ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
АСПІГРЕЛЬ
(ASPIGREL)
Склад:
діючі речовини: клопідогрель, ацетилсаліцилова кислота;
1 капсула містить: гранули клопідогрелю бісульфату еквівалентно клопідогрелю 75 мг;
таблетку, вкриту оболонкою, уповільненої дії ацетилсаліцилової кислоти 75 мг;
допоміжні речовини для гранул: бетациклодекстрин, тальк, кремнію діоксид колоїдний безводний; крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна;
допоміжні речовини для таблетки уповільненої дії ацетилсаліцилової кислоти: крохмаль, целюлоза мікрокристалічна, тальк очищений, лимонна кислота, кислота стеаринова, кремнію діоксид колоїдний безводний;
покриття таблетки ацетилсаліцилової кислоти: целюлози ацетофталат, дибутилфталат, тартразин (Е 102).
Лікарська форма. Капсули.
Основні фізико-хімічні властивості: капсула блакитного кольору розміру «0», що містить гранульований порошок від білого до майже білого кольору та кишковорозчинну таблетку жовтого кольору ацетилсаліцилової кислоти
Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Інгібітори агрегації тромбоцитів, за винятком гепарину. Код АТХ В01А С30.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії.
Аспігрель – це комбінований препарат, дія якого зумовлена фармакологічними властивостями клопідогрелю та ацетилсаліцилової кислоти (АСК), що входять до його складу.
Клопідогрель належить до проліків, один з його метаболітів є інгібітором агрегації тромбоцитів. Для утворення активного метаболіту, який інгібує агрегацію тромбоцитів, повинен відбутися метаболізм клопідогрелю за допомогою ферментів системи цитохрому CYP450. Активний метаболіт клопідогрелю селективно інгібує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором Р2Y12 на поверхні тромбоциту та подальшу активацію комплексу глікопротеїну ІІb/ІІІа під дією АДФ, завдяки чому пригнічується агрегація тромбоцитів. Завдяки необоротному характеру зв’язування тромбоцити, що вступили у взаємодію з клопідогрелем, залишаються під його дією протягом усього свого життя (приблизно 7-10 днів), нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Агрегація тромбоцитів, яку спричиняють інші, крім АДФ, агоністи, також інгібується шляхом блокування ампліфікації активації тромбоцитів за допомогою АДФ, що вивільняється.
Оскільки активний метаболіт утворюється за допомогою ферментів системи цитохрому CYP450, а деякі з них є поліморфними або пригнічуються іншими лікарськими засобами, не у всіх пацієнтів відбувається відповідне пригнічення тромбоцитів.
Фармакодинамічні ефекти. Повторне застосування клопідогрелю у дозі 75 мг на добу значною мірою пригнічувало АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів з першого дня застосування; такий ефект поступово збільшувався і виходив на постійний рівень з досягненням рівноважного стану на 3-7-й день. У рівноважному стані середній рівень пригнічення тромбоцитів, що спостерігався на тлі дози 75 мг на добу, становив від 40 % до 60 %. Агрегація тромбоцитів та час кровотечі поступово поверталися до початкового рівня загалом протягом 5 днів.
АСК пригнічує агрегацію тромбоцитів шляхом необоротного пригнічення простагландинів циклооксигенази і, таким чином, пригнічує утворення тромбоксану А2, який спричиняє агрегацію тромбоцитів та вазоконстрикцію. Цей ефект триває протягом усього життя тромбоцитів.
Фармакокінетика.
Клопідогрель. Після перорального прийому дози 75 мг на добу клопідогрель швидко абсорбується, однак концентрація основної сполуки у плазмі крові невелика та через 2 години після прийому не досягає межі вимірювання (0,00025 мг/л). На основі визначення екскреції метаболітів клопідогрелю із сечею можна стверджувати, що його абсорбція становить близько 50 %.
Клопідогрель метаболізується у печінці. Його основний метаболіт (карбоксильне похідне) є неактивним та становить 85 % циркулюючої у плазмі крові початкової сполуки. Максимальна концентрація даного метаболіту в плазмі (близько 3 мг/л після застосування повторних пероральних доз у 75 мг) спостерігається приблизно через 1 годину після прийому. Клопідогрель є попередником діючої речовини. Його активний метаболіт (тіолове похідне) утворюється шляхом окиснення у 2-оксо-клопідогрель із наступним гідролізом. Окиснювальний етап регулюється, насамперед, ізоферментами цитохрому Р450 2В6 та 3А4 та меншою мірою – 1А1, 1А2 і 1С19. Активний тіоловий метаболіт, який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв’язується з тромбоцитарними рецепторами, пригнічуючи агрегацію тромбоцитів. Цей метаболіт у плазмі крові не виявляється. Кінетика основного метаболіту має лінійну залежність (підвищення концентрації у плазмі крові залежно від доз) у межах доз від 50 до 150 мг клопідогрелю. Клопідогрель та основний циркулюючий метаболіт оборотно зв’язуються з білками людської плазми in vitro (98 і 94 % відповідно). Період напіввиведення головного циркулюючого метаболіту становить 8 годин після разового та повторного застосування, 50 % виділяється нирками, 46 % – кишечником.
Ацетилсаліцилова кислота. Після перорального прийому АСК перетворюється на основний активний метаболіт – кислоту саліцилову. Всмоктування ацетилсаліцилової і саліцилової кислот зі шлунково-кишкового тракту відбувається швидко і повністю. Максимальний рівень концентрації у плазмі крові досягається через 10-20 хвилин (ацетилсаліцилова кислота) або через 45-120 хвилин (загальний саліцилат). Ступінь зв’язування з білками залежить від концентрації і становить для ацетилсаліцилової кислоти 49-70 %, а для саліцилової – 66-98 %. АСК на 50 % метаболізується при першому проходженні через печінку. Метаболітом ацетилсаліцилової кислоти, разом із саліциловою кислотою, є гліцинкон’югат саліцилової кислоти, гентизинова кислота і її гліцинкон’югат. Ацетилсаліцилва кислота виводиться у вигляді метаболітів переважно нирками. Період напіввиведення ацетилсаліцилової кислоти становить близько 20 хвилин. Період напіввиведення саліцилової кислоти збільшується пропорційно до прийнятої дози і становить 2, 4 і 20 годин. Ацетилсаліцилова кислота проникає у грудне молоко, спинномозкову рідину, синовіальну рідину і крізь гематоенцефалічний бар’єр.
Клінічні характеристики.
Показання.
Вторинна профілактика атеротромботичних ускладнень у дорослих, які вже приймають клопідогрель та ацетилсаліцилову кислоту (АСК). Для продовження терапії у разі:
- гострого коронарного синдрому без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ), у тому числі у хворих, яким було проведено стентування під час черезшкірного коронарного втручання;
- гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у хворих, які отримують медикаментозне лікування, та у разі можливості проведення тромболізису.
Протипоказання.
· Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої допоміжної речовини.
· Печінкова недостатність тяжкого ступеня.
· Гостра патологічна кровотеча, така як кровотеча з пептичної виразки або внутрішньочерепний крововилив.
· Підвищена чутливість до нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ), бронхіальна астма, риніт, назальні поліпи. Пацієнти з існуючим мастоцитозом, у яких застосування ацетилсаліцилової кислоти може спричинити тяжкі реакції гіперчутливості (включаючи циркуляторний шок з припливами, артеріальну гіпотензію, тахікардію і блювання).
· Ниркова недостатність тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).
· Гострі пептичні виразки.
· Геморагічний діатез.
· Серцева недостатність тяжкого ступеня.
· Одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти та метотрексату в дозах 15 мг/тиждень і більше (у зв’язку з підвищенням гематологічної токсичності метотрексату – відбувається зниження ниркового кліренсу метотрексату протизапальними агентами і витіснення саліцилатами метотрексату зі зв’язку з протеїнами плазми).
· ІІІ триместр вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Лікарські засоби, пов’язані з ризиком кровотеч.
Існує підвищений ризик кровотечі через потенційний адитивний синергізм. Одночасне застосування лікарських засобів, пов'язаних з ризиком кровотечі, слід призначати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).
Інші антиагреганти.
Одночасне застосування антитромботичних лікарських засобів підвищує ризик кровотечі через адитивний ефект. Негайно оцініть будь-які ознаки або симптоми крововтрати, якщо пацієнтів лікують одночасно іншими антиагрегантами (див. розділ «Особливості застосування»).
Пероральні антикоагулянти.
Не рекомендується сумісне застосування препарату Аспігрель з пероральними антикоагулянтами, оскільки це може посилити інтенсивність кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»). Хоча призначення клопідогрелю у дозі 75 мг/добу у пацієнтів, які отримували довгострокову терапію варфарином, не змінювало фармакокінетику S-варфарину або міжнародне нормалізоване відношення (МНВ), одночасне застосування клопідогрелю і варфарину збільшує ризик виникнення кровотеч через незалежні ефекти цих препаратів на гемостаз.
Інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/ІІІа.
Препарат Аспігрель слід застосовувати з обережністю хворим, які одночасно приймають інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/ІІІа (див. розділ «Особливості застосування»).
Гепарин.
Одночасне застосування гепарину не впливає на пригнічувальну дію клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Між препаратом Аспігрель та гепарином можлива фармакодинамічна взаємодія, що може підвищувати ризик розвитку кровотеч. Отже, сумісне застосування вимагає обережності (див. розділ «Особливості застосування»).
Тромболітики.
Частота клінічно значущих кровотеч у разі сумісного застосування тромболітичних засобів (фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних) та гепаринів із клопідогрелем аналогічна тій частоті, що спостерігалась у разі сумісного застосування тромболітичних засобів і гепарину з АСК (див. розділ «Побічні реакції»). Безпека сумісного застосування препарату Аспігрель та інших тромболітичних засобів офіційно не встановлена, тому така комбінація потребує обережності (див. розділ «Побічні реакції»).
НПЗЗ (нестероїдні протизапальні засоби).
Сумісне застосування клопідогрелю та напроксену збільшує кількість прихованої втрати крові через шлунково-кишковий тракт. Отже, сумісне застосування з НПЗЗ, у тому числі з інгібіторами ЦОГ-2, не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»). При одночасному застосуванні високих доз саліцилатів із НПЗЗ (через взаємопосилювальний ефект) підвищується ризик виникнення виразок і шлунково-кишкових кровотеч.
Експериментальні дані свідчать, що ібупрофен може пригнічувати дію низьких доз аспірину на агрегацію тромбоцитів, коли вони застосовуються одночасно. Проте недостатність цих даних, а також статистична недостовірність щодо екстраполяції даних, отриманих ex vivo, на клінічні випадки свідчать про те, що неможливо зробити однозначних висновків щодо регулярного застосування ібупрофену; у разі ситуативного застосування ібупрофену виникнення клінічно значимого ефекту малоймовірне (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС).
СІЗЗС впливають на активацію тромбоцитів та підвищують ризик виникнення кровотеч, тому одночасне застосування СІЗЗС з клопідогрелем слід проводити з обережністю.
Метамізол.
Одночасне застосування лікарських засобів, що містять ацетилсаліцилову кислоту та метамізол може знизити клінічно значущий рівень агрегації тромбоцитів. У зв’язку з цим таку комбінацію слід призначати з обережністю пацієнтам, які приймають низькі дози АСК з метою досягнення кардіопротективного ефекту.
Інші лікарські засоби, що застосовують сумісно з клопідогрелем.
Індуктори CYP2C19
Оскільки метаболізм клопідогрелю в активний метаболіт відбувається частково за допомогою CYP2С19, застосування лікарських засобів, що пригнічують активність цього ферменту, вірогідно, призводить до зниження рівня активного метаболіту клопідогрелю. Клінічна значущість такої взаємодії не визначена.
Рифампіцин — потужний індуктор CYP2C19, що призводить як до підвищення рівня активного метаболіту клопідогрелю, так і до пригнічення тромбоцитів, що, зокрема, може посилити ризик кровотечі. Як запобіжний захід рекомендується уникати спільного застосування потужних індукторів CYP2C19 (див. розділ «Особливості застосування»).
Інгібітори CYP2C19
Оскільки метаболізм клопідогрелю в активний метаболіт відбувається частково за допомогою CYP2С19, застосування лікарських засобів, що інгібують активність цього ферменту, вірогідно, призводить до зменшення рівня активного метаболіту клопідогрелю. Клінічна значимість такої взаємодії не визначена. Слід уникати одночасного застосування лікарських засобів, що сильно або помірно пригнічують активність CYP2С19 (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
До лікарських засобів, що сильно або помірно пригнічують активність CYP2С19, належать омепразол та езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, карбамазепін, ефавіренц.
Інгібітори протонної помпи (ІПП).
Застосування омепразолу 80 мг 1 раз на добу, що призначали або у той же час, що і клопідогрель, або з інтервалом у 12 годин між прийомом цих двох препаратів, зменшувало експозицію активного метаболіту на 45 % (після застосування навантажувальної дози) і на 40 % (на тлі застосування підтримуючої дози). Це зниження експозиції супроводжувалося зменшенням інгібування агрегації тромбоцитів на 39 % (після застосування навантажувальної дози) і на 21 % (на тлі застосування підтримуючої дози). Очікується, що езомепразол буде вступати з клопідогрелем у подібну взаємодію.
Існують суперечливі дані щодо клінічної значущості цієї фармакокінетичної (ФК)/ фармакодинамічної (ФД) взаємодії для ризику розвитку серйозних серцево-судинних подій. Як запобіжний захід одночасного застосування омепразолу або езомепразолу рекомендується уникати (див. розділ «Особливості застосування»).
При застосуванні пантопразолу або лансопразолу спостерігалося менш виражене зменшення експозиції метаболіту клопідогрелю.
На тлі одночасного лікування пантопразолом 80 мг 1 раз на добу плазмові концентрації активного метаболіту зменшувалися на 20 % (після застосування навантажувальної дози) і на 14 % (на тлі застосування підтримуючої дози). Це супроводжувалося зниженням інгібування агрегації тромбоцитів на 15 % і на 11 % відповідно. Ці результати вказують на те, що клопідогрель можна застосовувати разом із пантопразолом.
Наразі відсутні доказові дані на користь того, що інші лікарські засоби, які знижують кислотність шлункового соку, наприклад, блокатори гістамінових рецепторів Н2 (крім циметидину, що є інгібітором CYP2C19) або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.
Інші лікарські засоби.
Не спостерігалося клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії під час сумісного застосування клопідогрелю та атенололу, нифедипіну або атенололу та нифедипіну. Більше того, одночасне застосування фенобарбіталу або естрогену не має суттєвого впливу на фармакодинамічну активність клопідогрелю.
Фармакокінетичні показники дигоксину або теофіліну не змінювалися у разі їх сумісного застосування з клопідогрелем. Антацидні засоби не зменшували абсорбцію клопідогрелю.
Карбоксильний метаболіт клопідогрелю може пригнічувати активність цитохрому Р450 2С9. Це потенційно може призводити до підвищення у плазмі крові концентрації деяких лікарських засобів, таких як фенітоїн та толбутамід, а також НПЗЗ, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 2С9. Одночасне застосовування фенітоїну та толбутаміду з клопідогрелем є безпечним.
ВІЛ-інфіковані пацієнти, котрі отримували антиретровірусну терапію, посилену ритонавіром або кобіцистатом (АРТ), продемонстрували значне зниження впливу активного метаболіту клопідогрелю та зниження інгібування тромбоцитів. Хоча клінічна значимість цих висновків є невизначеною, спостерігалися спонтанні повідомлення про ВІЛ-інфікованих пацієнтів, котрі отримували посилену АРТ та перенесли повторні оклюзійні явища після деобструкції або тромботичні явища під час лікування клопідогрелем. Дія клопідогрелю та середнього інгібування тромбоцитів може бути зменшена при одночасному застосуванні ритонавіру. Таким чином, одночасне застосування клопідогрелю та посиленої АРТ не рекомендується.
Лікарські засоби, субстратом яких є CYP2C8.
Застосування клопідогрелю призводить до підвищення вивільнення репаглініду. Дослідження in vitro показали підвищення експозиції репаглініду за рахунок пригнічення CYP2C8 через метаболіт клопідогрелю глюкуронід. Через ризик збільшення концентрацій у плазмі крові, слід з обережністю призначати одночасно клопідогрель і лікарські засоби, які у першу чергу виводяться за рахунок метаболізму CYP2C8 (наприклад, репаглінід, паклітаксел) (див. розділ «Особливості застосування»).
Урикозуричні засоби
Урикозуричні засоби (бензопромарон, пробенецид, сульфінпіразон) слід застосовувати з обережністю, оскільки АСК може знижувати ефективність урикозуричних засобів шляхом конкурентного виведення сечової кислоти.
Метотрексат
Слід з обережністю одночасно застосовувати метотрексат у дозах менше 15 мг/тиждень та АСК у зв’язку з можливістю підвищення гематологічної токсичності метотрексату (зниження ниркового кліренсу метотрексату протизапальними агентами і витіснення саліцилатами метотрексату зі зв’язку з протеїнами плазми крові).
Тенофовір.
Одночасне застосування дизопроксилфумарату тенофовіру та НПЗЗ може збільшити ризик виникнення ниркової недостатності.
Вальпроєва кислота.
Одночасне застосування саліцилатів і вальпроєвої кислоти може привести до зниження зв'язування вальпроєвої кислоти з білками та інгібування метаболізму останної, що призводить до підвищення рівнів загальної та вільної вальпроєвої кислоти у сироватці крові. При одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою АСК витісняє її зі зв’язку з протеїнами плазми, підвищуючи токсичність останньої.
Вакцина проти вітряної віспи.
Не рекомендовано призначати пацієнтам саліцилати протягом 6 тижнів після вакцинація проти вітряної віспи. Випадки синдрому Рейє виникали після призначення саліцилатів під час захворювання на вітряну віспу.
Ацетазоламід.
Рекомендовано з обережністю одночасно застосовувати саліцилати з ацетазоламідом, у зв’язку з підвищеним ризиком виникнення метаболічного ацидозу.
Антидіабетичні препарати
При одночасному застосуванні високих доз АСК та антидіабетичних препаратів із групи похідних сульфонілсечовини посилюється гіпоглікемічний ефект останніх за рахунок витіснення сульфонілсечовини, зв’язаної з протеїнами плазми крові, АСК.
Дигоксин
При одночасному застосуванні АСК з дигоксином концентрація останнього у плазмі підвищується внаслідок зниження ниркової екскреції.
Системні глюкокортикоїди
Системні глюкокортикоїди (включаючи гідрокортизон, який застосовують для замісної терапії при хворобі Аддісона) знижують рівень саліцилатів у крові та підвищують ризик передозування.
Ангіотензинперетворювальні ферменти (АПФ)
АПФ у комбінації з високими дозами АСК спричиняють зниження фільтрації у клубочках внаслідок інгібування вазодилататорного ефекту простагландинів та зниження антигіпертензивного ефекту.
Нікорандил
У пацієнтів, які одночасно приймають нікорандил і нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), зокрема АСК і лізину ацетилсаліцилат (ЛАС), існує підвищений ризик виникнення тяжких ускладнень, таких як шлунково-кишкові виразки, перфорація та кровотечі шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Особливості застосування»).
Інші види взаємодій з АСК
Повідомлялося також про випадки взаємодії з лікарськими засобами, що застосовували одночасно з АСК у високих (протизапальних) дозах; зокрема з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), ацетазоламідом, протисудомними засобами (фенітоїном та вальпроєвою кислотою), бета-адреноблокаторами, діуретиками, пероральними гіпоглікемічними засобами.
Алкоголь
Алкоголь сприяє пошкодженню слизової оболонки шлунково-кишкового тракту і пролонгує час кровотечі внаслідок синергізму АСК та алкоголю. Пацієнтам слід повідомити про ризик пошкодження оболонки шлунково-кишкового тракту і кровотечі при одночасному прийомі препарату з алкоголем, особливо якщо прийом алкоголю є хронічним або значущим (див. розділ «Особливості застосування»).
Діуретичні засоби у комбінації з високими дозами АСК знижують клубочкову фільтрацію завдяки зниженню синтезу простагландинів у нирках.
Інші види взаємодії з клопідогрелем та АСК
При застосуванні комбінації клопідогрелю з АСК у підтримуючих дозах, що були меншими ніж або дорівнювали 325 мг, з діуретиками, бета-адреноблокаторами, інгібіторами АПФ, антагоністами кальцію, холестеринзнижуючими засобами, коронарними вазодилаторами, протидіабетичними препаратами (включаючи інсулін), протиепілептичними засобами та антагоністами ГП ІІb/ІІІа, не спостерігали ознак клінічно значущої несприятливої взаємодії.
Окрім інформації щодо взаємодії з окремими лікарськими засобами, яку наведено вище, дослідження взаємодії комбінації клопідогрелю та АСК з деякими широко застосовуваними лікарськими засобами, що призначають пацієнтам з атеротромботичною хворобою, не проводили.
Як і з іншими пероральними інгібіторами P2Y12, спільне введення агоністів опіоїдів може затримувати та зменшувати абсорбцію клопідогрелю, ймовірно, через сповільнене випорожнення шлунка. Клінічна значущість цього явища невідома. Слід розглянути доцільність застосування парентерального антитромботичного засобу пацієнтам з гострим коронарним синдромом, які потребують одночасного введення морфіну або інших агоністів опіоїдів.
Особливості застосування.
Кровотечі та гематологічні розлади.
У зв’язку з ризиком розвитку кровотечі та гематологічних побічних реакцій у разі появи в ході лікування клінічних симптомів, що асоціюються з виникненням кровотечі, слід терміново зробити клінічний аналіз крові та/або провести контроль інших відповідних показників (див. розділ «Побічні реакції»). Оскільки препарат Аспігрель є антитромбоцитарним препаратом, до складу якого входять дві діючі речовини, його слід застосовувати з обережністю хворим, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі, пов’язаний з травмами, хірургічним втручанням або іншими патологічними станами, а також у разі застосування в комбінованій терапії з лікарськими засобами, що підвищують ризик кровотечі (наприклад з антикоагулянтами, антиагрегантами та НПЗЗ, які застосовуються на постійній основі), у тому числі з інгібіторами ЦОГ-2, гепарином, інгібіторами глікопротеїну ІІb/ІІІа, селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), потужними індукторами CYP2C19, тромболітиками або іншими лікарськими засобами, які підвищують ризик розвитку кровотечі, такими як пентоксифілін (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Необхідно вести ретельне спостереження за пацієнтами з метою виявлення будь-яких ознак кровотечі, в тому числі прихованої, особливо протягом перших тижнів лікування та/або після інвазивних кардіологічних процедур або хірургічного втручання. Не рекомендується сумісне застосування препарату Аспігрель з пероральними антикоагулянтами, оскільки це може посилити інтенсивність кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Перед будь-якою запланованою операцією, а також перед початком прийому будь-якого нового лікарського засобу хворі повинні повідомляти лікарів, у тому числі стоматологів, про прийом препарату Аспігрель. Коли передбачається планова операція, потрібно переглянути необхідність застосування подвійної антитромбоцитарної терапії на користь застосування одного антитромбоцитарного засобу. Якщо слід тимчасово припинити антитромбоцитарну терапію препаратом Аспігрель, необхідно відмінити за 7 днів до хірургічного втручання.
Препарат Аспігрель збільшує час кровотечі; його слід застосовувати з обережністю хворим, які мають ураження, що підвищують схильність до розвитку кровотеч (зокрема шлунково-кишкових та внутрішньоочних).
Хворих також слід попередити про можливе збільшення часу, необхідного для зупинки кровотечі, у разі прийому препарату Аспігрель, а також про необхідність повідомляти своєму лікареві про виникнення у них будь-якої незвичної кровотечі (за локалізацією або тривалістю).
Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП).
Дуже рідко відзначалися випадки розвитку тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) на тлі прийому клопідогрелю, інколи навіть після нетривалого застосування. Це характеризувалося тробоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією у сполученні з неврологічною симптоматикою, порушеннями функції нирок або гарячкою. ТТП може становити загрозу для життя і потребує вжиття невідкладних лікувальних заходів, включаючи плазмаферез.
Набута гемофілія.
Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії після застосування клопідогрелю. У разі підтвердженого ізольованого збільшення АЧТЧ (активованого часткового тромбопластинового часу), що супроводжується або не супроводжується кровотечею, питання про діагностування набутої гемофілії повинно бути розглянуто. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні знаходитися під наглядом лікаря і отримувати лікування, застосування клопідогрелю потрібно припинити.
Нещодавно перенесені транзиторна ішемічна атака або інсульт.
Було засвідчено, що застосування клопідогрелю в комбінації с АСК хворим, які нещодавно перенесли транзиторну ішемічну атаку або інсульт і мають високий ризик розвитку повторних ішемічних подій, посилює виражену кровотечу. Таким чином, слід дотримуватись обережності у разі додаткового застосування такої комбінації, окрім випадків, для яких доведено наявність сприятливого ефекту її застосування.
Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19).
Фармакогенетика. У пацієнтів із повільним метаболізмом CYP2C19 при застосуванні клопідогрелю в рекомендованих дозах утворюється менше активного метаболіту та спричиняється менший вплив на функцію тромбоцитів. Існують тести для визначення генотипу CYP2C19 пацієнта.
Оскільки метаболізм клопідогрелю в активний метаболіт відбувається частково за допомогою CYP2С19, застосування лікарських засобів, що пригнічують активність цього ферменту, вірогідно, призводить до зниження рівня активного метаболіту клопідогрелю. Клінічна значимість такої взаємодії не визначена. Слід уникати одночасного застосування лікарських засобів, що пригнічують активність CYP2С19 (перелік інгібіторів CYP2С19 див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», також див. розділ «Фармакокінетика»).
Вірогідно, що використання лікарських засобів, які індукують активність CYP2C19, призведе до підвищення рівня активного метаболіту клопідогрелю та може посилити ризик кровотечі. Як запобіжний захід рекомендується уникати спільного застосування потужних індукторів CYP2C19 (див. розділ «Побічні реакції»).
Субстрати CYP2C8.
Необхідно з обережність призначати клопідогрель з лікарськими засобами, субстратом яких є CYP2C8 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Перехресна реактивність поміж тієнопіридинів.
Пацієнтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі гіперчутливості до інших тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель), тому що надходили повідомлення про перехресну реактивність поміж тієнопіридинів (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування тієнопіридинів може призвести до виникнення від легких до важких алергічних реакцій, таких як висип, набряк Квінке, або гематологічних реакцій, таких як тромбоцитопенія і нейтропенія. Пацієнти, які мають в анамнезі алергічні реакції та/або гематологічні реакції на один тієнопіридин, можуть мати підвищений ризик розвитку тієї ж або іншої реакції на інший тієнопіридин. Моніторинг на перехресну реактивність рекомендується.
Ниркова недостатність.
Комбінацію клопідогрелю з АСК не можна застосовувати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»). Досвід застосування пацієнтам з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості є обмеженим. Тому комбінацію клопідогрелю та АСК слід застосовувати з обережністю в цій популяції.
Печінкова недостатність.
Комбінацію клопідогрелю з АСК не можна застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»). Досвід застосування пацієнтам із захворюванням печінки середнього ступеня тяжкості, у яких може виникнути геморагічний діатез, є обмеженим. Тому комбінацію клопідогрелю та АСК слід застосовувати з обережністю в цій популяції.
АСК слід застосувати з обережністю:
- хворим, які мають в анамнезі бронхіальну астму або алергічні реакції, оскільки вони можуть підвищувати ризик виникнення реакцій підвищеної чутливості;
- хворим на подагру, оскільки АСК навіть у низьких дозах може підвищувати концентрацію сечової кислоти;
- дітям (віком до 18 років), оскільки можлива взаємозалежність між застосуванням АСК та розвитком синдрому Рейє. Синдром Рейє – це дуже рідкісне захворювання, що може становити загрозу для життя.
Алкоголь
Алкоголь сприяє пошкодженню слизової оболонки шлунково-кишкового тракту і пролонгує час кровотечі внаслідок синергізму АСК та алкоголю. Пацієнтам слід повідомити про ризик пошкодження оболонки шлунково-кишкового тракту і кровотечі при одночасному прийомі препарату з алкоголем, особливо якщо прийом алкоголю є хронічним або значним (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Дефіцит глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази
Пацієнтам з дефіцитом глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази цей лікарський засіб потрібно застосовувати під ретельним медичним наглядом через ризик виникнення гемолізу (див. розділ «Побічні реакції»).
Захворювання шлунково-кишкового тракту (ШКТ).
З обережністю слід застосовувати препарат Аспігрель пацієнтам, які мають в анамнезі пептичну виразку або гастродуоденальну кровотечу, або інші симптоми розладу верхнього відділу ШКТ, оскільки вони можуть бути наслідком виразки шлунка, що може призвести до шлункової кровотечі. Можливе виникнення небажаних ефектів з боку ШКТ, у тому числі болю у шлунку, печії, нудоти, блювання та шлунково-кишкової кровотечі. Хоча інші симптоми розладу верхнього відділу ШКТ, такі як диспепсія, є розповсюдженими і можуть виникати у будь-який час протягом лікування, лікарі повинні бути уважними щодо ознак розвитку виразки та кровотечі, навіть у разі відсутності попередніх симптомів з боку ШКТ. Пацієнтів слід повідомити про симптоми небажаних ефектів з боку ШКТ і заходи, яких необхідно вжити у разі їх появи.
У пацієнтів, які одночасно приймають нікорандил і нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), зокрема АСК і ЛАС, існує підвищений ризик виникнення тяжких ускладнень, таких як виразкова хвороба, перфорація та кровотечі шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Особливі застереження щодо видалення залишків та відходів. Будь-який невикористаний препарат або відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність.
Дані щодо клінічного застосування препарату Аспігрель у період вагітності відсутні. Препарат Аспігрель не слід застосовувати протягом І та ІІ триместрів вагітності, крім випадків, коли клінічний стан жінки вимагає лікування клопідогрелем/АСК.
Через наявність у складі препарату Аспігрель АСК його застосування протягом ІІІ триместру вагітності протипоказане.
Клопідогрель.
Оскільки клінічні дані щодо застосування клопідогрелю у період вагітності наразі відсутні, як запобіжний захід бажано не застосовувати клопідогрель у цей період.
Під час досліджень на тваринах не було виявлено ніякого прямого або опосередкованого шкідливого впливу препарату на перебіг вагітності, розвиток ембріона та плода, пологи або постнатальний розвиток.
АСК.
Низькі дози (до 100 мг/добу). Дані клінічних досліджень підтверджують, що дози до 100 мг/добу для обмеженого застосування в акушерстві, яке вимагає спеціалізованого контролю, є безпечними.
Дози 100-500 мг/добу. Клінічний досвід застосування доз, що перевищують 100 мг/добу та сягають 500 мг/добу, є недостатнім. Отже, рекомендації стосовно доз, що дорівнюють та перевищують 500 мг/добу, також стосуються і цього діапазону доз.
Дози, що дорівнюють та перевищують 500 мг/добу. Пригнічення синтезу простагландинів може мати несприятливий вплив на вагітність та/або розвиток ембріона/плода. Дані епідеміологічних досліджень свідчать про наявність підвищеного ризику викидня, виникнення вади серця та вродженої щілини шлунка після застосування інгібітору синтезу простагландинів на ранніх термінах вагітності. Абсолютний ризик виникнення вади серця збільшувався з менше ніж 1 % до приблизно 1,5 %. Вважається, що ризик зростав разом із дозою та тривалістю застосування. У тварин введення інгібітору синтезу простагландинів призводило до репродуктивної токсичності. У разі відсутності нагальної потреби ацетилсаліцилову кислоту не слід призначати аж до 24-го тижня аменореї (5-й місяць вагітності). Якщо ацетилсаліцилову кислоту приймає жінка, яка намагається завагітніти, або до 24-го тижня аменореї (5-й місяць вагітності), слід призначати якомога нижчу дозу протягом якомога коротшого періоду.
Починаючи з шостого місяця вагітності, усі інгібітори синтезу простагландинів можуть спричиняти у плода:
- легеневу та серцеву токсичність (із передчасним закриттям артеріальних проток та легеневою гіпертензією);
- порушення функції нирок, що може прогресувати у ниркову недостатність із олігогідроамніоном;
у жінки та плода в кінці вагітності:
- можливе збільшення часу кровотечі, антиагрегантний ефект, що може виникнути навіть при дуже низьких дозах;
- пригнічення скорочувань матки, що призводить до пізніх або тривалих пологів.
Годування груддю.
Невідомо, чи проникає клопідогрель у грудне молоко. Встановлено, що АСК проникає у грудне молоко в обмеженій кількості. Під час застосування препарату Аспігрель слід припинити годування груддю.
Фертильність.
Дані щодо впливу препарату Аспігрель на фертильність відсутні. Дослідження на тваринах показали, що клопідогрель не змінює фертильності. Невідомо, чи змінює фертильність АСК.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
При виникненні запаморочення слід утриматися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Для перорального застосування. Препарат можна приймати незалежно від прийому їжі.
Дорослі та люди літнього віку.
Препарат Аспігрель приймати 1 раз на добу. Препарат Аспігрель застосовувати після того, як розпочато лікування клопідогрелем та АСК як окремими препаратами.
Гострий коронарний синдром без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ).
Оптимальну тривалість лікування офіційно не встановлено. Дані клінічних досліджень підтверджують можливість застосування протягом щонайбільше 12 місяців, максимальний позитивний ефект спостерігався наприкінці третього місяця (див. розділ «Фармакологічні властивості»). У разі відміни препарату Аспігрель продовження лікування із застосуванням одного антитромботичного лікарського засобу також може давати у хворих позитивний ефект.
Гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST.
Лікування слід розпочинати якомога раніше після появи симптомів та продовжувати протягом щонайменше 4 тижнів. Позитивний ефект застосування комбінації клопідогрелю та АСК протягом більше ніж 4 тижнів при наявності такого стану не вивчали (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Якщо препарат Аспігрель відміняти, пацієнти можуть продовжити лікування одним антитромбоцитарним лікарським засобом.
У разі пропуску дози:
- менше ніж через 12 годин після встановленого часу прийому препарату: хворим слід прийняти пропущену дозу негайно і потім прийняти наступну дозу у встановлений час;
- більше ніж через 12 годин: хворим слід прийняти наступну дозу у встановлений час, не подвоюючи дозу.
Фармакогенетика.
Знижений CYP2C19-опосередкований метаболізм зумовлює зменшення ефекту дії клопідогрелю. Оптимального режиму дозування для пацієнтів зі зниженим метаболізмом не визначено (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Фармакокінетика»).
Ниркова недостатність.
Препарат Аспігрель не можна застосовувати пацієнтам, які мають тяжку ниркову недостатність (див. розділ «Протипоказання»). Досвід застосування препарату пацієнтам із легким або помірним порушенням функції нирок є недостатнім (див. розділ «Особливості застосування»). Отже, таким пацієнтам препарат Аспігрель слід призначати з обережністю.
Печінкова недостатність.
Аспігрель не можна застосовувати пацієнтам, які мають тяжку печінкову недостатність (див. розділ «Протипоказання»). Досвід застосування препарату пацієнтам з легким або помірним порушенням функції печінки є недостатнім (див. розділ «Особливості застосування»). Отже, таким пацієнтам препарат Аспігрель слід призначати з обережністю.
Діти.
Безпека та ефективність застосування препарату Аспігрель дітям віком до 18 років не встановлені. Протипоказано призначати препарат Аспігрель цій групі пацієнтів.
Передозування.
Інформація щодо передозування препарату Аспігрель відсутня.
Клопідогрель.
Передозування внаслідок застосування клопідогрелю може призвести до збільшення часу кровотечі та ускладнень кровотеч. У разі кровотечі слід призначити відповідну терапію.
Антидот для фармакологічної активності клопідогрелю не виявлений. Якщо необхідна швидка корекція часу кровотечі, що збільшився, переливання тромбоцитарної маси може бути ефективним.
АСК.
Про помірну інтоксикацію свідчать такі симптоми: запаморочення, головний біль, дзвін у вухах, сплутаність свідомості та симптоми з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання та біль у ділянці шлунка).
У разі тяжкої інтоксикації виникає серйозне порушення кислотно-лужного балансу. Первинна гіпервентиляція призводить до респіраторного алкалозу. З часом у результаті пригнічувальної дії на дихальний центр виникає респіраторний ацидоз. Також через присутність саліцилатів виникає метаболічний ацидоз. Враховуючи те, що немовлята та діти молодшого віку часто потрапляють до лікарів на останній стадії інтоксикації, вони зазвичай уже досягають стану ацидозу.
Також можуть з’явитися такі симптоми: гіпертермія та пітливість, що призводить до зневоднення, неспокійний стан, судоми, галюцинації та гіпоглікемія. Пригнічення нервової системи може призвести до коми, серцево-судинного колапсу та зупинки дихання. Летальна доза ацетилсаліцилової кислоти – 25-
Передозування комбінованим лікарським засобом із фіксованими дозами АСК/клопідогрелю може бути пов’язане з посиленням кровотечі та подальшими геморагічними ускладненнями через фармакологічну активність клопідогрелю та АСК.
При гострому і хронічному передозуванні АСК може розвиватися некардіогенний набряк легень (див. розділ «Побічні реакції»).
У разі прийому внутрішньо токсичної дози необхідна госпіталізація. У разі помірної інтоксикації необхідно викликати блювання; якщо це не вдалося зробити, показано промивання шлунка. Потім слід призначати активоване вугілля (адсорбент) та натрію сульфат (проносний засіб). Показане підлужування сечі (250 ммоль натрію бікарбонату протягом 3 годин) з контролем рН сечі. У разі тяжкої інтоксикації слід застосовувати гемодіаліз. Інші ознаки інтоксикації лікують симптоматично.
Побічні реакції.
Найпоширенішою побічною реакцією, про яку повідомляли як під час досліджень, так і в постмаркетинговому періоді, була кровотеча. Повідомлення надходили в основному протягом першого місяця лікування.
З боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія, лейкоцитопенія, еозинофілія, нейтропенія, в тому числі тяжка нейтропенія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) (див. розділ «Особливості застосування»), порушення кістково-мозкового кровотворення, апластична анемія, панцитопенія, біцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, набута гемофілія А, гранулоцитопенія, анемія, гемолітична анемія у пацієнтів із дефіцитом глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази (див. розділ «Особливості застосування»).
З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, включаючи анафілактоїдні/анафілактичні реакції, анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк, астматичний стан; сироваткова хвороба, посилення алергічних симптомів харчової алергії, перехрестна гіперчутливість поміж тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель 5) (див. розділ «Особливості застосування»), посилення симптомів харчової алергії, інсуліновий аутоімунний синдром, що може призвести до тяжкої гіпоглікемії, особливо у пацієнтів із підтипом антигену лейкоцитів людини DRA4 (частіше у японців). Можливі реакції підвищеної чутливості з боку респіраторного тракту, шлунково-кишкового тракту та серцево-судинної системи, включаючи риніт, закладення носа, серцево-дихальну недостатність.
Порушення метаболізму та розлади травлення: гіпоглікемія, подагра (див. розділ «Особливості застосування»).
З боку психіки: галюцинації, сплутаність свідомості.
З боку нервової системи: внутрішньочерепні кровотечі (за повідомленнями деякі випадки мали летальний наслідок), головний біль, парестезія, запаморочення, порушення смакових відчуттів, агевзія.
З боку органів зору: очні крововиливи (кон’юнктивальні, окулярні, ретинальні).
З боку органів слуху та лабіринту: вертиго, втрата слуху або дзвін у вухах.
З боку серцево-судинної системи: синдром Коуніса (вазоспастична алергічна стенокардія/алергічний інфаркт міокарда, що спричинені медіаторами алергії) у контексті реакції гіперчутливості до АСК або клопідогрелю.
З боку судинної системи: гематоми, серйозні крововиливи, кровотечі з операційної рани, васкуліт (включаючи пурпуру Шенляйна-Геноха), артеріальна гіпотензія.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: носова кровотеча, кровотечі з дихального тракту (кровохаркання, легенева кровотеча), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, некардіогенний набряк легень при тривалому застосуванні препарату та у рамках реакції гіперчутливості на ацетилсаліцилову кислоту, еозинофільна пневмонія, астма, риніт, закладеність носа.
З боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з ясен, ретроперитонеальні крововиливи, шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним наслідком; діарея, біль у животі, диспепсія, блювання, нудота, запор, здуття живота (метеоризм); виразка шлунка та виразка дванадцятипалої кишки, перфорація виразки шлунка та дванадцятипалої кишки; стоматит; панкреатит, гострий панкреатит у рамках гіперчутливості до АСК; коліт (у тому числі виразковий або лімфоцитарний коліт), розлади з боку верхніх відділів ШКТ (езофагіт, виразка стравоходу, перфорація, ерозивний гастрит, ерозивний дуоденіт; гастродуоденальна виразка/перфорація); розлади з боку нижніх відділів ШКТ (виразки тонкого кишечнику [порожньої кишки і клубової кишки] і товстого кишечнику [ободової кишки і прямої кишки], коліт і перфорація кишечнику); симптоми з боку верхніх відділів ШКТ, такі як біль у шлунку (див. розділ «Особливості застосування»); шлунково-кишкові реакції, пов’язані із застосуванням АСК, можуть супроводжуватися (або ні) кровотечею/крововиливом і можуть виникати на тлі застосування будь-якої дози АСК і у пацієнтів з наявністю або відсутністю попереджувальної симптоматики або серйозних шлунково-кишкових подій в анамнезі.
З боку гепатобіліарної системи: порушення функції печінки, гостра печінкова недостатність, ураження печінки, переважно гепатоцелюлярне, гепатит, підвищення рівнів печінкових ферментів, відхилення від норми з боку показників функції печінки, хронічний гепатит.
З боку шкіри та підшкірних тканин: поява синців; висипання, свербіж, крововиливи в шкіру (пурпура); бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема), гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ангіоневротичний набряк, медикаментозний синдром гіперчутливості, медикаментозне висипання з еозинофілією та системною симптоматикою (DRESS-синдром), еритематозне чи ексфоліативне висипання, кропив'янка, екзема, червоний плаский лишай, фіксована еритема.
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: крововиливи в опорно-руховий апарат (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: порушення функції нирок, кровотечі з органів сечостатевої системи, гематурія, ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність (особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю, декомпенсація серця, нефротичний синдром або сумісне застосування діуретиків), гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.
Загальні розлади та ураження в місці введення: кровотечі у місці ін’єкції, гарячка, набряки.
Лабораторні показники: подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів, зниження кількості тромбоцитів.
З боку репродуктивної системи: гінекомастія.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після схвалення лікарського засобу дозвільними органами є важливою процедурою. Це дозволяє здійснювати постійний моніторинг співвідношення «користь/ризик» застосування цього лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про усі підозрювані побічні реакції через національні системи повідомлень.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці та недоступному для дітей місці.
Упаковка. По 10 капсул у блістері, по 3 блістери або 10 блістерів у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Мепро Фармасьютикалс Пріват Лімітед.
Місцезнаходження виробника та його адреса місця впровадження діяльності.
Unit II, Q-Роад, Фазе ІV, GIDC, Вадхван, Сурендранагар, Гуджарат, 363 035, Індія.
Заявник. Мілі Хелскере Лімітед.
Місцезнаходження заявника.
Фаірфакс Хаус 15, Фалвуд Плейс, Лондон, WC1V 6AY, Велика Британія.