СИГНІФОР ЛАР

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

СИГНІФОР ЛАР

(SIGNIFOR^® LAR^®)

 

Склад:

діюча речовина: пасиреотид;

1 флакон з порошком для суспензії для ін’єкцій містить 20 мг, 40 мг або 60 мг пасиреотиду (у формі пасиреотиду памоату).

допоміжні речовини:

порошок: полі (D,L-лактид-ко-гліколід) (50-60:40-50), полі (D,L-лактид-ко-гліколід) (50:50);

розчинник: 1 попередньо заповнений шприц з розчинником по 2 мл містить: кармелозу натрію, маніт (E421), полоксамер 188, воду для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Порошок для суспензії для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості:

порошок: порошок від злегка жовтуватого до жовтуватого кольору;

розчинник: прозорий розчин від безбарвного до жовтуватого або світло-коричневого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Гіпофізарні, гіпоталамічні гормони та їхні аналоги.  Соматостатин та його аналоги. Код АТХ H01C B05.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Пасиреотид – циклогексапептид, ін’єкційний аналог соматостатину. Подібно до природних пептидних гормонів соматостатину-14 та соматостатину-28 (також відомих як фактор, що гальмує виділення соматотропіну [SRIF]) та інших аналогів соматостатину, пасиреотид реалізує свою фармакологічну дію шляхом зв’язування з рецепторами соматостатину. Відомі п’ять підтипів людських рецепторів соматостатину: hsst1, 2, 3, 4 та 5. За нормальних фізіологічних умов ці підтипи рецепторів експресуються в різних тканинах. Аналоги соматостатину з різною потужністю зв’язуються з рецепторами hsst (див. таблицю нижче). Пасиреотид з високою афінністю зв’язується з чотирма із п’яти рецепторів hsst.

Афінність зв’язування соматостатину (SRIF-14), пасиреотиду, октреотиду та ланреотиду з п’ятьма людськими підтипами рецепторів sst (hsst1–5).

 

 

Результати представлено у вигляді середнього значення ± середнє значення стандартної похибки (ССП) IC₅₀, вираженого в нмоль/л.

Фармакодинамічні ефекти. Рецептори соматостатину експресуються у багатьох тканинах, особливо у нейроендокринних пухлинах, у разі наявності яких спостерігається надмірна секреція гормонів, в тому числі гормону росту (ГР) при акромегалії та адренокортикотропного гормону при хворобі Кушинга.

Результати досліджень in vitro показали, що кортикотропні пухлинні клітини, взяті у пацієнтів з хворобою Кушинга, демонструють виражену експресію hsst5, тоді як рецептори інших підтипів або не експресуються, або експресуються незначною мірою. Пасиреотид зв’язує і активує чотири з п’яти hsst, особливо hsst5, у кортикотропних АКТГ-продукуючих аденомах, призводячи до інгібування секреції АКТГ.

Завдяки своєму широкому профілю зв’язування з рецепторами соматостатину пасиреотид здатний стимулювати рецептори підтипу hsst2 та hsst5, необхідні для інгібування секреції ГР та інсуліноподібного фактора росту (ІФР-1), тому він може бути ефективним для лікування акромегалії.

Метаболізм глюкози. В ході рандомізованого подвійно сліпого дослідження за участю здорових добровольців розвиток гіперглікемії при підшкірному застосуванні пасиреотиду в дозах 0,6 мг та 0,9 мг двічі на добу був пов’язаний зі значним зменшенням секреції гормонів інсуліну, а також інкретину (а саме глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1) та глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (ГІП)). Пасиреотид не впливав на чутливість до інсуліну.

Педіатрична популяція. Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від обов’язку подання результатів досліджень застосування лікарського засобу Сигніфор ЛАР дітям всіх підкатегорій при акромегалії та гіпофізарному гігантизмі, а також при гіпофізозалежній хворобі Кушинга, гіперсекреції гіпофізарного АКТГ та гіпофізозалежному гіперадренокортицизмі (інформацію про застосування дітям див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Пасиреотид для внутрішньом’язового застосування випускається у вигляді мікросфер пролонгованої дії. Після разової ін’єкції концентрація пасиреотиду в плазмі крові свідчить про початкове «вибухове» вивільнення у перший день ін’єкції з подальшим зниженням концентрації на 2−7 день. Згодом спостерігалось поступове досягнення максимальної концентрації приблизно на 21-й день і фаза поступового зменшення протягом наступних тижнів разом із кінцевою фазою розпаду полімерної матриці лікарської форми. 

Поглинання. Відносна біодоступність пасиреотиду при внутрішньом’язовому застосуванні порівняно з підшкірним застосування є повною. Досліджень з метою оцінки абсолютної біодоступності пасиреотиду у людей не проводилось.

Розподіл. У здорових добровольців пасиреотид при внутрішньом’язовому застосуванні широко розподілявся з великим об’ємом розподілу (Vz/F > 100 літрів). Розподіл між клітинами крові та плазмою не залежить від концентрації і показує, що пасиреотид локалізується переважно у плазмі крові (91 %). Зв’язування з білками плазми є помірним (88 %) і не залежить від концентрації.

На основі даних досліджень in vitro пасиреотид є субстратом ефлюксного транспортера
Р-глікопротеїну. На основі даних досліджень in vitro пасиреотид не є субстратом ефлюксного транспортера BCRP (протеїн резистентності раку молочної залози) та інфлюксних транспортерів ОСТ1 (транспортер органічних катіонів 1), ОАТР (поліпептид, що транспортує органічні аніони) 1B1, 1B3 або 2B1. У терапевтичних дозах пасиреотид також не є інгібітором UGT1A1, OATP1B1 або 1B3, OAT1 або OAT3, OCT1 або OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 та BSEP.

Біотрансформація. Пасиреотид є високостабільним у метаболічному відношенні. Дані досліджень in vitro свідчать, що пасиреотид не є субстратом, інгібітором або індуктором будь-яких основних ферментів CYP450. У здорових добровольців пасиреотид переважно виявляється у незміненому вигляді у плазмі крові, сечі та калі.

Виведення. Пасиреотид виводиться переважно шляхом печінкового кліренсу (біліарна екскреція) за незначною участю ниркового шляху виведення. У дослідженні ADME (всмоктування, розподіл, метаболізм, виведення) у людей 55,9 ± 6,63 % радіоактивної дози відновлювалось протягом перших 10 днів після введення, включаючи 48,3 ± 8,16 % радіоактивності у калі та 7,63 ± 2,03 % у сечі.

Кліренс (CL/F) внутрішньом’язового пасиреотиду у здорових добровольців становить у середньому 4,5–8,5 л/год. На підставі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу виміряний CL/F становив приблизно від 4,8 до 6,5 л/год для пацієнтів з типовою хворобою Кушинга та приблизно від 5,6 до 8,2 л/год для пацієнтів з типовою акромегалією.

Лінійність та залежність від часу. Фармакокінетичний стан спокою при внутрішньом’язовому застосуванні пасиреотиду досягається через 3 місяці. Після декількох щомісячних доз у діапазоні від 10 мг до 60 мг кожні 4 тижні пасиреотид при внутрішньом’язовому застосуванні демонструє у пацієнтів приблизно дозопропорційний фармакокінетичний вплив.

Особливі категорії пацієнтів.

Педіатрична популяція. Дослідження за участю дітей не проводились.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Нирковий кліренс відіграє мінімальну роль у виведенні пасиреотиду у людей. У клінічному дослідженні одноразова підшкірна доза пасиреотиду 900 мкг у пацієнтів з нирковою дисфункцією, легким, помірним та тяжким порушенням функції нирок або хворобою нирок у термінальній стадії (ESRD) не чинила значущого впливу на загальну плазмову експозицію пасиреотиду. Плазмова експозиція незв’язаного пасиреотиду (AUC_inf,u) збільшилась у пацієнтів з порушенням функції нирок (легкий ступінь тяжкості – 33 %; помірний – 25 %, тяжкий – 99 %, ESRD – 143 %) порівняно з пацієнтами контрольної групи.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Клінічні дослідження внутрішньом’язового застосування пасиреотиду за участю пацієнтів з порушеною функцією печінки не проводились. У клінічному дослідженні застосування одноразової підшкірної дози пасиреотиду пацієнтам з порушенням функції печінки статистично значущу відмінність було виявлено у пацієнтів з помірним та тяжким порушенням функції печінки (класи В та С за Чайлдом – П’ю). У пацієнтів з помірним та тяжким порушенням функції печінки AUC_inf зростала на 60 % та 79 %, C_max – на 67 % та 69 %, а CL/F знижувався на 37 % та 44 % відповідно.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років). Вік не є істотним параметром при популяційному фармакокінетичному аналізі пацієнтів.

Демографічні характеристики. Популяційний фармакокінетичний аналіз внутрішньом’язового застосування пасиреотиду свідчить, що расова належність та стать пацієнта не впливають на фармакокінетичні показники лікарського засобу. Маса тіла незначно впливала на фармакокінетику у дослідженні за участю пацієнтів, які раніше не отримували лікування, але не  впливала у дослідженні за участю пацієнтів, у яких не забезпечувався достатній контроль захворювання. Жінки з акромегалією піддавались більшому впливу (32 % та 51 %) порівняно з чоловіками у дослідженнях пацієнтів, які не отримували лікування, та пацієнтів, у яких не забезпечувався достатній контроль, відповідно; ці відмінності не були клінічно релевантними на основі даних про ефективність та безпеку.

 

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування дорослих пацієнтів з акромегалією, для яких хірургічне втручання не є оптимальним або було невдалим і у яких не забезпечується належний контроль за допомогою іншого аналога соматостатину.

Лікування дорослих пацієнтів з хворобою Кушинга, для яких хірургічне втручання не є оптимальним або було невдалим.

Доза 60 мг застосовується тільки для лікування акромегалії.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу. Тяжке порушення функції печінки (клас C за Чайлдом – П’ю).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Очікувані фармакокінетичні взаємодії, які зумовлюють вплив на пасиреотид. Вплив інгібітора Р-глікопротеїну верапамілу на фармакокінетику пасиреотиду у разі підшкірного застосування вивчався у дослідженні взаємодії лікарських засобів за участю здорових добровольців. Жодних змін фармакокінетики (швидкості або ступеня впливу) пасиреотиду не спостерігалось.

Очікувані фармакокінетичні взаємодії, що зумовлюють вплив на інші лікарські засоби. Пасиреотид може знижувати відносну біодоступність циклоспорину. При одночасному застосуванні пасиреотиду та циклоспорину може бути потрібна корекція дози циклоспорину для підтримання терапевтичної концентрації.

Очікувані фармакодинамічні взаємодії. Лікарські засоби, що пролонгують інтервал QT.

Пасиреотид слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно приймають лікарські засоби, що пролонгують інтервал QT, такі як антиаритмічні засоби класу Іа (наприклад хінідин, прокаїнамід, дизопірамід), антиаритмічні засоби класу ІІІ (наприклад аміодарон, дронедарон, соталол, дофетилід, ібутилід), деякі антибактеріальні засоби (еритроміцин внутрішньовенно, ін’єкції пентамідину, кларитроміцин, моксифлоксацин), деякі антипсихотичні засоби (наприклад хлорпромазин, тіоридазин, флуфеназин, пімозид, галоперидол, тіаприд, амісульприд, сертиндол, метадон), деякі антигістамінні засоби (наприклад терфенадин, астемізол, мізоластин), антималярійні засоби (наприклад хлорохін, галофантрин, люмефантрин), деякі протигрибкові засоби (кетоконазол, крім шампуню).

Лікарські засоби, що спричиняють брадикардію. Клінічний моніторинг серцевого ритму, особливо на початку лікування, рекомендується пацієнтам, які отримують пасиреотид одночасно з лікарськими засобами, що спричиняють брадикардію, такими як бета-блокатори (наприклад метопролол, картеолол, пропранолол, соталол), інгібітори ацетилхолінестерази (наприклад ривастигмін, фазостигмін), деякі блокатори кальцієвих каналів (наприклад верапаміл, дилтіазем, бепридил), деякі антиаритмічні засоби.

Інсулін та протидіабетичні лікарські засоби. Корекція дози (зниження або підвищення) інсуліну та протидіабетичних лікарських засобів (наприклад метформіну, ліраглутиду, вілдагліптину, натеглініду) може бути потрібна у разі одночасного застосування з пасиреотидом.

 

Особливості застосування.

Розлади обміну глюкози. Зміни рівнів глюкози в крові часто відзначалися у здорових добровольців і пацієнтів після лікування пасиреотидом. Гіперглікемія і рідше гіпоглікемія спостерігались у пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях пасиреотиду (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти, у яких розвивалась гіперглікемія, загалом реагували на протидіабетичну терапію. Зниження дози або припинення лікування пасиреотидом через гіперглікемію були нечастими під час клінічних досліджень пасиреотиду.

Розвиток гіперглікемії пов’язаний зі зменшенням секреції інсуліну та інкретинових гормонів (а саме глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1) та глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (ГІП)).

Стан глікемії (рівень глюкози в плазмі натще/ гемоглобін А_1с (ГПН/НА_1с)) слід оцінити до початку лікування пасиреотидом. Моніторинг ГПН/А_1с протягом лікування слід проводити згідно з наявними рекомендаціями. Самомоніторинг рівня глюкози в крові та/або оцінку ГПН слід виконувати щотижня протягом перших 3 місяців та потім періодично, відповідно до клінічної практики, а також протягом перших 4–6 тижнів після будь-якого збільшення дози. Крім того, слід виконати моніторинг ГПН через 4 тижні та гемоглобіну А_1с через 3 місяці після закінчення лікування.

Якщо у пацієнта на тлі прийому лікарського засобу Сигніфор ЛАР розвивається гіперглікемія, рекомендується розпочати або відкоригувати протидіабетичне лікування згідно з наявними рекомендаціями для контролю гіперглікемії. Якщо неконтрольована гіперглікемія триває, незважаючи на відповідне медикаментозне лікування, слід зменшити дозу Сигніфор ЛАР або припинити лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Зафіксовано постмаркетингові випадки кетоацидозу при застосуванні лікарського засобу Сигніфор ЛАР у пацієнтів із цукровим діабетом в анамнезі та без нього. Пацієнтів, в яких виникають ознаки та симптоми, що відповідають тяжкому метаболічному ацидозу, слід обстежити щодо розвитку кетоацидозу незалежно від наявності в анамнезі цукрового діабету.

У пацієнтів з поганим глікемічним контролем (визначеним за значенням HbA1c > 8 % на тлі протидіабетичної терапії) контроль цукрового діабету та моніторинг слід посилити до початку та протягом терапії пасиреотидом.

Печінкові тести. У пацієнтів, які приймали пасиреотид, зазвичай спостерігалось незначне транзиторне підвищення рівня амінотрансфераз. Також спостерігалися рідкісні випадки одночасного підвищення АЛТ (аланінамінотрансферази ) вище 3 × ВМН (верхня межа норми) та білірубіну вище 2 × ВМН (див. розділ «Побічні реакції»).

Надалі моніторинг функції печінки слід виконувати за клінічними показаннями. Рекомендується контролювати функцію печінки до початку внутрішньом’язового застосування пасиреотиду і через 2–3 тижні терапії, а потім щомісяця протягом 3 місяців після початку лікування.

Пацієнти, у яких підвищився рівень трансаміназ, потребують частого моніторингу функції печінки до повернення значень до рівнів, які були до лікування. Терапію пасиреотидом слід припинити, якщо у пацієнта розвинулася жовтяниця або інші ознаки клінічно значущої дисфункції печінки, у разі стійкого підвищення АСТ (аспартатамінотрансфераза) або АЛТ 5 × ВМН або вище, або АЛТ чи АСТ вище ніж 3 × ВМН одночасно з підвищенням білірубіну вище 2 × ВМН. Після припинення терапії пасиреотидом необхідно контролювати стан пацієнтів до зникнення симптомів. Лікування не слід поновлювати, якщо є підозра на те, що розлади функції печінки пов’язані з пасиреотидом.

Явища, пов’язані із серцево-судинною системою. Повідомлялося про випадки брадикардії під час застосування пасиреотиду. Ретельний моніторинг рекомендується пацієнтам із серцевими захворюваннями та/або факторами ризику брадикардії, такими як клінічно значуща брадикардія або гострий інфаркт міокарда в анамнезі, серцеві блокади високого ступеня, застійна серцева недостатність (клас III або IV за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації - NYHA), нестабільна стенокардія, стійка шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків. Може виникнути потреба у корекції дози лікарських засобів, наприклад бета-блокаторів, блокаторів кальцієвих каналів або лікарських засобів, призначених для контролю електролітного балансу.

У двох дослідженнях за участю здорових добровольців було показано, що пасиреотид подовжував інтервал QT на ЕКГ. Клінічне значення такого подовження невідоме. У клінічних дослідженнях фази III у пацієнтів з акромегалією не було виявлено жодних клінічно значущих відмінностей щодо подовження інтервалу QT між внутрішньом’язовим застосуванням пасиреотиду та аналогів соматостатину, які застосовувалися як активний препарат порівняння. Всі явища, пов’язані з подовження інтервалу QT, були тимчасовими та минали без терапевтичного втручання.

Епізодів тахікардії типу «пірует» не спостерігалось у жодному клінічному дослідженні пасиреотиду.

Пасиреотид слід з обережністю та з урахуванням користі/ризику застосовувати пацієнтам з факторами ризику подовження інтервалу QT, такими як:

– вроджений синдром подовженого інтервалу QT;

– неконтрольовані або значущі серцеві захворювання, зокрема недавно перенесений інфаркт міокарда, застійна серцева недостатність, нестабільна стенокардія або клінічно значуща брадикардія;

– одночасний прийом антиаритмічних лікарських засобів або інших лікарських засобів з відомою здатністю подовжувати інтервал QT;

– гіпокаліємія та/або гіпомагніємія.

До початку терапії лікарським засобом Сигніфор ЛАР рекомендується провести початкову ЕКГ. Бажано здійснити моніторинг щодо впливу на інтервал QTс через 21 день після початку лікування та згодом за наявності клінічних показань. Гіпокаліємію та/або гіпомагніємію необхідно відкоригувати до початку прийому препарату Сигніфор ЛАР і надалі проводити відповідний періодичний моніторинг під час лікування.

Гіпокортизолізм. Пригнічення секреції АКТГ (адренокортикотропного гормону) може призвести до гіпокортизолізму у пацієнтів, які отримували Сигніфор ЛАР. Тому необхідно проводити моніторинг та інструктувати пацієнтів стосовно проявів та симптомів, асоційованих з гіпокортизолізмом (наприклад, слабкість, втомлюваність, анорексія, нудота, блювання, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія, гіпонатріємія, гіпоглікемія). У разі підтвердженого гіпокортизолізму може виникнути потреба у тимчасовій замісній терапії із застосуванням екзогенних стероїдів (глюкокортикоїдів) та/або зменшенні дози чи перерві у терапії лікарським засобом Сигніфор ЛАР. Швидке зниження рівнів кортизолу може бути пов’язане зі зниженням кількості лейкоцитів.

Жовчний міхур та пов’язані явища. Холелітіаз (жовчнокам’яна хвороба) є встановленою небажаною реакцією, яка асоціюється із застосуванням аналогів соматостатину та про яку часто повідомлялось у клінічних дослідженнях пасиреотиду. Зафіксовано постмаркетингові випадки холангіту при застосуванні препарату Сигніфор ЛАР, про більшість з яких повідомлялось як про ускладнення жовчнокам’яної хвороби. Тому рекомендується ультразвукове обстеження жовчного міхура до та з 6- і 12-місячним інтервалами під час терапії лікарським засобом Сигніфор ЛАР. Наявність жовчних каменів у пацієнтів, які приймають Сигніфор ЛАР, має переважно асимптоматичний перебіг; наявність жовчних каменів з клінічними проявами слід лікувати відповідно до стандартів клінічної практики.

Гормони гіпофіза. Оскільки фармакологічна дія пасиреотиду імітує дію соматостатину, не можна виключати ймовірність інгібіції гіпофізарних гормонів, окрім ГР та/або ІПФР‑1, у пацієнтів з акромегалією та АКТГ/ кортизолу у пацієнтів із хворобою Кушинга. Таким чином, необхідно здійснювати моніторинг функції гіпофіза (наприклад рівня ТТГ/вільного Т₄, гормону росту) до та періодично під час терапії лікарським засобом Сигніфор ЛАР відповідно до клінічних стандартів.

Вплив на репродуктивну функцію у жінок. Терапевтичний ефект зменшення рівнів гормону росту і нормалізації концентрації інсуліноподібного фактора росту 1 (ІФР-1) у жінок з акромегалією та зниження або нормалізація рівнів кортизолу в сироватці крові у жінок з хворобою Кушинга може потенційно відновлювати репродуктивну функцію. Пацієнткам репродуктивного віку слід рекомендувати використовувати відповідні засоби контрацепції, якщо необхідно, під час лікування лікарським засобом Сигніфор ЛАР.

Порушення згортання крові. Пацієнти зі значно збільшеними значеннями протромбінового часу (PT) і часткового тромбопластинового часу (РТТ) або пацієнти, які отримують похідні кумарину або антикоагулянти на основі похідних гепарину, виключались з клінічних досліджень пасиреотиду, оскільки безпека поєднання з такими антикоагулянтами не була встановлена. Якщо одночасного застосування похідних кумарину або антикоагулянтів на основі похідних гепарину при внутрішньом’язовому застосуванні Сигніфор ЛАР не можна уникнути, пацієнтам має бути забезпечений регулярний контроль змін їхніх параметрів коагуляції (РТ і РТТ) і дози антикоагулянту мають бути скориговані відповідним чином.

Порушення функції нирок. Через підвищення експозиції незв’язаного лікарського засобу Сигніфор ЛАР слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок або хворобою нирок у термінальній стадії.

Вміст натрію. Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на одну рекомендовану дозу, тобто фактично він не містить натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Дані щодо застосування пасиреотиду вагітним жінкам обмежені. Дослідження підшкірного застосування пасиреотиду у тварин показали репродуктивну токсичність. Пасиреотид не рекомендується для застосування вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не використовують засоби контрацепції.

Годування груддю.

Невідомо, чи виділяється пасиреотид з грудним молоком. Наявні дані дослідження підшкірного застосування пасиреотиду у щурів показали, що пасиреотид проникає у молоко. Під час лікування лікарським засобом Сигніфор ЛАР грудне вигодовування слід припинити.

Фертильність.

Дослідження підшкірного застосування пасиреотиду на щурах показали вплив на репродуктивні параметри у самиць. Клінічна значущість цих ефектів для людей невідома.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Сигніфор ЛАР може мати незначний вплив на здатність керувати автотранспортом і працювати з іншими механізмами. Пацієнтам слід порадити дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, якщо вони відчувають втому, запаморочення або головний біль під час лікування лікарським засобом Сигніфор ЛАР.

 

Спосіб застосування та дози.

Дозування.

Акромегалія.

Для лікування акромегалії рекомендована початкова доза – 40 мг пасиреотиду кожні 4 тижні.

Доза може бути збільшена максимум до 60 мг для пацієнтів, у яких рівні гормону росту (ГР) та/або інсуліноподібного фактора росту 1 (ІФР-1) недостатньо контролюються через 3 місяці лікування лікарським засобом в дозі 40 мг.

Для контролю підозрюваних побічних реакцій або надмірної реакції на лікування
(ІФР-1 < нижньої межі норми) може бути потрібне тимчасове зниження дози. Доза може зменшуватись тимчасово або постійно.

Хвороба Кушинга.

Рекомендована початкова доза для лікування хвороби Кушинга становить 10 мг пасиреотиду у вигляді глибокої внутрішньом’язової ін’єкції кожні 4 тижні.

Після першого місяця лікування та періодично надалі пацієнтів необхідно обстежувати, щоб оцінити клінічну користь. Титрування дози слід проводити кожні 2−4 місяці залежно від ефекту лікування та переносимості. Максимальна доза Сигніфор ЛАР при хворобі Кушинга становить 40 мг кожні 4 тижні. Якщо клінічна користь не спостерігається, слід розглянути можливість припинення застосування лікарського засобу.

Лікування підозрюваних побічних реакцій чи надзвичайного ефекту від лікування (рівні кортизолу < нижньої межі норми) може вимагати зниження дози, тимчасового припинення або відміни лікування лікарським засобом Сигніфор ЛАР.

Перехід з підшкірного на внутрішньом’язове введення при хворобі Кушинга.

Дані клінічних досліджень щодо переходу з підшкірного на внутрішньом’язове введення пасиреотиду відсутні. Якщо такий перехід необхідний, рекомендована початкова доза для лікування хвороби Кушинга становить 10 мг пасиреотиду у вигляді глибокої внутрішньом’язової ін’єкції кожні 4 тижні. Слід спостерігати за станом пацієнта для оцінки ефекту від лікування  та переносимості; також може бути необхідною додаткова корекція дози. 

Пропуск дози.

Якщо прийом дози Сигніфор ЛАР пропущено, пропущену ін’єкцію слід зробити якомога скоріше. Наступну дозу слід прийняти через 4 тижні після введення ін’єкції для відновлення графіку дозування один раз на 4 тижні.

Особливі категорії пацієнтів.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років). Дані щодо застосування Сигніфор ЛАР пацієнтами віком від 65 років обмежені, але доказів, які свідчили б про необхідність корекції дози для таких пацієнтів, немає.

Порушення функції нирок. Корекція дози для пацієнтів з порушенням функції нирок не потрібна.

Порушення функції печінки. Корекція дози для пацієнтів з легким порушенням функції печінки не потрібна (клас А за Чайлдом − П’ю).

Рекомендована початкова доза при акромегалії для пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас В за Чайлдом − П’ю) становить 20 мг кожні 4 тижні. Максимальна рекомендована доза для таких пацієнтів становить 40 мг кожні 4 тижні.

Хвороба Кушинга: рекомендована початкова доза при хворобі Кушинга з помірним порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлда − П’ю) становить 10 мг кожні 4 тижні, а максимальна рекомендована доза для цих пацієнтів становить 20 мг кожні 4 тижні.

Сигніфор ЛАР протипоказано застосовувати пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (клас С за Чайлдом − П’ю).

Спосіб застосування.

Сигніфор ЛАР має вводитись шляхом глибокої внутрішньом’язової ін’єкції спеціально підготовленим медичним працівником. Суспензію лікарського засобу слід готувати тільки безпосередньо перед введенням.

Місце повторних внутрішньом’язових ін’єкцій слід чергувати: лівий і правий сідничні м’язи.

 

 

 

 

 

 

 

 

Компоненти набору для ін’єкцій:

 

 

a          один флакон, що містить порошок;

b          один попередньо заповнений шприц з розчинником;

c          один адаптер для флакона для приготування суспензії;

d          одна безпечна голка для ін’єкції (20G × 1,5ʺ).

 

Для належного приготування суспензії лікарського засобу Сигніфор ЛАР слід ретельно дотримуватися вказівок, наведених нижче.

 

Крок 1 Дістаньте Сигніфор ЛАР із холодильника. Увага Набір для ін’єкції має досягнути кімнатної температури. Слід залишити набір для ін’єкції при кімнатній температурі щонайменше на 30 хвилин (але не більше ніж на 24 години). Примітка: не використаний протягом 24 годин набір для ін’єкції можна повертати знову в холодильник.

30 min

 

Крок 2 Зніміть з флакона пластикову кришку та протріть резинову пробку флакона спиртовою серветкою.

 

Видаліть плівку з упаковки, в якій знаходиться адаптер для флакона, але не виймайте його з цієї упаковки.   Тримаючи адаптер для флакона за упаковку, помістіть його на верхівку флакона та проштовхніть адаптер до кінця вниз, до фіксації (характерний звук клацання).
Вертикальним рухом вверх зніміть пластиковий контейнер з адаптера для флакона.

 

Крок 3 Зніміть ковпачок з попередньо заповненого шприца з розчинником і вкрутіть шприц в адаптер для флакона.
Повільно натисніть на поршень вниз до кінцевого положення, щоб перемістити весь розчинник у флакон.

 

Крок 4 Увага: тримаючи поршень натиснутим, акуратно переміщайте флакон в горизонтальній площині протягом щонайменше 30 секунд, доки не сформується однорідна суспензія. Якщо порошок не повністю суспендувався, знову акуратно перемішайте вміст шляхом переміщення флакона в горизонтальній площині протягом 30 секунд.

 

Крок 5 Переверніть флакон з приєднаним до нього шприцом догори дном, повільно потягніть поршень вниз для переміщення вмісту з флакона до шприца.
Відкрутіть шприц від адаптера для флакона.

 

Крок 6 Накрутіть на шприц безпечну голку для ін’єкції.

 

Зніміть з голки захисний ковпачок, потягнувши його вверх по лінії голки. З метою уникнення седиментації можна підтримувати однорідність суспензії шляхом легкого покачування шприца. Легко постукайте по шприцу, щоб видимі пухирці повітря піднялися нагору, після чого видаліть їх, обережно натискаючи на поршень. Тепер суспензія готова для негайного застосування.

 

Крок 7 Сигніфор ЛАР можна вводити тільки глибоко внутрішньом’язово. Підготуйте місце для ін’єкції, протерши його спиртовим тампоном. Введіть голку до кінця в правий або лівий сідничний м’яз під кутом 90° до поверхні шкіри. Трохи потягніть поршень назад, щоб переконатися, що голка не потрапила в кровоносну судину (якщо голка потрапила в кровоносну судину, введіть її в інше місце). Повільно натискайте на поршень, доки шприц не стане пустим. Витягніть голку із місця ін’єкції та активуйте захисний механізм (як показано на рисунку нижче).

90° angle   Injection sites

 

 

 

Крок 8 Активуйте захисний механізм голки одним із зазначених нижче способів: – притиснути відкидну частину захисного пристрою до твердої поверхні (рисунок A); – або натиснути вказівним пальцем на відкидну частину захисного пристрою (рисунок B). Звук клацання підтверджує правильну активацію захисного механізму. Негайно утилізуйте флакон та шприц з голкою в контейнер для гострих речей.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Сигніфор ЛАР дітям та підліткам (віком від 0 до 18 років) не вивчались. Дані відсутні.

 

Передозування.

У разі передозування рекомендується розпочати відповідне підтримувальне лікування, що визначається клінічним станом пацієнта та проводиться до зникнення симптомів.

 

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки. Профіль безпеки після внутрішньом’язового застосування пасиреотиду збігається з таким після прийому лікарських засобів класу аналогів соматостатину, за винятком підвищеної частоти та ступеня гіперглікемії, що спостерігались при внутрішньом’язовому введенні пасиреотиду. Профіль безпеки після внутрішньом’язового застосування пасиреотиду багато в чому подібний при застосуванні за різними показаннями – акромегалія і хвороба Кушинга.

Акромегалія. При акромегалії оцінку безпеки проводили у 491 пацієнта, які отримували пасиреотид (419 пацієнтів отримували пасиреотид внутрішньом’язово та 72 отримували пасиреотид підшкірно) під час досліджень фази I, II та III.

Найчастішими побічними реакціями (частота ≥ 1/10) на основі зведених даних про безпеку в ході досліджень фази ІІІ C2305 і C2402 були (в порядку убування): діарея (найчастіше спостерігалась в дослідженні C2305), жовчнокам’яна хвороба, гіперглікемія (найчастіше спостерігалась в дослідженні C2402) і цукровий діабет. Побічні реакції відповідно до загальних критеріїв токсичності (ЗКТ) ступеня 3 і 4 переважно були пов’язані з гіперглікемією.

Хвороба Кушинга. При хворобі Кушинга оцінка безпеки засобів для внутрішньом’язового застосування була проведена на підставі даних, зібраних у 150 пацієнтів, які отримували пасиреотид, під час дослідження фази III G2304 (середня тривалість експозиції  57 тижнів). Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для отримання початкових доз 10 мг або 30 мг пасиреотиду з можливістю підвищення дози до досягнення максимальної дози 40 мг кожні 28 днів. Найчастішими побічними реакціями (частота ≥ 1/10) під час дослідження фази III G2304 були гіперглікемія, діарея, холелітіаз та цукровий діабет. Частота та тяжкість побічних реакцій збільшувались із підвищенням початкової дози до 30 мг, але вони не були однаковими для всіх побічних реакцій.

Побічні реакції включають події, про які повідомлялось під час базових досліджень при введенні засобів для внутрішньом’язового застосування пацієнтам з акромегалією і хворобою Кушинга. Побічні реакції наведено відповідно до основних класів систем органів за Медичним словником для нормативно-правової діяльності (MedDRA). У межах кожного класу систем органів небажані реакції розподілено за частотою. У межах кожної групи за частотою небажані реакції представлено у порядку зменшення серйозності. Частоту визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), невідомо (не підлягає оцінці з огляду на обмеженість наявних даних).

Небажані реакції (згідно з переважними термінами) при внутрішньом’язовому застосуванні пасиреотиду

З боку крові та лімфатичної системи: часто – анемія.

З боку ендокринної системи: часто – недостатність надниркових залоз*.

Розлади обміну речовин та харчування: дуже часто – гіперглікемія, цукровий діабет; часто – цукровий діабет ІІ типу, порушення переносимості глюкози, зниження апетиту; невідомо – діабетичний кетоацидоз.

З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення.

З боку серця: часто – синусова брадикардія**, пролонгація інтервалу QT.

З боку травного тракту: дуже часто – діарея, нудота, біль у животі***; часто – здуття живота, блювання; невідомо – стеаторея, знебарвлення фекалій.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже часто – холелітіаз; часто – холецистит***, холестаз.

З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – алопеція, свербіж.

Загальні розлади та реакції в місці введення: дуже часто – втома***; часто – реакції в місці ін’єкції***.

Дослідження: часто – підвищення рівня глікозильованого гемоглобіну, підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня гамма-глутамілтранспептидази, підвищення рівня глюкози крові, підвищення рівня глюкози крові та креатинінфосфокінази крові, підвищення рівня ліпази; нечасто – підвищення рівня амілази, подовження протромбінового часу.

* Недостатність надниркових залоз включає адреналову недостатність і зниження рівня кортизолу в крові.

** Синусова брадикардія включає брадикардію та синусова брадикардію.

*** Біль в животі включає біль у животі та біль у верхніх відділах живота. Реакції в місці ін’єкції включають біль у місці ін’єкції, утворення вузлика у місці ін’єкції, дискомфорт у місці ін’єкції, виникнення синця у місці ін’єкції, свербіж у місці ін’єкції, реакції у місці ін’єкції, підвищена чутливість у місці ін’єкції та набряк у місці ін’єкції. Холецистит включає гострий холецистит та хронічний холецистит. Втома включає втому і астенію.

Опис окремих побічних реакцій.

Розлади обміну глюкози.

Акромегалія. У пацієнтів з акромегалією підвищення рівнів глюкози натще було найчастішим відхиленням лабораторних показників ступеня 3/4 під час двох досліджень фази ІІІ. У дослідженні C2305 підвищення рівнів глюкози натще ступеня 3 спостерігались у 9,7 % та 0,6 %, а ступеня 4 – у 0,6 % та 0 % пацієнтів з акромегалією, які отримували відповідно пасиреотид внутрішньом’язово та октреотид внутрішньом’язово. У дослідженні C2402 про підвищення рівнів глюкози натще ступеня 3 повідомлялось у 14,3 % та 17,7 % пацієнтів з акромегалією, що отримували відповідно пасиреотид 40 мг та 60 мг внутрішньом’язово, та у 0 % пацієнтів у групі активного контролю. Два невідкладних випадки, пов’язаних з гіперглікемією (діабетичний кетоацидоз та діабетична гіперглікемічна кома), були зареєстровані після збільшення дози пасиреотиду до 60 мг у пацієнтів, які раніше не отримували лікування: один у пацієнта з нелікованою гіперглікемією та HbA_1c > 8 % до початку застосування пасиреотиду та один у пацієнта з нелікованою гіперглікемією та плазмовим рівнем глюкози натще 359 мг/дл. В обох дослідженнях рівні FPG та HbA_1c підвищились протягом перших трьох місяців внутрішньом’язового застосування пасиреотиду. У пацієнтів, які раніше не отримували лікування (дослідження C2305), середнє абсолютне підвищення FPG та HbA_1c було здебільшого подібним у всіх пацієнтів, які отримували пасиреотид внутрішньом’язово, незалежно від вихідних значень.

Ступінь і частота гіперглікемії, що спостерігалась у двох основних дослідженнях за участю пацієнтів з акромегалією, була вищою в групі внутрішньом’язового застосування Сигніфор ЛАР, ніж в групі активного контролю (октреотид для внутрішньом’язового застосування або ланреотид у вигляді глибокої підшкірної ін’єкції). В узагальненому аналізі двох основних досліджень загальна частота несприятливих побічних реакцій, пов’язаних з гіперглікемією, була 58,6 % (всі ступені) і 9,9 % (критерії загальної токсичності ступеня 3 і 4) в групі внутрішньом’язового застосування Сигніфор ЛАР порівняно з 18,0 % (всі ступені) і 1,1 % (КЗТ ступеня 3 і 4) в групі активного контролю. В опорному дослідженні за участю пацієнтів, у яких не забезпечується достатній контроль за допомогою іншого аналога соматостатину, частка пацієнтів, які раніше не отримували антидіабетичних засобів та потребували антидіабетичної терапії в ході дослідження, становила 17,5 % і 16,1 % в групах лікарського засобу Сигніфор ЛАР 40 мг і 60 мг в порівнянні з 1,5 % в групі активного контролю; в опорному дослідженні за участю пацієнтів, які не отримували попереднього лікування, частка пацієнтів, які потребували антидіабетичної терапії в ході дослідження, становила 36 % в групі лікарського засобу Сигніфор ЛАР в порівнянні з 4,4 % в групі активного контролю.

Хвороба Кушинга. У пацієнтів із хворобою Кушинга підвищений рівень ГПН був найчастішим відхиленням лабораторних показників ступеня 3 за ЗКТ (14,7 % пацієнтів) під час дослідження фази III G2304; випадки відхилення лабораторних показників ступеня 4 не спостерігались. Середнє підвищення HbA_1c було менш вираженим у пацієнтів з нормальним рівнем глікемії на момент включення у дослідження порівняно з пацієнтами з предіабетом або діабетом. Середні рівні ГПН часто зростали протягом першого місяця лікування, а в наступні місяці знижувалися і стабілізувалися. Підвищення рівнів ГПН та HbA_1c залежало від дози, а значення зазвичай знижувались після припинення внутрішньом’язового введення пасиреотиду, але залишалось вищим вихідних значень. Загальна частота побічних реакцій, пов’язаних із гіперглікемією, становила 75,3 % (всі ступені) та 22,7 % (ступінь 3 за ЗКТ). Такі побічні реакції, як гіперглікемія та цукровий діабет, вимагали припинення участі у дослідженні 3 (2,0 %) та 4 пацієнтів (2,7 %).

Підвищення рівнів глюкози та HbA_1c у плазмі натще, що спостерігались після внутрішньом’язового застосування пасиреотиду, були оборотними після відміни лікарського засобу.

Рекомендується моніторинг рівня глюкози в крові у пацієнтів, які застосовують Сигніфор ЛАР.

Розлади з боку травного тракту. Під час лікування лікарським засобом Сигніфор ЛАР часто повідомлялося про розлади з боку травного тракту. Ці явища були зазвичай низького ступеня тяжкості, не вимагали втручання та минали при продовженні лікування. У пацієнтів з акромегалією шлунково-кишкові розлади були менш частими у тих хворих, у яких не забезпечувався достатній контроль, порівняно з хворими, що раніше не отримували лікування.

Реакції в місці ін’єкції. Під час досліджень фази III реакції у місці ін’єкції (наприклад біль у місці ін’єкції, дискомфорт у місці ін’єкції) мали ступінь тяжкості переважно 1 або 2. Частота таких явищ була найвищою у перші 3 місяці лікування.  Під час досліджень за участю пацієнтів з акромегалією реакції в місці ін’єкції були подібними при внутрішньом’язовому застосуванні пасиреотиду та внутрішньом’язовому застосуванні октреотиду і рідше спостерігались у пацієнтів, у яких не забезпечується достатній контроль, порівняно з пацієнтами, що раніше не отримували лікування.

Подовження інтервалу QT. У дослідженні C2305 за участю пацієнтів з акромегалією частка пацієнтів з нововиявленими помітними інтервалами QT/QTc була зіставною у групах, які отримували пасиреотид внутрішньом’язово та октреотид внутрішньом’язово до перехресної фази, із кількома помітними аномальними значеннями. Значення QTcF > 480 мс спостерігалися у 3 пацієнтів порівняно з 2 пацієнтами у групі внутрішньом’язового застосування пасиреотиду та внутрішньом’язового застосування октреотиду відповідно та подовження QTcF > 60 мс порівняно з вихідним значенням повідомлялось у 2 пацієнтів порівняно з 1 пацієнтом у відповідних групах. У дослідженні C2402 єдиним помітним відхиленням від норми було значення QTcF > 480 мс у 1 пацієнта у групі внутрішньом’язового застосування пасиреотиду 40 мг. Під час дослідження G2304 за участю пацієнтів з хворобою Кушинга значення QTcF > 480 мс спостерігалось у 2 пацієнтів. Значення QTcF > 500 мс не спостерігались в жодному з основних досліджень. 

Печінкові ферменти. Повідомлялося про транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів на тлі застосування аналогів соматостатину, що також спостерігалось у пацієнтів, які приймали пасиреотид в ході клінічних досліджень. Підвищення в основному було асимптоматичним, з низьким ступенем і оборотним при продовженні лікування. Кілька випадків одночасного підвищення АЛТ більше 3 × ВМН та білірубіну більше 2 × ВМН спостерігались при підшкірному застосуванні, однак не у пацієнтів, які отримували пасиреотид внутрішньом’язово. Всі випадки одночасних підвищень спостерігались протягом 10 днів від початку лікування. Пацієнти одужали без клінічних наслідків, а результати тестів функції печінки повернулися до вихідних значень після відміни лікування.

Рекомендується моніторинг рівня печінкових ферментів до та під час лікування лікарським засобом Сигніфор ЛАР відповідно до клінічних стандартів.

Ферменти підшлункової залози. У пацієнтів, які приймали пасиреотид у ході клінічних досліджень, спостерігалось асимптоматичне підвищення рівня ліпази та амілази. Підвищення було переважно низького ступеня і мало оборотний характер при продовженні лікування. Панкреатит є потенційною несприятливою реакцією, пов’язаною із застосуванням аналогів соматостатину, в результаті зв’язку між жовчнокам’яною хворобою та гострим панкреатитом.

 

Несумісність.

Через відсутність досліджень сумісності цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 2–8 ºC. Не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. Порошок у флаконі з коричневого скла місткістю 6 мл, закупореному гумовою пробкою сірого кольору під алюмінієвим ковпачком системи flip-off сірого (для дозування 20 мг), червоного (для дозування 40 мг) або помаранчевого (для дозування 60 мг) кольору у комплекті з: розчинником у попередньо заповненому шприці місткістю 3 мл із безбарвного скла з 2 гумовими пробками сірого кольору, упором для пальців, поршнем та ковпачком; одною голкою та одним адаптером в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Рекордаті Реа Дізізес.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Еcо Рівер Парc, 30 Руе Дес Пеупліерс, Нантерре, 92000, Франція;

Іммебль Ле Вільсон, 70 Авеню Ду Женераль Де Голль, Пюто, 92800, Франція.