СОКСПЛАТ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

соксплат

(Soxplat)  

 

Склад:

діюча речовина: оксаліплатин;

1 мл розчину містить 5 мг оксаліплатину; 1 флакон містить 50 мг або 100 мг, або 200 мг оксаліплатину;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій. 

 

Лікарська форма.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

 

Фармакотерапевтична група.  Антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Оксаліплатин.

Код АТХ L01X A03.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Оксаліплатин – протипухлинний препарат, що належить до нового класу сполук платини, у яких атом платини утворює комплекс з 1,2-діаміноциклогексаном (DACH) та оксалатом.

Оксаліплатин – єдиний енантіомер (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександіамін-N,N'] оксалато(2-)-O,O'] платини.

Оксаліплатин проявляє широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo на різних моделях пухлин, включаючи моделі колоректального раку людини. Оксаліплатин також демонструє активність in vitro та in vivo на різних клітинних лініях, стійких до цисплатину.      

У комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) спостерігалася синергічна цитотоксична дія in vitro та in vivo.

Дослідження механізму дії (хоча препарат ще недостатньо вивчений) свідчать про те, що водні похідні, які утворюються в результаті біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК шляхом утворення внутрішньо- та міжниткових перехресних містків з’єднань. Таким чином, порушується синтез ДНК, що призводить до цитотоксичного та протипухлинного ефекту.

Ефективність оксаліплатину (85 мг/м² кожні 2 тижні) у комбінації з                                     5-ФУ/фоліновою кислотою (ФК) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком продемонстрована у процесі трьох клінічних досліджень:

−          у рамках дослідження ЕFС2962 було проведено порівняльне дослідження (III фаза) терапії першого вибору, в якому 420 пацієнтів були рандомізовані на дві групи: ті, хто отримував тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 210), і ті, хто отримував комбінацію оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 210);

−          у рамках дослідження ЕFС4584 було проведено порівняльне дослідження (III фаза) за участю 821  пацієнта, які раніше отримували протипухлинне лікування комбінацією іринотекану (СРТ-11) і 5-ФУ/ФК та які були несприйнятливі до нього. Пацієнти були рандомізовані на три групи: тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 275), тільки оксаліплатин       (N = 275), комбінація оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 271);

−          у рамках дослідження ЕFС2964 було проведено дослідження (II фаза) без контрольної групи за участю пацієнтів, які раніше отримували протипухлинне лікування тільки 5-ФУ/ФК та були несприйнятливі до нього, в якому вони отримували терапію комбінацією оксаліплатин і 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 57).

 

Два рандомізованих клінічних дослідження, EFC2962 з участю хворих, які отримували терапію першої лінії, та EFC4584, у якому брали участь пацієнти, які проходили попереднє лікування, продемонстрували значно вище процентне співвідношення терапевтичної відповіді та подовжене виживання без прогресування захворювання (PFS – progression free survival)/час до прогресування захворювання (TTP − time to progression)  порівняно з монотерапією 5-ФУ/ФК.

У процесі дослідження EFC4584, до якого залучалися пацієнти, які проходили попереднє лікування та були несприйнятливі до нього, різниця показника середнього загального виживання (OS - overall survival) між комбінацією оксаліплатину та 5-ФУ/ФК не досягла статистично достовірного рівня.

Таблиця 1

Частота виникнення терапевтичної відповіді при застосуванні схеми FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

Частота виникнення терапевтичної відповіді, % (ДІ = 95 %). Незалежний радіологічний контроль. Аналіз серед усіх пацієнтів, залучених до дослідження (ІТТ-аналіз)	LV5FU2	FOLFOX4	Монотерапія оксаліплатином
Терапія першого вибору EFC2962. Відповідь оцінювалася кожні 8 тижнів	22 (16–27)	49 (42–56)	NA*
	Критерій P = 0,0001
Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування EFC4584 (нечутливі до CPT-11 + 5-ФУ/ФК). Відповідь оцінювалася кожні 6 тижнів	0,7 (0,0–2,7)	11,1 (7,6–15,5)	1,1 (0,2-3,2)
	Критерій P < 0,0001
Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування EFC2964 (нечутливі до 5-ФУ/ФК). Відповідь оцінювалася кожні 12 тижнів.	NA*	23 (13–36)	NA*

* NA: не застосовується.

 

Таблиця 2

Медіана виживання без прогресування захворювання (ВБП)/медіана часу до прогресування (ЧДП): схема FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

Медіана ВБП/ЧДП (місяці) (ДІ = 95 %). Незалежний радіологічний контроль. Аналіз серед усіх пацієнтів, залучених до дослідження (ІТТ-аналіз)	LV5FU2	FOLFOX4	Монотерапія оксаліплатином
Терапія першого вибору EFC2962 (ВБП)	6,0 (5,5–6,5)	8,2 (7,2–8,8)	NA*
	Логранговий критерій Р = 0,0003
Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування EFC4584 (TTP) (нечутливі до CPT-11 + 5-ФУ/ФК)	2,6 (1,8–2,9)	5,3 (4,7–6,1)	2,1 (1,6–2,7)
	Логранговий критерій Р< 0,0001
Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування EFC2964 (нечутливі до 5-ФУ/ФК)	NA*	5,1 (3,1–5,7)	NA*

* NA: не застосовується.

 

Таблиця 3

Медіана загального виживання (ЗВ): порівняння схеми FOLFOX4 зі схемою LV5FU2

Медіана ЗВ, місяці (ДІ = 95 %). Аналіз серед усіх пацієнтів, залучених у дослідження (ІТТ-аналіз)	LV5FU2	FOLFOX4	Монотерапія оксаліплатином
Терапія першого вибору EFC2962	14,7 (13,0–18,2)	16,2 (14,7–18,2)	NA*
	Логранговий критерій Р = 0,12
Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування EFC4584 (нечутливі до CPT-11 + 5-ФУ/ФК)	8,8 (7,3–9,3)	9,9 (9,1–10,5)	8,1 (7,2–8,7)
	Логранговий критерій Р = 0,09
Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування EFC2964 (нечутливі до 5-ФУ/ФК)	NA*	10,8 (9,3–12,8)	NA*

* NA: не застосовується.

 

Серед пацієнтів, які мали симптоми захворювання на початку дослідження та які раніше отримували протипухлинні препарати (ЕFС4584), достовірно позитивна динаміка симптомів спостерігалася більше у групі, яка отримувала оксаліплатин з 5-ФУ/ФК, ніж у групі, яка отримувала лікування тільки 5-ФУ/ФК (27,7 % порівняно з 14,6 % р = 0,0033).

У пацієнтів, які не отримували попереднього лікування (EFC2962), не спостерігалося статистично значимої різниці між двома групами щодо жодного показника якості життя. Проте показники якості життя, що визначають загальний стан здоров’я та наявність або відсутність болю, загалом були кращими у контрольній групі та гіршими у групі пацієнтів, які отримували оксаліплатин, через нудоту та блювання.

 

При призначенні ад’ювантної терапії під час порівняльного дослідження III фази MOSAIC  (EFC3313) 2246 пацієнтів були рандомізовані у групи (899 пацієнтів із II стадією захворювання/Duke's B2 та 1347 пацієнтів із III стадією захворювання/Duke's C) для виконання повної резекції первинної пухлини колоректального раку та подальшої монотерапії 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675) або комбінації оксаліплатину та  5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672).

 

Таблиця 4

EFC3313: 3-річне виживання без рецидиву захворювання (ІТТ-аналіз)* для всіх груп пацієнтів

Лікувальна група	LV5FU2	FOLFOX4
Відсоток хворих із 3-річним виживанням без рецидиву захворювання (ДІ = 95 %)	73,3 (70,6–75,9)	78,7 (76,2–81,1)
Співвідношення ризиків (ДІ = 95 %)	0,76 (0,64–0,89)
Стратифікований логранговий критерій	P = 0,0008

* Медіана подальшого спостереження після завершення лікування становила 44,2 місяця (за всіма пацієнтами спостерігали впродовж щонайменше 3 років після завершення лікування).

 

Дослідження продемонструвало загальну значну перевагу щодо 3-річного виживання без рецидиву захворювання (disease  free  survival) комбінованої терапії оксаліплатином та              5-ФУ/ФК (FOLFOX4)  порівняно з терапією 5-ФУ/ФК (LV5FU2).

 

Таблиця 5

EFC3313: 3-річне виживання без рецидиву захворювання (ІТТ-аналіз)* залежно від стадії хвороби

Стадія хвороби	Стадія ІІ (Duke's B2)		Стадія ІІІ (Duke's C)
Лікувальна група	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Відсоток хворих із 3-річним виживанням без рецидиву захворювання (ДІ = 95 %)	84,3 (80,9-87,7)	87,4 (84,3-90,5)	65,8 (62,2-69,5)	72,8 (69,4-76,2)
Співвідношення ризиків (ДІ = 95 %)	0,79 (0,57-1,09)		0,75 (0,62-0,90)
Логранговий критерій	P = 0,151		P = 0,002

* Медіана подальшого спостереження після завершення лікування становила 44,2 місяця (за всіма пацієнтами спостерігали впродовж щонайменше 3 років після завершення лікування).

 

Загальне виживання (ITT-аналіз). На час проведення аналізу 3-річного виживання без рецидиву захворювання, який був первинною кінцевою точкою дослідження MOSAIC,      85,1 % пацієнтів залишилися живими у терапевтичній групі FOLFOX4  порівняно з 83,8 % пацієнтів у терапевтичній групі LV5FU2. Це свідчило про загальне зменшення ризику летальних випадків на 10 % на користь FOLFOX4, що не досягало статистично значимої різниці (співвідношення ризику = 0,9).   

Цифрові значення дорівнювали 92,2 % порівняно з 92,4 % у підгрупі пацієнтів із захворюванням II стадії (Duke's B2) (співвідношення ризику = 1,01) та 80,4 % порівняно з 78,1 % у підгрупі пацієнтів із захворюванням IIІ стадії (Duke's C) (співвідношення ризику   = 0,87) для режимів лікування FOLFOX4 та LV5FU2 відповідно.

Монотерапія оксаліплатином оцінювалася у дітей під час двох досліджень І фази                   (69 пацієнтів) і двох досліджень ІІ фази (166 пацієнтів). Лікування загалом отримали             235 дітей (віком від 7 місяців до 22 років) із солідними пухлинами. Ефективність монотерапії оксаліплатином у дітей, які отримували лікування, не була встановлена. Набір у обидва дослідження ІІ фази було припинено через відсутність терапевтичної відповіді з боку пухлин. Під час клінічних досліджень була показана ефективність оксаліплатину        (85 мг/м² кожні 2 тижні) у комбінації з 5-ФУ/ФК у пацієнтів із метастатичним колоректальним раком. 

Фармакокінетика.

Фармакокінетика окремих активних метаболітів не визначена. Фармакокінетика ультрафільтрованої платини, тобто суміші усіх видів некон’югованої активної та неактивної платини у плазмі крові, після 2-годинного вливання оксаліплатину в дозі       130 мг/м² кожні 3 тижні протягом 1-5 курсів та оксаліплатину в дозі 85 мг/м² кожні             2 тижні протягом 1-3 курсів наведена нижче.

 

Таблиця 6

Резюме результатів оцінювання фармакокінетичних параметрів платини в ультрафільтраті плазми крові після багаторазового введення оксаліплатину в дозі 85 мг/м² кожні 2 тижні або в дозі 130 мг/м² кожні 3 тижні

Середні значення AUC_0-48 та C_max були визначені за 3 курсом (85 мг/м²) або 5 курсом              (130 мг/м²).

Середні значення AUC, V_ss , кліренсу та кліренсу _R0-48 були визначені за 1 курсом.

Значення C_{кінцева}, C_mаx, AUC, AUC_0-48, Vss та кліренсу визначали шляхом некомпартментального аналізу.

t_1/2α, t_1/2β та t_1/2Y визначали шляхом компартментального аналізу (комбіновані 1-3 курси).

Наприкінці 2-годинної інфузії 15 % введеної платини знаходяться в системному кровообігу, а залишкові 85 % швидко розподіляються у тканинах або виводяться із сечею.

Необоротне зв’язування з еритроцитами та білками плазми призводить до того, що напівперіод існування цих матриксів близький до природного циклу еритроцитів та альбуміну сироватки. Не спостерігалося кумуляції препарату в ультрафільтраті плазми крові як при застосуванні 85 мг/м² кожні 2 тижні, так і при застосуванні 130 мг/м² кожні 3 тижні, стан рівноваги досягався у цьому матриксі під час першого курсу лікування. Показники у різних хворих та в одного й того ж хворого загалом відрізняються несуттєво.

Біотрансформація in vitro є результатом неензиматичної деградації та не спостерігаються ознаки метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця за рахунок цитохрому P₄₅₀.

Оксаліплатин підлягає значній біотрансформації та не виявляється у незміненому вигляді в ультрафільтраті плазми крові наприкінці 2-годинної інфузії. У пізніші проміжки часу в системному кровотоці виявлялися окремі цитотоксичні метаболіти, включаючи            монохлор-, дихлор- та діаквапохідні DACH-платини, поряд з деякими неактивними кон’югатами.

Платина виводиться переважно із сечею протягом перших 48 годин після введення.

До 5-го дня приблизно 54 % усієї дози виявляється в сечі та менше 3 % – у фекаліях.

Вплив ниркової недостатності на розподіл оксаліплатину вивчали у пацієнтів із різним ступенем порушення ниркової функції. Оксаліплатин вводився у дозі 85 мг/м² пацієнтам контрольної групи з нормальною функцією нирок (CLcr> 80 мл/хв, N = 12) і пацієнтам з легким (CLcr = 50–80 мл/хв, N = 13 ) та середнім (CLcr = 30–49 мл/хв, N = 11) ступенем ниркової недостатності, а також у дозі 65 мг/м² пацієнтам із тяжким ступенем ниркової недостатності (CLcr <30 мл/хв, N = 5). Медіана експозиції препарату становила 9, 4, 6 і 3 цикли відповідно, а фармакокінетичні дані під час циклу 1 були отримані у 11, 13, 10 і 4 пацієнтів відповідно.

Спостерігалося збільшення показників AUC платини в ультрафільтраті плазми (УФП), AUC/доза та зниження загального і ниркового кліренсу (CL) та Vss при збільшенні ступеня ниркової недостатності, особливо у малій групі пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня: точкова оцінка (90 % ДІ) розрахункового середнього співвідношення залежно від стану ниркової функції порівняно з нормальною функцією нирок для AUC/доза становила 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) і 4,81 (3,49; 6,64) у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності відповідно.

Виведення оксаліплатину значною мірою корелює із кліренсом креатиніну. Загальний показник кліренсу платини в УФП становив 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) і 0,21 (0,15; 0,29), а для Vss-0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) і 0,27 (0,20; 0,36) для пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності. Таким чином, загальний кліренс з організму платини в УФП зменшився на 26 % при легкому, на 57 % – при середньому, на     79 % – при тяжкому ступенях ниркової недостатності порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок.

Нирковий кліренс платини в УФП зменшився у пацієнтів із порушеннями функції нирок на 30 % при легкому, на 65 % – при середньому та на 84 % – при тяжкому ступені ниркової недостатності порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок.

Спостерігалося збільшення бета-періоду напіввиведення платини в УФП при збільшенні ступеня ниркової недостатності, переважно у групі пацієнтів із тяжким ступенем ниркової недостатності. Незважаючи на те, що кількість пацієнтів з тяжкою нирковою дисфункцією була невеликою, ці дані викликають занепокоєння щодо пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня, їх слід неодмінно враховувати призначаючи оксаліплатин пацієнтам із нирковою недостатністю (див. розділи «Протипоказання», «Особливі заходи безпеки» та «Спосіб застосування та дози»).

 

Клінічні характеристики.

Показання.

У комбінації з 5-фторурацилом та фоліновою кислотою оксаліплатин рекомендується для:

−        ад’ювантної терапії колоректального раку III стадії (стадія C за класифікацією Дюка) після повного видалення первинної пухлини;

−        лікування метастазуючого колоректального раку. 

 

Протипоказання.

−        Підвищена чутливість до оксаліплатину або до однієї з допоміжних речовин препарату в анамнезі;

−        період годування груддю;

−        мієлосупресія (кількість нейтрофілів <2x10⁹/л та/або кількість тромбоцитів                  <100x10⁹/л) до початку першого курсу лікування;

−        периферична сенсорна нейропатія, що супроводжується функціональними порушеннями до початку першого курсу лікування;

−        тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <30 мл/хв). 

 

Особливі заходи безпеки.

Оксаліплатин слід застосовувати лише у відділеннях, що спеціалізуються на застосуванні цитотоксичних лікарських засобів, під контролем кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення хіміотерапії при лікуванні ракових захворювань.

При маніпуляціях із препаратом слід дотримуватися правил роботи з цитостатиками.

Поводження з цією цитотоксичною речовиною вимагає від медичного персоналу дотримання всіх застережних заходів для гарантії захисту працівника та його оточення.

Приготування розчинів для ін’єкцій цитотоксичних речовин повинен здійснювати досвідчений спеціаліст, обізнаний із питаннями застосування цих лікарських засобів, з дотриманням умов, що гарантують захист навколишнього середовища та, насамперед, персоналу, який працює з цими лікарськими засобами. Необхідна наявність спеціально призначеної ділянки для здійснення підготовчих операцій. У відведеній для цього ділянці заборонено палити, вживати їжу або напої.

Персонал повинен бути забезпечений відповідними матеріалами для роботи з лікарським засобом: медичними халатами зі значно довшими рукавами, захисними масками, головними уборами, захисними окулярами, стерильними одноразовими рукавичками, захисними покриттями для робочого місця, контейнерами та пакетами для збору відходів.

Особлива обережність необхідна при контакті з екскрементами та блювотними масами хворого. 

Слід попередити вагітних про необхідність уникнення роботи з цитотоксичними речовинами.

З будь-якою пошкодженою упаковкою необхідно поводитись із дотриманням цих застережних заходів та вважати її забрудненими відходами. Забруднені відходи необхідно спалювати у твердих зафіксованих контейнерах з відповідним маркуванням                   (див. «Утилізація»).

При потраплянні концентрату оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на шкіру слід негайно та ретельно промити водою уражену ділянку. 

При потраплянні концентрату оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на слизові оболонки слід негайно та ретельно промити водою уражену ділянку. 

Утилізація.

Будь-які залишки препарату та всі предмети, які застосовувалися для розчинення та введення оксаліплатину, необхідно знищити відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних відходів, враховуючи діючі нормативні акти щодо знищення токсичних відходів.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У хворих, які отримували разову дозу оксаліплатину 85 мг/м² безпосередньо до призначення   5-ФУ, не спостерігалося зміни фармакологічної дії 5-ФУ.

Під час досліджень іn vitro  не спостерігалося суттєвого заміщення оксаліплатину, зв’язаного з білками плазми, такими лікарськими засобами: еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклітаксел та вальпроат натрію. 

 

Особливості застосування.

Порушення функції нирок. За пацієнтами із порушеннями функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості слід ретельно спостерігати з метою виявлення побічних реакцій та корегувати дозу залежно від рівня токсичності (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Реакції гіперчутливості. Необхідне ретельне спостереження стану хворих з алергічними реакціями на інші сполуки платини в анамнезі. У разі виникнення реакції на оксаліплатин, подібно до анафілактичної, інфузію препарату потрібно негайно припинити та призначити відповідне симптоматичне лікування. Повторне застосування оксаліплатину таким хворим протипоказано. Надходили повідомлення про випадки перехресних реакцій з усіма сполуками платини, які іноді завершувалися летально.

У випадку екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити та призначити звичайне місцеве симптоматичне лікування.

Неврологічні симптоми. Слід ретельно контролювати прояви неврологічної токсичності оксаліплатину, особливо у разі застосування його у комбінації з лікарськими засобами, що характеризуються специфічною неврологічною токсичністю. Перед початком кожного введення, а потім періодично після введення необхідно проводити неврологічне обстеження хворого.

Хворим, у яких під час інфузії або протягом кількох годин після проведення 2-годинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова дизестезія (див. розділ «Побічні реакції»), наступне введення препарату слід проводити не раніше ніж через 6 годин. Для запобігання виникненню такої дизестезії потрібно проінформувати пацієнта щодо необхідності уникнення холоду та ковтання свіжої/холодної їжі і/або напоїв протягом декількох годин після застосування препарату.

Периферична нейропатія. Якщо виникають неврологічні симптоми (наприклад, парестезія, дизестезія), корекція дози оксаліплатину повинна базуватися на тривалості та ступені тяжкості цих симптомів:           

−        якщо симптоми зберігаються більше 7 днів та супроводжуються болем, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити з 85 до 65 мг/м² (лікування метастазів) або до 75 мг/м² (ад’ювантна терапія);

−        якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу лікування, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити з 85 до 65 мг/м² (лікування метастазів) або до 75 мг/м² (ад’ювантна терапія);

−        якщо парестезія з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, лікування оксаліплатином слід припинити;

−        якщо ці симптоми зникають після припинення лікування оксаліплатином, можна розглянути питання про поновлення лікування.

Необхідно проінформувати пацієнтів, що симптоми сенсорної периферичної невропатії можуть зберігатися після припинення лікування. Помірна локалізована парестезія або парестезія, що може заважати функціональній активності, може спостерігатися протягом більше 3 років після припинення ад’ювантної терапії.

Синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS). Випадки виникнення синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS, також відомого як PRES (синдром зворотної задньої енцефалопатії)) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у складі комбінованої хіміотерапії. RPLS – рідкісне зворотне неврологічне захворювання, що швидко розвивається та може супроводжуватися судомами, артеріальною гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними розладами (див. розділ «Побічні реакції»). Діагноз RPLS підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансної томографії).

Нудота, блювання, діарея, дегідратація та гематологічні зміни. Шлунково-кишкова токсичність оксаліплатину, яка проявляється у вигляді нудоти та блювання, потребує застосування протиблювальних засобів із профілактичною та/або лікувальною метою (див. розділ «Побічні реакції»).

Сильний пронос та/або блювання можуть призвести до зневоднювання організму, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-ФУ.

У випадку розвитку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів <1,5x10⁹/л або кількість тромбоцитів <75x10⁹/л) початок наступного курсу відкладають до встановлення допустимих рівнів гематологічних показників. Розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули слід проводити до початку терапії оксаліплатином та перед кожним наступним курсом.   

Пацієнтів необхідно поінформувати, що в разі розвитку діареї/блювання, мукозиту/стоматиту та нейтропенії після застосування оксаліплатину та 5-ФУ слід негайно звернутися до лікаря для отримання належного лікування цих симптомів.   

У разі розвитку мукозиту/стоматиту, що супроводжується або не супроводжується нейтропенією, наступне призначення препарату слід відкласти до настання регресії мукозиту/стоматиту до ступеня тяжкості, що менший або дорівнює 1, та/або до встановлення кількості нейтрофілів >1,5x10⁹/л. Якщо оксаліплатин комбінують із              5-ФУ (із ФК або без неї), у зв’язку з токсичністю 5-ФУ зазвичай рекомендується корекція його дози.  

При діареї 4 ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії 3-4 ступеня (кількість нейтрофілів <1x10⁹/л) або тромбоцитопенії 3-4 ступеня (кількість тромбоцитів <50x10⁹/л) при  зниженні дози 5-ФУ також необхідно знизити дозу оксаліплатину на 25 %.

Легеневі прояви. У разі виникнення респіраторних симптомів нез’ясованої етіології, таких як непродуктивний кашель, диспное, крепітація або легеневі інфільтрати на рентгенограмі, необхідно припинити лікування оксаліплатином до виключення інтерстиціального пневмоніту шляхом проведення додаткових обстежень легенів          (див. розділ «Побічні реакції»).

Печінкові прояви. У випадку порушень функції печінки за даними аналізів або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на можливість виникнення поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених дією препарату. 

Фертильність. Під час доклінічних досліджень були виявлені генотоксичні ефекти оксаліплатину. Чоловікам рекомендується застосовувати протизаплідні засоби протягом усього періоду прийому оксаліплатину і протягом 6 місяців після припинення терапії, а також проконсультуватися про можливість консервації сперми до початку терапії, оскільки оксаліплатин може спричинити необоротну безплідність. Жінки повинні уникати вагітності під час прийому препарату та застосовувати надійний засіб контрацепції      (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). 

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Дотепер немає даних щодо безпеки застосування оксаліплатину для лікування вагітних. При випробуваннях на тваринах спостерігалася токсичність щодо репродуктивної системи. Оксаліплатин не рекомендується призначати під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептиви.

Питання про призначення оксаліплатину для лікування вагітної можна розглядати лише після чіткого інформування пацієнтки про ризик для плода та отримання її згоди. 

Під час прийому препарату пацієнти повинні застосовувати належні заходи контрацепції. Необхідно продовжувати їх застосування після закінчення лікування: жінкам – протягом    4 місяців, чоловікам – протягом 6 місяців.

Оксаліплатин може мати негативний вплив на фертильність.

Період годування груддю. Проникнення оксаліплатину в грудне молоко не вивчалося. Під час лікування оксаліплатином годування груддю протипоказане.        

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження щодо впливу препарату на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами не проводилися.

При застосуванні препарату можуть виникнути побічні реакції (запаморочення, нудота, порушення зору, зокрема тимчасова втрата зору, що проходять після припинення терапії, блювання та інші неврологічні симптоми, що впливають на ходу і рівновагу). Отже, препарат може впливати на здатність керувати автомобілем.

Тому таким пацієнтам у період прийому препарату слід утриматися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами, що потребують концентрації уваги.       

 

Спосіб застосування та дози.

Препарат призначений тільки для лікування  дорослих.

Рекомендована доза оксаліплатину при призначенні ад’ювантної терапії становить            85 мг/м² внутрішньовенно, цю ж дозу вводять повторно кожні 2 тижні протягом 12 курсів (6 місяців).

Рекомендована доза оксаліплатину при лікуванні метастазуючого колоректального раку становить 85 мг/м² внутрішньовенно, яку вводять повторно кожні 2 тижні до припинення прогресування захворювання або до появи ознак непереносимої токсичності. Дозу потрібно коригувати відповідно до індивідуальної переносимості пацієнтом                    (див. розділ «Особливості застосування»).

Оксаліплатин  слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад, перед введенням  5-ФУ. 

Оксаліплатин, розведений у 250-500 мл 5 % розчину глюкози для отримання концентрації від 0,2 до 0,7 мг/мл, вводять у вигляді 2-6-годинної внутрішньовенної інфузії; 0,7 мг/мл відповідає найвищій концентрації, що застосовується у клінічній практиці при дозі оксаліплатину 85 мг/м².

Оксаліплатин переважно вводять у комбінації з безперервною інфузією 5-ФУ. Для схеми лікування, що повторюється кожні 2 тижні, рекомендується режим дозування у вигляді болюсного введення 5-ФУ та безперервної інфузії 5-ФУ. 

Спосіб застосування. Перед введенням оксаліплатин слід розводити. Для розведення концентрату для розчину для інфузії слід застосовувати лише рекомендований розчинник – розчин глюкози 5 %. 

Оксаліплатин застосовують у вигляді внутрішньовенної інфузії. Застосування препарату не потребує гіпергідратації.

Оксаліплатин, розведений у 250-500 мл 5 % розчину глюкози, для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл вводять у центральну або периферичну вену протягом 2–6 годин. 

Інфузію оксаліплатину потрібно завжди вводити раніше, ніж інфузію 5-ФУ.

У випадку  утворення синця  введення препарату потрібно негайно припинити.

Пацієнти групи ризику.

Хворі із порушеннями функції нирок. Оксаліплатин забороняється застосовувати пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (див. розділи «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка» та «Протипоказання»). У пацієнтів з легким та середнім ступенем ниркової недостатності рекомендована доза оксаліплатину становить 85 мг/м²               (див. розділи «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»).

Хворі із порушеннями функції печінки. У процесі дослідження за участю пацієнтів із печінковою недостатністю різного ступеня частота та тяжкість  гепатобіліарних розладів були пов’язані з прогресуванням захворювання та відхиленнями у функції печінки, що існували (не проводили спеціальної корекції доз для хворих із порушеннями функції печінки). 

Особи літнього віку. Не спостерігалося збільшення токсичності оксаліплатину при його застосуванні як монотерапії або комбінованої терапії з 5-ФУ у хворих  віком від 65 років. Таким чином, немає необхідності у спеціальній корекції доз для осіб літнього віку.

Діти. Відповідних показань для застосування оксаліплатину дітям не існує. Ефективність застосування оксаліплатину як монотерапії дітям із солідними пухлинами не була встановлена (див. розділ «Діти»).

Інструкції щодо застосування та утилізації. При приготуванні розчинів оксаліплатину необхідно дотримуватися застережних заходів, як і при роботі з іншими потенційно токсичними речовинами (детальніше див. у розділі «Особливі заходи безпеки»).  

Спеціальні застережні заходи щодо введення.

−        Ніколи  не застосовувати препарат у нерозбавленому вигляді.

−        Оксаліплатин можна застосовувати одночасно з ФК за допомогою Y-подібної інфузійної системи з розвилкою безпосередньо перед місцем введення ін’єкції (внутрішньовенна інфузія 85 мг/м² оксаліплатину, розведеного у 250–500 мл 5 % розчину глюкози, призначається одночасно з внутрішньовенною інфузією ФК, розведеної у 5 % розчині глюкози, протягом 2-6 годин). Соксплат і ФК не слід поєднувати в одному і тому ж флаконі для інфузій. ФК не повинна містити трометамол як допоміжну речовину. ФК необхідно розводити ізотонічними розчинами для інфузій, такими як 5 % розчин глюкози, але ніколи не розводити фізіологічними або лужними розчинами. Після введення оксаліплатину систему для вливання слід промити.

−        Оксаліплатин завжди потрібно призначати перед фторопіримідинами (наприклад,                     5-ФУ). Після введення оксаліплатину систему для вливання слід промити. Для отримання додаткової інформації щодо препаратів, які можна комбінувати з оксаліплатином, слід звернутися до загальної характеристики лікарського засобу відповідного виробника.  

−        Використовувати лише  рекомендовані розчинники (див. нижче). 

Концентрат для розчину для інфузій.

Перед застосуванням проводять візуальний контроль. Можна застосовувати лише прозорий розчин без часток.

Препарат призначений лише для одноразового застосування.  Будь-який невикористаний розчин підлягає знищенню.

Розведення перед інфузією.

Відбирають із флакона необхідну кількість концентрату для розчину для інфузій та розводять 5 % розчином глюкози до 250-500 мл для отримання концентрації оксаліплатину від 0,2 до 0,7 мг/мл. Фізична та хімічна стабільність оксаліплатину продемонстрована при концентрації від 0,2 до 2 мг/мл. Вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Перед застосуванням розчину проводять його візуальний контроль. Можна застосовувати лише прозорий розчин без часток.

Препарат призначений лише для одноразового застосування.  Будь-який невикористаний розчин підлягає знищенню.

Для розведення ніколи не використовувати розчини, які містять хлориди або розчин  хлориду натрію.

Сумісність розчину оксаліплатину для інфузій тестувалася зі стандартними полівінілхлоридними системами для введення. 

Інфузія.

Застосування оксаліплатину не потребує прегідратації. Оксаліплатин, розведений у       250-500 мл 5 % розчину глюкози для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, слід вводити у периферичну або центральну вену протягом 2-6 годин. При застосуванні оксаліплатину в комбінації з 5-ФУ інфузія оксаліплатину повинна передувати введенню    5-ФУ.

 

Діти.

Препарат призначений для застосування тільки дорослими. Ефективність і безпека застосування препарату Соксплат дітям не встановлені, тому не слід призначати препарат цій категорії пацієнтів. 

 

Передозування.

У разі передозування можна очікувати посилення дії побічних ефектів.

Лікування: гематологічний контроль одночасно із симптоматичним лікуванням інших проявів інтоксикації. Антидот оксаліплатину невідомий.

 

Побічні реакції.

При комбінованій терапії оксаліплатином та 5-ФУ/ФК найчастіше спостерігалися  гастроінтестинальні  побічні ефекти (діарея, нудота, блювання та мукозит), гематологічні розлади (нейтропенія, тромбоцитопенія) та неврологічні синдроми (гостра та дозозалежна сенсорна периферична нейропатія). Ці побічні ефекти загалом частіше спостерігалися та характеризувалися більш тяжким перебігом при комбінації оксаліплатину з 5-ФУ/ФК, ніж при терапії тільки 5-ФУ/ФК.

Побічні ефекти,  зазначені в таблиці 7, спостерігалися у процесі клінічних досліджень та отримані в результаті постмаркетингового досвіду.

Частота побічних ефектів, зазначених у таблиці 7, визначалася за допомогою таких критеріїв: дуже часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); рідко (>1/10000, <1/1000); дуже рідко (>1/10000); частота невідома (не можна оцінити, використовуючи наявні дані).

Таблиця 7

⁺ Дуже часті алергії/алергічні реакції (виникали переважно під час проведення інфузії та іноді завершувалися летально), такі як висипання на шкірі (особливо кропив’янка), кон’юнктивіт, риніт. Звичайні анафілактичні реакції, такі як бронхоспазм, біль у грудній клітці, ангіоневротичний набряк, ангіоедема, артеріальна гіпотензія та анафілактичний шок або анафілактоїдні реакції.

⁺⁺ Дуже часто: гарячка, озноб (дрижання) або пов’язане з інфекцією (з або без фебрильної нейтропенії) чи ізольоване підвищення температури за імунологічним механізмом розвитку.

⁺⁺⁺ Реакції у місці введення включають локальний біль, почервоніння, набряк та тромбоз. Також екстравазація може призвести до локального болю та запалення, що може спричинити у тяжких випадках некроз, особливо коли оксаліплатин вводять у периферичну вену інфузійно. 

^*  Детальніша інформація наведена нижче.

^** Детальніша інформація наведена у розділі «Особливості застосування».

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.

Таблиця 8

Частота у пацієнтів (%), за ступенями

Досвід післяреєстраційного застосування з невідомою частотою виникнення: гемолітичний уремічний синдром.

 

Розлади з боку імунної системи.

Таблиця 9

Розлади з боку нервової системи.

Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона головним чином проявляється у вигляді сенсорних периферичних нейропатій, для яких характерна дизестезія та/або парестезія кінцівок, що супроводжуються або не супроводжуються судомами, які часто спричинені холодом. Ці симптоми спостерігаються приблизно у 95 % хворих, які отримують лікування. Тривалість цих симптомів, регресія яких зазвичай настає між курсами лікування, зростає при збільшенні кількості курсів лікування.

Залежно від тривалості симптомів, таких як біль та/або функціональні порушення (див. «Особливості застосування»), необхідна корекція дози або навіть відміна лікування.

Таке функціональне порушення, як складність виконання точних рухів, є можливим наслідком порушення сенсорних функцій. Ризик виникнення стійких симптомів для кумулятивної дози приблизно 850 мг/м² (тобто 10 курсів) становить приблизно 10 %, для кумулятивної дози 1020 мг/м² (тобто 12 курсів) – приблизно 20 %.

У більшості випадків спостерігається позитивна динаміка неврологічної симптоматики або повне зникнення симптомів на момент припинення лікування.

Через 6 місяців після припинення ад’ювантної терапії колоректального раку у 87 % пацієнтів симптоми не спостерігалися або проявлялись у легкій формі. Через 3 роки і більше у приблизно 3 % пацієнтів була виявлена або стійка локалізована парестезія помірного ступеня тяжкості (2,3 %), або парестезія, яка може заважати функціональній активності (0,5 %).              

Повідомлялося про гострі нейросенсорні порушення. Ці симптоми розпочинаються протягом кількох годин після введення препарату та часто виникають у результаті дії холоду. Вони характеризуються минущою парестезією, дизестезією та гіпостезією або ж проявляються у вигляді гострого синдрому гортанно-глоткової дизестезії. Цей гострий синдром, частота прояву якого за оціночними даними дорівнює від 1 до 2 %,  характеризується суб’єктивним відчуттям дисфагії або диспное/відчуття ядухи без жодних об’єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (не супроводжується ціанозом або гіпоксією); або ларингоспазму, або бронхоспазму (без стридору або свистячого дихання); спазмом щелепи, порушенням чутливості язика, дизартрією та відчуттям здавленості у груднині.

Хоча  у  таких випадках  призначалися антигістамінні препарати та бронходилататори, ці симптоми швидко минають, навіть при відсутності лікування. Продовження часу інфузії протягом наступних курсів сприяє зменшенню частоти проявів даного синдрому                    (див. розділ «Особливості застосування»).

Спостерігалися й інші симптоми: спазми щелеп, м’язовий спазм, мимовільні скорочення м’язів, міоклонуси, розлади координації рухів, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги, стискування глотки або грудної клітки, пригніченість, дискомфорт та біль. Більше того, одночасно або окремо може виникати пошкодження краніальних нервів у вигляді птозу повік, диплопії, афонії, дисфонії, хрипоти, що іноді називають паралічем голосових зв’язок, дизестезії язика або дизартрії, яку іноді називають афазією, невралгії трійчастого нерва, болю в обличчі або очах, зниження гостроти зору, розладів поля зору.

Інші неврологічні симптоми, такі як дизартрія, втрата сухожильних рефлексів та симптом Лермітта, спостерігалися під час лікування оксаліплатином. Також були поодинокі випадки невриту зорового нерва.

Досвід післяреєстраційного застосування з невідомою частотою виникнення: судоми, ларингоспазм.

Гастроінтестинальні розлади.

Таблиця 10

Частота у пацієнтів (%), за ступенями

 

Показане лікування або профілактичний прийом потужних протиблювальних засобів.

Тяжкий пронос/блювання можуть призвести до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечнику, закупорки кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та ниркової недостатності, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з                           5-ФУ.

Гепатобіліарні розлади.

Дуже рідко: синдром обструкції синусоїдів печінки, відомий також як венооклюзійний печінковий синдром, або патологічні відхилення, пов’язані з ним, які включають пеліоз печінки, вузлову регенеративну гіперплазію та перисинусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ.

 

 

 

Розлади з боку нирок та сечовидільної  системи.

Дуже рідко: гострий тубулярний некроз, гострий інтерстиціальний нефрит і гостра ниркова недостатність.  

 

Термін придатності. 2 роки.

Після відкриття флакона 

Кожен флакон призначений для одного використання і його слід використати негайно після відкриття. Якщо препарат не застосовується негайно, за тривалість та умови його зберігання відповідає користувач.

Після додавання препарату в розчин для інфузії

З мікробіологічної точки зору в такому вигляді лікарський препарат слід використати негайно. Якщо препарат не застосовується негайно, за тривалість та умови його зберігання відповідає користувач.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Не заморожувати.

Після розведення 5 % розчином глюкози фізико-хімічна стабільність розчину зберігається протягом 48 годин при температурі від 2°C до 8 °C або протягом 24 годин при температурі

25 °C.

Проте, з мікробіологічної точки зору, готовий розчин слід використати одразу. Якщо розчин не був введений одразу ж після приготування, відповідальність за дотримання  умов та терміну зберігання несе виключно спеціаліст, що застосовує розчин. Термін зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі від 2 °C до 8 °C, якщо розведення проводилось із дотриманням правил асептики, в контрольованих та стандартизованих умовах.

Препарат призначений для одноразового застосування. Інфузійний розчин слід використати негайно. Невикористаний розчин потрібно утилізувати.

 

Несумісність.

Не застосовувати розчинники, які не вказані у розділі «Спосіб застосування та дози».

Не змішувати в одній ємності або системі для інфузій з іншими препаратами.

Лужні розчини та препарати негативно впливають на стабільність оксаліплатину. Тому не слід застосовувати оксаліплатин одночасно з лужними лікарськими засобами або середовищами (особливо з 5-ФУ, лужними розчинами, трометамолом та лікарськими засобами, що містять ФК та трометамол як допоміжні  речовини). 

Не розводити сольовими розчинами, що  містять хлориди (включаючи хлориди Са, К та  Na).

Не використовувати ін’єкційні засоби, що містять алюміній.      

 

Упаковка.

По 10 мл або 20 мл, або 40 мл препарату у скляному флаконі, закупореному гумовою пробкою та алюмінієвим обтискним ковпачком, спорядженим кришкою фліп-оф, що забезпечує контроль першого відкриття. 

По 1 флакону у пачці з картону.  

 

Категорія відпуску. За рецептом.

Тільки для застосування в стаціонарі спеціалістами з онкології.

 

Виробник.

МАЙЛАН ЛАБОРАТОРІЗ ЛІМІТЕД (OTL)

MYLAN LABORATORIES LIMITED (OTL)

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Плот № 284-Б, Боммасандра Джігані Лінк Роад, Індастріал Ареа, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 560105, Індія

Plot No. 284-B, Bommasandra Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 560105, India (IND)

 

Заявник.

М.Біотек Лтд

M.Biotech Ltd

 

Місцезнаходження заявника.

Гледстоун Хауз, 77-79 Хай Стріт, Егам ТВ20 9ГИ, Суррей, Велика Британія

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom