СОРАФЕНАТ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

СОРАФЕНАТ

(SORAFENAT)

Склад:

діюча речовина: сорафеніб;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить сорафенібу тозилату 274 мг, що еквівалентно 200 мг сорафенібу;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; натрію лаурилсульфат; натрію кроскармелоза; кальцію карбоксиметилцелюлоза; гіпромелоза; магнію стеарат; Оpadry Pink (02F540001): гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол, заліза оксид червоний  (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки персикового кольору, круглої форми, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «200» з одного боку і «NAT» з іншого.

 

Фармакотерапевтична група. Протипухлинний препарат, інгібітор протеїнкіназ.

Код АТХ L01E X02.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Сорафеніб є мультикіназним інгібітором та демонструє антипроліферативні та антиангіогенні властивості in vitro та in vivo.

Механізм дії та фармакодинамічний вплив

Сорафеніб є мультикіназним інгібітором, що знижує проліферацію пухлинних клітин in vitro. Сорафеніб пригнічує ріст пухлини людських пухлинних ксенотрансплантантів у імуноскомпроментованих мишей шляхом пригнічення ангіогенезу пухлин. Сорафеніб пригнічує активність внутрішньоклітинних кіназ, наявних у пухлинній клітині (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT та FLT-3), та судинної системи пухлини (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 та PDGFR-ß). RAF-кінази є серин/треоніновими кіназами, тоді як c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 та PDGFR-ß є рецепторними тирозинкіназами.

Клінічна ефективність

Клінічну безпеку та ефективність сорафенібу досліджували у пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою (ГЦК), нирковоклітинним раком (НКР) та диференційованим раком щитоподібної залози (ДРЩЗ).

Гепатоцелюлярна карцинома

Дослідження 3 (дослідження 100554) було міжнародним багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим дослідженням фази ІІІ за участю 602 пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою. Демографічні дані та характеристики захворювання були порівнянними у групах застосування сорафенібу та плацебо за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG) (статус 0: 54 % порівняно з 54 %; статус 1: 38 % порівняно з 39 %; статус 2: 8 % порівняно зі 7 %), стадіями TNM (стадія I: < 1 % порівняно з < 1 %; стадія II: 10,4 % порівняно з 8,3 %; стадія III: 37,8 % порівняно зі      43,6 %; стадія IV: 50,8 % порівняно з 46,9 %) та стадіями BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer stagе) (стадія B: 18,1 % порівняно з 16,8 %; стадія C: 81,6 % порівняно з 83,2 %; стадія D: < 1 % порівняно з 0 %).

Дослідження було завершено після того, як у рамках запланованого проміжного аналізу загальної виживаності (ЗВ) були досягнуті критерії підтвердження ефективності. Результати цього дослідження засвідчили статистично значущу перевагу застосування сорафенібу порівняно з плацебо щодо ЗВ (відносний ризик (ВР) – 0,69; р = 0,00058, див. таблицю 1). Наявні обмежені дані цього дослідження для пацієнтів з печінковою недостатністю класу В за класифікацією Чайлда – П’ю, до дослідження був включений лише один пацієнт класу С за класифікацією Чайлда – П’ю.

                                                                                                                                  Таблиця 1

Результати дослідження 3 (дослідження 100554) при гепатоцелюлярній карциномі

Параметр ефективності	Сорафеніб (N = 299)	Плацебо (N = 303)	Значення р	ВР (95 % ДI)
Загальна виживаність (ЗВ) (місяців, середнє значення 95 % (ДІ))	46,3 (40,9; 57,9)	34,4 (29,4; 39,4)	0,00058*	0,69 (0,55; 0,87)
Період до прогресування пухлини (ППП) (місяців, середнє значення 95 % ДI)**	24,0   (18,0; 30,0)	12,3   (11,7; 17,1)	0,000007	0,58   (0,45; 0,74)

ДІ – довірчий інтервал.

ВР – відносний ризик, сорафеніб/плацебо.

* Стратифікований логранговий критерій (для проміжного аналізу виживаності, однобічний ccdeкритерій дострокового завершення дослідження альфа = 0,0077).

** Незалежна радіологічна оцінка.

 

У другому (дослідження 4) міжнародному багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні фази ІІІ за участю 226 пацієнтів із прогресивною формою ГЦК оцінювали клінічні переваги сорафенібу. Це дослідження, що проводилося у Китаї, Кореї та Тайвані, підтвердило висновки дослідження 3 щодо позитивного профілю переваги/ризик застосування сорафенібу (ВР (ЗВ): 0,68; p = 0,01414).

За попередньо визначеними стратифікованими факторами (статус ECOG, наявність або відсутність макроскопічних судинних інвазій та/або позапечінкового розповсюдження пухлини) у обох дослідженнях (3 і 4) зафіксовано статистично значущу перевагу застосування сорафенібу порівняно з плацебо щодо ЗВ. Дані пошукового субгрупового аналізу дають змогу припустити, що пацієнти з віддаленими метастазами на етапі включення отримували менш виражений терапевтичний ефект.

Нирковоклітинний рак

Безпеку та ефективність застосування препарату Сорафенат при лікуванні розповсюдженого нирковоклітинного раку (НКР) вивчали у двох клінічних дослідженнях.

Дослідження 1 (дослідження 11213) було багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим та плацебоконтрольованим дослідженням фази ІІІ за участю 903 пацієнтів. У дослідження були включені тільки пацієнти з НКР та низьким або середнім ризиком за класифікацією MSKCC (Меморіальний онкологічний центр Слоана-Кеттеринга). Первинними кінцевими точками були ЗВ та виживаність без прогресування (ВБП).

Приблизно половина пацієнтів мала статус 0 за шкалою ECOG і половина пацієнтів знаходилася у групі з низьким ризиком за класифікацією MSKCC. ВБП визначали шляхом сліпої незалежної радіологічної оцінки з використанням критеріїв RECIST (критерії оцінки відповіді при солідних пухлинах). ВБП визначали за 342 подіями на 769 пацієнтах. Середній показник ВБП склав 167 днів для пацієнтів, яких було рандомізовано в групу сорафенібу, порівняно з 84 днями у пацієнтів із групи плацебо (HR = 0,44; 95 % ДІ: 0,35-0,55; р < 0,000001). Вік, прогнозований ступінь ризику MSKCC, статус ECOG та проведення попередньої терапії не впливали на ефект лікування.

Проміжний аналіз (другий проміжний аналіз) ЗВ було проведено за 367 летальними випадками на 903 пацієнтах. Номінальне значення альфа для цього аналізу становило 0,0094. Медіана виживаності становила 19,3 місяця для пацієнтів, рандомізованих у групу сорафенібу, порівняно з 15,9 місяця для пацієнтів групи плацебо (ВР = 0,77; 95 % ДІ: 0,63 – 0,95; p = 0,015). На момент даного аналізу приблизно 200 пацієнтів перейшли з групи плацебо до групи відкритого застосування сорафенібу.

Дослідження 2 проводили як дослідження фази ІІ з вивчення відміни терапії у пацієнтів з метастазуючими злоякісними пухлинами, включаючи нирковоклітинний рак. Пацієнти зі встановленим захворюванням, які отримували терапію сорафенібом, були рандомізовані в групу плацебо або продовжили терапію сорафенібом. ВБП з НКР була значно довшою у групі застосування сорафенібу (163 дні), ніж у групі плацебо (41 день) (p = 0,0001; ВР = 0,29).

Диференційований рак щитоподібної залози

Дослідження 5 (дослідження 14295) було багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим та плацебоконтрольованим дослідженням фази ІІІ за участю 417 пацієнтів із рефрактерним до терапії радіоактивним йодом місцеворозповсюдженим або метастатичним прогресуючим диференційованим раком щитоподібної залози (ДРЩЗ). Основним критерієм оцінки була ВБП за результатами незалежної радіологічної оцінки зі застосуванням критеріїв оцінки відповіді при солідних пухлинах RECIST. Додаткові показники ефективності включали ЗВ, рівень пухлинної відповіді та тривалість пухлинної відповіді. Після прогресування пацієнти мали змогу перейти на відкрите застосування сорафенібу.

Усі пацієнти мали активно прогресуюче захворювання, визначене як прогресування протягом 14 місяців після включення до дослідження, та мали рефрактерний до терапії радіоактивним йодом ДРЩЗ. Рефрактерність до терапії радіоактивним йодом визначалася відсутністю поглинання йоду за даними сканування, або накопичення дози радіоактивного йоду ³ 22,2 ГБк, або прогресуванням після терапії радіоактивним йодом протягом 16 місяців після включення, або після кожних двох терапій радіоактивним йодом, проведених з інтервалом 16 місяців.

Вихідні демографічні дані та характеристики захворювання були порівнянними у двох групах терапії. Метастази спостерігалися у пацієнтів у легенях – у 86 %, у лімфатичних вузлах – у 51 % та в кістках – у 27 %. Середня кумулятивна активність терапії радіоактивним йодом, проведеної до включення у дослідження, становила 14,8 ГБк.     56,8 % пацієнтів з популяції дослідження мали папілярний рак, 25,4 % – фолікулярний рак та 9,6 % – низькодиференційований рак.

Медіана ВБП становила 10,8 місяця у групі застосування сорафенібу порівняно з 5,8 місяця у групі плацебо (ВР = 0,587; ДІ: 0,454; 0,758; р < 0,0001). Вплив сорафенібу на показник ВБП не залежав від географічного регіону, віку пацієнта до або від 60 років, статі, гістологічного субтипу та наявності або відсутності метастазів у кістки.

Згідно з аналізом ЗВ, проведеним через 9 місяців після закінчення збору даних для остаточного аналізу ВБП, не відзначено статистично значущих відмінностей загальних показників виживаності в обох терапевтичних групах (ВР = 0,884; 95 % ДІ: 0,633; 1,236; значення р = 0,236). Медіана ЗВ не була досягнута для сорафенібу та становила 36,5 місяця для плацебо. 157 (75 %) пацієнтів, рандомізованих у контрольну групу, перейшли на відкрите застосування сорафенібу, а в групі, що отримувала сорафеніб, відкрите застосування розпочав 61 пацієнт (30 %).

Середня тривалість терапії у подвійному сліпому періоді становила 46 тижнів (інтервал 0,3–135) для пацієнтів, які отримували сорафеніб, і 28 тижнів (інтервал 1,7–132) для пацієнтів, які отримували плацебо.

Згідно з RECIST, не спостерігалося повної відповіді (ПВ). Загальна частота відповіді [ПВ + часткова відповідь (ЧВ)] згідно з незалежною радіологічною оцінкою була вищою у групі застосування сорафенібу (24 пацієнти; 12,2 %) порівняно з групою застосування плацебо (1 пацієнт; 0,5 %), однобічне значення р < 0,0001. Середня тривалість відповіді становила 309 днів (95 % ДІ: 226; 505 днів) у пацієнтів, які застосовували сорафеніб та мали часткову відповідь.

Ретроспективний субгрупний аналіз максимального розміру пухлин свідчив на користь терапевтичного впливу сорафенібу на показник ВБП порівняно з плацебо для пацієнтів із максимальним розміром пухлин 1,5 см або більше [ВР 0,54 (95 % ДІ: 0,41-0,71)] в той час як кількісно нижчий вплив спостерігався у пацієнтів з максимальним розміром пухлин менше ніж 1,5 см [ВР 0,87 (95 % ДІ: 0,40-1,89)].

Ретроспективний субгрупний аналіз симптомів тиреоїдної карциноми на етапі включення свідчив на користь терапевтичного впливу сорафенібу на показник ВБП порівняно з плацебо для пацієнтів із виявленими симптомами або без виявлених симптомів. ВР показника ВБП становив 0,39 (95 % ДІ: 0,21-0,72) для пацієнтів із виявленими симптомами на етапі включення та 0,60 (95 % ДІ: 0,45-0,81) для пацієнтів без виявлених симптомів на етапі включення.

Подовження інтервалу QT

У процесі дослідження фармакологічних властивостей при клінічному використанні вимірювання QT/QTc фіксувалися у 31 пацієнта на етапі включення (попереднє лікування) та після терапії. Після одного 28-денного циклу лікування при максимальній концентрації (С_max) сорафенібу QTcВ подовжувалося на 4 ± 9 мс та QTcF на 9 ± 18 мс порівняно з плацебо на етапі включення. Не спостерігалося QTcВ або QTcF > 500 мс під час моніторингу ЕКГ після лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Педіатричні пацієнти

Європейська медична агенція відклала зобов’язання щодо подання результатів досліджень в усіх підгрупах представників дитячої популяції з раком нирки та нирковоклітинним раком (за винятком нейробластоми, нефробластоматозу, світлоклітинної саркоми, мезобластичної нефроми, ниркової медулярної карциноми та рабдоїдної пухлини нирки) та гепатоцелюлярною карциномою і карциномою внутрішньопечінкових жовчних проток (за винятком гепатобластоми) диференційованого раку щитоподібної залози (для ознайомлення з інформацією щодо застосування лікарського засобу дітям див. розділ «Діти»).

Фармакокінетика.

Всмоктування і біодоступність

Після прийому таблеток сорафенібу його середня відносна біодоступність становить      38-49 % порівняно з розчином для перорального застосування. Абсолютна біодоступність невідома.

Після перорального прийому С_max сорафенібу у плазмі крові досягається приблизно через 3 години. При застосування з їжею з високим вмістом жиру абсорбція знижувалася на     30 % порівняно із прийомом натще.

Середня С_max і площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) збільшуються менш ніж пропорційно при дозах понад 400 мг, які застосовують перорально 2 рази на добу. Зв’язування з білками плазми крові in vitro становить 99,5 %.

Багаторазове застосування сорафенібу упродовж 7 діб порівняно з одноразовим прийомом призводить до збільшення його накопичення у 2,5–7 разів. Рівноважні концентрації сорафенібу у плазмі крові досягаються у межах 7 діб його застосування, при цьому відношення С_max до найнижчої концентрації становить менше 2.

Оцінку рівноважних концентрацій сорафенібу після застосування препарату Сорафенат у дозі 400 мг 2 рази на добу проводили у пацієнтів з ДРЩЗ, НКР та ГЦК. Середня рівноважна концентрація у хворих з ДРЩЗ була у 1,8 раза вища, ніж у пацієнтів з ГЦК, і у 2,3 раза вища за концентрацію, зафіксовану у хворих з НКР. Причина підвищення концентрації сорафенібу у пацієнтів з ДРЩЗ невідома.

Метаболізм та виведення

Період напіввиведення сорафенібу становить приблизно 25-48 годин. Сорафеніб переважно підлягає окиснювальному метаболізму в печінці з участю CYP3A4 і глюкуронізації з участю UGT1A9. Кон’югати сорафенібу можуть розщеплюватися у шлунково-кишковому тракті мікроорганізмами з глюкуронідазною активністю, що сприяє повторній реабсорбції некон’югованої активної субстанції. Одночасне застосування із неоміцином вказувало на взаємодію у межах даного процесу та зниження середньої біодоступності сорафенібу на 54 %.

У стані рівноваги приблизно 70-85 % циркулюючих у плазмі крові похідних сорафенібу є сорафенібом у незміненому вигляді. Вісім метаболітів сорафенібу були ідентифіковані, з них п’ять були виявлені у плазмі крові. Основний метаболіт сорафенібу у плазмі крові – N-оксид піридину – показав in vitro порівняну зі сорафенібом активність. У стані рівноваги цей метаболіт становить приблизно 9-16 % від усіх циркулюючих метаболітів.

Після перорального застосування розчину сорафенібу в дозі 100 мг 96 % дози виводилося упродовж 14 днів, причому 77 % дози екскретувалося з калом, а 19 % – зі сечею у вигляді глюкуронідованих метаболітів. Немодифікований сорафеніб, що становив 51 % дози, був виявлений у випорожненнях, а не у сечі, вказуючи на те, що екскреція з жовчю незміненої активної субстанції може сприяти виведенню сорафенібу.

Фармакокінетика в особливих популяціях

Аналіз демографічних даних свідчить про те, що немає потреби у корекції дози препарату залежно від віку (до 65 років) або статі пацієнтів.

Педіатричні пацієнти

Досліджень фармакокінетики сорафенібу у педіатричних пацієнтів не проводилися.

Расова приналежність

Відсутня клінічно значуща різниця у фармакокінетиці між представниками європеоїдної та монголоїдної рас.

Ниркова недостатність

У процесі 4 досліджень фази І стаціонарна експозиція сорафенібу була подібною у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня та у пацієнтів із нормальною функцією нирок. У процесі дослідження фармакологічних властивостей при клінічному застосуванні (одноразова доза сорафенібу становить 400 мг) не спостерігалося взаємозв’язку між розподілом сорафенібу та функцією нирок у пацієнтів із нормальною функцією нирок, з нирковою недостатністю легкого, середнього та тяжкого ступеня. Відсутні дані для пацієнтів, які потребують діалізу.

Пацієнти з печінковою недостатністю

У пацієнтів з ГЦК з печінковою недостатністю класу А або В (легкого або середнього ступеня) за класифікацією Чайлда – П’ю значення експозиції були порівнянними та знаходилися у межах діапазонів, що спостерігалися у пацієнтів без печінкової недостатності. Фармакокінетика (ФК) сорафенібу у пацієнтів без ГЦК з печінковою недостатністю класу А або В була подібною до ФК у здорових добровольців. Відсутні дані щодо пацієнтів з печінковою недостатністю класу C (тяжкого ступеня) за класифікацією Чайлда-П’ю. Сорафеніб виводиться переважно печінкою, тому експозиція може збільшуватися у даної категорії пацієнтів.

Доклінічні дані з безпеки

Було отримано позитивні результати на кластогенність у тестовій системі клітин ссавців in vitro (Chinese Hamster Ovaries), де спостерігали метаболічну активність. При проведенні тесту Еймса та у тестовій системі in vivo (Mouse Micronucleus Assay) сорафеніб не показав мутагенної дії. Проміжний продукт синтезу сорафенібу, який міститься також у складі активної субстанції в незначних кількостях (< 0,15 %), показав позитивний результат при проведенні бактеріального тесту на мутагенність in vitro (тест Еймса).

Дослідження канцерогенності сорафенібу не проводили.

Окремі доклінічні дослідження впливу сорафенібу на фертильність не проводили. Проте можна очікувати небажаний ефект на чоловічу та жіночу фертильність, оскільки результати досліджень застосування повторних доз лікарського засобу у тварин показали зміни у чоловічих та жіночих статевих органах при експозиції, що була нижче очікуваної клінічної експозиції (ґрунтуючись на показниках AUC). Типовими змінами у щурів були ознаки дегенерації та ретардації яєчок, придатків яєчок, простати та сім’яних пухирців. У самок щурів виявляли центральний некроз жовтого тіла (Corpus luteum) та порушення формування фолікул у яєчниках. У собак виявляли дегенерацію яєчок та олігоспермію.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК)

Сорафенат призначають для лікування пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою.

Нирковоклітинний рак (НКР)

Сорафенат призначають для лікування пацієнтів з розповсюдженою формою нирково-клітинного раку, які попередньо отримували базове лікування інтерфероном-альфа або інтерлейкіном-2 або які не підходять для такого лікування.

Диференційований рак щитоподібної залози (ДРЩЗ)

Сорафенат призначають для лікування пацієнтів із місцеворозповсюдженим або метастатичним, прогресуючим, диференційованим раком (папілярний/фолікулярний/із клітин Гюртля) щитоподібної залози, рефрактерним до лікування радіоактивним йодом.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до сорафенібу або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Препарат протипоказаний при одночасному призначенні з карбоплатином та паклітакселом хворим із плоскоклітинним раком легенів (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Індуктори метаболічних ферментів

Застосування рифампіцину протягом 5 днів до застосування одноразової дози сорафенібу зумовило зниження AUC сорафенібу в середньому на 37 %. Інші індуктори цитохрому CYP3A4 та/або глюкуронідації (наприклад, препарати, що містять екстракт трави звіробою, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал та дексаметазон) також можуть підвищувати метаболізм сорафенібу та відповідно знижувати концентрацію сорафенібу.

Інгібітори цитохрому CYP3A4

Кетоконазол, потужний інгібітор CYP3A4, що вводили 1 раз на добу упродовж 7 днів здоровим добровольцям, не змінював середній показник AUC після одноразової дози      50 мг сорафенібу. Ці дані свідчать про те, що клінічно значущі взаємодії сорфенібу з інгібіторами CYP3A4 є малоймовірними.

Субстрати CYP2B6, CYP2C8 та CYP2C9

Сорафеніб пригнічує CYP2B6, CYP2C8 та CYP2C9 in vitro з порівняною інтенсивністю. Проте в клінічних фармакокінетичних дослідженнях одночасний прийом сорафенібу     400 мг 2 рази на добу разом із циклофосфамідом, субстратом CYP2B6, або паклітакселом, субстратом CYP2C8, не показав клінічно значущого інгібування. Ці дані вказують на те, що сорафеніб при застосуванні в рекомендованій дозі 400 мг 2 рази на добу не є інгібітором in vivo CYP2B6 або CYP2C8.

Крім того, одночасний прийом сорафенібу і варфарину (субстрат CYP2C9) не призвів до зміни середніх значень протромбінового часу/міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) порівняно з плацебо. Тому можна очікувати, що ризик клінічно значущого інгібування сорафенібом in vivo субстрату CYP2C9 є низьким. Проте рекомендується регулярне визначення МНВ всім хворим, які одержують супутню терапію варфарином або фенпрокумоном (див. розділ «Особливості застосування»).

Субстрати CYP3А4, CYP2D6 та CYP2C19

Одночасний прийом сорафенібу та мідазоламу, декстраметаморфану або омепразолу, які є субстратами цитохрому CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, не вплинув на експозицію зазначених препаратів. Це свідчить про те, що сорафеніб не є ані інгібітором, ані індуктором цих ізоензимів цитохрому P450. Тому клінічно значущі взаємодії сорафенібу зі субстратами цих ферментів є малоймовірними.

Субстрати UGT1A1 та UGT1A9

In vitro сорафеніб пригнічує глюкуронізацію шляхом впливу на субстрати UGT1A1 та UGT1A9. Клінічна значущість цих даних дотепер невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

In vitro дослідження індукції ензимів CYP

Активність CYP1А2 і CYP3А4 не змінилася після терапії культивованими людськими гепатоцитами зі сорафенібом; малоймовірно, що сорафеніб є індуктором CYP1А2 і CYP3А4.

Субстрати Р-глікопротеїну

In vitro сорафеніб пригнічує транспортний протеїн Р-глікопротеїн. Підвищені плазмові концентрації субстратів Р-глікопротеїну, таких як дигоксин, не можна виключати при одночасному застосуванні сорафенібу.

Комбінація з іншими антинеопластичними засобами

Під час клінічних досліджень сорафеніб застосовували разом із різними антинеопластичними засобами, включаючи гемцитабін, цисплатин, оксаліплатин, паклітаксел, карбоплатин, капецитабін, доксорубіцин, іринотекан, доксетаксель, циклофосфамід у стандартному режимі дозування. Сорафеніб не має клінічно значущого ефекту на фармакокінетику гемцитабіну, цисплатину, карбоплатину, оксаліплатину або циклофосфаміду.

Паклітаксел/карбоплатин

·         Застосування паклітакселу (225 мг/м²) і карбоплатину (AUC = 6) зі сорафенібом (≤ 400 мг 2 рази на добу) з триденною перервою у дозуванні сорафенібу (два дні до та у день застосування паклітакселу/карбоплатину) не мало значного впливу на фармакокінетику паклітакселу.

·         Одночасне застосування паклітакселу (225 мг/м² один раз кожні три тижні) і карбоплатину (AUC = 6) зі сорафенібом (≤ 400 мг 2 рази на добу без перерви у дозуванні сорафенібу) спричиняло підвищення розподілу сорафенібу на 47 %, плаклітакселу – на 29 % та 6-ОН плаклітакселу на 50 %. Впливу на фармакокінетику карбоплатину не спостерігалося.

Зазначені дані вказують на відсутність необхідності коригування дози плаклітакселу і карбоплатину при одночасному застосуванні зі сорафенібом з триденною перервою у дозуванні сорафенібу (два дні до та у день застосування паклітакселу/карбоплатину). Клінічна значущість підвищення експозиції сорафенібу та паклітакселу при одночасному застосуванні сорафенібу без перерви у дозуванні невідома.

Капецитабін

Одночасне застосування капецитабіну (750-1050 мг/м² 2 рази на добу з 1-го по 14-й день кожен 21 день) та сорафенібу (200 мг або 400 мг 2 рази на добу, тривалий безперервний прийом) не призводило до значних змін в експозиції сорафенібу, але реєструвалося

15-50 % збільшення експозиції капецитабіну та 0-52 % збільшення експозиції 5-FU. Клінічне значення такого незначного/помірного збільшення експозиції капецитабіну та 5-FU при їх одночасному застосуванні зі сорафенібом дотепер невідоме.

Доксорубіцин/іринотекан

Одночасне застосування сорафенібу і доксорубіцину призводить до збільшення AUC доксорубіцину на 21 %. При одночасному застосуванні сорафенібу та іринотекану, активний метаболіт якого SN-38 у подальшому метаболізується з участю UGT1A1, відзначалося збільшення AUC SN-38 на 67-120 % і збільшення AUC іринотекану на 26-42 %. Клінічне значення цих спостережень остаточно не з’ясоване (див. розділ «Особливості застосування»).

Доцетаксел

Супутнє застосування доцетакселу (75 мг/м² або 100 мг/м² 1 раз на добу продовж 21 дня) зі сорафенібом (200 мг або 400 мг 2 рази на добу упродовж 19 днів з 21-денного курсу лікування, початок прийому – другий день курсу), що застосовувався з триденною перервою під час прийому доцетакселу, зумовило підвищення AUC доцетакселу на        36-80 % та зростання його С_max на 16-32 %. Рекомендується з обережністю застосовувати сорафеніб разом із доцетакселом (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив сорафенібу на інші лікарські засоби

Неоміцин. Одночасне застосування неоміцину, несистемного протимікробного лікарського засобу, що застосовується для ерадикації шлунково-кишкової флори, впливає на ентерогепатичну циркуляцію сорафенібу (див. розділ «Фармакологічні властивості») та призводить до зниження експозиції сорафенібу. У здорових добровольців, які застосовували неоміцин протягом 5 днів, середня експозиція сорафенібу була знижена на 54 %. Вплив інших антибіотиків на фармакокінетику сорафенібу не був вивчений, проте, ймовірно, буде залежати від їхньої здатності взаємодіяти з мікроорганізмами з глюкуронідазною активністю.

Лікарські засоби, що спричиняють підвищення рівня рН шлунка

Розчинність сорафенібу у воді залежить від рівня рН: чим більшим є рівень рН, тим гіршою є розчинність. Однак інгібітор протонної помпи омепразол при застосуванні в дозі 40 мг 1 раз на добу протягом 5 днів не спричиняє клінічно значущих змін експозиції одноразової дози сорафенібу. Корекція дози препарату Сорафенат не потрібна.

 

Особливості застосування.

Шкірні токсичні реакції

Найчастішими небажаними реакціями при застосуванні сорафенібу були шкірні реакції у ділянці кінцівок (долонно-підошовний синдром) і висипання. У більшості випадків вони були І і ІІ ступеня тяжкості за загальними критеріями токсичності (СТС) і з’являлися головним чином протягом перших шести тижнів лікування сорафенібом. Для лікування шкірних токсичних реакцій можна використовувати місцеву симптоматичну терапію. У разі необхідності тимчасово припиняти лікування та/або змінювати дозування сорафенібу або, у разі тяжких чи персистувальних шкірних реакцій, терапію сорафенібом потрібно відмінити (див. розділ «Побічні реакції»).

Артеріальна гіпертензія

У пацієнтів, які застосовували сорафеніб, спостерігалася підвищена частота розвитку артеріальної гіпертензії. Артеріальна гіпертензія зазвичай носила легкий або помірний характер, спостерігалася на початку курсу лікування і піддавалася лікуванню стандартними антигіпертензивними препаратами. Слід періодично контролювати артеріальний тиск і, у разі необхідності, при підвищенні артеріального тиску призначати антигіпертензивну терапію. У випадках розвитку тяжкої або стійкої артеріальної гіпертензії або при появі гіпертонічного кризу, незважаючи на проведення адекватної антигіпертензивної терапії, слід розглянути питання про тимчасове або повне припинення лікування сорафенібом (див. розділ «Побічні реакції»).

Аневризми та розшарування артерії

Застосування інгібіторів VEGF у пацієнтів з артеріальною гіпертензією або без неї може спричинити утворення аневризм та/або розшарування артерії. Перед початком застосування лікарського засобу Сорафенат цей ризик потрібно ретельно враховувати у пацієнтів з такими факторами ризику, як артеріальна гіпертензія або аневризма в анамнезі.

Гіпоглікемія

У пацієнтів, які отримували терапію сорафенібом, спостерігалося зниження рівня глюкози у крові, у деяких випадках із клінічними симптомами та необхідністю госпіталізації внаслідок втрати свідомості. У разі розвитку симптоматичної гіпоглікемії слід тимчасово припинити лікування сорафенібом. У пацієнтів із цукровим діабетом потрібно регулярно перевіряти рівень глюкози у крові для оцінки необхідності зміни дозування протидіабетичних лікарських засобів.

Кровотечі

У пацієнтів, які застосовували сорафеніб, спостерігалася підвищена частота розвитку артеріальних кровотеч. При появі будь-якої кровотечі, що вимагає медичного втручання, рекомендується розглянути питання про тимчасове припинення лікування сорафенібом (див. розділ «Побічні реакції»).

Ішемія та/або інфаркт міокарда

У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (дослідження 1) частота розвитку пов’язаних з лікуванням випадків ішемії/інфаркту міокарда була вищою у групі, яка отримувала терапію сорафенібом (4,9 %), порівняно з такою у групі плацебо (0,4 %). У дослідженні 3 випадки ішемії/інфаркту міокарда виникали з частотою 2,7 % у групі, де застосовували сорафеніб, порівняно з 1,3 % у плацебо-групі. Пацієнти з гострим коронарним синдромом або нещодавно перенесеним інфарктом міокарда були виключені з цих досліджень. При виникненні ішемії та/або інфаркту міокарда слід тимчасово або остаточно припинити терапію сорафенібом (див. розділ «Побічні реакції»).

Подовження інтервалу QT

Сорафеніб може спричиняти подовження інтервалу QT/QTc (див. розділ «Фармакологічні властивості»), що може бути причиною підвищеного ризику шлуночкових аритмій. Слід з обережністю застосовувати сорафеніб пацієнтам із подовженим інтервалом QT або тим, у кого він може розвинутися, наприклад пацієнтам із вродженим синдромом подовженого інтервалу QT, які отримують високі кумулятивні дози антрациклінів, застосовують певні протиаритмічні засоби або інші лікарські засоби з відомою здатністю подовжувати інтервал QT, та пацієнтам із розладами електролітного балансу, такими як гіпокаліємія, гіпокальціємія або гіпомагнезіємія. При застосуванні сорафенібу таким пацієнтам необхідно проводити періодичний контроль рівня електролітів плазми крові (магній, калій, кальцій).

Перфорації шлунково-кишкового тракту

Про розвиток перфорацій шлунково-кишкового тракту як побічної дії, яка виникає нечасто, повідомлялось у менш ніж 1 % пацієнтів, які отримували терапію сорафенібом. У деяких випадках вони не були пов’язані з наявністю внутрішньочеревної пухлини. При появі перфорацій терапію сорафенібом слід припинити (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром лізису пухлини (СЛП)

Під час постмаркетингового спостереження за пацієнтами, які застосовували сорафеніб, повідомлялося про випадки СЛП, деякі з них були летальними. Фактори ризику розвитку СЛП включають високе пухлинне навантаження, наявну хронічну ниркову недостатність, олігурію, зневоднення, артеріальну гіпотензію та кислу реакцію сечі. За станом таких пацієнтів слід уважно спостерігати та негайно лікувати за клінічними показаннями, також потрібно розглянути можливість профілактичної гідратації.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Відсутні дані щодо пацієнтів з печінковою недостатністю класу C (тяжкого ступеня) за класифікацією Чайлда-П’ю. Експозиція може бути підвищена у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня, оскільки сорафеніб виводиться переважно печінкою (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Спосіб застосування та дози»).

Одночасне застосування з варфарином

При одночасному застосуванні варфарину і сорафенібу у деяких пацієнтів повідомлялося про нечасті епізоди кровоточивості або підвищення МНВ. При одночасному застосуванні варфарину і сорафенібу необхідно регулярно контролювати протромбіновий час, МНВ, спостерігати за клінічними епізодами кровотеч, якщо такі виникнуть (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Ускладнення при загоєнні ран

Не проводили окремих досліджень щодо впливу сорафенібу на загоєння ран. У разі проведення великих хірургічних втручань рекомендується тимчасове припинення терапії сорафенібом. Кількість клінічних спостережень, що стосуються відновлення прийому сорафенібу після хірургічних втручань, незначна. Тому рішення про відновлення терапії препаратом після великих хірургічних втручань має ґрунтуватися на клінічній оцінці післяопераційного періоду.

Пацієнти літнього віку

Повідомлялося про випадки ниркової недостатності. Слід проводити моніторинг функції нирок.

Медикаментозні взаємодії

Рекомендується з обережністю застосовувати сорафеніб зі сполуками, що метаболізуються/ виводяться переважно за допомогою UGT1A1 (наприклад, іринотекан) або UGT1A9 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рекомендується з обережністю застосовувати сорафеніб та доцетаксел (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування неоміцину або інших антибіотиків, що спричиняє значне порушення екологічного балансу шлунково-кишкової мікрофлори, може призвести до зниження біодоступності сорафенібу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Перед початком курсу лікування антибіотиками слід прийняти до уваги ризик зниження концентрації сорафенібу.

Підвищений рівень летальності зафіксовано у пацієнтів із плоскоклітинним раком легень при застосуванні сорафенібу у комбінації з хіміотерапевтичними засобами, що містять платину. У двох рандомізованих дослідженнях пацієнтів із недрібноклітинним раком легень у підгрупі пацієнтів з плоскоклітинним раком легень, які отримували терапію сорафенібом додатково до терапії карбоплатином/паклітакселом, загальний показник виживаності становив 1,81 (95 % ДІ 1,19; 2,74) та додатково до терапії гемцитабіном/цисплатином – 1,22 (95 % ДІ 0,82; 1,80). Відсутнє домінування окремих причин летальності, але підвищена частота дихальної недостатності, кровотечі та побічні реакції, викликані інфекціями, спостерігалися у пацієнтів, які отримували сорафеніб додатково до хіміотерапевтичних засобів, що містять платину.

Застереження щодо окремих захворювань

Диференційований рак щитоподібної залози (ДРЩЗ)

Лікарю рекомендовано провести ретельну оцінку прогнозу для кожного пацієнта, беручи до уваги максимальний розмір патологічних змін (див. розділ «Фармакологічні властивості»), пов’язані зі захворюванням симптоми (див. розділ «Фармакологічні властивості») та швидкість прогресування перед початком терапії. Вивчення підозрюваних побічних реакцій може вимагати тимчасового припинення застосування або зниження дози сорафенібу. У процесі дослідження (див. розділ «Фармакологічні властивості») 37 % пацієнтів припинили застосування і 35 % мали зниження дозування у першому циклі терапії сорафенібом. Зниження дози було частково успішним для полегшення побічних реакцій. Тому рекомендовано проведення повторної оцінки співвідношення користь/ризик сорафенібу, беручи до уваги протипухлинну активність та переносимість.

Кровотечі при ДРЩЗ

Пацієнтам із ДРЩЗ перед початком терапії сорафенібом слід провести локалізовану терапію трахеальної, бронхіальної та езофагеальної інфільтрації через потенційний ризик розвитку кровотечі.

Гіпокальціємія при ДРЩЗ

При застосуванні сорафенібу пацієнтам із ДРЩЗ рекомендоване ретельне спостереження за рівнем кальцію у крові. У процесі клінічних досліджень гіпокальціємія спостерігалася найчастіше і перебіг її був найтяжчий у пацієнтів з ДРЩЗ, особливо у пацієнтів з гіпопаратиреоїдизмом в анамнезі порівняно з пацієнтами з нирковоклітинним раком або гепатоцелюлярною карциномою. Гіпокальціємія ІІІ і IV ступеня спостерігалася у 6,8 % та 3,4 % пацієнтів з ДРЩЗ, які застосовували сорафеніб (див. розділ «Побічні реакції»). Тяжку гіпокальціємію слід коригувати для попередження ускладнень, таких як подовження інтервалу QT або піруетна тахікардія (torsade de pointes) (див. підрозділ «Подовження інтервалу QT»).

Супресія тиреотропного гормону при ДРЩЗ

У процесі дослідження у пацієнтів, які застосовували сорафеніб, початковий рівень тиреотропного гормону (ТТГ) був менше 0,5 мОД/л. У пацієнтів з ДРЩЗ, які отримують терапію сорафенібом, рекомендується здійснювати контроль рівня ТТГ.

Нирковоклітинний рак

Пацієнти з високим ризиком згідно з прогностичною групою Меморіального онкологічного центру Слоана-Кеттеринга (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) не були включені до фази ІІІ клінічного дослідження нирковоклітинного раку (дослідження 1 у розділі «Фармакологічні властивості»), співвідношення користь/ризик сорафенібу для цієї групи пацієнтів не оцінювалося.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить менш ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на мілілітр, тобто практично не містить натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Відсутні дані щодо застосування сорафенібу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, включаючи розвиток мальформацій (див. розділ «Фармакологічні властивості»). У процесі досліджень на щурах сорафеніб та його метаболіти проникали через плаценту; очікується, що сорафеніб спричиняє шкідливий вплив на плід.

Сорафеніб не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків явної необхідності та після ретельної оцінки співвідношення користь для матері та ризик для плода.

Жінки репродуктивного віку мають знати про необхідність використання ефективних засобів контрацепції під час терапії сорафенібом.

Лактація. Невідомо, чи екскретується сорафеніб у грудне молоко людини. У процесі досліджень на тваринах сорафеніб та/або його метаболіти екскретувалися у молоко. Оскільки сорафеніб може негативно впливати на ріст та розвиток немовлят (див. розділ «Фармакологічні властивості»), слід розглянути питання про припинення грудного вигодовування під час терапії сорафенібом.

Фертильність. Результати досліджень на тваринах вказують на те, що сорафеніб може знижувати фертильність у жінок та чоловіків (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Контрацепція

Жінки. Застосування лікарського засобу Сорафенат може спричинити шкідливий вплив на плід при застосуванні вагітними жінками. Жінки репродуктивного віку мають знати про необхідність використання ефективних засобів контрацепції під час терапії препаратом та протягом 6 місяців після застосування останньої дози лікарського засобу Сорафенат.

Чоловіки. На основі даних генотоксичності та даних репродуктивних досліджень на тваринах чоловіки, партнерки яких є жінками репродуктивного віку або вагітними, мають знати про необхідність використання ефективних засобів контрацепції під час терапії препаратом Сорафенат та протягом 3 місяців після застосування останньої дози даного лікарського засобу.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не проводилося вивчення впливу сорафенібу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Про випадки впливу сорафенібу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не повідомлялося.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування має проходити під спостереженням лікаря із досвідом протиракової терапії.

Дозування

Рекомендована добова доза сорафенібу для дорослих становить 400 мг (2 таблетки по   200 мг) 2 рази на добу (еквівалентно загальній добовій дозі 800 мг).

Курс лікування повинен тривати до тих пір, поки відзначається клінічна ефективність препарату або до появи тяжких токсичних реакцій.

Коригування дозування

Вивчення підозрюваних побічних реакцій може потребувати тимчасового припинення терапії або зниження дози сорафенібу.

У разі необхідності зниження дози під час терапії ГКЦ та НКР доза препарату Сорафенат може бути знижена до 2 таблеток по 200 мг сорафенібу 1 раз на добу (див. розділ «Особливості застосування»).

Якщо зниження дози необхідне під час терапії ДРЩЗ, доза препарату Сорафенат може бути знижена до 600 мг сорафенібу на добу з розділеним застосуванням (2 таблетки по 200 мг і 1 таблетка по 200 мг з інтервалом застосування 12 годин).

Якщо необхідне додаткове зниження дози, то дозу препарату Сорафенат можна зменшити до 400 мг сорафенібу на добу з розділеним застосуванням (2 таблетки по 200 мг з інтервалом застосування 12 годин). За необхідності можливе подальше зниження дози до 1 таблетки по 200 мг на добу. Після поліпшення негематологічних побічних реакцій дозу препарату Сорафенат можна збільшувати.

Пацієнти літнього віку

Немає необхідності коригування дози пацієнтам літнього віку (віком від 65 років).

Ниркова недостатність

Немає необхідності в коригуванні дози пацієнтам з нирковою недостатністю легкого, середнього та тяжкого ступеня. Відсутні дані для пацієнтів, які потребують діалізу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Рекомендовано проводити моніторинг балансу рідини та електролітів пацієнтам з нирковою дисфункцією.

Печінкова недостатність

Немає необхідності в коригуванні дози пацієнтам з печінковою недостатністю класу А або В (легкого або середнього ступеня) за класифікацією Чайлда-П’ю. відсутні дані щодо пацієнтів з печінковою недостатністю класу C (тяжкого ступеня) за класифікацією Чайлда -П’ю (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»).

 

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Рекомендується приймати сорафеніб без вживання їжі або з їжею з низьким/середнім вмістом жиру. Якщо пацієнт має намір приймати їжу з високим вмістом жиру, то таблетку сорафенібу слід прийняти щонайменше за 1 годину до вживання їжі або через 2 години після їди. Таблетку слід запити склянкою води.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Сорафенат дітям не встановлені. Дані відсутні.

Передозування.

Специфічної терапії при передозуванні сорафенібом не існує.

Найвища доза сорафенібу, що досліджувалась клінічно, становить 800 мг 2 рази на добу. До побічних реакцій, що спостерігалися при цій дозі, належали в основному діарея та шкірні реакції. У разі підозри на передозування застосування сорафенібу слід призупинити та, у разі необхідності, призначити симптоматичну терапію.

 

Побічні реакції.

Найбільш важливими серйозними побічними реакціями були інфаркт міокарда/ішемія, перфорації шлунково-кишкового тракту, медикаментозний гепатит, кровотечі, артеріальна гіпертензія/гіпертонічний криз.

Найчастішими побічними реакціями були діарея, втомлюваність, інфекційні захворювання, алопеція, долонно-підошовний синдром (відповідає синдрому долонно-підошовної еритродизестезії згідно з класифікацією MedDRA) та висипання.

Побічні реакції, що спостерігалися у процесі багатоцентрових клінічних досліджень або у післяреєстраційний період, наведено у таблиці 2 за системами органів (згідно з класифікацією MedDRA) і частотою. Частота визначається таким чином: дуже часто (³1/10), часто (³1/100 до <1/10), нечасто (³ 1/1000 до <1/100), рідко (³1/10000 до <1/1000), частота невідома (не може бути встановлено з наявних даних).

У кожній групі побічні реакції представлено у порядку зменшення їх серйозності.

 

                                                                                                                                  Таблиця 2

Побічні реакції, що спостерігалися у процесі багатоцентрових клінічних досліджень або у післяреєстраційний період

Системи органів	Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко	Частота невідома
Інфекції та інвазії	інфекції	фолікуліт
З боку крові та лімфатичної системи	лімфопенія	лейкопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія
З боку імунної системи			реакції гіпер-чутливості (включаючи шкірні реакції та кропив’янку, анафілактичні реакції)	ангіо-невротичний набряк
З боку ендокринної системи		гіпотироїдизм	гіпертироїдизм
З боку харчування та метаболізму	анорексія, гіпофосфа-темія	гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпоглікемія	дегідратація		синдром лізису пухлин
Психічні розлади		депресія
З боку нервової системи		периферична сенсорна нейропатія, дисгевзія	оборотна лейко-енцефалопатія*		енцефало-патія°
З боку органів слуху		тинітус
З боку серця		застійна серцева недостатність*, ішемія та інфаркт міокарда*		подовження інтервалу QT
З боку судинної системи	кровотеча (включа-ючи шлунково-кишкову*, дихальних шляхів* та крововилив у мозок), артеріальна гіпертензія	приливи	гіпертонічний криз*		аневризми та розшару-вання артерії
Респіраторні, медіа-стинальні розлади, патологія грудної клітки		ринорея, дисфонія	стани, подібні до інтер-стиціального захворювання легень* (пневмоніт, променевий пневмоніт, гостра дихальна недостатність)
З боку шлунково-кишкового тракту	діарея, нудота, блювання, запор	стоматит (включаючи сухість у ротовій порожнині та глосалгію), диспепсія, дисфагія, гастроезо-фагеальна рефлюксна хвороба	панкреатит, гастрит, перфорації шлунково-кишкового тракту*
Гепато-біліарні розлади			підвищення рівня білірубіну та жовтяниця, холецистит, холангіт	медикамен- тозний гепатит*
З боку шкіри та підшкірної клітковини	сухість шкіри, висипання, алопеція, долонно-підошов-ний синдром**, еритема, свербіж	кератоакантома/ плоскоклітин-ний рак шкіри, ексфоліативний дерматит, акне, відлущування шкіри, гіперкератоз	екзема, мультиформна еритема	реактивація променевих опіків, дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, лейкоцито-кластичний васкуліт, токсичний епідермаль-ний некроліз*
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини	артралгія	міалгія, спазми м’язів		рабдоміоліз
З боку нирок та сечовивід-них шляхів		ниркова недостатність, протеїнурія		нефротичний синдром
З боку репро-дуктивної системи та молочних залоз		еректильна дисфункція	гінекомастія
Розлади загального стану та у місці введення	втомлюва-ність, біль (включаючи біль у ротовій порожнині, абдоміналь-ний біль, біль у кістках, у пухлині та головний біль), гарячка	астенія, грипоподібне захворювання, запалення слизової оболонки
Дослідження	зниження маси тіла, підвищення рівня амілази, підвищення рівня ліпази	транзиторне підвищення рівня трансаміназ	транзиторне підвищення рівня лужної фосфатази у крові, відхилення від норми показників МНВ, відхилення від норми рівня протромбіну

* Побічні реакції можуть мати загрозливі життю або летальні наслідки. Такі явища спостерігалися нечасто або з нижчою частотою, ніж нечасто.

** Долонно-підошовний синдром відповідає синдрому долонно-підошовної еритродизестезії згідно з класифікацією MedDRA.

° Спостерігалися у післяреєстраційний період.

 

Опис окремих побічних реакцій

Застійна серцева недостатність

У процесі клінічних досліджень про застійну серцеву недостатність повідомлялось як про побічну реакцію у 1,9 % пацієнтів, які застосовували сорафеніб (N = 2276). У процесі дослідження 11213 (НКР) побічні реакції, що вказували на застійну серцеву недостатність, спостерігалися у 1,7 % пацієнтів, які застосовували сорафеніб, та у 0,7 % пацієнтів, які отримували плацебо. У процесі дослідження 100554 (ГЦК) такі побічні реакції спостерігалися у 0,99 % пацієнтів, які застосовували сорафеніб, та у 1,1 % пацієнтів, які отримували плацебо.

Додаткова інформація щодо окремих груп пацієнтів

У процесі клінічних досліджень окремі побічні реакції, такі як долонно-підошовний синдром, діарея, алопеція, зниження маси тіла, артеріальна гіпертензія, гіпокальціємія та кератоакантома/плоскоклітинний рак шкіри, спостерігалися з вищою частотою у пацієнтів з диференційованим раком щитоподібної залози порівняно з пацієнтами з нирковоклітинним раком або гепатоцелюлярною карциномою.

Відхилення від норми результатів лабораторних досліджень у пацієнтів з ГЦК (дослідження 3) та НКР (дослідження 1)

Дуже часто спостерігалося підвищення рівня ліпази та амілази. Підвищення рівня амілази III і IV ступенів за СТСАЕ спостерігали у 11 % та 9 % пацієнтів групи застосування сорафенібу у дослідженні 1 (НКР) та дослідженні 3 (ГЦК) порівняно зі 7 % та 9 % пацієнтів групи плацебо. Підвищення рівня амілази III і IV ступенів за СТСАЕ спостерігали у 1 % та 2 % пацієнтів групи застосування сорафенібу у дослідженні 1 та дослідженні 3 порівняно з 3 % пацієнтів із групи плацебо. Панкреатит відзначено у 2 з 451 пацієнта, який отримував сорафеніб (IV ступеня за класифікацією СТСАЕ) у дослідженні 1, у 1 з 279 пацієнтів, які отримували сорафеніб у дослідженні 3 (II-го ступеня за СТСАЕ), і в 1 з 451 пацієнта групи плацебо у дослідженні 1 (II ступеня за СТСАЕ).

Гіпофосфатемія була дуже частим розладом і спостерігалася у 45 % і 35 % пацієнтів на тлі терапії сорафенібом порівняно з 12 % і 11 % пацієнтів, які отримували плацебо, у дослідженні 1 і дослідженні 3. Гіпофосфатемія III ступеня за СТСАЕ (1–2 мг/дл) у дослідженні 1 виникала у 13 % пацієнтів групи застосування сорафенібу та у 3 % пацієнтів групи плацебо, у дослідженні 3 виникала у 11 % пацієнтів групи застосування сорафенібу та у 2 % пацієнтів групи плацебо. Не зареєстровано випадків гіпофосфатемії IV ступеня за СТСАЕ (< 1 мг/дл) ні у групі застосування сорафенібу, ні у групі плацебо у дослідженні 1. У дослідженні 3 зареєстровано один випадок у плацебо-групі. Механізм розвитку гіпофосфатемії, пов’язаної із застосуванням сорафенібу, невідомий.

У ³ 5 % пацієнтів групи застосування сорафенібу відзначалася лімфопенія та нейтропенія III або IV ступеня за СТСАЕ.

Гіпокаліємія спостерігалася у 12 % і 26,5 % пацієнтів групи застосування сорафенібу, порівняно зі 7,5 % і 14,8 % пацієнтів, які отримували плацебо, у дослідженні 1 і дослідженні 3. У більшості випадків гіпокаліємія мала легкий характер (I та II ступеня за СТСАЕ). Гіпокаліємія III ступеня (6,0–7,0 мг/дл) відзначалася у 1,1 % та 1,8 % пацієнтів групи застосування сорафенібу та у 0,2 % і 1,1 % пацієнтів групи плацебо. Гіпокаліємія IV ступеня (< 6,0 мг/дл) відзначалася у 1,1 % та 0,4 % пацієнтів групи застосування сорафенібу та у 0,5 % і 0 % пацієнтів групи плацебо у дослідженні 1 і дослідженні 3. Механізм розвитку гіпокаліємії, пов’язаної із застосуванням сорафенібу, невідомий.

У дослідженні 1 і дослідженні 3 спостерігалося зниження рівня калію у 5,4 % і 9,5 % пацієнтів групи застосування сорафенібу та у 0,7 % і 5,9 % пацієнтів групи плацебо. У більшості випадків гіпокаліємія мала легкий характер (1 ступеня за СТСАЕ). У цих дослідженнях гіпокаліємія ІІІ ступеня відзначалася у 1,1 % і 0,4 % пацієнтів групи застосування сорафенібу та у 0,2 % і 0,7 % пацієнтів групи плацебо. Повідомлення про випадки гіпокаліємії IV ступеня відсутні.

Відхилення від норми результатів лабораторних досліджень у пацієнтів з ДРЩЗ (дослідження 5)

Гіпокаліємія спостерігалася у 35,7 % пацієнтів групи застосування сорафенібу порівняно з 11,0 % пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків гіпокаліємія мала легкий характер. Гіпокаліємія III ступеня відзначалася у 6,8 % пацієнтів групи застосування сорафенібу та у 1,9 % пацієнтів, які отримували плацебо. Гіпокаліємія IV ступеня відзначалася у 3,4 % пацієнтів групи застосування сорафенібу та у 1,0 % пацієнтів групи плацебо. Інші клінічно значущі відхилення від норми результатів лабораторних досліджень, що спостерігалися у дослідженні 5, наведено у таблиці 3.

 

                                                                                                                                  Таблиця 3

Відхилення від норми результатів лабораторних досліджень у пацієнтів з ДРЩЗ (дослідження 5)

Результати лабораторних досліджень	Сорафеніб (N = 207)			Плацебо (N = 209)
	Усі ступені %	ІІІ* ступінь %	IV* ступінь %	Усі ступені %	ІІІ* ступінь %	IV* ступінь %
З боку крові та лімфатичної системи
Анемія	30,9	0,5	0	23,4	0,5	0
Тромбоцитопенія	18,4	0	0	9,6	0	0
Нейтропенія	19,8	0,5	0,5	12	0	0
Лімфопенія	42	9,7	0,5	25,8	5,3	0
Розлади метаболізму та харчування
Гіпокаліємія	17,9	1,9	0	2,4	0	0
Гіпофосфатемія**	19,3	12,6	0	2,4	1,4	0
Гепатобіліарні розлади
Підвищення рівня білірубіну	8,7	0	0	4,8	0	0
Підвищення рівня АЛТ	58,9	3,4	1,0	24,4	0	0
Підвищення рівня АСТ	53,6	1,0	1,0	14,8	0	0
Дослідження
Підвищення рівня амілази	12,6	2,4	1,4	6,2	0	1,0
Підвищення рівня ліпази	11,1	2,4	0	2,9	0,5	0

*Загальні термінологічні критерії небажаних явищ (СТСАЕ), версія 3.0.

** Механізм розвитку гіпофосфатемії, пов’язаної із застосуванням сорафенібу, невідомий.

 

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

 

Термін придатності.

4 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 120 таблеток у флаконі, по 1 флакону в картонній коробці або по 10 таблеток у блістері, по 6 блістерів в картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Натко Фарма Лімітед.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Фарма Дівіжн, Котхур, Рангаредді, Телангана 509228, Індія.