ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
СИМВАСТЕРОЛ
(SIMVASTEROL)
Склад:
діюча речовина: simvastatin;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить симвастатину 20 мг або 40 мг;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, бутилгідроксіанізол (Е 320), кислота аскорбінова, кислота лимонна, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, магнію стеарат;
оболонка таблетки: гідроксипропілметилцеллюлоза (Pharmacoat® 606), оксид заліза червоний (Е 172), гідроксипропілметилцеллюлоза (Methocel® E15 LV Premium), тальк, оксид заліза жовтий (Е 172), триетилцитрат, титану діоксид (Е 171), тальк, повідон К-30.
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості:
таблетки 20 мг: овальні, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою оранжевого кольору;
таблетки 40 мг: овальні, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою рожевого кольору.
Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні засоби, монокомпонентні. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ С10А А01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Після прийому всередину симвастатин, що є неактивним лактоном, гідролізується в печінці з утворенням відповідної бета-гідроксикислотної похідної, що має високу інгібуючу активність щодо ГМГ-КоА-редуктази (3-гідрокси-3-метилглютарил-КоА- редуктази) –– ферменту, що каталізує перетворення ГМГ-КоА в мевалонат, початкову та найбільш значущу стадію біосинтезу холестерину. Доведено, що Симвастерол знижує нормальні та підвищені рівні холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ). ЛПНЩ утворюється з ліпопротеїну дуже низької щільності (ЛПДНЩ) та катаболізується головним чином рецепторами з високою спорідненістю до ЛПНЩ. Механізм ЛПНЩ-знижувального ефекту лікарського засобу Симвастерол може полягати як у зниженні концентрації ХС ЛПДНЩ, так і в стимуляції рецепторів ЛПНЩ, що зменшує продукування та збільшує катаболізм холестерину ЛПНЩ. Рівні аполіпопротеїну B також значно падають під час лікування препаратом Симвастерол. Крім того, Симвастерол помітно збільшує ХС ЛПВЩ та знижує рівень тригліцеридів у плазмі. В результаті цих змін знижується співвідношення загального ХС до ХС ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) та ХС ЛПНЩ до ХС ЛПВЩ.
Фармакокінетика.
Симвастатин є неактивним лактоном, що легко гідролізується, перетворюючись in vivo до
бета-гідроксикислоти, потужного інгібітору ГМГ-КоА-редуктази. Гідроліз відбувається головним чином у печінці; швидкість гідролізу в плазмі людини дуже мала. Фармакокінетичні властивості оцінювались за участю дорослих. Фармакокінетичні дані щодо дітей та підлітків відсутні.
Абсорбція. У людини симвастатин добре всмоктується та проходить екстенсивний первинний печінковий метаболізм. Виділення в печінку залежить від кровотоку в печінці. Печінка є первинним центром дії активної форми. Було виявлено, що потрапляння бета-гідроксикислоти до системного кровообігу після застосування пероральної дози симвастатину становить менше 5 % дози. Максимальна концентрація активних інгібіторів у плазмі досягається приблизно через
1–2 години після прийому симвастатину. Супутній прийом їжі не впливає на абсорбцію. Фармакокінетика однократної та багатократних доз симвастатину продемонструвала, що не відбувається ніякого накопичення лікарського препарату після багатократного застосування.
Розподіл. Звʼязування симвастатину та його активного метаболіту з білками плазми становить > 95 %.
Виведення. Симвастатин є субстратом CYP3A4 (див. розділ «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Найбільшими метаболітами симвастатину, представленими в плазмі людини, є бета-гідроксикислота та чотири додаткові активні метаболіти. Після введення людині пероральної дози радіоактивного симвастатину за 96 годин 60 % міченого препарату було виділено у випорожненнях і 13 % –– у сечі. Виявлена у випорожненнях кількість являє собою еквівалентний абсорбований лікарський препарат, що виділяється з жовчю, а також неабсорбований лікарський препарат. Після внутрішньовенної інʼєкції метаболіту бета-гідроксикислоти його період напіввиведення становить у середньому 1,9 години. У формі інгібіторів з сечею виводиться в середньому тільки 0,3 % дози.
Симвастатинова кислота активно захоплюється гепатоцитами за допомогою переносника ОАТР1В1.
Симвастатин є субстратом ефлюксного переносника білка резистентності раку молочної залози (BCRP).
Поліморфізм SLCO1B1
У носіїв алеля c.521T > C гену SLCO1B1 спостерігається зменшена активність білка ОАТР1В1. Середня експозиція (AUC) головного активного метаболіту –– симвастатинової кислоти –– становить 120 % у гетерозиготних носіїв (СТ) алеля С і 221 % у гомозиготних (СС) носіїв, у порівнянні з пацієнтами, які мають найпоширеніший генотип (ТТ). Алель С у європейській популяції зустрічається з частотою 18 %, при цьому гомозиготний генотип СС виявляють з частотою 1,5 %. У пацієнтів з поліморфізмом гену SLCO1B1 існує ризик підвищеної експозиції симвастатинової кислоти, що збільшує ризик розвитку рабдоміолізу (див. розділ «Особливості застосування»).
Клінічні характеристики.
Показання.
Гіперхолестеринемія
Застосовувати для лікування первинної гіперхолестеринемії або змішаної дисліпідемії, як доповнення до дієти, коли відповідь на дієту та інші немедикаментозні засоби лікування (наприклад, фізичні вправи, зниження маси тіла) є недостатньою.
Застосовувати для лікування гомозиготної сімейної гіперхолестеринемії, як доповнення до дієти та іншого ліпідознижувального лікування (наприклад, аферезу ліпідів низької щільності) або якщо такі методи лікування не є належними.
Серцево-судинна профілактика
Застосовувати для зниження серцево-судинної смертності та захворюваності у пацієнтів з явною атеросклеротичною серцево-судинною хворобою або цукровим діабетом, з нормальними або підвищеними рівнями холестерину, як додаткову терапію для корекції інших факторів ризику та до іншої кардіопротективної терапії (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).
Протипоказання.
- Гіперчутливість до симвастатину або будь-якої складової лікарського засобу.
- Захворювання печінки в активній фазі або незрозуміле та стійке підвищення рівнів трансаміназ сироватки.
- Вагітність і період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
- Супутній прийом потужних інгібіторів CYP3A4 (препаратів, що збільшують AUC приблизно в 5 разів або більше), таких як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, інгібітори
ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір), боцепревір, телапревір, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин та нефазодон, і лікарських засобів, які містять кобіцистат (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
- Супутній прийом гемфіброзилу, циклоспорину або даназолу (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
- Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія у пацієнтів, які отримують ломітапід і Симвастерол в дозах більше 40 мг (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Декілька механізмів можуть сприяти взаємодії з інгібіторами ГМГ-Ко-A-редуктази. Лікарські засоби або препарати рослинного походження, які гальмують деякі шляхи ферментів (наприклад CYP3A4) та/або транспортера (наприклад OATP1B), можуть збільшити концентрацію симвастатину та симвастатинової кислоти в плазмі крові та призвести до міопатії/рабдоміолізу.
Зверніться до інструкцій для медичного застосування лікарських засобів, які застосовуються одночасно, для отримання додаткової інформації про їх потенційну взаємодію з симвастатином, про зміни які можуть відбуватися з ферментами або транспортерами, та можливе коригування дози та режимів застосування.
Дослідження взаємодії проводились тільки за участю дорослих.
Фармакодинамічна взаємодія
Взаємодії з ліпідознижувальними лікарськими засобами, які можуть спричинити міопатію. Спостерігається фармакокінетична взаємодія з гемфіброзилом, що призводить до збільшення рівнів симвастатину в плазмі крові (див. підрозділ «Фармакокінетична взаємодія» нижче та розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»). Щодо комбінації симвастатину і фенофібрату, то немає підтверджень того, що ризик міопатії перевищує суму ризиків у разі застосування кожного препарату окремо. Стосовно інших фібратів адекватні дані фармаконагляду і фармакокінетичних досліджень відсутні.
Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, зростає при одночасному введенні з фібратами. Іноді випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з супутнім прийомом симвастатину з ліпідомодифікувальними дозами (≥ 1 г/день) ніацину (див. розділ «Особливості застосування»).
Фармакокінетична взаємодія
Рекомендації щодо одночасного призначення лікарських засобів, що взаємодіють з симвастатином, узагальнено в таблиці нижче (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання», «Особливості застосування»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами, що асоціюються з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу
|
Препарати взаємодії |
Відповідні рекомендації |
|
Потужні інгібітори CYP3A4, наприклад: ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір), боцепревір, телапревір, нефазодон, кобіцистат, циклоспорин, даназол, гемфіброзил |
Протипоказані при прийомі симвастатину |
|
Інші фібрати (за винятком фенофібрату) |
Не перевищувати 10 мг симвастатину на добу |
|
Фузидинова кислота |
Не рекомендується з симвастатином |
|
Ніацин (нікотинова кислота) (≥ 1 г/день) |
Не рекомендується призначати разом із симвастатином пацієнтам-азіатам |
|
Аміодарон, амлодипін, верапаміл, дилтіазем, елбасвір, гразопревір |
Не перевищувати 20 мг симвастатину на добу |
|
Ломітапід |
Пацієнтам з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією (ГоСГ) симвастатин призначають у дозі не вище 40 мг на добу. |
|
Даптоміцин |
Не рекомендується з симвастатином |
|
Грейпфрутовий сік |
При прийомі симвастатину уникати споживання грейпфрутового соку |
Ефекти інших лікарських засобів на симвастатин
Взаємодія з інгібіторами CYP3A4. Симвастатин –– це субстрат цитохрому P450 3A4. Потужні інгібітори цитохрому P450 3A4 збільшують ризик міопатії та рабдоміолізу шляхом підвищення концентрації інгібуючої активності ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові під час терапії симвастатином. До таких інгібіторів належать ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір), боцепревір, телапревір, нефазодон та лікарські засоби, що містять кобіцистат. Супутній прийом ітраконазолу призводив до підвищення більше ніж у 10 разів експозиції симвастатинової кислоти (активного метаболіту бета-гідроксикислоти). Телітроміцин призвів до 11-кратного підвищення експозиції симвастатинової кислоти. Комбінація з ітраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином, нефазодоном та лікарськими засобами, що містять кобіцистат, а також з гемфіброзилом, циклоспорином та даназолом, протипоказана (див. розділ «Протипоказання»).
Якщо терапію потужними інгібіторами CYP3A4 (препаратами, що збільшують AUC приблизно в 5 разів або більше) неможливо відмінити, слід призупинити терапію симвастатином (та розглянути варіант застосування альтернативного статину) протягом такої терапії. Слід з обережністю комбінувати симвастатин з іншими менш потужними інгібіторами CYP3A4: флюконазолом, верапамілом або дилтіаземом (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).
Флюконазол. Зрідка повідомлялося про випадки рабдоміолізу, що асоціювалися з супутнім прийомом симвастатину та флюконазолу (див. розділ «Особливості застосування»).
Циклоспорин. Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу зростає у разі призначення циклоспорину з симвастатином; тому застосування з циклоспорином протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Хоча механізм дії не повністю зрозумілий, було продемонстровано, що циклоспорин збільшує AUC інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Збільшення AUC симвастатину відбувається, насамперед, частково через пригнічення CYP3A4 та/або білка ОАТР1В1.
Даназол. Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу зростає у разі поєднаному призначенні даназолу з симвастатином; тому застосування з даназолом протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Гемфіброзил. Гемфіброзил збільшує AUC симвастатинової кислоти в 1,9 раза, можливо через пригнічення шляху глюкуронізації та/або білка ОАТР1В1 (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Супутнє застосування з гемфіброзилом протипоказане.
Фузидинова кислота. Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, підвищується під час супутнього прийому системної фузидинової кислоти та статинів. Механізм такої взаємодії (фармакодинаміка чи фармакокінетика, чи обидва механізми) ще невідомий. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи декілька летальних випадків) у пацієнтів, які приймали цю комбінацію. Якщо необхідне систематичне лікування фузидиновою кислотою, на цей час лікування симвастатином слід припинити (див. розділ «Особливості застосування»). Супутній прийом цієї комбінації може спричинити підвищення концентрації обох препаратів у плазмі крові.
Аміодарон. Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищується під час супутнього прийому симвастатину з аміодароном (див. розділ «Особливості застосування»). У ході клінічного дослідження про міопатію повідомили 6 % пацієнтів, які приймали симвастатин 80 мг та аміодарон. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат супутньо з аміодароном.
Блокатори кальцієвих каналів
• Верапаміл. Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищується під час супутнього прийому верапамілу з симвастатином 40 мг або 80 мг (див. розділ «Особливості застосування»). У ході фармакокінетичного дослідження супутній прийом з верапамілом призвів до 2,3-кратного збільшення експозиції симвастатинової кислоти, насамперед частково через пригнічення CYP3A4. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат супутньо з верапамілом.
• Дилтіазем. Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищується під час супутнього прийому дилтіазему з симвастатином 80 мг (див. розділ «Особливості застосування»). У ході фармакокінетичного дослідження супутній прийом з дилтіаземом призвів до 2,7-кратного підвищення експозиції симвастатинової кислоти, насамперед частково через пригнічення CYP3A4. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат супутньо з дилтіаземом.
• Амлодипін. Пацієнти, які приймають амлодипін супутньо з симвастатином, мають підвищений ризик розвитку міопатії. У ході фармакокінетичного дослідження супутній прийом з амлодипіном призвів до 1,6-кратного збільшення експозиції симвастатинової кислоти. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат супутньо з амлодипіном.
• Ломітапід. Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні ломітапіду та симвастатину. Отже, для пацієнтів з ГоСГ при одночасному призначенні з ломітапідом доза симвастатину має не перевищувати 40 мг на добу.
Помірні інгібітори CYP3A4. Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, що мають помірний інгібуючий ефект на CYP3A4, супутньо з симвастатином, особливо з вищими дозами симвастатину, мають підвищений ризик появи міопатії (див. розділ «Особливості застосування»).
Інгібітори білка-переносника ОАТР1В1. Симвастатинова кислота є субстратом білка-переносника ОАТР1В1. Супутнє призначення лікарських засобів, які є інгібіторами білка-переносника ОАТР1В1, може призводити до збільшення концентрації симвастатинової кислоти у плазмі крові і до розвитку міопатії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Інгібітори білкa резистентності раку молочної залози (BCRP)
Одночасне застосування з інгібіторами BCRP (включаючи лікарські засоби, які містять елбасвір або гразопревір) може призвести до підвищення концентрації симвастатину в плазмі крові і розвитку міопатії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).
Ніацин (нікотинова кислота). Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з супутнім прийомом ліпідомодифікувальних доз (≥ 1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти). У ході фармакокінетичного дослідження супутній прийом однократно дози 2 г нікотинової кислоти пролонгованої дії з симвастатином 20 мг призвів до помірного підвищення AUC симвастатину та симвастатинової кислоти і концентрацій Cmax симвастатинової кислоти в плазмі крові.
Даптоміцин. Випадки міопатії та/або рабдоміолізу спостерігалися при супутньому прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з даптоміцином. Слід дотримуватися обережності при призначенні інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з даптоміцином, оскільки кожний з цих засобів може викликати міопатію та/або рабдоміоліз. Пацієнтам, які застосовують даптоміцин, слід тимчасово призупинити застосування лікарського засобу Симвастерол.
Сік грейпфрута. Сік грейпфрута пригнічує активність цитохрому P450 3A4. Одночасне споживання великих кількостей соку грейпфрута (понад 1 л на добу) і симвастатину викликало
семикратне збільшення активності препарату. Споживання 240 мл грейпфрутового соку зранку і симвастатину ввечері також призводило до збільшення дії в 1,9 раза. Тому під час лікування симвастатином слід уникати споживання соку грейпфрута.
Колхіцин. Були повідомлення про міопатію та рабдоміоліз при супутньому прийомі колхіцину та симвастатину у пацієнтів з нирковою недостатністю. Рекомендується ретельний клінічний моніторинг пацієнтів, які приймають цю комбінацію.
Рифампіцин. Оскільки рифампіцин є потужним стимулятором CYP3A4, у пацієнтів, які проходять довготривалу терапію рифампіцином (наприклад, при лікуванні туберкульозу), можлива втрата ефективності симвастатину. У ході фармакокінетичного дослідження за участю здорових добровольців площа під кривою «концентрація – час» (AUC) симвастатинової кислоти зменшилась на 93 % при супутньому введенні рифампіцину.
Вплив симвастатину на фармакокінетику інших лікарських засобів. Симвастатин не має інгібуючого впливу на цитохром P450 3A4, тому не очікують, що симвастатин впливатиме на концентрації в плазмі крові речовин, що метаболізуються за участю цитохрому P450 3A4.
Пероральні антикоагулянти. У двох клінічних дослідженнях, в одному з яких брали участь здорові добровольці, а в іншому –– хворі з гіперхолестеринемією, симвастатин у дозах
20–40 мг/добу помірно збільшував ефект кумаринових антикоагулянтів: протромбіновий час, який визначали як міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС), зростав з початкового значення 1,7 до 1,8 і з 2,6 до 3,4 у здорових добровольців та хворих відповідно. У дуже рідкісних випадках спостерігалися підвищені показники МНС. У хворих, які лікуються кумариновими антикоагулянтами, слід перевіряти протромбіновий час перед початком терапії симвастатином і досить часто –– на початку терапії, щоб упевнитись у відсутності значущої зміни цього показника. Після досягнення стабілізації протромбінового часу його можна перевіряти через інтервали часу, які зазвичай рекомендуються для хворих, що лікуються кумариновими антикоагулянтами. При зміні дози або при відміні симвастатину цю процедуру необхідно повторити. Під час терапії симвастатином у пацієнтів, які не приймають антикоагулянти, не спостерігалося кровотеч або зміни протромбінового часу.
Особливості застосування.
Міопатія/рабдоміоліз. Симвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, може спричинити міопатію, що проявляється у вигляді мʼязового болю, болючості або слабкості та супроводжується зростанням активності креатинкінази більш ніж у десять разів вище верхньої межі норми (ВМН). Міопатія іноді набуває форми рабдоміолізу, з гострою нирковою недостатністю, обумовленою міоглобінурією, або без такої; дуже рідко відзначалися летальні випадки. Ризик міопатії збільшується за рахунок високих рівнів інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові (підвищення рівня симвастатину та симвастатинової кислоти в плазмі крові), що частково може бути повʼязане із взаємодією з лікарськими засобами, які перешкоджають обміну речовин та/або транспорту симвастатину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу залежить від дози препарату. В базі даних клінічних досліджень, в яких 41413 пацієнтів приймали Симвастерол, 24747 (приблизно 60 %) з яких були залучені до досліджень із середнім періодом спостереження принаймні 4 роки, частота появи міопатії становила приблизно 0,03 %, 0,08 % та 0,61 % відповідно при дозах 20, 40 та 80 мг/день. Під час цих досліджень за пацієнтами ретельно спостерігали; були виключені деякі лікарські засоби, що вступали у взаємодію. В ході клінічного дослідження, в якому пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі приймали Симвастерол 80 мг/день (середній період спостереження 6,7 року), частота міопатії становила приблизно 1,0 %, порівняно з 0,02 % у пацієнтів, які приймали 20 мг/день. Приблизно половина з цих випадків міопатії мала місце протягом першого року лікування. Частота появи міопатії протягом кожного наступного року лікування становила приблизно 0,1 % (див. розділ «Побічні реакції», «Фармакологічні властивості»). Ризик появи міопатії більший у пацієнтів, які приймають 80 мг симвастатину, порівняно з таким у пацієнтів, які отримують терапію, іншими статинами з подібною ефективністю щодо зниження холестерину ЛПНЩ. Тому дозу лікарського засобу Симвастерол 80 мг потрібно застосовувати тільки пацієнтам з тяжкою гіперхолестеринемією та з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли ефекту лікування при нижчих дозах, та коли очікується, що користь переважатиме потенційні ризики. Для пацієнтів, які приймають симвастатин 80 мг і яким потрібен препарат взаємодії, слід застосовувати нижчу дозу симвастатину або альтернативний статин з меншим потенціалом взаємодії з іншими лікарськими засобами (див. нижче «Заходи для зниження ризику появи міопатії, спричиненої взаємодією з іншими лікарськими засобами», «Протипоказання», «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
У клінічному дослідженні, в якому пацієнти з високим ризиком серцево-судинних захворювань отримували симвастатин у дозі 40 мг/день (медіана періоду спостереження становила 3,9 року), частота розвитку міопатії становила приблизно 0,05 % серед пацієнтів-некитайців (n = 7367), у порівнянні із 0,24 % серед пацієнтів-китайців (n = 5468). Незважаючи на те, що у цьому клінічному дослідженні азіатська популяція була представлена лише китайцями, слід з обережністю застосовувати симвастатин-пацієнтам азіатам і призначати їм найменшу дозу.
Після застосування станинів повідомлялося про випадки виникнення de novo або загострення уже наявної міастенії гравіс чи очної міастенії див. розділ «Побічні реакції». Застосування лікарського засобу Симвастерол слід припинити у разі посилення симптомів. Повідомлялося про рецидиви після повторного застосування того самого або іншого статину.
Знижена функція білків-переносників
При зниженій функції печінкових білків-переносників з сімейства ОАТР може збільшуватися системна експозиція симвастатинової кислоти і підвищуватися ризик міопатії та рабдоміолізу. Знижена функція може виникнути як результат інгібування дії взаємодіючих засобів, що взаємодіють (наприклад циклоспорин), або у пацієнтів, які є носіями генотипу SLCO1B1 (c.521T > C).
У пацієнтів, які несуть алель гену SLCO1B1 (c.521T > C), що кодує менш активний білок ОАТР1В1, відзначається збільшена системна експозиція симвастатинової кислоти і підвищений ризик міопатії. Без привʼязки до генетичного тестування ризик розвитку міопатії, повʼязаної з високими дозами (80 мг) симвастатину, становить, в цілому, приблизно 1 %. Результати дослідження SEARCH показують, що гомозиготні носії алеля С (яких позначають як СС), які приймають симвастатин у дозі 80 мг, мають 15 %-й ризик розвитку міопатії протягом року, тоді як ризик у гетерозиготних носіїв алеля С (СТ) становить 1,5 %. Відповідний показник ризику у пацієнтів з найбільш розповсюдженим генотипом (ТТ) становить 0,3 %. По можливості, перш ніж призначати симвастатин в дозі 80 мг окремим пацієнтам, слід провести у них генотипування на наявність алеля С в рамках оцінки співвідношення «користь – ризик» і уникати призначення високих доз тим, хто виявиться носієм генотипу СС. Однак відсутність цього гену за результатами генотипування не виключає можливості розвитку міопатії у цих пацієнтів.
Вимірювання креатинкінази. Рівень креатинкінази не слід вимірювати після енергійних фізичних вправ або за наявності будь-якої ймовірної альтернативної причини підвищення креатинкінази, оскільки це ускладнює тлумачення наявних значень. При значному підвищенні рівнів креатинкінази на початку (більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН) рівні слід повторно виміряти через 5–7 днів для підтвердження результатів.
Перед лікуванням. Усіх пацієнтів, що починають терапію симвастатином, а також пацієнтів, яким було збільшено дозу симвастатину, потрібно попередити про можливість виникнення міопатії та необхідність негайного звернення до лікаря у разі виникнення будь-якого мʼязового болю неясного характеру, болючості у мʼязах або мʼязової слабкості. Слід дотримуватися обережності щодо пацієнтів з факторами ризику розвитку рабдоміолізу. З метою встановлення відповідного початкового значення рівень креатинкінази слід виміряти до початку лікування в таких випадках:
· літній вік (вік ≥ 65 років);
· жіноча стать;
· порушення функції нирок;
· неконтрольований гіпотиреоз;
· наявність в особистому або сімейному анамнезі спадкових порушень з боку мʼязів;
· наявність в анамнезі мʼязової токсичності, спричиненої статином або фібратом;
· зловживання спиртним.
У таких ситуаціях ризик лікування слід розглядати відносно можливої користі, також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо раніше у пацієнта було порушення з боку мʼязів при прийомі фібрату або статину, лікування іншим засобом цього класу потрібно починати з обережністю. При значному вихідному підвищенні рівнів креатинкінази (більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН) лікування не слід розпочинати.
Під час лікування. При виникненні болю, слабкості або спазмів під час прийому пацієнтом статину слід виміряти рівні креатинкінази. Якщо виявлено, що ці рівні, за відсутності серйозних фізичних навантажень, значно підвищені (> 5 × ВМН), лікування слід припинити. Якщо симптоми з боку мʼязів є тяжкими та викликають щоденний дискомфорт, навіть якщо рівні креатинкінази
˂ 5 × ВМН, то слід розглянути можливість припинення лікування. Якщо підозрюється міопатія з будь-якої іншої причини, лікування слід припинити. Дуже рідко спостерігалися випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії (ІОНМ), аутоімунної міопатії під час або після лікування статинами, повʼязаної із застосуванням статинів. ІОНМ клінічно характеризується стійкою слабкістю проксимальних мʼязів і підвищенням рівня креатинкінази в сироватці, які не зникають незважаючи на припинення прийому статинів (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо симптоми зникли і рівні креатинкінази повернулись до норми, слід розглянути повторний прийом того ж статину або альтернативного статину у низькій дозі та під ретельним контролем. Вищий відсоток міопатії спостерігався у пацієнтів, яким збільшували дозу до 80 мг. Рекомендовано проводити періодичне визначення рівня креатинкінази, оскільки це допоможе виявити субклінічні випадки міопатії. Однак немає достовірних даних про те, що такий моніторинг здатний запобігти розвитку міопатії. Терапію симвастатином потрібно тимчасово припинити у пацієнтів за кілька днів до великих оперативних втручань, а також після медичних або хірургічних втручань.
Заходи для зниження ризику розвитку міопатії, спричиненої взаємодією з іншими лікарськими засобами (також див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу значно збільшується при супутньому застосуванні симвастатину з потужними інгібіторами CYP3A4, такими як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір), боцепревір, телапревір, нефазодон, лікарськими засобами, що містять кобіцистат, а також з гемфіброзилом, циклоспорином та даназолом. Застосування цих лікарських засобів протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу також збільшується при супутньому застосуванні аміодарону, амлодипіну, верапамілу або дилтіазему з певними дозами симвастатину (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз, збільшується при супутньому застосуванні фузидинової кислоти зі статинами. У пацієнтів з ГоСГ при одночасному застосуванні ломітапіду і симвастатину цей ризик зростає (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Таким чином, застосування симвастатину з інгібіторами CYP3A4, ітраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином, нефазодоном та лікарськими засобами, що містять кобіцистат, протипоказано (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо терапію потужними інгібіторами CYP3A4 (препаратами, що збільшують AUC приблизно в 5 разів або більше) неможливо відмінити, слід припинити терапію симвастатином на час приймання цих препаратів (та розглянути варіант застосування альтернативного статину). Крім того, слід з обережністю одночасно застосовувати симвастатин з певними менш потужними інгібіторами CYP3A4: флюконазолом, верапамілом, дилтіаземом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати супутнього прийому грейпфрутового соку та симвастатину. Застосування симвастатину з гемфіброзилом протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). Через підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг на добу для пацієнтів, які приймають симвастатин з іншими фібратами, крім фенофібрату (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід з обережністю призначати фенофібрат з симвастатином, оскільки кожен з цих препаратів може спричинити міопатію. Симвастатин не слід приймати одночасно з системними препаратами, що містять фузидинову кислоту, або протягом 7 днів після припинення застосування фузидинової кислоти. Якщо застосування фузидинової кислоти є необхідним, лікування статинами має бути припинено на весь період прийому фузидинової кислоти. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи декілька летальних випадків) у пацієнтів, які приймали комбінацію фузидинової кислоти і статинів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнту слід порекомендувати негайно звернутись до лікаря у разі появи у нього симптомів слабкості або болю у мʼязах, болю або болючості. Терапію статином можна відновити через сім днів після прийому останньої дози фузидинової кислоти. У виняткових випадках, коли необхідне довготривале системне лікування фузидиновою кислотою, наприклад у разі тяжких інфекцій, необхідність супутнього прийому симвастатину та фузидинової кислоти потрібно розглядати у кожному окремому випадку і проводити лікування під ретельним медичним спостереженням. Комбінованого застосування симвастатину в дозах понад 20 мг на добу разом з аміодароном, амлодипіном, верапамілом або дилтіаземом слід уникати. У пацієнтів з ГоСГ при одночасному застосуванні ломітапіду і симвастатину ризик міопатії зростає (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, що мають помірний інгібуючий ефект на CYP3A4, супутньо з симвастатином, особливо з високими дозами симвастатину, мають підвищений ризик розвитку міопатії. При супутньому прийомі симвастатину з помірним інгібітором CYP3A4 (препарати, які збільшують AUC приблизно в 2–5 разів) може потребуватися коригування дози симвастатину. У разі супутнього застосування певних помірних інгібіторів CYP3A4, наприклад дилтіазему, рекомендується максимальна доза 20 мг симвастатину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Симвастатин є субстратом ефлюксного переносника білка резистентності раку молочної залози (BCRP). Одночасне застосування з інгібіторами BCRP (наприклад, елбасвір і гразопревір) може призвести до підвищення концентрації симвастатину в плазмі крові і розвитку міопатії; залежно від призначеної дози інгібіторів BCRP, необхідно взяти до уваги коригування дози симвастатину. Одночасне застосування елбасвіру і гразопревіру із симвастатином не вивчалось, однак добова доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг для пацієнтів, які отримують супутню терапію препаратами, що містять елбасвір або гразопревір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювались із супутнім прийомом інгібіторів ГМК-КoA-редуктази та ліпідомодифікуючих доз (≥ 1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти); кожен з цих препаратів може викликати міопатію.
У клінічному дослідженні (медіана періоду спостереження становила 3,9 року), в якому брали участь пацієнти з високим ризиком розвитку серцево-судинних захворювань і з добре контрольованим рівнем холестерину ЛПНЩ на фоні прийому симвастатину в дозі 40 мг/день разом з езетимібом в дозі 10 мг або без нього, додаткова користь для серцево-судинної системи при додаванні ліпідомодифікувальних доз (≥ 1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти) не відзначалася. Лікарі, які розглядають варіант комбінованої терапії симвастатину з ліпідомодифікувальними дозами (≥ 1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин, повинні добре зважити потенційну користь та ризики. Потрібно ретельно спостерігати за пацієнтами на предмет появи болю в мʼязах, болючості або слабкості, зокрема протягом перших місяців терапії, та при збільшенні дози будь-якого з цих лікарських препаратів.
У дослідженні частота розвитку міопатії становила приблизно 0,24 % серед пацієнтів-китайців, які приймали симвастатин в дозі 40 мг або езетиміб/симвастатин в дозі 10/40 мг, у порівнянні з 0,24 % пацієнтів-китайців, яким призначали симвастатин в дозі 40 мг або езетиміб/симвастатин в дозі 10/40 мг разом із комбінованим препаратом модифікованого вивільнення нікотинової кислоти/ ларопіпранту 2000 мг/ 40 мг. Незважаючи на те, що у цьому клінічному дослідженні азіатська популяція була представлена лише китайцями, оскільки частота розвитку міопатії серед пацієнтів-китайців вище, ніж серед пацієнтів-некитайців, призначати пацієнтам-азіатам одночасний прийом симвастатину та ліпідомодифікувальних доз (≥ 1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти) не рекомендується.
Аципімокс за структурою схожий на ніацин. Незважаючи на те, що аципімокс не досліджувався, ризик розвитку мʼязових токсичних ефектів на фоні прийому цього препарату не виключений.
Проміжний аналіз поточного дослідження клінічних результатів незалежного комітету з моніторингу безпеки визначив більшу, ніж очікувалось, частоту розвитку міопатії у пацієнтів китайської національності, які приймали симвастатин 40 мг та нікотинову кислоту/ ларопіпрант 2000 мг/ 40 мг. Тому слід з обережністю лікувати пацієнтів китайської національності симвастатином (зокрема дозами 40 мг або вище) супутньо з ліпідомодифікувальними дозами (≥ 1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин. Оскільки ризик міопатії при прийомі статинів залежить від дози, пацієнтам китайської національності не рекомендується застосування симвастатину 80 мг з ліпідомодифікувальними дозами (≥ 1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин. Невідомо, чи існує підвищений ризик міопатії у інших пацієнтів азійського походження, які приймають симвастатин супутньо з ліпідомодифікувальними дозами (≥ 1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин.
Вплив на печінку. У ході клінічних досліджень у декількох дорослих пацієнтів, які одержували симвастатин, відзначалося стійке підвищення рівня трансаміназ сироватки (> 3 × ВМН). При перерві в прийомі симвастатину або відміні лікарського засобу у цих пацієнтів активність трансаміназ звичайно поступово верталася до вихідного рівня. Перед початком лікування, а потім відповідно до клінічних показань усім пацієнтам рекомендується проводити функціональні печінкові проби. Пацієнтам, для яких планується підвищити дозу симвастатину до 80 мг на добу, додаткові функціональні печінкові проби слід проводити до початку титрування, потім через 3 місяці після досягнення дози 80 мг на добу, після чого періодично повторювати (наприклад, 1 раз на півроку) протягом першого року лікування. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам, у яких підвищився рівень сироваткових трансаміназ. Цим пацієнтам контроль функції печінки слід повторити негайно та частіше проводити надалі. У разі, коли рівень трансаміназ зростає, особливо при стійкому перевищенні в 3 рази ВМН, лікарський засіб необхідно відмінити. Аланінамінотрансфераза може виходити з мʼязової тканини, тому підвищення рівня аланінамінотрансферази та креатинкінази може вказувати на міопатію (див. вище «Міопатія/рабдоміоліз»). У постмаркетинговий період рідко повідомлялося про летальну та нелетальну печінкову недостатність у пацієнтів, які приймали статини, у тому числі симвастатин. При появі серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемії чи жовтяниці під час лікування препаратом Симвастерол слід негайно перервати терапію. Якщо не знайдено альтернативної етіології, не слід знову розпочинати прийом лікарського засобу Симвастерол. Лікарський засіб слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які зловживають спиртним. При лікуванні симвастатином, як і іншими ліпідознижувальними засобами, повідомлялося про помірне (< 3 ВМН) збільшення активності сироваткових трансаміназ. Ці зміни зʼявлялися незабаром після початку лікування, часто мали минущий характер, не супроводжувалися жодними симптомами та не потребували відміни терапії.
Цукровий діабет. Певні докази вказують на те, що статини як клас підвищують рівень глюкози в плазмі крові та у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету в майбутньому можуть спричинити рівень гіперглікемії, при якому рекомендується розпочинати лікування цукрового діабету. Однак над таким ризиком переважає користь зниження статинами судинного ризику, і тому він не повинен бути причиною для припинення лікування статинами. Стан пацієнтів з ризиком розвитку цукрового діабету (глюкоза натще 5,6–6,9 ммоль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м2, підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) потрібно контролювати як клінічно, так і біохімічно відповідно до національних настанов.
Інтерстиціальна хвороба легень. Про випадки інтерстиціальної хвороби легень повідомляли при прийомі деяких статинів, включаючи симвастатин, особливо під час довготривалої терапії (див. розділ «Побічні явища»). Відповідні прояви можуть включати диспное, непродуктивний кашель та погіршення загального стану здоровʼя (втома, втрата маси тіла та гарячка). Якщо є підозра, що у пацієнта розвинулась інтерстиціальна хвороба легень, терапію статином слід припинити.
Офтальмологічне обстеження. За відсутності будь-якого медикаментозного лікування збільшення площі помутніння кришталика вважається наслідком процесу старіння. Відомі на сьогодні дані довготривалих клінічних випробувань не вказують на існування шкідливого впливу симвастатину на кришталик ока людини.
Застосування пацієнтам літнього віку. Ефективність застосування симвастатину для лікування хворих віком понад 65 років, які отримували його під час контрольованих клінічних досліджень, оцінювалась відносно зниження рівнів загального та холестерину ЛПНЩ і виявлялась такою ж, як і для популяції загалом. Збільшення частоти побічних ефектів, які б виявлялись клінічно або за лабораторними показниками, не відмічено.
Лікарський засіб містить лактозу. Пацієнти з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, лактазною недостатністю Лаппа або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні приймати цей препарат.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність. Симвастерол протипоказаний вагітним (див. розділ «Протипоказання»). Безпека застосування лікарського засобу для вагітних не встановлена. Не було проведено жодних контрольованих клінічних досліджень симвастатину за участю вагітних. Були отримані рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробного впливу інгібіторів
ГМК-КoA-редуктази. Однак, згідно з даними спостережень за приблизно 200 вагітними, які протягом першого триместру приймали Симвастерол або інший подібний інгібітор
ГМК-КoA-редуктази, частота вроджених аномалій була порівнянною з такою в загальній популяції. Такої кількості випадків вагітності було статистично достатньо для виключення збільшення кількості вроджених аномалій в 2,5 раза та вище порівняно з частотою в загальній популяції. Немає жодного доказу того, що частота появи вроджених аномалій у нащадків пацієнтів, які приймали Симвастерол або інший подібний інгібітор ГМК-КoA-редуктази, відрізняється від тієї, що спостерігається в загальній популяції, однак лікування матері препаратом Симвастерол може знизити у плода рівень мевалонату, який є прекурсором біосинтезу холестерину. Атеросклероз є хронічним процесом, і зазвичай припинення прийому ліпідознижувальних засобів під час вагітності незначно впливає на віддалений ризик, повʼязаний з первинною гіперхолестеринемією. З цих причин Симвастерол не слід призначати вагітним, а також жінкам, які намагаються завагітніти або є підозра, що вони вагітні. Застосування Симвастеролу слід призупинити на весь термін вагітності або доти, доки не буде підтвердження, що жінка не вагітна (див. розділ «Протипоказання»).
Годування груддю. Невідомо, чи виділяється симвастатин або його метаболіти в молоко матері. Оскільки значна кількість ліків виділяється в грудне молоко, а також через великий ризик серйозних побічних реакцій жінкам, які приймають Симвастерол, слід утриматись від годування груддю (див. «Протипоказання»).
Фертильність
Немає даних про клінічні дослідження впливу симвастатину на фертильність людини. Симвастатин не впливав на фертильність самців та самок щурів.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Симвастерол не впливає або незначно впливає на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами. Однак при керуванні автомобілями або роботі з іншими механічними засобами слід врахувати, що протягом періоду постмаркетингового застосування зрідка надходили повідомлення про запаморочення.
Спосіб застосування та дози.
Діапазон дозування Симвастеролу –– від 5 до 80 мг перорально один раз на добу ввечері. Підбір дози Симвастеролу, за потреби, слід здійснювати з інтервалами не менше ніж 4 тижні до максимальної добової дози 80 мг, що приймається один раз на добу ввечері. Доза 80 мг рекомендується тільки для пацієнтів з тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли цілей лікування нижчими дозами, та коли очікується, що користь переважатиме потенційні ризики (див. розділ «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості»).
Гіперхолестеринемія. Пацієнту слід призначити стандартну холестеринознижувальну дієту, якої він повинен дотримуватися протягом усього курсу лікування Симвастеролом.
Звичайно початкова доза симвастатину становить 10–20 мг на добу, яка приймається одноразово, ввечері. Для пацієнтів, яким необхідне значне (більше як на 45 %) зниження рівня ХС ЛПНЩ, початкова доза може становити 20–40 мг один раз на добу ввечері. Підбір доз, за необхідності, потрібно здійснювати способом, викладеним вище.
Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія. Виходячи з результатів контрольованого клінічного дослідження, рекомендована початкова доза Симвастеролу –– 40 мг на добу одноразово ввечері. Симвастерол слід застосовувати як доповнення до іншого ліпідознижувального лікування (наприклад аферез у ЛПНЩ) або якщо таке лікування недоступне.
Для пацієнтів, які одночасно з Симвастеролом приймають ломітапід, доза Симвастеролу має не перевищувати 40 мг/добу.
Серцево-судинна профілактика. Звичайна доза Симвастеролу для пацієнтів з високим ризиком розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС) (у поєднанні з гіперліпідемією або без неї) становить
20–40 мг на добу одноразово ввечері. Медикаментозну терапію можна почати одночасно із дієтою та фізкультурою. Підбір доз, за необхідності, потрібно здійснювати способом, викладеним вище.
Супутня терапія
Симвастерол ефективний як монотерапія, а також у комбінації із секвестрантами жовчних кислот. Дозу слід приймати або за > 2 години до, або через > 4 години після прийому секвестранту жовчних кислот. Для пацієнтів, які приймають симвастатин одночасно з фібратами, крім гемфіброзилу (див. розділ «Протипоказання»), або з фенофібратом, доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг/день. Для пацієнтів, які одночасно з лікарським засобом Симвастерол приймають аміодарон, амлодипін, верапаміл або дилтіазем, добова доза Симвастеролу не повинна перевищувати 20 мг (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії»).
Ниркова недостатність. Для пацієнтів з помірною нирковою недостатністю немає необхідності зміни дозування. Для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) слід ретельно зважити доцільність призначення дози 10 мг на добу та, якщо таке дозування вважається необхідним, препарат слід призначати з обережністю.
Застосування літнім пацієнтам. Немає потреби в корегуванні дози.
Застосування дітям та підліткам (10–17 років). Для дітей та підлітків (хлопці вікової стадії Таннера ІІ та старші та дівчата, у яких, принаймні один рік присутній менструальний цикл) віком 10–17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією рекомендована звичайна початкова доза становить 10 мг один раз на добу ввечері. До початку лікування симвастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну холестеринознижувальну дієту, якої слід дотримуватися під час лікування симвастатином. Рекомендовані дози – 10–40 мг на добу; максимальна рекомендована доза становить 40 мг на добу. Дозу слід підбирати індивідуально, згідно з метою лікування, за рекомендаціями лікування в педіатрії (див. розділ «Особливості застосування», «Фармакодинаміка»). Підбір дози слід проводити з інтервалами в 4 тижні або більше. Досвід застосування лікарського засобу Симвастерол дітям препубертатного віку обмежений.
Діти.
Безпеку та ефективність симвастатину для пацієнтів віком 10–17 років з гетерозиготною сімейною гіперліпідемією оцінювали в ході контрольованого клінічного дослідження за участю хлопців вікової стадії Таннера ІІ та старших і дівчат, у яких принаймні один рік присутній менструальний цикл. Профіль побічних ефектів у пацієнтів, які приймали симвастатин, загалом був подібний до такого у пацієнтів, які приймали плацебо. Дози понад 40 мг не досліджувалися у даної групи пацієнтів. У цьому досліджені не було зафіксовано вплив симвастатину на ріст та статевий розвиток дітей, а також на тривалість менструального циклу в дівчаток (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Побічні ефекти»). Дівчаток слід проконсультувати щодо наявних методів контрацепції при застосуванні симвастатину (див. розділ «Протипоказання», «Застосування у період вагітності і годування груддю»). Для пацієнтів віком до 18 років ефективність та безпеку не досліджували протягом періодів лікування тривалістю довше 48 тижнів; віддалені ефекти на фізичний, розумовий та статевий розвиток невідомі. Симвастатин не досліджувався у пацієнтів віком до 10 років, у дітей препубертатного віку, а також у дівчаток, у яких ще не почалися менструації.
Передозування.
На сьогодні відомі кілька випадків передозування. Максимальна прийнята доза становила 3,6 г. Всі пацієнти одужали без наслідків. Не існує специфічного лікування передозування. У разі передозування слід застосовувати симптоматичні та підтримувальні заходи.
Побічні реакції.
Частота нижчезазначених побічних явищ, про які повідомили під час клінічних досліджень та/або в період постмаркетингового застосування, класифікована за оцінкою їхніх рівнів у ході великих довготривалих плацебо–контрольованих клінічних досліджень, включаючи HPS та 4S за участю відповідно 20536 та 4444 пацієнтів. У HPS відмічались тільки серйозні побічні явища, а також міалгія, підвищення трансаміназ сироватки та креатинкінази. У 4S записувались усі зазначені нижче побічні явища. Якщо в ході цих досліджень частота побічних явищ при прийомі симвастатину була нижче або подібна до такої, що і при прийомі плацебо, та були подібні спонтанні повідомлення про явища, які мали обґрунтований причинний звʼязок, ці побічні явища класифікувались як рідкісні. В ході дослідження HPS за участю 20536 пацієнтів, які приймали 40 мг/день лікарського засобу Симвастерол (n = 10269) або плацебо (n = 10267), профілі безпеки були порівнянними у пацієнтів, які приймали Симвастерол 40 мг, та пацієнтів, які приймали плацебо в середньому протягом 5 років дослідження. Рівні припинення участі через побічні ефекти були порівнянними (4,8 % у пацієнтів, які приймали Симвастерол 40 мг, та 5,1 % у пацієнтів, які приймали плацебо). Частота міопатії становила < 0,1 % у пацієнтів, які приймали Симвастерол 40 мг. Підвищення трансаміназ (> 3 × ВМН, підтверджене повторним аналізом) відбулось у 0,21 % (n = 21) пацієнтів, які приймали Симвастерол 40 мг, порівняно з 0,09 % (n = 9) пацієнтів, які приймали плацебо.
Частота побічних явищ: дуже часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (не можна підрахувати за наявними даними).
Порушення з боку крові та лімфатичної системи. Рідко: анемія.
Психічні порушення. Дуже рідко: безсоння. Невідомо: депресія.
Порушення з боку нервової системи. Рідко: головний біль, парестезія, запаморочення, периферична невропатія. Дуже рідко: порушення памʼяті.
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення.
Невідомо: інтерстиціальна хвороба легенів (див. розділ «Особливості застосування»).
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту. Рідко: запор, абдомінальний біль, метеоризм, диспепсія, діарея, нудота, блювання, панкреатит.
Гепатобіліарні порушення. Рідко: гепатит/жовтяниця. Дуже рідко: летальна та нелетальна печінкова недостатність.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин. Рідко: висип, свербіж, алопеція. Дуже рідко: Ліхеноїдний медикаментозний дерматит.
Порушення з боку скелетно-мʼязового апарату та сполучної тканини. Рідко: міопатія* (включаючи міозит), рабдоміоліз з гострою нирковою недостатністю або без такої (див. розділ «Особливості застосування»), міалгія, мʼязові спазми. Дуже рідко: розрив м’язів.
* Під час клінічних досліджень, міопатія частіше виникала у пацієнтів, які приймали Симвастерол в дозі 80 мг на день, у порівнянні з пацієнтами, які приймали 20 мг на день (0,1 % проти 0,02 % відповідно).
Невідомо: тендинопатія, іноді ускладнена розривом, імуноопосередкована некротична міопатія**, міастенія гравіс.
** Дуже рідко спостерігалися випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії (ІОНМ), аутоімунної міопатії під час або після лікування статинами. ІОНМ клінічно характеризується стійкою слабкістю проксимальних мʼязів і підвищенням рівня креатинкінази в сироватці, які не зникають незважаючи на припинення прийому статинів, ознаками некротичної міопатії на біопсії мʼязів без значного запалення, поліпшенням при застосуванні імунодепресивних засобів (див. розділ «Особливості застосування. Міопатія/рабдоміоліз»).
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз.
Дуже рідко: гінекомастія. Невідомо: еректильна дисфункція.
Загальні порушення та порушення умов прийому: Рідко: астенія. Зрідка повідомляли про синдром гіперчутливості, який включав деякі з таких проявів: ангіоневротичний набряк, вовчакоподібний синдром, ревматична поліміалгія, дерматоміозит, васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, підвищена швидкфсть осідання еритроцитів (ШОЕ), артрит та артралгія, кропивʼянка, світлочутливість, гарячка, припливи, диспное та слабкість.
Порушення з боку органів зору.
Рідко: затуманення зору, порушення зору.
Частота невідома: очна міастенія.
За дослідженнями
Рідко: підвищення рівнів сироваткових трансаміназ (аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази і гамма-глютамілтранспептидази) (див. розділ «Особливості застосування. Вплив на печінку»); підвищення рівня лужної фосфатази; підвищення рівнів сироваткової креатинкінази (див. розділ «Особливості застосування»). При прийомі статинів, включаючи Симвастерол, повідомляли про підвищення HbA1c та рівнів глюкози сироватки в стані натще. У ході постмаркетингового періоду зрідка були повідомлення про порушення когнітивної функції (наприклад втрата памʼяті, забудькуватість, порушення памʼяті, сплутаність свідомості), повʼязані із застосуванням статинів, включаючи симвастатин. У цілому, випадки були не серйозними та оборотними після припинення прийому статину; час до початку появи симптомів (від 1 дня до років) та зникнення симптомів (у середньому 3 тижні) був різним.
При прийомі деяких статинів повідомляли про такі додаткові побічні явища: розлади сну, включаючи нічні кошмари; статева дисфункція; цукровий діабет: частота появи залежатиме від наявності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози крові натще ≥ 5,6 ммоль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м2, підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі).
Діти та підлітки (віком 10–17 років)
У ході 48-тижневого дослідження за участю дітей та підлітків (хлопчики віку стадії Таннера II та вище та дівчата, в яких принаймні один рік присутній менструальний цикл) віком 10–17 років з гетерозиготною сімейною гіперліпідемією (n = 175) профіль безпеки та переносимості у пацієнтів, які приймали Симвастерол, був загалом подібний до такого у пацієнтів, які приймали плацебо. Довготривалі ефекти на фізичний, розумовий та статевий розвиток невідомі. Немає достатньої кількості даних після одного року лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).
Термін придатності. 3 роки.
Не можна застосовувати лікарський засіб після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.
Умови зберігання.
Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.
Упаковка.
Дозування 20 мг: по 14 таблеток у блістері; по 2 блістери в картонній пачці.
Дозування 40 мг: по 7 або по 14 таблеток у блістері; по 2 або по 4 блістери в картонній пачці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Фармацевтичний завод «Польфарма» С. А., Польща/
Pharmaceutical Works «Polpharma» S. A., Poland.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Вул. Пельплиньска 19, 83-200, Старогард Гданьски, Польща/
19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland.