СЕВО-АНЕСТЕРАН

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

СЕВО-АНЕСТЕРАН

(SEVO-ANESTERAN)

Склад:

діюча  речовина: севофлуран;

1 флакон містить севофлурану 100 мл або 250 мл.

Лікарська форма. Рідина для інгаляцій.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвна прозора рідина.

Фармакотерапевтична група.

Засоби для загальної анестезії. Галогеновані похідні вуглеводнів. Код АТХ N01A B08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Інгаляційне застосування препарату для вступного наркозу спричиняє швидку втрату свідомості, яка швидко відновлюється після закінчення анестезії. Вступний наркоз супроводжується мінімальним збудженням або ознаками подразнення верхніх дихальних шляхів і не спричиняє підвищеної секреції у трахеобронхіальному дереві та стимуляції центральної нервової системи. У дослідженнях у педіатричній практиці (введення у наркоз за допомогою маски) виникнення кашлю при застосуванні севофлурану було значно нижчим, ніж при застосуванні галотану. Як і інші засоби для інгаляційного наркозу, севофлуран спричиняє дозозалежне пригнічення дихальної функції та зниження артеріального тиску. У людини адреналініндукований аритмогенний пороговий рівень севофлурану відповідає такому ж рівню ізофлурану та перевищує пороговий рівень галотану.

Севофлуран діє мінімально на внутрішньочерепний тиск та не зменшує реакцію на СО_2.

Севофлуран не чинить клінічно значущого впливу на функцію печінки або нирок і не спричиняє підсилення ниркової та печінкової недостатності. Севофлуран не впливає на концентраційну функцію нирок навіть при тривалому наркозі (приблизно до 9 годин).

Фармакокінетика.

У результаті слабкої розчинності севофлурану в крові концентрація в альвеолах швидко зростає після введення і швидко знижується після припинення введення анестезуючого засобу.

Швидке та екстенсивне виведення севофлурану легенями сприяє мінімізації кількості анестезуючого засобу, яка може метаболізуватися. У людей < 5 % абсорбованого севофлурану метаболізується за допомогою цитохрому Р₄₅₀ (CYP) 2E1, у результаті чого утворюється гексафлюроізопропанол (HFIP) зі звільненням неорганічного фториду та вуглекислого газу (або одної вуглеводної частини). Потім HFIP швидко з’єднується з глюкуроновою кислотою та виводиться із сечею. Інших шляхів метаболізму севофлурану не було відзначено. Це єдиний фторований летючий анестетик, що не метаболізується до трифтороцтової кислоти.

Концентрація фторид-іону залежить від тривалості анестезії, концентрації севофлурану та складу суміші для анестезії. Дефторування севофлурану не індукується барбітуратами. Приблизно у 7 % дорослих пацієнтів під час клінічної програми було визначено вміст неорганічних фторидів у концентрації понад 50 μМ, але клінічного впливу на функцію нирок не спостерігалось.

Клінічні дослідження

Дослідження ефективності

Проводили чисельні клінічні дослідження севофлурану як анестезуючого засобу для дітей та для дорослих пацієнтів. Результати досліджень продемонстрували, що севофлуран спричиняє плавну, швидку індукцію, а також швидкий вихід з анестезії.

Застосування севофлурану у дослідженнях асоціювалося з більш швидкою індукцією та більш швидким виходом з анестезії, реакцією на команди, орієнтуванням, ніж у групах порівняння.

Анестезія у дорослих

У дорослих пацієнтів, у яких індукція проводилася за допомогою маски, севофлуран сприяв плавній і швидкій індукційній анестезії. У трьох дослідженнях в амбулаторних умовах і в двадцяти п’яти дослідженнях у стаціонарних умовах, що включали 3591 дорослого пацієнта (2022 отримували севофлуран, 1196 – ізофлуран, 111 – енфлуран і 262 – пропофол), севофлуран зафіксовано як ефективний засіб для підтримки анестезії. Севофлуран проявив себе як адекватний засіб при застосуванні в нейрохірургії, при кесаревому розтині, аорто-коронарному шунтуванні, а також у пацієнтів без серцевих захворювань із ризиком ішемії міокарда.

Анестезія у дітей

У двох дослідженнях в амбулаторних умовах і в трьох дослідженнях у стаціонарних умовах, що включали 1498 дітей (837 отримували севофлуран, 661 – галотан), севофлуран зафіксовано як ефективний засіб для індукції та підтримки анестезії. У педіатричних дослідженнях (введення у наркоз за допомогою маски) період індукції був статистично достовірно коротшим, а частота виникнення кашлю була достовірно нижчою при застосуванні севофлурану, ніж при застосуванні галотану.

Дослідження безпеки

Клінічні дослідження були проведені у різних групах пацієнтів (діти, дорослі, пацієнти літнього віку, пацієнти з нирковою недостатністю, пацієнти з печінковою недостатністю, з ожирінням, пацієнти, яким проводилися операції шунтування на серці, які отримували аміноглікозиди або метаболічні індуктори, пацієнти з повторними хірургічними втручаннями, пацієнти, яким проводилося оперативне втручання протягом більше ніж 6 годин). Результати оцінки лабораторних параметрів (АЛТ, АСТ, лужна фосфатаза, загальний білірубін, креатинін сироватки крові, азот сечовини крові) поряд із показником частоти побічних реакцій (у дослідженнях), пов’язаних з печінковою або нирковою функцією, показали, що севофлуран не виявляє клінічно значущого ефекту на функцію печінки або нирок і не погіршує існуючу ниркову або печінкову недостатність у пацієнтів досліджуваної популяції (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Дані досліджень також продемонстрували, що не було статистично істотної різниці в кількості пацієнтів, які мали зміни будь-яких клініко-хімічних показників, при застосуванні севофлурану порівняно з іншими інгаляційними анестетиками. Вплив на функцію нирок був зіставний при застосуванні севофлурану та інших інгаляційних анестетиків, при різних типах контуру анестезії, при різній швидкості подачі анестетика, а також у пацієнтів із концентрацією неорганічних фторидів ≥ 50 μМ та < 50 μМ. Частота розвитку ниркової дисфункції у порівняльних дослідженнях становила < 1 % як для севофлурану (0,17 %), так і для інших інгаляційних анестетиків (0,22 % для ізофлурану, галотану, енфлурану, пропофолу). Дана частота узгоджується із частотою в загальній хірургічній практиці. У всіх випадках існувала або альтернативна причина, або було обгрунтоване пояснення розвитку ниркової дисфункції.

Діти

У деяких опублікованих дослідженнях, що проводилися за участю дітей, спостерігався когнітивний дефіцит після повторної або тривалої дії анестезуючих засобів на ранніх етапах життя. Ці дослідження мають суттєві обмеження і залишаються незрозумілими, чи виникали ефекти, що спостерігалися, у зв’язку із застосуванням анестезуючих засобів/седативних препаратів, чи у зв’язку з іншими факторами, такими як хірургічне втручання або основне захворювання. Крім того, ці дані не були підтверджені у пізніше опублікованих реєстраційних дослідженнях. В опублікованих дослідженнях на тваринах, у яких вивчали деякі анестезуючі засоби/седативні препарати, повідомляли про побічний вплив на розвиток мозку на ранніх етапах життя (див. «Доклінічні дані з безпеки»).

Пацієнти з печінковою недостатністю

Протягом клінічних досліджень севофлуран був ефективний і добре переносився при застосуванні як основного засобу для підтримки анестезії у пацієнтів з печінковою недостатністю класу А і В за шкалою Чайлда-П’ю. Севофлуран не погіршував існуючу печінкову недостатність. Побічні реакції з боку печінки, що спостерігалися у постмаркетингових дослідженнях, див. у розділах «Особливості застосування» та «Побічні реакції».

Пацієнти з нирковою недостатністю

Вплив севофлурану оцінювався у пацієнтів з нирковою недостатністю із рівнем креатиніну у сироватці крові ≥ 1,5 мг/дл (130 мкммоль/л). Виходячи з частоти та амплітуди змін концентрації креатиніну, севофлуран не погіршував функцію нирок.

Фармацевтичні характеристики

Формула для розрахунку тиску насиченої пари:

Log₁₀ P_пари = A + B/T, де

А = 8,086,

В = - 1726,68,

Т = ^оС + 273,16 °К (температура за шкалою Кельвіна).

Коефіцієнти розподілу при 37 ^оС:

вода/газ                                             0,36,

кров/газ                                             0,63-0,69,

оливкова олія/газ                              47,2-53,9,

головний мозок/газ                          1,15.

Середні коефіцієнти розподілу компонент/газ при 25 ^оС для полімерів, які використовуються за медичними показаннями:

електропровідна гума                      14,0,

бутилова гума                                     7,7,

полівінілхлорид                               17,4,

поліетилен                                          1,3.

Севофлуран – це негорюча, невибухонебезпечна рідина, яка вводиться шляхом інгаляції рідини, що випаровується за допомогою випарника. Севофлуран хімічно стабільний, при наявності сильних кислот або підвищеної температури помітного хімічного розпаду не відбувається.

Деградація  севофлурану

Севофлуран залишається стабільним, якщо його зберігати при нормальному кімнатному освітленні. При наявності сильних кислот або при дії тепла не відзначається помітної деградації. Севофлуран не чинить пошкоджувальної дії на нержавіючу сталь, латунь, алюміній, нікельовану мідь, хромовану мідь або мідно-берилієвий сплав. Хімічна деградація може відбуватися через вплив на анестетик СО₂-абсорбенту наркозного апарату. При використанні свіжих абсорбентів деградація севофлурану мінімальна і продукти деградації не визначаються або нетоксичні. Деградація севофлурану та наступне утворення деградантів посилюються при підвищенні температури абсорбенту, висиханні СО₂-абсорбенту (особливо такого, що містить гідроксид калію, наприклад Baralyme^®), підвищенні концентрації севофлурану та зниженні потоку свіжого газу. Севофлуран може піддаватися лужному розпаду двома шляхами. Перший шлях відбувається за рахунок втрати фтористоводню з утворенням сполуки А. Другий шлях деградації відбувається тільки при наявності сухого абсорбенту СО₂ та призводить до дисоціації севофлурану до гексафторізопропанолу (HFIP) та формальдегіду. HFIP – це неактивна, негенотоксична речовина, що швидко глюкоронізується і виводиться та за токсичністю порівнюється із севофлураном. Формальдегід наявний при нормальних метаболічних процесах. При використанні з дуже сухим абсорбентом формальдегід може розпадатися до метанолу та форміату. Форміат (залишок мурашиної кислоти) може сприяти утворенню монооксиду вуглецю при високій температурі. Метанол може взаємодіяти зі сполукою А з утворенням сполуки В. Сполука В підлягає подальшій HF-елімінації з утворенням сполук С, D, Е. При застосуванні дуже сухих абсорбентів, особливо таких, що містять гідроксид калію (наприклад, Baralyme^®), можливе утворення формальдегіду, метанолу, монооксиду вуглецю, сполуки А та деяких її деградантів, сполук В, С та D.

Деградація кислоти Льюїса

У складі наявно як мінімум 3 ‰ води як інгібітора кислоти Льюїса. Інші хімічні стабілізатори не застосовують.

Клінічні характеристики.

Показання.

Індукція та підтримання загальної анестезії у дорослих пацієнтів і дітей при стаціонарних та амбулаторних операціях.

Протипоказання.

Підтверджена або підозрювана генетична схильність до злоякісної гіпертермії.

Підтверджена або підозрювана підвищена чутливість до севофлурану або до інших галогенвмісних анестетиків (наприклад, наявність в анамнезі порушення функції печінки, зазвичай із підвищенням рівня печінкових ферментів, гарячкою, лейкоцитозом та/або еозинофілією, що виникли з нез’ясованих причин після застосування галогенвмісних анестетиків).

Якщо протипоказана загальна анестезія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Під час анестезії севофлураном бета-симпатоміметики, такі як ізопреналін, та альфа- і бета-симпатоміметики, такі як адреналін та норадреналін, необхідно застосовувати з обережністю у зв’язку з потенційним ризиком виникнення шлуночкової аритмії.

Неселективні інгібітори МАО: ризик виникнення кризи під час хірургічного втручання. Рекомендовано відмінити терапію за 2 тижні до хірургічного втручання.

Севофлуран може призводити до вираженої артеріальної гіпотензії у пацієнтів, які отримують лікування антагоністами кальцієвих каналів − похідними дигідропіридину.

Слід бути обережними у разі одночасного застосування антагоністів кальцієвих каналів із засобами для інгаляційної анестезії у зв’язку з ризиком виникнення адитивного негативного інотропного ефекту.

Одночасне застосування сукцинілхоліну та засобів для інгаляційної анестезії рідко супроводжується випадками підвищення рівня калію в сироватці крові, що призводило до серцевої аритмії та летального наслідку пацієнтів дитячого віку впродовж післяопераційного періоду.

Як і при застосуванні інших лікарських засобів, після введення внутрішньовенного анестезуючого засобу, наприклад пропофолу, може знадобитися менша концентрація севофлурану.

Севофлуран безпечний та ефективний при застосуванні з препаратами, що часто застосовують у хірургічній практиці, такими як лікарські засоби, що діють на центральну нервову систему, вегетативну нервову систему, міорелаксанти, протимікробні препарати, включаючи аміноглікозиди, гормони, синтетичні замінники, деривати крові та серцево-судинні препарати, включаючи епінефрин.

Епінефрин/адреналін. Севофлуран, подібно до ізофлурану, підвищує чутливість міокарда до аритмогенного ефекту адреналіну, що вводиться екзогенно.

Симпатоміметики непрямої дії. При взаємодії севофлурану із симпатоміметиками (амфетамін, ефедрин) існує ризик розвитку гострих гіпертонічних епізодів.

Бета-блокатори. Севофлуран може збільшити негативні інотропні, хронотропні та дромотропні ефекти бета-блокаторів (шляхом блокування серцево-судинних компенсаторних механізмів).

Верапаміл. При одночасному застосуванні верапамілу із севофлураном спостерігалося порушення атріовентрикулярної провідності.

Трава звіробою. У пацієнтів, які протягом тривалого часу приймали звіробій, були зареєстровані випадки тяжкої гіпотонії та затримка виходу з наркозу.

Метаболізм севофлурану може посилюватися відомими індукторами CYP2E1 (наприклад, ізоніазидом та алкоголем), але не барбітуратами. Одночасне застосування севофлурану та ізоніазиду може потенціювати гепатотоксичну дію ізоніазиду.

Севофлуран може посилювати негативний інотропний, хронотропний і дромотропний ефекти бета-блокаторів (шляхом блокування серцево-судинних компенсаторних механізмів).

Барбітурати. Севофлуран сумісний у комбінації з барбітуратами, які широко застосовуються у хірургічній практиці.

Бензодіазепіни та опіоїди. Очікується зниження мінімальної альвеолярної концентрації (МАК) севофлурану, як і інших інгаляційних анестетиків; севофлуран сумісний у комбінації з бензодіазепінами та опіоїдами, які часто застосовують у хірургічній практиці. Застосування опіоїдів, таких як алфентаніл і суфентаніл, у поєднанні з севофлураном може призвести до синергетичного зниження частоти серцевих скорочень, артеріального тиску та частоти дихання.

Індуктори CYP2E1. Лікарські засоби та сполуки, які підвищують активність цитохрому P450 ізоферменту CYP2E1, такі як ізоніазид і спирт, можуть підвищувати метаболізм севофлурану і призвести до значного збільшення концентрації фтору у плазмі крові (див. розділ «Фармакологічні властивості» (фармакокінетика, метаболізм і фторид-іон)).

Закис азоту. Як і при застосуванні з іншими інгаляційними анестетиками, МАК севофлурану знижується (на 50 % у дорослих пацієнтів та на 25 % у дітей).

Нейром’язові блокатори. Як і інші інгаляційні анестетики, севофлуран впливає як на інтенсивність, так і на тривалість нейром’язової блокади, спричиненої недеполяризуючими міорелаксантами.

У випадках використання додаткової анестезії алфентаніл-N₂O севофлуран посилює нейром’язову блокаду, спричинену панкуроніумом, векуроніумом, атракуріумом. Вплив севофлурану на сукцинілхолін і тривалість дії деполяризуючих нервово-м’язових блокаторів не вивчали.

Зниження дози блокаторів нервово-м’язового проведення під час індукційної анестезії може призвести до відтермінування стану, придатного для інтубації трахеї, або до неадекватної м’язової релаксації, оскільки потенціювання дії міорелаксантів відбувається протягом кількох хвилин після початку введення севофлурану.

Вивчалися взаємодії з недеполяризуючими блокаторами нервово-м’язового проведення, такими як панкуроніум, векуроніум, атракуріум. При відсутності спеціальних вказівок для ендотрахеальної інтубації не слід зменшувати дозу недеполяризуючих м’язових релаксантів, при підтримці анестезії дозу недеполяризуючих м’язових релаксантів необхідно зменшити, як при N₂O-опіоїдній анестезії. Додаткові дози м’язових релаксантів призначати лише після оцінки відповіді на нейростимуляцію. Як і у разі застосування блокаторів, після застосування внутрішньовенного анестезуючого засобу, наприклад пропофолу, може бути потрібна менша концентрація севофлурану. Значне підвищення концентрації фторидів у плазмі крові спостерігалося після підвищення активності CYP 2E1.

Особливості застосування.

Севофлуран може спричиняти пригнічення дихання, що підсилюється під час премедикації наркотичними або іншими лікарськими засобами, які спричиняють пригнічення дихання.

Дихання необхідно контролювати та в разі необхідності надати невідкладну медичну допомогу. Севофлуран можуть вводити лише ті медичні працівники, які мають підготовку щодо проведення загальної анестезії. Обов’язкова наявність апаратури для підтримання прохідності дихальних шляхів, проведення штучної вентиляції легенів, забезпечення киснем та відновлення циркуляції крові. Концентрація севофлурану, що подається з випарника, повинна бути точно відома. Оскільки летючі анестетики відрізняються фізичними властивостями, потрібно використовувати тільки випарники, спеціально калібровані для застосування севофлурану. Застосування загальної анестезії повинно бути індивідуалізоване, грунтуючись на реакції пацієнта у відповідь на анестезію. Разом із посиленням анестезії збільшуються артеріальна гіпотензія та пригнічення дихання.

Були повідомлення про те, що попереднє застосування анестетиків – галогенізованих вуглеводнів, особливо якщо інтервал між застосуванням становив менше 3 місяців, – може збільшити потенційний ризик розвитку ураження печінки.

Були поодинокі повідомлення про подовження інтервалу QT, дуже рідко асоційоване з піруетною шлуночковою тахікардією, що у виняткових випадках було летальним. Необхідно з обережністю застосовувати севофлуран пацієнтам, схильним до появи такого стану.

Повідомляли про поодинокі випадки шлуночкової екстрасистолії у дітей із хворобою Помпе.

Пацієнтам з мітохондріальними порушеннями загальну анестезію, у т. ч. севофлураном, слід застосовувати з обережністю.

Печінка

Дуже рідкісні випадки легкого, середнього та тяжкого післяопераційного порушення функції печінки або гепатиту з або без жовтяниці були зареєстровані в постмаркетингових дослідженнях.  Клінічне рішення повинно бути зваженим при застосуванні севофлурану пацієнтам із супутнім порушенням функції печінки або при застосуванні препаратів, що спричиняють порушення функції печінки (див. розділ «Побічні реакції»). Повідомляли, що застосування галогенованих вуглеводневих анестетиків у минулому може збільшувати ризик ураження печінки, особливо якщо інтервал між застосуваннями становить менше 3 місяців.

Загальні

Під час підтримання анестезії збільшення концентрації севофлурану призводить до дозозалежного зниження артеріального тиску. Надмірне зниження артеріального тиску може бути пов’язаним із глибиною анестезії; у таких випадках його можна коригувати, зменшуючи концентрацію севофлурану, що вдихається. Як і при застосуванні будь-яких анестетиків, у хворих на ішемічну хворобу серця важливо підтримувати гемодинамічну стабільність для запобігання ішемії міокарда.

Необхідно ретельно оцінити пробудження після анестезії, перед тим як вивести пацієнта з післяопераційної палати.

Хоча відновлення свідомості після застосування севофлурану відбувається зазвичай протягом декількох хвилин, вплив на інтелектуальні здібності протягом 2-3 днів після анестезії не вивчали. Як і після застосування інших анестетиків, можуть спостерігатися невеликі зміни настрою протягом декількох днів після анестезії (див. розділ «Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами»). 

Необхідно з обережністю застосовувати севофлуран при анестезії в акушерстві, оскільки розслаблювальний вплив на матку може підвищувати ризик виникнення маткових кровотеч.

Застосування севофлурану асоціювалося із виникненням судом у дітей та молодих людей віком до 21 року, а також в осіб літнього віку незалежно від наявності факторів ризику схильності до розвитку судом. Необхідно провести клінічну оцінку стану пацієнтів перед застосуванням севофлурану у випадку ризику виникнення у них судом. У дітей глибина анестезії повинна бути обмежена. Завдяки електроенцефалограмі (ЕЕГ) можна оптимізувати дозу севофлурану та запобігти розвитку судом у пацієнтів зі схильністю до їх виникнення.

Злоякісна гіпертермія

У схильних до неї пацієнтів сильнодіючі інгаляційні засоби для анестезії можуть спричиняти кістково-м’язовий гіперметаболічний стан, у результаті чого підвищується потреба у кисні та розвивається клінічний синдром, відомий як злоякісна гіпертермія. Цей синдром проявляється гіперкапнією і може включати такі неспецифічні ознаки як ригідність м’язів, тахікардію, тахіпное, ціаноз, аритмію та/або нестабільний артеріальний тиск (деякі з цих симптомів можуть також виникати при поверхневому наркозі, гострій гіпоксії, гіперкапнії та гіповолемії).

У клінічних дослідженнях повідомляли про один випадок розвитку злоякісної гіпертермії. Також злоякісна гіпертермія спостерігалася у постмаркетингових дослідженнях. У деяких випадках повідомляли про летальний наслідок.

Лікування злоякісної гіпертермії включає припинення застосування ініціюючих засобів (наприклад, севофлурану), внутрішньовенне введення дантролену натрію (див. інструкцію для медичного застосування  дантролену натрію) і призначення підтримуючої терапії, яка складається з енергійних дій, спрямованих на нормалізацію температури тіла, підтримку функції дихання і кровообігу та корекції порушень водно-електролітного балансу.

Пізніше може розвинутися ниркова недостатність, тому необхідно контролювати та підтримувати діурез, якщо можливо.

Періопераційна гіперкаліємія

Застосування інгаляційних анестезуючих засобів асоціюється з рідкісними випадками підвищення рівня калію у плазмі крові, що може проявитися в аритміях, у дітей були летальні випадки у післяопераційному періоді. Особливо сприйнятливі пацієнти з латентними або явними нейром’язовими захворюваннями, особливо з нейром’язовою дистрофією Дюшена. У більшості зазначених випадків одночасно застосовували сукцинілхолін. Також у цих пацієнтів спостерігалося значне підвищення рівня КФК у плазмі крові, в деяких випадках – міоглобінурія. Незважаючи на те, що ці прояви подібні до злоякісної гіпертермії, ні в одного пацієнта не спостерігалося ознак або симптомів ригідності м’язів або гіперметаболічного стану. Рекомендується рання та інтенсивна корекція гіперкаліємії та лікування аритмії з подальшим обстеженням на латентні нейром’язові захворювання.

Пацієнти з нирковою недостатністю

У зв’язку з малою кількістю досліджених пацієнтів з нирковою недостатністю (початковий рівень креатиніну сироватки крові – 133 мкмоль/л (1,5 мг/дл)) безпека прийому севофлурану у цій групі не була повністю встановлена. Таким чином, пацієнтам з нирковою недостатністю препарат слід призначати з обережністю.

У деяких дослідженнях на щурах спостерігалася нефротоксичність у тварин, які піддавалися впливу сполуки А (пентафторізопропенілфторметилового ефіру (PIFE)), що перевищує рівень, який зазвичай спостерігається в рутинній клінічній практиці. Механізм цієї ниркової токсичності у щурів невідомий, і його значення для людини не встановлено.

Нейрохірургія

Севофлуран необхідно з обережністю призначати пацієнтам із ризиком підвищення внутрішньочерепного тиску та вживати заходів, спрямованих на зниження внутрішньочерепного тиску, наприклад гіпервентиляцію.

Судоми

Зафіксовано рідкісні випадки судом під час застосування севофлурану (див. особливості застосування у розділах  «Діти» та «Побічні реакції»).

Існує зв’язок між застосуванням севофлурану та розвитком судом, що спостерігались у дітей та молодих пацієнтів, а також у хворих літнього віку як із факторами ризику розвитку судом, так і  без них. Перед застосуванням севофлурану необхідна клінічна оцінка ризику розвитку судом у пацієнтів, які мають фактори ризику. У дітей глибина анестезії повинна бути обмежена. Моніторинг ЕЕГ може дати змогу оптимізувати дозу севофлурану і допомогти уникнути розвитку судом у пацієнтів зі схильністю до них (див. розділ «Діти»).

Діти

Застосування севофлурану було пов’язане із судомами. Багато з них мали місце у дітей, починаючи з двомісячного віку, і молодих дорослих, більшість із яких не мали факторів ризику розвитку судом. Клінічне рішення необхідно зважити при застосуванні севофлурану пацієнтам, у яких можливий розвиток судом (див. розділ «Особливості застосування» – «Судоми»).

У дітей спостерігалися дистонічні рухи (див. розділ «Побічні реакції»).

Заміна СО₂-абсорбентів, що висохли

Повідомлялося про рідкісні випадки сильного нагрівання, диму та/або спонтанного загоряння в анестезіологічному апараті під час застосування севофлурану в поєднанні із застосуванням осушеного абсорбенту CO₂, зокрема тих, що містять гідроксид калію (наприклад, Baralyme). Незвично сповільнене підвищення або несподіване зниження концентрації севофлурану, що вдихається, порівняно з налаштуванням випарника може бути пов’язано з надмірним нагріванням каністри з абсорбентом CO₂.

Екзотермічна реакція, посилене розкладання севофлурану та утворення продуктів розпаду можуть відбуватися, коли абсорбент CO₂ осушується, наприклад після тривалого періоду потоку сухого газу через каністри з абсорбентом CO₂. Деграданти севофлурану (метанол, формальдегід, монооксид вуглецю та сполуки A, B, C та D) спостерігалися в дихальному контурі експериментального наркозного апарату з використанням осушених абсорбентів CO₂ і максимальних концентрацій севофлурану (8 %) протягом тривалого періоду (≥ 2 годин). Концентрація формальдегіду, що спостерігалася в респіраторному контурі анестезії (з використанням абсорбентів, що містять гідроксид натрію), відповідала рівню, який, як відомо, викликає легке подразнення дихальних шляхів. Клінічна значущість деградантів, що спостерігаються в рамках цієї екстремальної експериментальної моделі, невідома.

Якщо медичний працівник підозрює, що абсорбент CO₂ висох, його потрібно замінити перед наступним застосуванням летючих анестетиків, таких як севофлуран. Необхідно враховувати, що колірний показник не завжди змінюється після десикації. Тому відсутність значної зміни кольору не слід сприймати як гарантію належного зволоження. Абсорбенти CO₂ слід регулярно міняти незалежно від стану кольорового індикатора.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Репродуктивні дослідження на щурах і кроликах у дозах до 1 МАК не продемонстрували погіршення фертильності або шкоди для плода при застосуванні севофлурану. Добре контрольованих адекватних досліджень застосування севофлурану вагітним немає, тому препарат можна застосовувати вагітним лише за життєвими показаннями.

Опубліковано дослідження на тваринах щодо застосування деяких анестетиків/седативних препаратів, у яких повідомляли про несприятливий вплив на розвиток мозку в ранньому віці (див. «Доклінічні дані з безпеки»).

Безпека застосування севофлурану для матері та новонародженого була доведена у клінічних дослідженнях під час кесаревого розтину. Безпеку при застосуванні під час пологів не вивчали.

Севофлуран, як інші інгаляційні засоби, має розслаблювальний вплив на матку з потенційним ризиком маткової кровотечі. Клінічне рішення повинне бути зваженим при використанні севофлурану під час анестезії в акушерстві.

Невідомо, чи проникає севофлуран або його метаболіти у грудне молоко. Через відсутність задокументованого досвіду застосування препарату під час годування груддю жінка повинна припинити годування груддю на 48 годин після застосування севофлурану.

Фертильність

Дослідження на щурах та кролях не виявили жодної ознаки порушення фертильності у разі застосування севофлурану в дозах до 1 MAC.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Після анестезії севофлураном пацієнтам не можна керувати автомобілем або працювати з механізмами протягом часу, який визначає лікар індивідуально.

Спосіб застосування та дози.

Севофлуран необхідно вводити за допомогою випарника, спеціально каліброваного для застосування севофлурану таким чином, щоб концентрацію, яка подається, можна було точно контролювати.

Індукція

Дозу необхідно добирати індивідуально та підвищувати до бажаного ефекту відповідно до віку і клінічного cтатусу пацієнта. Можна вводити короткодіючий барбітурат або інший внутрішньовенний засіб для індукції, після чого шляхом інгаляції ввести севофлуран. Для індукції севофлуран можна вводити у кисні або в суміші кисню із закисом азоту.

У дорослих при інспірації севофлурану в концентрації до 5 % зазвичай досягається хірургічна анестезія менш ніж за 2 хвилини. У дітей при інспірації севофлурану в концентрації до 7 % зазвичай досягається хірургічна анестезія менш ніж за 2 хвилини.

Альтернативно для індукції пацієнтам, які не отримали премедикацію, можна застосовувати інспірацію севофлурану в концентрації до 8 %.

Підтримання

Хірургічний рівень анестезії можна підтримувати за допомогою концентрацій від 0,5 до 3 % севофлурану із закисом азоту або без нього (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

МАК севофлурану знижується з віком та при додаванні закису азоту. Середня концентрація севофлурану, необхідна для досягнення МАК у пацієнтів віком 80 років, становить приблизно 50 % від концентрації, необхідної для пацієнтів віком 20 років.

У таблиці наведені середні показники МАК для різних вікових груп.

*Для дітей віком 1- < 3 років використовувався 60 % N₂O/40 % O₂.

**Доношені новонароджені. У недоношених новонароджених МАК не було визначено.

Вихід з анестезії

Після анестезії севофлураном період виходу з анестезії зазвичай короткий. Таким чином, пацієнти можуть потребувати раннього післяопераційного знеболювання.

Діти.

Застосування севофлурану доношеним новонародженим дітям можливе від народження.

Передозування.

У випадку передозування (пригнічення дихальної і серцевої діяльності) необхідно вжити таких заходів: припинити введення препарату, забезпечити прохідність дихальних шляхів, розпочати штучну допоміжну або контрольовану вентиляцію з киснем та підтримувати адекватну серцево-судинну функцію.

Побічні реакції.

Як і всі сильнодіючі інгаляційні анестезуючі засоби, севофлуран може спричиняти дозозалежне пригнічення дихальної і серцевої діяльності. Ступінь тяжкості більшості побічних реакцій легкий і помірний, побічні реакції є минущими. У післяопераційному періоді часто спостерігаються нудота, блювання і делірій, які часто є наслідком хірургічного втручання та загальної анестезії, можуть бути пов’язані з інгаляційним анестетиком, іншими препаратами, що призначаються інтра- або післяопераційно, та відповіддю пацієнта на хірургічне втручання; їх процент подібний до процента виникнення таких явищ при застосуванні інших інгаляційних анестезуючих засобів.

Побічні реакції, що спостерігалися у хворих під час клінічних досліджень

Побічні реакції розподілені за системами органів і частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не можна оцінити за наявними даними).

У дорослих пацієнтів дуже часто спостерігали нудоту, блювання, артеріальну гіпотензію, у пацієнтів літнього віку – артеріальну гіпотензію, нудоту, брадикардію, у дітей дуже часто можливе виникнення нудоти, блювання, збудження, кашлю. Вид, тяжкість та частота побічних реакцій у пацієнтів, яким застосовували севофлуран, такі ж самі, як і у пацієнтів, яким застосовували інші препарати для анестезії.

З боку системи крові та лімфатичної системи: нечасто – лейкопенія, лейкоцитоз.

З боку травної системи: дуже часто – нудота та блювання; часто – гіперсалівація.

Кардіальні порушення: дуже часто – брадикардія; часто – тахікардія; нечасто – повна атріовентрикулярна блокада, фібриляція передсердь, аритмія, вентрикулярні екстрасистоли, суправентрикулярні екстрасистоли, екстрасистоли; частота невідома – зупинка серця⁴, пролонгація інтервалу QT, пов’язана з веретеноподібною аритмією Torsade.

Судинні розлади: дуже часто – артеріальна гіпотензія; часто – артеріальна гіпертензія.

Психічні розлади: дуже часто – збудження; нечасто – сплутаність свідомості.

Неврологічні розлади: часто – запаморочення, сонливість, головний біль; частота невідома – судоми^2,3, дистонія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – кашель; часто – розлади дихання, ларингоспазм; нечасто – апное, гіпоксія, астма; частота невідома – бронхоспазм, задишка¹, хрипи¹, набряк легенів.

З боку сечовидільної системи: нечасто – затримка сечі, глюкозурія; частота невідома – гостра ниркова недостатність.

Загальні розлади: часто – озноб, пропасниця, гіпотермія; частота невідома – дискомфорт у грудях¹, злоякісна гіпертермія^{1, 2}.

Лабораторні дослідження: часто – зміна рівня глюкози в сироватці крові, зміна функціональних проб печінки⁵, збільшення АЛТ, АСТ (у рідкісних випадках спостерігалися транзиторні зміни функціональних проб печінки при застосуванні севофлурану та аналогічних препаратів), зміна кількості лейкоцитів, минуще підвищення рівня неорганічних фторидів у сироватці крові, може проявлятися під час і після анестезії севофлураном (зазвичай максимальна концентрація неорганічних фторидів досягається через 2 години після закінчення анестезії севофлураном і через 48 годин повертається до передопераційного рівня; у клінічних дослідженнях підвищена концентрація фторидів не асоціювалася з погіршенням функції нирок); нечасто – підвищення рівня креатиніну, лактатдегідрогенази.

Про побічні реакції стало відомо зі спонтанних повідомлень, частоту та причинно-наслідковий зв’язок встановити неможливо.

З боку імунної системи: анафілактичні реакції¹, гіперчутливість¹ (можуть асоціюватися з реакціями гіперчутливості, особливо при тривалому застосуванні інгаляційних анестетиків), анафілактоїдні реакції.

З боку гепатобіліарної системи: гепатит^1,2, печінкова недостатність^1,2 та некроз печінки^1,2, однак зв’язок із севофлураном не був остаточно доведений.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: висипання, контактний дерматит¹, набряк обличчя¹ (можуть асоціюватися з реакціями гіперчутливості, особливо при тривалому застосуванні інгаляційних анестетиків), кропив’янка, свербіж.

З боку скелетно-м’язової системи: м’язові посмикування.

¹Див. розділ «Побічні реакції» («Опис окремих побічних реакцій»).

²Див. розділ «Особливості застосування».

³Див. розділ «Побічні реакції» («Діти»).

⁴Були дуже рідкісні постмаркетингові повідомлення про зупинку серця на тлі застосування севофлурану.

⁵Повідомлялося про поодинокі випадки транзиторних змін печінкових функціональних проб при застосуванні севофлурану та референтних препаратів.

⁶Транзиторне підвищення рівня неорганічного фтору в сироватці крові може спостерігатися під час та після анестезії севофлураном. Див. опис окремих побічних реакцій нижче.

Опис окремих побічних реакцій

Під час та після анестезії севофлураном може спостерігатися транзиторне підвищення рівня неорганічного фтору в сироватці крові. Концентрація неорганічного фтору зазвичай досягає піку протягом двох годин після закінчення анестезії севофлураном і повертається до передопераційного рівня протягом 48 годин. У клінічних дослідженнях підвищена концентрація фтору не була пов'язана з порушеннями функції нирок.

Існують рідкісні повідомлення про післяопераційний гепатит. Крім того, були рідкісні постмаркетингові повідомлення про печінкову недостатність та некроз печінки, пов'язані із застосуванням сильнодіючих летких анестетиків, включаючи севофлуран. Однак фактична частота виникнення та зв'язок севофлурану з цими явищами не можуть бути встановлені з достовірністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Були отримані рідкісні повідомлення про гіперчутливість (включаючи контактний дерматит, висип, задишку, хрипи, дискомфорт у грудях, набряк обличчя або анафілактичну реакцію), особливо у зв'язку з тривалим професійним впливом інгаляційних анестетиків, у тому числі севофлурану.

У сприйнятливих осіб сильнодіючі інгаляційні анестетики можуть спричинити гіперметаболічний стан скелетних м'язів, що призводить до високої потреби в кисні та клінічного синдрому, відомого як злоякісна гіпертермія (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Застосування севофлурану асоціюється із судомами. Багато з них виникали у дітей та молодих людей віком від 2 місяців, більшість з яких не мали сприятливих факторів ризику. При застосуванні севофлурану пацієнтам, які можуть мати ризик виникнення судом, слід дотримуватися клінічної обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Доклінічні дані з безпеки

Дослідження на тваринах продемонстрували, що печінкова та ниркова циркуляція добре зберігаються при застосуванні севофлурану.

Севофлуран знижує рівень церебрального метаболізму кисню (CMRO₂) у спосіб, аналогічний тому, що спостерігається при застосуванні ізофлурану. CMRO₂ знижується приблизно на 50 % при концентраціях севофлурану, що наближуються до 2,0 MAК. Дослідження на тваринах продемонстрували, що севофлуран не має значущого впливу на церебральний кровообіг. 

У тварин севофлуран суттєво пригнічує електричну активність головного мозку (за даними ЕЕГ), що можна порівняти з ефектом після застосування рівносильних доз ізофлурану. Немає жодних доказів того, що застосування севофлурану пов’язано з епілептиформною активністю за умов нормокапнії або гіпокапнії. На відміну від енфлурану, спроби виявлення активності ЕЕГ, подібної до епілептичних нападів, під час гіпокапнії за допомогою ритмічних слухових збудників не були успішними.

Сполука А була мінімально нефротоксичною при концентраціях 50–114 ч/млн протягом 3 годин у низці досліджень на щурах. Токсичність характеризувалася спорадичним некрозом однієї клітини проксимальних канальцевих клітин. Механізм цієї ниркової токсичності у щурів невідомий і його застосовність до людини встановлено не було. Передбачається, що у людини порівняльні граничні межі нефротоксичності, пов’язаної зі сполукою А, будуть дорівнювати  150–200 ч/млн. Концентрації сполуки A, зареєстровані у клінічній практиці, в середньому становлять 19 ч/млн у дорослих (максимум – 32 ч/млн) при застосуванні натронного вапна як абсорбенту CO₂.

Опубліковані дослідження, які проводилися на вагітних і ювеніальних тваринах, вказують на те, що застосування анестезуючих засобів та седативних препаратів, які блокують рецептори НМДА та/або посилюють активність ГАМК протягом періоду швидкого росту мозку або синаптогенезу, можуть призвести до втрати чутливості нейрональних та олігодендроцитарних клітин у мозку, що розвивається, та до змін у синаптичній морфології та нейрогенезі при застосуванні більше ніж протягом 3 годин. Ці дослідження включали анестезуючі засоби різних класів лікарських засобів. Клінічне значення цих неклінічних даних ще з’ясовується
(див. розділ «Фармакодинаміка»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С, в оригінальній упаковці. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 100 мл або 250 мл препарату у флаконі з кільцем (адаптером для випарювача);  по 1 флакону в картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом. Тільки в умовах стаціонару.

Виробник.

К.Т. РОМФАРМ КОМПАНІ С.Р.Л.

S.C. ROMPHARM COMPANY S.R.L.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

вул. Ероілор № 1А, м. Отопень, 075100, округ Ілфов, Румунія – будівля Ромфарм 1 і Ромфарм 2.