив рупатадину у дозі 10 мг на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами незначний. Проте слід бути обережним під час керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами, допоки реакція організму на рупатадин не визначена.

 

Спосіб застосування та дози.

Діти віком від 2 до 11 років

Дозування для дітей з масою тіла від 25 кг: 5 мл (5 мг рупатадину) розчину для перорального застосування 1 раз на добу, з їжею або без їжі.

Дозування для дітей з масою тіла від 10 кг до 25 кг: 2,5 мл (2,5 мг рупатадину) розчину для перорального застосування 1 раз на добу, з їжею або без їжі.

Діти віком до 2 років

Не рекомендується призначати препарат дітям віком до 2 років через відсутність даних щодо застосування цій популяції пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Дорослі та діти віком від 12 років

Дорослим та дітям віком від 12 років більш доцільним є застосування рупатадину в лікарській формі таблеток по 10 мг.

Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю

Оскільки немає клінічного досвіду застосування препарату пацієнтам з порушеннями функцій нирок або печінки, застосування рупатадину таким пацієнтам наразі не рекомендується.

Тривалість лікування визначає лікар.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Інструкція із застосування:

- Щоб відкрити флакон, натисніть на ковпачок і поверніть його проти годинникової стрілки.

- Візьміть шприц, вставте його в перфоровану пробку та переверніть флакон догори дном.

- Наберіть у шприц призначену дозу.

- Вводьте препарат у ротову порожнину безпосередньо зі шприца-дозатора.

- Вимийте шприц після використання.

 

Діти.

Цей лікарський засіб не рекомендується призначати дітям віком до 2 років через недостатність даних про безпеку та ефективність.

 

Передозування.

Не повідомлялося про випадки передозування препаратом. У ході дослідження клінічної безпеки рупатадин добре переносився в добовій дозі 100 мг протягом 6 днів. Найпоширенішою побічною реакцією є сонливість. При випадковому прийомі всередину дуже високих доз рекомендована симптоматична та підтримуюча терапія.

 

Побічні реакції.

У клінічних дослідженнях перорального розчину рупатадину взяли участь 626 дітей віком від 2 до 11 років. З них 147 пацієнтів отримували рупатадин у дозі 2,5 мг, 159 пацієнтів – у дозі 5 мг, 249 пацієнтів отримували плацебо і 71 пацієнт – дезлоратадин.

Частота побічних реакцій розподілена таким чином:

- часто (від ≥ 1/100 до < 1/10)

- нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100)

 

Побічні реакції, про які повідомлялося у пацієнтів, які отримували пероральний розчин рупатадину під час клінічних досліджень

Системи органів	Термін класу		Рупатадин 2,5 мг		Рупатадин 5 мг	Плацебо
Частота	Переважний термін		(n = 147)		(n = 159)	(n = 249)
Інфекції та інвазії
Нечасто		Грип		0	1 (0,63 %)	0
		Назофарингіт		1 (0,68%)	0	0
		Інфекція верхніх дихальних шляхів		1 (0,68 %)	0	0
Захворювання крові та лімфатичної системи
Нечасто		Еозинофілія		0	1 (0,63 %)	0
		Нейтропенія		0	1 (0,63 %)	0
Розлади з боку нервової системи
Часто		Головний біль		2 (1,36 %)	4 (2,52 %)	4 (1,61 %)
		Сонливість		0	2 (1,26 %)	0
Нечасто		Запаморочення		0	1 (0,63 %)	1 (0,40 %)
Шлунково-кишкові розлади
Нечасто		Нудота		0	1 (0,63 %)	2 (0,80 %)
Захворювання шкіри та підшкірної клітковини
Нечасто		Екзема		0	1 (0,63 %)	1 (0,40 %)
		Нічна пітливість		0	1 (0,63 %)	0
Загальні порушення
Нечасто		Втома	0		1 (0,63 %)	0

 

Звітування про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 30 місяців.

 

Умови зберігання.

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 120 мл у пляшці.

По 1 пляшці об’ємом 125 мл з кришечкою з перфорованою пробкою та непорушним ковпачком

разом зі шприцом об’ємом 5 мл в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Італфармако, С.А.    

                                                                                           

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Калле Де Сан Рафаель, 3, Індустріальний район Алькобендас, Алькобендас, 28108, Іспанія.