СІБРАВА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

СІБРАВА

(SYBRAVA)

Склад:

діюча речовина: інклісіран (inclisiran);

1 попередньо наповнений шприц містить натрію інклісірану у кількості, що відповідає 284 мг інклісірану, у 1,5 мл розчину;

1 мл розчину містить натрію інклісірану у кількості, що відповідає 189 мг інклісірану;

допоміжні речовини: вода для ін’єкцій, натрію гідроксид, кислота фосфорна концентрована.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій в попередньо наповненому шприці.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин, безбарвний або блідо-жовтого кольору, практично не містить часток.

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що впливають на серцево-судинну систему. Гіполіпідемічні засоби. Гіполіпідемічні препарати, монокомпонентні. Інші гіполіпідемічні препарати.

Код АТХ C10A X16.

Фармакологічні властивості.

Механізм дії

Інклісіран – це дволанцюжкова мала інтерферуюча рибонуклеїнова кислота (siРНК), що знижує рівень холестерину, кон’югована на кодуючому ланцюзі з триантенним N-ацетилгалактозаміном (GalNAc) для полегшення поглинання гепатоцитами. У гепатоцитах інклісіран використовує механізм РНК-інтерференції та направляє каталітичний розпад мРНК на пропротеїнову конвертазу субтилізин-кексину типу 9. Це збільшує рециркуляцію та експресію рецепторів ХС-ЛПНГ (холестерин (ліпопротеїди низької густини) на поверхні клітин гепатоцитів, що збільшує поглинання ХС-ЛПНГ та знижує його рівень в кровообігу.

Фармакодинаміка.

Після одноразового підшкірного введення 284 мг інклісірану зниження ХС-ЛПНГ було помітним протягом 14 днів. Середнє зниження ХС-ЛПНГ на 48–51 % спостерігалось через 30–60 днів після введення дози. На 180 день рівень ХС-ЛПНГ був все ще знижений приблизно на 53 %.

Клінічна ефективність та безпека

У клінічних дослідженнях та деяких публікаціях доза 284 мг інклісірану є еквівалентною та позначається як 300 мг солі інклісірану натрію.

Ефективність інклісірану оцінювали в трьох дослідженнях III фази у пацієнтів з атеросклеротичними серцево-судинними захворюваннями (АССЗ) (ішемічна хвороба серця, цереброваскулярне захворювання або захворювання периферичних артерій), еквівалентами ризику АССЗ (цукровий діабет 2 типу, сімейна гіперхолестеринемія або 10-річний ризик серцево-судинних явищ 20 % і вище, оцінений за шкалою ризику Фремінґема або еквівалентною шкалою) та/або сімейною гіперхолестеринемією (СГ). Пацієнти отримували максимальну переносиму дозу статину, з іншою ліпідомодифікуючою терапією або без неї, та потребували додаткового зниження ХС-ЛПНГ (пацієнти, в яких цілі лікування не досягались). Приблизно 17 % пацієнтів мали непереносимість статину. Пацієнтам вводили підшкірні ін’єкції 284 мг інклісірану або плацебо на 1-й, 90-й, 270-й та 450-й день. За пацієнтами спостерігали до 540-го дня.

Вплив інклісірану на серцево-судинну захворюваність та смертність не визначався.

У зведеному аналізі фази III інклісіран, що вводився підшкірно, знижував ХС-ЛПНГ на 50–55 % вже на 90-й день (рис. 1), і цей показник зберігався під час тривалої терапії. Максимальне зниження ХС-ЛПНГ досягалось на 150-й день після другого введення. Невеликі, але статистично значущі збільшення ХС-ЛПНГ до 65 % були пов’язані з нижчими вихідними рівнями ХС-ЛПНГ (приблизно < 2 ммоль/л [77 мг/дл]), вищими вихідними рівнями PCSK9, вищими дозами статину та його інтенсивністю.

Рис. 1.        Середній відсоток зміни від вихідного рівня ХС-ЛПНГ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією та змішаною дисліпідемією, які отримували інклісіран, порівняно з тими, хто отримував плацебо (зведений аналіз).

АССЗ та еквіваленти ризику АССЗ

Було проведено два дослідження за участю пацієнтів з АССЗ та еквівалентом ризику АССЗ (ORION-10 та ORION-11). Пацієнти отримували максимальну переносиму дозу статину, з іншою ліпідомодифікуючою терапією (наприклад, езетиміб) або без неї, та потребували додаткового зниження ХС-ЛПНГ. Оскільки зниження ХС-ЛПНГ має покращувати серцево-судинні наслідки, супутніми первинними кінцевими точками у кожному дослідженні були відсоток зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня до 510-го дня порівняно з плацебо та скоригований за часом відсоток зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня після 90-го дня та до 540-го дня для оцінки сумарного впливу на ХС-ЛПНГ з часом.

ORION-10 – це багатоцентрове подвійно сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване
18-місячне дослідження за участю 1561 пацієнта з АССЗ.

Середній вік пацієнтів на вихідному рівні становив 66 років (діапазон від 35 до 90 років), 60 % пацієнтів були віком ≥ 65 років, 31 % – становили жінки, 86 % – білошкірі, 13 % – темношкірі, 1 % – азіати та 14 % – іспанського чи латиноамериканського походження. Середній вихідний рівень ХС-ЛПНГ становив 2,7 ммоль/л (105 мг/дл). 69 % пацієнтів отримували високі дози статинів, 19 % – середні дози статинів, 1 % – низькі дози, а 11 % не застосовували статини. Найчастіше застосовуваними статинами були аторвастатин та розувастатин.

Інклісіран суттєво зменшував середній відсоток зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня до 510-го дня порівняно з плацебо – на 52 % (95 % ДІ: -56 %, -49 %; р < 0,0001) (таблиця 2).

Інклісіран також суттєво зменшував скоригований за часом відсоток зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня після 90-го дня та до 540-го дня – на 54 % – порівняно з плацебо (95 % ДІ:  - 56 %, -51 %; р < 0,0001). Додаткові результати див. у таблиці 1.

Таблиця 1

Середній відсоток зміни від вихідного рівня і різниця з плацебо за ліпідними параметрами на 510-й день у дослідженні ORION-10

На 510-й день цільовий показник ХС-ЛПНГ < 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) був досягнутий у 84 % пацієнтів з АССЗ в групі інклісірану порівняно з 18 % пацієнтів в групі плацебо.

Послідовне та статистично значуще (р < 0,0001) зменшення відсотка зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня до 510-го дня та скоригованого за часом відсотка зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня після 90-го та до 540-го днів спостерігались у всіх підгрупах незалежно від вихідних демографічних показників, вихідних характеристик захворювання (включаючи стать, вік, індекс маси тіла, расову приналежність пацієнта та застосування статинів), супутніх захворювань та географічного регіону.

ORION-11 – це міжнародне багатоцентрове подвійно сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване 18-місячне дослідження за участю 1617 пацієнтів з АССЗ або еквівалентами ризику АССЗ. Більше 75 % пацієнтів отримували фонове лікування високими дозами статинів, 87 % пацієнтів мали АССЗ і 13 % – еквіваленти ризику АССЗ.

Середній вік пацієнтів на вихідному рівні становив 65 років (діапазон від 20 до 88 років), 55 % пацієнтів були віком ≥ 65 років, 28 % – становили жінки, 98 % – білошкірі, 1 % – темношкірі, 1 % – азіати та 1 % – іспанського та латиноамериканського походження. Середній вихідний рівень ХС-ЛПНГ становив 2,7 ммоль/л (105 мг/дл). 78 % пацієнтів отримували високі дози статинів, 16 % – середні дози статинів, 0,4 % – низькі дози, а 5 % не застосовували статини. Найчастіше застосовуваними статинами були аторвастатин та розувастатин.

Інклісіран суттєво зменшував середній відсоток зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня до 510-го дня порівняно з плацебо – на 50 % (95% ДІ -53 %, -47 %; p < 0,0001) (таблиця 3).

Інклісіран також суттєво зменшував скоригований за часом відсоток зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня після 90-го дня та до 540-го дня – на 49 % – порівняно з плацебо (95 % ДІ - 52 %, -48 %; p < 0,0001). Додаткові результати див. у таблиці 2.

Таблиця 2

Середній відсоток зміни від вихідного рівня та різниця з плацебо за ліпідними параметрами на 510-й день у дослідженні ORION-11

На 510-й день цільовий показник ХС-ЛПНГ < 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) був досягнутий у 82 % пацієнтів з АССЗ в групі інклісірану порівняно з 16 % пацієнтів в групі плацебо. У пацієнтів з еквівалентом ризику АССЗ цільовий показник ХС-ЛПНГ < 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) був досягнутий у 78 % пацієнтів в групі інклісірану порівняно з 31 % пацієнтів в групі плацебо.

Послідовне та статистично значуще (p < 0,05) зменшення відсотка зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня до 510-го дня та скоригованого за часом відсотка зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня після 90-го та до 540-го днів спостерігались у всіх підгрупах незалежно від вихідних демографічних показників, вихідних характеристик захворювання (включаючи стать, вік, індекс маси тіла, расову приналежність пацієнта та застосування статинів), супутніх захворювань та географічного регіону.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія

ORION-9 – це міжнародне багатоцентрове подвійно сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване 18-місячне дослідження за участю 482 пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (ГеСГ). Усі пацієнти отримували максимальну переносиму дозу статину, з іншою ліпідомодифікуючою терапією (наприклад, езетиміб) або без неї, та потребували додаткового зниження ХС-ЛПНГ. Діагноз ГеСГ ставили на підставі генотипування або клінічних критеріїв («підтверджена СГ», використовуючи або критерії Саймона Брума, або ВООЗ/мережі Dutch Lipid Network).

Супутніми первинними кінцевими точками були відсоток зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня до 510-го дня порівняно з плацебо та скоригований за часом відсоток зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня після 90-го дня та до 540-го дня для оцінки сумарного впливу на ХС-ЛПНГ з часом. Ключовими вторинними кінцевими точками були абсолютна зміна ХС-ЛПНГ від вихідного рівня до 510-го дня, скоригована за часом абсолютна зміна ХС-ЛПНГ від вихідного рівня після 90-го дня та до 540-го дня та відсоток зміни PCSK9, загального холестерину,
Апо-B і не-ХС-ЛПВГ від вихідного рівня до 510-го дня. Додаткові вторинні кінцеві точки включали індивідуальну реакцію на інклісіран та частку пацієнтів, які досягли загальних цільових ліпідних рівнів з урахуванням їхнього рівня ризику АССЗ.

Середній вік пацієнтів на вихідному рівні становив 55 років (діапазон від 21 до 80 років), 22 % пацієнтів були віком ≥ 65 років, 53 % становили жінки, 94 % – білошкірі, 3 % – темношкірі, 3 % – азіати та 3 % – іспанського та латиноамериканського походження. Середній вихідний рівень ХС-ЛПНГ становив 4,0 ммоль/л (153 мг/дл). 74 % пацієнтів отримували високі дози статинів, 15 % – середні дози статинів, а 10 % – не застосовували статини. 52 % пацієнтів отримували езетиміб. Найчастіше застосовуваними статинами були аторвастатин та розувастатин.

Інклісіран суттєво зменшував середній відсоток зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня до 510-го дня порівняно з плацебо – на 48 % (95 % ДІ: -54 %, -42 %; p < 0,0001) (таблиця 4).

Інклісіран також суттєво зменшував скоригований за часом відсоток зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня після 90-го дня та до 540-го дня – на 44 % – порівняно з плацебо (95 % ДІ: - 48 %, -40 %; p < 0,0001). Додаткові результати див. у таблиці 3.

Таблиця 3

Середній відсоток зміни від вихідного рівня та різниця з плацебо за ліпідними параметрами на 510-й день у дослідженні ORION-9

На 510-й день цільовий показник ХС-ЛПНГ < 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) був досягнутий у 52,5 % пацієнтів з АССЗ в групі інклісірану порівняно з 1,4 % пацієнтів з АССЗ в групі плацебо, тоді як у популяції з еквівалентами ризику АССЗ цільовий показник ХС-ЛПНГ < 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) був досягнутий у 66,9 % пацієнтів в групі інклісірану порівняно з 8,9 % пацієнтів в групі плацебо.

Послідовне та статистично значуще (p < 0,05) зменшення відсотка зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня до 510-го дня та скоригованого за часом відсотка зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня після 90-го та до 540-го днів спостерігались у всіх підгрупах незалежно від вихідних демографічних показників, вихідних характеристик захворювання (включаючи стать, вік, індекс маси тіла, расову приналежність пацієнта та застосування статинів), супутніх захворювань та географічного регіону.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів надало звільнення від зобов’язання щодо подання результатів досліджень інклісірану в одній чи кількох підгрупах дітей при лікуванні підвищених рівнів холестерину (інформацію про застосування у дітей див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика

Поглинання

Після одноразового підшкірного введення системний вплив інклісірану збільшувався приблизно пропорційно дозі в діапазоні від 24 мг до 756 мг. При рекомендованому режимі дозування 284 мг концентрація в плазмі досягала піка приблизно через 4 години після введення із середнім значенням C_max 509 нг/мл. Концентрації досягали рівня нижче порога чутливості протягом 48 годин після введення. Середня площа під кривою «концентрація в плазмі/час», екстрапольована до нескінченності, становила 7980 нг*год/мл. Фармакокінетичні результати після багаторазового підшкірного введення інклісірану були подібними до таких після одноразової дози.

Розподіл

Інклісіран на 87 % зв’язується з білками in vitro при відповідних клінічних концентраціях у плазмі крові. Після одноразового підшкірного введення 284 мг інклісірану здоровим дорослим очевидний об’єм розподілу становить приблизно 500 л. На підставі неклінічних даних встановлено, що інклісіран добре засвоюється та має високу селективність до печінки – органу-мішені для зниження рівня холестерину.

Біотрансформація

Інклісіран в основному метаболізується нуклеазами до коротших неактивних нуклеотидів різної довжини. інклісіран не є субстратом для звичайних транспортерів лікарських засобів і, хоча дослідження in vitro не проводились, не передбачається, що він є субстратом цитохрому P450.

Виведення

Кінцевий період напіввиведення інклісірану становить приблизно 9 годин; при багаторазовому дозуванні накопичення не відбувається. 16 % дози інклісірану виводиться з сечею.

Лінійність/нелінійність

У клінічному дослідженні фази I спостерігалося приблизно пропорційне дозі збільшення впливу інклісірану після підшкірного введення доз в діапазоні від 24 мг до 756 мг. Після багаторазового підшкірного введення інклісірану накопичення та залежних від часу змін не спостерігалось.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний взаємозв’язок

У клінічному дослідженні фази I спостерігалась відсутність взаємозв’язку між фармакокінетичними параметрами інклісірану та фармакодинамічним впливом на ХС-ЛПНГ. Селективна доставка інклісірану до гепатоцитів, де він входить до індукованого РНК комплексу сайленсингу (RISC), обумовлює тривалу дію, що перевищує очікувану на основі періоду напіввиведення з плазми крові 9 годин. Максимальний вплив на зменшення ХС-ЛПНГ спостерігався при застосуванні дози 284 мг, при цьому вищі дози не зумовлювали більшого ефекту.

Особливі групи пацієнтів

Ниркова недостатність

Під час фармакокінетичного аналізу даних спеціального дослідження при нирковій недостатності повідомлялось про збільшення C_max інклісірану приблизно в 2,3, 2,0 та 3,3 раза, а також збільшення AUC інклісірану приблизно в 1,6, 1,8 та 2,3 раза у пацієнтів з легкою (кліренс креатиніну [CrCL] від 60 мл/хв до 89 мл/хв), помірною (CrCL від 30 мл/хв до 59 мл/хв) та тяжкою (CrCL від 15 мл/хв до 29 мл/хв) нирковою недостатністю відповідно, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Незважаючи на вищу минущу експозицію в плазмі протягом 48 годин, зниження ХС-ЛПНГ було подібним у всіх групах за нирковою функцією. На підставі популяційного фармакодинамічного моделювання коригування дози для пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності не рекомендується. З огляду на фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості та оцінку безпеки коригування дози пацієнтам із легкою, помірною та тяжкою нирковою недостатністю не потрібне. Вплив гемодіалізу на фармакокінетику інклісірану не досліджувався. Зважаючи, що інклісіран виводиться нирками, гемодіаліз не слід проводити протягом принаймні 72 годин після введення інклісірану.

Печінкова недостатність

Під час фармакокінетичного аналізу даних спеціального дослідження при печінковій недостатності повідомлялось про збільшення C_max інклісірану приблизно в 1,1 та 2,1 раза, а також збільшення AUC інклісірану приблизно в 1,3 та 2,0 раза відповідно у пацієнтів з легкою (клас А за класифікацією Чайлда – П’ю) та помірною (клас В за класифікацією Чайлда – П’ю) печінковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Незважаючи на вищу минущу експозицію в плазмі протягом 48 годин, зниження ХС-ЛПНГ було подібним у групах пацієнтів з нормальною функцією печінки та легкою печінковою недостатністю, які отримували інклісіран. У пацієнтів з помірною печінковою недостатністю вихідні рівні PCSK9 були помітно нижчими, а зниження ХС-ЛПНГ меншим, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Коригування дози пацієнтам із легкою та помірною печінковою недостатністю (клас А та В за класифікацією Чайлда – П’ю) не потрібне. Не вивчалося застосування інклісірану пацієнтами з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда – П’ю).

Інші особливі категорії

Популяційний фармакодинамічний аналіз був проведений за даними щодо 4328 пацієнтів. Встановлено, що вік, маса тіла, стать, расова приналежність пацієнта та кліренс креатиніну суттєво не впливають на фармакодинаміку інклісірану. Коригування дози пацієнтам за такими демографічними показниками не рекомендується.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб Сібрава показаний для лікування дорослих пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) або змішаною дисліпідемією як доповнення до дієти:

·        у поєднанні зі статином або статином та іншими гіполіпідемічними засобами у разі, коли цільовий рівень ХС-ЛПНГ не може бути досягнутий за допомогою максимальної переносимої дози статину, або

·        окремо чи в поєднанні з іншими гіполіпідемічними засобами лікування у разі непереносимості або протипоказань до статину.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інклісіран не є субстратом для звичайних транспортерів лікарських засобів і, хоча дослідження in vitro не проводились, не передбачається, що він є субстратом цитохрому P450. інклісіран не є інгібітором або індуктором ферментів цитохрому P450 або звичайних транспортерів лікарських засобів. Отже, клінічно значущих взаємодій інклісірану з іншими лікарськими засобами не очікується. Зважаючи на обмежені дані, клінічно значущих взаємодій з аторвастатином, розувастатином або іншими статинами не очікується.

Особливості застосування.

Гемодіаліз

Вплив гемодіалізу на фармакокінетику інклісірану не досліджувався. Зважаючи, що інклісіран виводиться нирками, гемодіаліз не слід проводити протягом принаймні 72 годин після введення інклісірану.

Вміст натрію

Цей препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто вважається таким, що не містить натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані щодо застосування інклісірану вагітним відсутні або обмежені. Дослідження на тваринах не вказують на прямі або непрямі шкідливі ефекти щодо репродуктивної токсичності. Як запобіжний захід бажано уникати застосування інклісірану під час вагітності.

Лактація

Невідомо, чи проникає інклісіран у грудне молоко. Наявні фармакодинамічні/токсикологічні дані у тварин показали виділення інклісірану в молоко. Ризик для новонароджених/немовлят виключити не можна.

Рішення про припинення грудного вигодовування або припинення/утримання від терапії інклісіраном слід приймати, беручи до уваги користь грудного вигодовування для дитини та користь лікування для жінки.

Репродуктивна функція

Дані про вплив інклісірану на репродуктивну функцію людини відсутні. Дослідження на тваринах не показали жодного впливу на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Інклісіран не впливає або незначною мірою впливає на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Рекомендована доза становить 284 мг інклісірану, що вводиться у вигляді одноразової підшкірної ін’єкції на початку лікування, потім – через 3 місяці, після чого – кожні 6 місяців.

Пропуск дози

Якщо введення дози пропущено і від запланованої дати пройшло менше ніж 3 місяці, інклісіран слід ввести і продовжувати лікування відповідно до початкового графіка лікування пацієнта.

Якщо від запланованої дати введення препарату пройшло більше ніж 3 місяці, слід розпочати новий графік лікування: інклісіран слід ввести на початку, потім – через 3 місяці, після чого –кожні 6 місяців.

Переведення з лікування інгібітором моноклональних антитіл до PCSK9

Інклісіран можна вводити відразу після останньої дози інгібітора моноклональних антитіл до PCSK9. Для підтримки зниження рівня ХС-ЛПНГ рекомендується вводити інклісіран протягом 2 тижнів після останньої дози інгібітора моноклональних антитіл до PCSK9.

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Для пацієнтів літнього віку коригування дози не потрібне.

Печінкова недостатність

Для пацієнтів з легкою (клас А за класифікацією Чайлда – П’ю) або помірною (клас В за класифікацією Чайлда – П’ю) печінковою недостатністю коригування дози не потрібне. Дані щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда – П’ю) відсутні. інклісіран слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Ниркова недостатність

Для пацієнтів з легкою, помірною, тяжкою нирковою недостатністю та з термінальною стадією ниркової недостатності коригування дози не потрібне. Досвід застосування інклісірану пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю обмежений. Таким пацієнтам інклісіран слід застосовувати з обережністю. Інформацію про запобіжні заходи у разі гемодіалізу див. у розділі «Особливості застосування».

Спосіб застосування

Препарат призначений для підшкірного застосування.

Інклісіран призначений для підшкірного введення в зону живота; альтернативними місцями ін’єкцій є плече або стегно. Не слід робити ін’єкції в ділянки шкірних захворювань або травм, таких як сонячні опіки, висипання, запалення або шкірні інфекції.

Кожну дозу 284 мг вводять за допомогою одного попередньо наповненого шприца. Кожен попередньо наповнений шприц призначений лише для одноразового використання.

Інклісіран повинен вводити медичний працівник.

Діти.

Безпека та ефективність застосування інклісірану дітям ( віком до 18 років) не встановлені.

Дані відсутні.

Передозування.

Жодних клінічно значущих побічних реакцій не спостерігалось у здорових добровольців, які отримували інклісіран у дозах, що перевищують терапевтичну. Спеціального антидоту при передозуванні інклісіраном немає. У разі передозування проводять симптоматичне лікування та за необхідності вживають допоміжних заходів.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Єдиними побічними реакціями, пов’язаними із застосуванням інклісірану, були побічні реакції у місці введення (8,2 %).

Перелік побічних реакцій

Побічні реакції наведено відповідно до основних класів систем органів (таблиця 4). Частоту визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); рідко (≥ 1/10000 – < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (не може бути оцінено на основі наявних даних).

Таблиця 4

Побічні реакції, що виникали у пацієнтів, які отримували інклісіран

Опис деяких побічних реакцій

Побічні реакції у місці введення

Під час опорних досліджень побічні реакції у місці введення виникали у 8,2 % та 1,8 % пацієнтів в групі інклісірану та плацебо відповідно. Частка пацієнтів у кожній групі, які припинили лікування через побічні реакції у місці введення, становила 0,2 % та 0,0 % відповідно. Усі ці побічні реакції були легкого або середнього ступеня тяжкості, тимчасовими та минали без наслідків. Найбільш частими побічними реакціями у місці введення у пацієнтів, які отримували інклісіран, були реакції у місці ін’єкції (3,1 %), біль у місці ін’єкції (2,2 %), еритема у місці ін’єкції (1,6 %) та висип у місці ін’єкції (0,7 %).

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти літнього віку

З 1833 пацієнтів, які отримували інклісіран під час опорних досліджень, 981 (54 %) був віком від 65 років, а 239 (13 %) – від 75 років. Загальних відмінностей у безпеці між цими пацієнтами та пацієнтами молодшого віку не спостерігалось.

Імуногенність

Під час досліджень 1830 пацієнтів пройшли тести на антитіла до препарату. Підтверджена позитивність була виявлена у 1,8 % (33/1830) пацієнтів до введення дози та у 4,9 % (90/1830) пацієнтів протягом 18 місяців лікування інклісіраном. Клінічно значущих відмінностей між профілями клінічної ефективності, безпеки та фармакодинаміки інклісірану у пацієнтів, які мали позитивний результат на антитіла до інклісірану, не спостерігалось.

Лабораторні показники

Під час клінічних досліджень фази III спостерігались більш часті підвищення рівня печінкових трансаміназ у сироватці від > 1 × верхньої межі норми (ВМН) до ≤ 3 × ВМН у пацієнтів, які отримували інклісіран (АЛТ 19,7 %; АСТ 17,2 %), порівняно з тими, хто отримував плацебо (АЛТ 13,6 %; АСТ 11,1 %). Ці підвищення не перевищували клінічно значущий поріг 3 × ВМН, проходили безсимптомно та не були пов’язані з побічними реакціями або іншими ознаками дисфункції печінки.

Повідомлення про підозри на небажані явища

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання. Не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 1,5 мл розчину у попередньо наповненому шприці; по 1 попередньо наповненому шприцу в блістері; по 1 блістеру у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Новартіс Фармасьютикал Мануфактурінг ГмбХ, Австрія.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Біохеміштрасе 10, Лангкампфен, 6336, Австрія.