Пошук ліків
АТАЗАВІР

АТАЗАВІР

UA/17665/01/03

За рецептом

Діюча речовина (МНН):

Atazanavir

Форма випуску:

капсули тверді по 300 мг, по 30 капсул у контейнері; по 1 контейнеру у коробці з картону

АТХ Класифікація:

— J05AE08

Склад:

1 капсула тверда містить атазанавіру сульфату еквівалентно 300 мг атазанавіру

Виробник:
Заявник:
Термін придатності: рік

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

АТАЗАВІР

(ATAZAVIR)

 

Склад:

діюча речовина: атазанавір;

1 капсула тверда містить атазанавіру сульфату еквівалентно 150 мг або 200 мг, або 300 мг атазанавіру;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, кросповідон, магнію стеарат.

 

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

дозування 150 мг: капсули тверді желатинові розміром «1» з непрозорим корпусом світло-зеленого кольору та непрозорою кришкою зеленого кольору, з маркуванням чорного кольору «Н» на кришці та «А6» – на корпусі, заповнені гранульованим порошком від майже білого до світло-жовтого кольору;

дозування 200 мг: капсули тверді желатинові розміром «0» з непрозорим корпусом світло-зеленого кольору та непрозорою кришкою зеленого кольору, з маркуванням чорного кольору «Н» на кришці та «А7» – на корпусі, заповнені гранульованим порошком від майже білого до світло-жовтого кольору;

дозування 300 мг: капсули тверді желатинові розміром «00» з непрозорим корпусом зеленого кольору та непрозорою кришкою оранжевого кольору, з маркуванням чорного кольору «Н» на кришці та «А8» – на корпусі, заповнені гранульованим порошком від майже білого до світло-жовтого кольору.

 

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Інгібітори протеази. Код АТХ J05A E08.

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Атазанавір є азапептидним інгібітором протеази (ІП) ВІЛ-1. Сполука селективно інгібує вірус-специфічну обробку вірусних білків Gag-Pol у клітинах, інфікованих ВІЛ-1, тим самим запобігаючи утворенню зрілих віріонів та інфікування інших клітин.

Дані, одержані in vitro, показали, що атазанавір активний проти випробуваних у різних клітинних культурах ВІЛ-1 (включаючи всі досліджувані штами) та ВІЛ-2.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні властивості атазанавіру оцінювалися на здорових дорослих добровольцях і ВІЛ-інфікованих пацієнтах; між цими групами спостерігалися помітні відмінності. Фармакокінетика атазанавіру демонструє нелінійний характер.

Абсорбція. Багаторазовий прийом  атазанавіру у дозі 300 мг та ритонавіру 100 мг 1 раз на добу одночасно з прийомом легкої їжі показав установлення піку рівноважної концентрації атазанавіру у плазмі крові приблизно через 2,5 години після прийому.

Вплив їжі. Одночасне застосування атазанавіру і ритонавіру з їжею оптимізує біодоступність атазанавіру та зменшує фармакокінетичну варіабельність.

Розподіл. Атазанавір на 86 % зв’язується з білками сироватки крові, ступінь зв’язування з білками крові не залежить від концентрації. Такою ж мірою атазанавір зв’язується з                           альфа-1-глікопротеїном та альбуміном. Атазанавір визначається у спинномозковій та сім’яній рідині.

Метаболізм. В основному атазанавір метаболізується ферментом CYP3A4 до окислених метаболітів. Метаболіти виділяються з жовчю як у вільному, так і глюкуронізованому вигляді. Незначна частина атазанавіру метаболізується шляхом N-дезалкілування та гідролізу.

Виведення. Після разового прийому дози 14С-атазанавіру 400 мг у калі і сечі визначалося відповідно 79 % і 13 % загальної радіоактивності. Частка незміненого лікарського засобу в калі і сечі становила відповідно близько 20 % і 7 %. Середній період напіввиведення атазанавіру у ВІЛ-інфікованих дорослих і добровольців становив приблизно 12 годин при прийомі атазанавіру у дозі 300 мг з ритонавіром у дозі 100 мг на добу з легкою їжею.

Особливі популяції

Ниркова недостатність. У здорових пацієнтів ниркове виведення незміненого атазанавіру становила приблизно 7 % від введеної дози. Немає даних про фармакокінетику атазанавіру з ритонавіром у пацієнтів із нирковою недостатністю. Результати досліджень показали, що фармакокінетичні параметри атазанавіру знижуються на 30‒50 % у пацієнтів, які проходять гемодіаліз, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Механізм цього зниження невідомий.

Печінкова недостатність. Атазанавір метаболізується і ліквідується переважно печінкою. Атазанавір (без ритонавіру) вивчали у дорослих пацієнтів із середньою та важкою печінковою недостатністю після однієї дози 400 мг. Середній AUC (0-∞) був на 42 % більшим у пацієнтів з порушенням печінкової функції, ніж у здорових осіб. Середній період напіврозпаду атазанавіру у пацієнтів з порушеннями печінки становив 12,1 години порівняно з 6,4 годинами у здорових осіб. Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику атазанавіру після дози 300 мг з ритонавіром не вивчено. Очікується, що концентрації атазанавіру з або без ритонавіру будуть підвищені у пацієнтів з помірною або сильно порушеною функцією печінки.

Вік / стать. Відсутні клінічно важливі фармакокінетичні відмінності залежно від віку та статі.

Раса. Не виявлено впливу раси на фармакокінетику атазанавіру.

Педіатрична популяція. Існує тенденція до вищого кліренсу у дітей молодшого віку при нормалізації маси тіла. У результаті спостерігаються більші співвідношення між піком і мінімумом, однак при рекомендованих дозах очікується, що геометричні середні експозиції атазанавіру (Cmin, Cmax і AUC) у дітей будуть подібними до тих, що спостерігаються у дорослих пацієнтів.

 

Клінічні характеристики

Показання

Атазавір у комбінації з низькою дозою ритонавіру та іншими антиретровірусними лікарськими засобами показаний для лікування дорослих та дітей віком від 6 років, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1).

На підставі наявних вірусологічних та клінічних даних дорослих пацієнтів не очікується ніякої користі у пацієнтів зі штамами, стійкими до множинних інгібіторів протеази (≥ 4 ІП мутації).

Вибір Атазавіру у лікуванні дорослих з досвідом терапії і дітей повинен базуватися на індивідуальній вірусній резистентності та анамнезі пацієнта.

 

Протипоказання

Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.

Атазавір протипоказаний пацієнтам з печінковою недостатністю тяжкого ступеня.

Атазавір з ритонавіром протипоказаний пацієнтам з печінковою недостатністю помірного ступеня.

Одночасне застосування з симвастатином або ловастатином.

Одночасне застосування з інгібітором PDE5 силденафілом, тільки якщо його застосовувати для лікування легеневої атеріальної гіпертензії. Щодо одночасного застосування силденафілу для лікування еректильної дисфункції див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування».

Протипоказана комбінація з препаратами, що метаболізуються у печінці з участю ізоферменту CYP3A4 цитохрому Р450 і мають вузький терапевтичний діапазон (кветіапін, луразидон, алфузосин, астемізол, терфенадин, цизаприд, пімозид, хінідин, бепридил, тріазолам, мідазолам для перорального застосування (щодо обережності при парентеральному застосуванні мідазоламу див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), ломітапід та алкалоїди ріжків, зокрема ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін, метилергоновін).

Одночасне застосування з лікарськими засобами, які є потужними індукторами CYP3A4 через можливість втрати терапевтичного ефекту та розвитку можливої ​​резистентності (наприклад, рифампіцин, препарати звіробою (Hypericum perforatum), апалутамід, енкорафеніб, івозиденіб, карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн).

Одночасне застосування з препаратами, які містять гразопревір, включаючи ельбасвір / гразопревір фіксовану дозовану комбінацію (застосовувати для лікування хронічного гепатиту С) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з фіксованою дозованою комбінацією глекапревіру / пібрентасвіру.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

При одночасному застосуванні атазанавіру і ритонавіру метаболічний профіль взаємодії останнього переважає, оскільки ритонавір є більш потужним інгібітором ізоферменту CYP3A4, ніж атазанавір. Перед початком терапії Атазавіром та ритонавіром слід звернутись до інструкції для медичного застосування лікарського засобу ритонавір.

Атазанавір метаболізується у печінці через CYP3A4. Він пригнічує CYP3A4. Таким чином, Атазавір протипоказаний з лікарськими засобами, які є субстратами CYP3A4 і мають вузький терапевтичний індекс: кветіапін, луразидон, альфузозин, астемізол, терфенадин, цизаприд, пімозид, хінідин, бепридил, тріазолам, перорально введений мідазолам, ломітапід та алкалоїди  ріжків, зокрема ерготамін та дигідроерготамін (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування з препаратами, які містять гразопревір, включаючи ельбасвір / гразопревір фіксовану дозовану комбінацію (застосовувати для лікування хронічного гепатиту С) протипоказане через збільшення концентрації гразопревіру та ельбасвіру у плазмі крові та потенціал для збільшення ризику підвищеного АЛТ, повʼязаного зі збільшенням концентрації гразопревіру (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування Атазавіру з фіксованою комбінацією глекапревіру / пібрентасвіру протипоказане через потенційне підвищення ризику підвищення АЛТ через значне підвищення концентрації глекапревіру та пібрентасвіру у плазмі крові (див. розділ «Протипоказання»).

Інші взаємодії

Взаємодії між атазанавіром та іншими лікарськими засобами наведені у таблиці нижче (збільшення позначається як «↑», зменшення як «↓», без змін як «↔»). Якщо вони доступні, в круглих дужках відображаються 90 % довірчих інтервалів (CI). Дослідження, зазначені у таблиці, проводили у здорових добровольців, якщо не зазначено інше. Важливо, що багато досліджень проводилося із застосуванням непідсиленого атазанавіру, що відрізняється від затвердженого режиму застосування (див. розділ «Особливості застосування»).

Якщо відміна ритонавіру є медично обґрунтованою в обмежувальних умовах (див. розділ «Особливості застосування»), особливу увагу слід приділяти взаємодіям атазанавіру, які можуть відрізнятися у разі відсутності ритонавіру (див. Інформацію після таблиці нижче).

 

Взаємодія атазанавіру та інших лікарських засобів

Лікарський засіб, відповідно до терапевтичної групи

Взаємодія

Рекомендації щодо одночасного застосування

ПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВГС

Гразопревір 200 мг 1 раз на добу

(атазанавір 300 мг / ритонавір 100 мг 1 раз на добу)

Атазанавір AUC ↑43 % (↑30 % ↑57 %)

Атазанавір Cmax ↑12 % (↑1 % ↑24 %)

Атазанавір Cmin ↑23 % (↑13 % ↑134 %)

Гразопревір AUC: ↑958 % (↑678 % ↑1339 %)

Гразопревір Cmax: ↑524 % (↑342 % ↑781 %)

Гразопревір Cmin: ↑1064 % (↑696 % ↑1602 %)

Концентрації гразопревіру значно підвищувалися при одночасному застосуванні з атазанавіром / ритонавіром.

Одночасне застосування Атазавіру та ельбасвіру / гразопревіру протипоказане через значне збільшення концентрації гразорпревіру у плазмі крові та повʼязане з цим потенційне збільшення ризику підвищення рівня АЛТ (див. розділ «Протипоказання»).

Ельбасвір 50 мг 1 раз на добу

(атазанавір 300 мг / ритонавір 100 мг 1 раз на добу)

Атазанавір AUC ↑7 % (↓2 % ↑17 %)

Атазанавір Cmax ↑2 % (↓4 % ↑8 %)

Атазанавір Cmin ↑15 % (↑2 % ↑29 %)

Ельбасвір AUC: ↑376 % (↑307 % ↑456 %)

Ельбасвір Cmax: ↑315 % (↑246 % ↑397 %)

Ельбасвір Cmin: ↑545 % (↑451 % ↑654 %)

Концентрації ельбасвіру підвищувалися при одночасному застосуванні з атазанавіром / ритонавіром.

Софосбувір 400 мг / велпатасвір 100 мг / воксилапревір 100 мг разова доза*

(атазанавір 300 мг / ритонавір 100 мг 1 раз на добу)

Софосбувір AUC: ↑40 % (↑25 % ↑57 %)

Софосбувір Cmax:↑29 % (↑9 % ↑52 %)

Велпатасвір AUC: ↑93 % (↑58 % ↑136 %) Велпатасвір Cmax: ↑29 % (↑7 % ↑56 %)

Воксилапревір AUC: ↑331 % (↑276 % ↑393 %)

Воксилапревір Cmax: ↑342 % (↑265 % ↑435%)

*Відсутність меж фармакокінетичної взаємодії 70-143 %

Вплив на експозицію атазанавіру та ритонавіру не досліджували.

Очікується:

↔ Атазанавір

↔ Ритонавір

Механізм взаємодії між атазанавіром / ритонавіром і софосбувіром / велпатасвіром / воксилапревіром полягає в інгібуванні OATP1B, P-gp і CYP3A.

Очікується, що одночасне застосування Атазавіру з преператами, що містять воксилапревір, підвищить концентрацію воксилапревіру. Одночасне застосування Атазавіру зі схемами, що містять воксилапревір, не рекомендується.

Глекапревір 300 мг / пібрентасвір 120 мг один раз на добу

(атазанавір 300 мг / ритонавір 100 мг 1 раз на добу)

Глекапревір AUC: ↑553 % (↑424 % ↑714 %)

Глекапревір Cmax: ↑306 % (↑215 % ↑423 %)

Глекапревір Cmin: ↑1330 % (↑885 % ↑1970 %)

Пібрентасвір AUC: ↑64 % (↑48 % ↑82 %)

Пібрентасвір Cmax: ↑29 % (↑15 % ↑45 %)

Пібрентасвір Cmin: ↑129 % (↑95 % ↑168 %)

*Повідомляється про вплив атазанавіру та ритонавіру на першу дозу глекапревіру та пібрентасвіру.

Одночасне застосування Атазавіру з глекапревіром / пібрентасвіром протипоказано через потенційне підвищення ризику підвищення АЛТ через значне підвищення концентрації глекапревіру та пібрентасвіру у плазмі крові (див. розділ «Протипоказання»).

АНТИТРОМБОЦИТАРНІ ЗАСОБИ

Тикагрелор

Механізм взаємодії полягає в інгібуванні CYP3A4 атазанавіром та/або ритонавіром.

Одночасне застосування Атазавіру з тикагрелором не рекомендується через можливе підвищення антитромбоцитарної активності тикагрелору.

Клопідогрель

Механізм взаємодії полягає в інгібуванні CYP3A4 атазанавіром та/або ритонавіром.

Не рекомендується одночасне застосування з клопідогрелем через можливе зниження антитромбоцитарної активності клопідогрелю.

Прасугрель

Механізм взаємодії полягає в інгібуванні CYP3A4 атазанавіром та/або ритонавіром.

При одночасному застосуванні прасугрелю з Атазавіром (з ритонавіром або без нього) корекція дози не потрібна.

АНТИРЕТРОВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ

Інгібітори протеази: одночасне застосування комбінації атазанавір / ритонавір та інших інгібіторів протеази не досліджували, але очікується посилення дії інгібіторів протеази. Тому така комбінація не рекомендується.

Ритонавір 100 мг 1 раз на добу

(атазанавір 300 мг 1 раз на добу)

Дослідження проводили у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Атазанавір AUC: ↑250 % (↑144 % ↑403 %)*

Атазанавір Cmax: ↑120 % (↑56 % ↑211 %)*

Атазанавір Cmin: ↑713 % (↑359 % ↑1339 %)*

*У комбінованому аналізі атазанавір 300 мг і ритонавір 100 мг (n = 33) порівнювали з атазанавіром 400 мг без ритонавіру (n = 28).
Механізм взаємодії атазанавіру та ритонавіру ‒ інгібування CYP3A4.

Ритонавір 100 мг 1 раз на добу застосовувати для посилення фармакокінетики атазанавіру.

Індинавір

Дія індинавіру пов’язана з непрямою некон’югованою гіпербілірубінемією у зв’язку з пригніченням УГТ (уридин-дифосфатглюкуронозилтрансферази).

Одночасне застосування Атазавіру та індинавіру не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Нуклеозидні / нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ)

Ламівудин 150 мг 2 рази на добу + зидовудин 300 мг 2 рази на добу

(атазанавір 400 мг 1 раз на добу)

Значного впливу на концентрацію ламівудину та зидовудину не виявлено.

Виходячи з цих даних, і оскільки ритонавир, як очікується, не матиме суттєвого впливу на фармакокінетику НІЗТ, одночасне введення цих лікарських засобів та атазанавіру, як очікується, не буде істотно змінювати вплив препаратів, які одночасно вводяться.

Абакавір

Значного впливу комбінації атазанавір / ритонавір на експозицію абакавіру не очікується.

Диданозин (таблетки з буферним покриттям) 200 мг / ставудин 40 мг, одноразова доза

(атазанавір 400 мг одноразова доза)

Атазанавір, одночасне введення з ddI+d4T (натще)

Атазанавір AUC ↓87 % (↓92 % ↓79 %)

Атазанавір Cmax ↓89 % (↓94 % ↓82 %)

Атазанавір Cmin ↓84 % (↓90 % ↓73 %)

Атазанавір, доза через 1 годину після ddI+d4T (натще)

Атазанавір AUC ↔3 % (↓36 % ↑67 %)

Атазанавір Cmax ↑12 % (↓33 % ↑18 %)

Атазанавір Cmin ↔3 % (↓39 % ↑73 %)

Атазанавіру концентрації були значно зменшені при одночасному застосуванні з диданозином (буферні таблетки) і ставудином. Механізмом взаємодії є знижена розчинність атазанавіру з підвищенням рН, повʼязаними з наявністю антацидів у таблетках диданозин з буфером. Не спостерігалося суттєвого впливу на концентрацію диданозину та ставудину.

Диданозин слід приймати натще через 2 години після прийому Атазавіру з їжею. Одночасне застосування ставудину з Атазавіром не повинно суттєво змінити вплив ставудину.

Диданозин (кишковорозчинні капсули ) 400 мг одноразова доза

(атазанавір 300 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу)

Диданозин (з їжею)

Диданозин AUC ↓34 % (↓41 % ↓27 %)

Диданозин Cmax ↓38 % (↓48 % ↓26 %)

Диданозин Cmin ↑25 % (↓8 % ↑69 %)

Не спостерігалося суттєвого впливу на концентрацію атазанавіру при введенні з кишковорозчинним диданозином, але при застосуванні з їжею зменшувалася концентрація диданозину.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат 300 мг 1 раз на добу

(атазанавір 300 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу)

Дослідження проводили у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Атазанавір AUC ↓22 % (↓35 % ↓6 %)*

Атазанавір Cmax ↓16 % (↓30 % ↔0 %)*

Атазанавір Cmin ↓23 % (↓43 % ↑2 %)*

*У комбінованому аналізі з кількох клінічних досліджень було встановлено, що атазанавір / ритонавір 300/100 мг, призначений разом з тенофовіру дизопроксилу фумаратом 300 мг, порівнювали з 300/100 мг атазанавіру / ритонавіру. Ефективність атазанавіру / ритонавіру у комбінації з тенофовіру дизопроксилу фумаратом у пацієнтів з досвідом лікування та без досвіду лікування була продемонстрована у клінічних дослідженнях. Механізм взаємодії між атазанавіром та тенофовіру дизопроксилу фумаратом невідомий.

При одночасному застосуванні з тенофовіру дизопроксилу фумаратом рекомендовано застосовувати препарат Атазавір 300 мг з ритонавіром 100 мг та тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг (все як одноразову дозу з іжею).

Тенофовіру дизопроксилу фумарат 300 мг 1 раз на добу

(атазанавір 300 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу)

Тенофовіру дизопроксилу фумарат AUC ↑37 % (↑30 % ↑45 %)

Тенофовіру дизопроксилу фумарат Cmax ↑34 % (↑20 % ↑51 %)

Тенофовіру дизопроксилу фумарат Cmin ↑29 % (↑21 % ↑36 %)

Слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів через можливість виникнення тенофовіро-залежних побічних реакцій, у т. ч. ниркових розладів.

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ)

Ефавіренц 600 мг 1 раз на добу

(атазанавір 400 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу)

Атазанавір (ввечері): все вживається з їжею

Атазанавір AUC ↔0 % (↓9 % ↑10 %)*

Атазанавір Cmax ↑17 % (↑8 % ↑27 %)*

Атазанавір Cmin ↓42 % (↓51 % ↓31 %)*

Одночасне застосування ефавіренцу і Атазавіру не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Ефавіренц 600 мг 1 раз на добу

(атазанавір 400 мг 1 раз на добу з ритонавіром 200 мг 1 раз на добу)

Атазанавір (ввечері): все вживається з їжею

Атазанавір AUC ↔6 % (↓10 % ↑26 %)*/**

Атазанавір Cmax ↔9 % (↓5 % ↑26 %)*/**

Атазанавір Cmin ↔12 % (↓16 % ↑49 %)*/**

*При порівнянні з атазанавіром 300 мг / ритонавіром 100 мг 1 раз на добу ввечері без ефавіренцу. Це зменшення атазанавіру Cmin може негативно вплинути на ефективність атазанавіру. Механізм взаємодії ефавіренцу / атазанавіру є індукція CYP3A4.

**На підставі історичного порівняння.

Невірапін 200 мг 2 рази на добу

(атазанавір 400 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу)

Дослідження проводили у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Невірапін AUC ↑26 % (↑17 % ↑36 %)

Невірапін Cmax ↑21 % (↑11 % ↑32 %)

Невірапін Cmin ↑35 % (↑25 % ↑47 %)

Атазанавір AUC ↓19 % (↓35 % ↑2 %)*

Атазанавір Cmax ↔2 % (↓15 % ↑24 %)*

Атазанавір Cmin ↓59 % (↓73 % ↓40 %)*

*При порівнянні з атазанавіром 300 мг / ритонавіром 100 мг без невірапіну. Це зменшення атазанавіру Cmin, може негативно вплинути на ефективність атазанавіру. Механізмом взаємодії невірапіну / атазанавіру є індукція CYP3A4.

Одночасне застосування невірапіну і Атазавіру не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори інтегрази

Ралтегравір 400 мг 2 рази на добу

(атазанавір / ритонавір)

Ралтегравір AUC ↑41 %

Ралтегравір Cmax ↑24 %

Ралтегравір C12hr ↑77 %

Механізм ‒ інгібування UGT1A1.

Коригування дози ралтегравіру не потрібно.

АНТИБІОТИКИ

Кларитроміцин 500 мг 2 рази на добу

(атазанавір 400 мг 1 раз на добу)

Кларитроміцин AUC ↑94 % (↑75 % ↑116 %)

Кларитроміцин Cmax ↑50 % (↑32 % ↑71 %)

Кларитроміцин Cmin ↑160 % (↑135 % ↑188 %)

14-OH кларитроміцин

14-OH кларитроміцин AUC ↓70 % (↓74 % ↓66 %)

14-OH кларитроміцин Cmax ↓72 % (↓76 % ↓67 %)

14-OH кларитроміцин Cmin ↓62 % (↓66 % ↓58 %)

Атазанавір AUC ↑28 % (↑16 % ↑43 %)

Атазанавір Cmax ↔6 % (↓7 % ↑20 %)

Атазанавір Cmin ↑91 % (↑66 % ↑121 %)

Зниження дози кларитроміцину може призвести до субтерапевтичних концентрацій 14-ОЛ кларитроміцину. Механізм взаємодії кларитроміцину / атазанавіру – інгібування CYP3A4.

Немає рекомендацій щодо зниження дози, слід з обережністю застосовувати комбінацію атазанавір / ритонавір із кларитроміцином.

ПРОТИГРИБКОВІ ЗАСОБИ

Кетоконазол 200 мг 1 раз на добу

(атазанавір 400 мг 1 раз на добу)

Суттєвого впливу на концентрацію атазанавіру не спостерігалося.

З обережністю слід застосовувати кетоконазол та ітраконазол разом з атазанавіром / ритонавіром, високі дози кетоконазолу та ітраконазолу (>200 мг/добу) не рекомендовані.

Ітраконазол

Ітраконазол, як і кетоконазол, є потужним інгібітором, а також субстратом CYP3A4.

На підставі даних, отриманих з іншими посиленими інгібіторами протеази і кетоконазолом, де кетоконазолу AUC показав трикратне збільшення, очікується, що атазанавір / ритонавір збільшить концентрації кетоконазолу або ітраконазолу.

Вориконазол 200 мг 2 рази на добу (атазанавір 300 мг / ритонавір 100 мг 1 раз на добу)

Суб’єкти, що мають щонайменше один функціональний алель CYP2C19.

Вориконазол AUC ↓33 % (↓42 % ↓22 %)

Вориконазол Cmax ↓10 % (↓22 % ↓4 %)

Вориконазол Cmin ↓39 % (↓49 % ↓28 %)

Атазанавір AUC ↓12 % (↓18 % ↓5 %)

Атазанавір Cmax ↓13 % (↓20 % ↓4 %)

Атазанавір Cmin ↓20 % (↓28 % ↓10%)

Ритонавір AUC ↓12 % (↓17 % ↓7 %)

Ритонавір Cmax ↓9 % (↓17 % ↔0 %)

Ритонавір Cmin ↓25 % (↓35 % ↓14 %)

У більшості пацієнтів, щонайменше з одним функціональним алелем CYP2C19, очікується зменшення концентрації вориконазолу та атазанавіру.

Одночасне застосування вориконазолу та комбінації атазанавір / ритонавір не рекомендовано, крім випадків, коли користь перевищує ризик (див. розділ «Особливості застосування»).

Під час лікування вориконазолом рекомендується визначити генотип CYP2C19 пацієнта. Якщо така комбінація необхідна, для пацієнтів щонайменше з одним функціональним алелем CYP2C19 рекомендується клінічний контроль ефективності обох препаратів: атазанавіру (вірусологічна відповідь) та вориконазолу (клінічні ознаки).

Для пацієнтів без функціонального алеля CYP2C19 рекомендується клінічний і лабораторний контроль ефективності вориконазолу для виявлення небажаних реакцій.

Якщо генотипування неможливе, необхідний повний контроль безпеки та ефективності.

Вориконазол 50 мг 2 рази на добу (атазанавір 300 мг / ритонавір 100 мг 1 раз на добу)

Суб’єкти без функціонального алеля CYP2C19.

Вориконазол AUC ↑561 % (↑451 % ↑699 %)

Вориконазол Cmax ↑438 % (↑355 % ↑539 %)

Вориконазол Cmin ↑765 % (↑571 % ↑1020 %)

Атазанавір AUC ↓20 % (↓35 % ↓3 %)

Атазанавір Cmax ↓19 % (↓34 % ↔0,2 %)

Атазанавір Cmin ↓31 % (↓46 % ↓13 %)

Ритонавір AUC ↓11 % (↓20 % ↓1 %)

Ритонавір Cmax ↓11 % (↓24 % ↑4 %)

Ритонавір Cmin ↓19 % (↓35 % ↑1 %)

У невеликої кількості пацієнтів без функціонального алеля CYP2C19 очікується значне збільшення концентрації вориконазолу.

Флуконазол 200 мг 1 раз на добу

(атазанавір 300 мг і ритонавір 100 мг 1 раз на добу)

Концентрації атазанавіру та флуконазолу не змінювалися при одночасному застосуванні комбінації атазанавір / ритонавір.

Коригування доз не потрібне для флуконазолу і атазанавіру.

ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНІ ЗАСОБИ

Рифабутин 150 мг 2 рази на добу

(атазанавір 300 мг і ритонавір 100 мг 1 раз на добу)

Рифабутин AUC ↑48 % (↑19 % ↑84 %)**

Рифабутин Cmax ↑149 % (↑103 % ↑206 %)**

Рифабутин Cmin ↑40 % (↑5 % ↑87 %)**

25-O-дезацетил-рифабутин AUC ↑990 % (↑714 % ↑1361 %)**

25-O-дезацетил-рифабутин Cmax ↑677 % (↑513 % ↑883 %)**

25-O-дезацетил-рифабутин Cmin ↑1045 % (↑715 % ↑1510 %)**

** Порівняно з рифабутином по 150 мг 1 раз на добу. Загальний рифабутин і           25-O-дезацетил-рифабутин AUC ↑119 % (↑78 % ↑169 %).

У попередніх дослідженнях фармакокінетика атазанавіру не була змінена рифабутином.

Доза рифабутину повинна становити 150 мг 3 рази на тиждень у призначені дні (наприклад: понеділок, середа, п’ятниця). Необхідний ретельний контроль стану пацієнта через ризик виникнення небажаних реакцій, включаючи нейтропенію та увеїт; може потребуватися коригування дози рифабутину. Подальше зниження до 150 мг 2 рази на тиждень у призначені дні рекомендується для пацієнтів, для яких доза рифабутину 150 мг 3 рази на тиждень не підходить. Доза 150 мг 2 рази на тиждень не може забезпечити оптимальної експозиції рифабутину; існує ризик розвитку резистентності та неефективності лікування. Немає необхідності у коригуванні дози атазанавіру / ритонавіру.

Рифампіцин

Рифампіцін є сильним індуктором CYP3A4, і було показано, що він спричиняє зниження AUC атазанавіру на 72 %, що може призвести до вірусологіч-ної відмови та розвитку резистентності. Під час спроб подолати зменшений вплив, збільшуючи дозу атазанавіру або інших інгібіторів протеази з ритонавіром, спостерігалася висока частота печінкових реакцій.

Комбінація рифампіцину та атазанавіру протипоказана (див. розділ «Протипоказання»).

НЕЙРОЛЕПТИКИ

Кветіапін

Через пригнічення препаратом CYP3А4 концентрація кветіапіну збільшується.

Одночасне застосування кветіапіну та атазанавіру протипоказано через підвищення кветіапінозалежної токсичності. Збільшення концентрації кветіапіну у плазмі крові може призвести до коми (див. розділ «Протипоказання»).

Луразидон

Очікується, що атазанавір підвищить рівень луразидону у плазмі крові через інгібування CYP3A4.

Одночасне застосування луразидону з Атазавіром протипоказане, оскільки це може посилити пов’язану з луразидоном токсичність (див. розділ «Протипоказання»).

ЗАСОБИ, ЯКІ ПРИГНІЧУЮТЬ КИСЛОТОУТВОРЕННЯ

Антагоністи H2-рецепторів

Без тенофовіру дизопроксилу фумарату

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з атазанавіром / ритонавіром з рекомендованою дозою 300/100 мг 1 раз на добу

Для пацієнтів, які не приймають тенофовіру дизопроксилу фумарат, при одночасному застосуванні атазанавіру 300 мг / ритонавіру 100 мг та антагоністів Н2-рецепторів, доза, еквівалентна фамотидину 20 мг 2 рази на добу, не повинна перевищуватись. Якщо потрібна більш висока доза антагоніста Н2-рецепторів (наприклад, фамотидин 40 мг 2 рази на добу або еквівалент), можна розглянути збільшення дози атазанавіру / ритонавіру від 300/100 мг до 400/100 мг.

Фамотидин 20 мг 2 рази на добу

Атазанавір AUC ↓18 % (↓25 % ↑1 %)

Атазанавір Cmax ↓20 % (↓32 % ↓7 %)

Атазанавір Cmin ↔1 % (↓16 % ↑18 %)

Фамотидин 40 мг 2 рази на добу

Атазанавір AUC ↓23 % (↓32 % ↓14 %)

Атазанавір Cmax ↓23 % (↓33 % ↓12 %)

Атазанавір Cmin ↓20 % (↓31 % ↓8 %)

У здорових добровольців з атазанавіром / ритонавіром з підвищеною дозою 400/100 мг 1 раз на добу

Фамотидин 40 мг 2 рази на добу

Атазанавір AUC ↔3 % (↓14 % ↑22 %)

Атазанавір Cmax ↔2 % (↓13 % ↑8 %)

Атазанавір Cmin ↓14 % (↓32 % ↑8 %)

З тенофовіру дизопроксилу фумаратом 300 мг 1 раз на добу

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з атазанавіром / ритонавіром з рекомендованою дозою 300/100 мг 1 раз на добу

Для пацієнтів, які приймають тенофовіру дизопроксилу фумарат, при одночасному застосуванні атазанавіру / ритонавіру разом з тенофовіру дизопроксилу фумаратом та антагоністами Н2-рецепторів рекомендується збільшення дози атазанавіру до 400 мг та 100 мг ритонавіру. Не слід перевищувати дозу, еквівалентну фамотидину по 40 мг 2 рази на добу.

Фамотидин 20 мг 2 рази на добу

Атазанавір AUC ↓21 % (↓34 % ↓4 %)*

Атазанавір Cmax ↓21 % (↓36 % ↓4 %)*

Атазанавір Cmin ↓19 % (↓37 % ↑5 %)*

Фамотидин 40 мг 2 рази на добу

Атазанавір AUC ↓24 % (↓36 % ↓11 %)*

Атазанавір Cmax ↓23 % (↓36 % ↓8 %)*

Атазанавір Cmin ↓25 % (↓47 % ↑7 %)*

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з атазанавіром / ритонавіром при підвищеній дозі 400/100 мг 1 раз на добу

Фамотидин 20 мг 2 рази на добу

Атазанавір AUC ↑18 % (↑6,5 % ↑30 %)*

Атазанавір Cmax ↑18 % (↑6,7 % ↑31 %)*

Атазанавір Cmin ↑24 % (↑10 % ↑39 %)*

Фамотидин 40 мг 2 рази на добу

Атазанавір AUC ↔2,3 % (↓13 % ↑10 %)*

Атазанавір Cmax ↔5 % (↓17 % ↑8,4 %)*

Атазанавір Cmin ↔1,3 % (↓10 % ↑15 %)*

* Порівняно з атазанавіром по 300 мг 1 раз на добу з ритонавіром по 100 мг 1 раз на добу і тенофовіру дизопроксилу фумаратом 300 мг все як одноразову дозу з їжею. Порівняно з 300 мг атазанавіру та 100 мг ритонавіру без тенофовіру дизопроксилу фумарату очікується, що концентрації атазанавіру додатково знизяться приблизно на 20 %. Механізм взаємодії полягає у зменшенні розчинності атазанавіру внаслідок підвищення рН у травному тракті при застосуванні блокаторів Н2-гістамінових рецепторів.

Інгібітори протонної помпи

Омепразол 40 мг 1 раз на добу

(атазанавір 400 мг з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу)

Атазанавір (зранку): 2 години після омепразолу

Атазанавір AUC ↓61 % (↓65 % ↓55 %)

Атазанавір Cmax ↓66 % (↓62 % ↓49 %)

Атазанавір Cmin ↓65 % (↓71 % ↓59 %)

Одночасне застосування Атазавіру з ритонавіром та інгібіторами протонної помпи не рекомендується. Якщо така комбінація вважається необхідною, рекомендується контроль стану пацієнта при збільшенні дози атазанавіру до 400 мг разом з ритонавіром 100 мг; дози інгібіторів протонної помпи, порівнянні з омепразолом 20 мг, не слід перевищувати (див. розділ «Особливості застосування»).

Омепразол 20 мг 1 раз на добу

(атазанавір 400 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу)

Атазанавір (зранку): 1 год після омепразолу

Атазанавір AUC ↓30 % (↓43 % ↓14 %)*

Атазанавір Cmax ↓31 % (↓42 % ↓17 %)*

Атазанавір Cmin ↓31 % (↓46 % ↓12 %)*

* Порівняно з атазанавіром 300 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу.

Зниження показників AUC, Cmax, і Cmin не зменшувалося при збільшенні дози атазанавіру / ритонавіру (400 мг/100 мг 1 раз на добу), які застосовували окремо від омепразолу через 12 годин. Аналогічні результати очікуються при застосуванні інших інгібіторів протонної помпи. Зменшення експозиції атазанавіру може негативно впливати на ефективність препарату. Механізм взаємодії полягає у зменшенні розчинності атазанавіру внаслідок підвищення рН у травному тракті при застосуванні інгібіторів протонної помпи.

Антациди

Антациди та лікарські засоби, що містять буфери

Зниження концентрації атазанавіру у плазмі крові може бути наслідком підвищеної рН шлунка, якщо антациди або інші буферні засоби застосовувати одночасно з препаратом.

Атазавір слід застосовувати за 2 години або через 1 годину після застосування антацидів або буферизованих лікарських засобів.

АНТАГОНІСТИ Α1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРІВ

Альфузозин

Збільшення концентрації альфузозину у плазмі крові може призвести до артеріальної гіпотензії. Механізмом взаємодії є інгібування CYP3A4 за допомогою атазанавіру та/або ритонавіру.

Одночасне застосування альфузозину та Атазавіру протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

АНТИКОАГУЛЯНТИ

Пероральні антикоагулянти прямої дії (DOAC)

Апіксабан

Ривароксабан

Можливе підвищення концентрації апіксабану та ривароксабану, що може призвести до підвищення ризику кровотечі.

Механізм взаємодії полягає в інгібуванні CYP3A4/і P-gp атазанавіром / ритонавіром. Ритонавір є потужним інгібітором як CYP3A4, так і P-gp.

Атазанавір є інгібітором CYP3A4. Потенційне інгібування P-gp атазанавіром невідоме та його не можна виключити.

Одночасне застосування апіксабану або ривароксабану та Атазавіру з ритонавіром не рекомендується.

Дабігатран

Можливе підвищення концентрації дабігатрану, що може призвести до підвищення ризику кровотечі. Механізм взаємодії полягає в інгібуванні P-gp.

Ритонавір є сильним інгібітором P-gp.

Потенційне інгібування P-gp атазанавіром невідоме та не може бути виключене.

Не рекомендується одночасне застосування дабігатрану та Атазавіру з ритонавіром.

Едоксабан

Можливе підвищення концентрації едоксабану, що може призвести до підвищення ризику кровотечі. Механізм взаємодії полягає в інгібуванні P-gp атазанавіром / ритонавіром.

Ритонавір є сильним інгібітором P-gp.

Потенційне інгібування P-gp атазанавіром невідоме та не може бути виключене.

Будьте обережні при застосуванні едоксабану з Атазавіром.

Необхідно звернутися до інструкції для медичного застосування на лікарський засіб едоксабан для відповідних рекомендацій щодо дозування едоксабану для одночасного застосування з інгібіторами P-gp.

Антагоністи вітаміну К

Варфарин

Одночасне застосування з атазанавіром має потенціал для збільшення або зменшення концентрації варфарину.

Рекомендується регулярно контро-лювати міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) під час лікування Атазавіром, особливо на початку терапії.

ПРОТИЕПІЛЕПТИЧНІ ЗАСОБИ

Карбамазепін

Атазанавір може збільшити рівень карбамазепіну у плазмі крові через інгібування CYP3A4.
Через ефект індукції карбамазепіну зменшення експозиції атазанавіру не може бути виключено.

Карбамазепін слід застосовувати з обережністю у комбінації з Атазавіром. При необхідності слід контролювати концентрації карбамазепіну в сироватці крові та відповідно відрегулювати дозу. Необхідно здійснювати тісний моніто-ринг вірусологічної реакції пацієнта.

Фенітоїн, фенобарбітал

Ритонавір може зменшити рівень фенітоїну та/або фенобарбіталу у плазмі крові через індукцію CYP2C9 та CYP2C19.
Через індукуючий ефект фенітоїну / фенобарбіталу не можна виключити зменшення експозиції атазанавіру.

Фенобарбітал і фенітоїн слід застосовувати з обережністю у поєднанні з атазанавіром / ритонавіром. Якщо атазанавір / ритонавір застосовувати одночасно з фенітоїном або фенобарбіталом, може знадобитися коригування дози фенітоїну або фенобарбіталу. Необхідно проводити ретельний моніторинг вірусологічної реакції пацієнта.

Ламотриджин

Одночасне застосування ламотриджину та атазанавіру / ритонавіру може призвести до зниження концентрації ламотриджину у плазмі крові через індукцію UGT1A4.

Ламотриджин слід застосовувати з обережністю у поєднанні з атазанавіром / ритонавіром. При необхідності слід контролювати концентрації ламотриджину і відповідно відрегулювати дозу.

ПРОТИПУХЛИННІ ЗАСОБИ ТА ІМУНОДЕПРЕСАНТИ

Протипухлинні засоби

Апалутамід

Механізм взаємодії полягає в індукції CYP3A4 апалутамідом та інгібуванні CYP3A4 атазанавіром / ритонавіром.

Одночасне застосування з Атазавіром (з ритонавіром або без нього) протипоказане через можливість зниження концентрації атазанавіру та ритонавіру у плазмі крові з подальшою втратою вірусологічної відповіді та можливою резистентністю до класу інгібіторів протеази (див. розділ «Протипоказання»). Крім того, сироваткові концентрації апалутаміду можуть підвищуватися при одночасному застосуванні з атазанавіром / ритонавіром, що може призвести до серйозних побічних ефектів, включаючи судоми.

Енкорафеніб

Механізм взаємодії полягає в інгібуванні CYP3A4 атазанавіром та/або ритонавіром.

Одночасне застосування енкорафенібу з Атазавіром (з ритонавіром або без нього) протипоказане через можливість втрати вірусологічної відповіді, розвитку резистентності, підвищення концентрації енкорафенібу у плазмі крові та подальшого ризику серйозних побічних ефектів, таких як подовження інтервалу QT (див. розділ «Протипоказання»).

Івосиденіб

Механізм взаємодії полягає в інгібуванні CYP3A4 атазанавіром та/або ритонавіром.

Одночасне застосування івосиденібу з Атазавіром (з ритонавіром або без нього) протипоказане через можливість втрати вірусологічної відповіді, розвитку резистентності, підвищення концентрації івосиденібу у плазмі крові та подальшого ризику серйозних побічних ефектів, таких як подовження інтервалу QT (див. розділ «Протипоказання»).

Іринотекан

Атазанавір інгібує UGT і може заважати метаболізму іринотекану, в результаті чого підвищується токсичність іринотекану.

Пацієнтам потрібен ретельний нагляд через можливе виникнення небажаних реакцій, пов’язаних з іринотеканом.

Імунодепресанти

Циклоспорин

Такролімус

Сиролімус

Концентрація цих лікарських засобів може збільшуватися при одночасному застосуванні з атазанавіром за рахунок інгібування CYP3А4

Регулярний моніторинг терапевтичної концентрації цих лікарських засобів рекомендується до стабілізації плазмових рівнів.

СЕРЦЕВО-СУДИННІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

Антиаримічні засоби

Аміодарон, лідокаїн для системного застосування, хінідин

Може збільшуватися концентрація цих лікарських засобів при одночасному застосуванні з препаратом. Механізм взаємодії аміодарону або лідокаїну для системного застосування та атазанавіру – пригнічення CYP3A. Хінідин має вузький терапевтичний діапазон і протипоказаний через можливе пригнічення CYP3А препарату.

Необхідна обережність та терапевтичний моніторинг концентрацій цих препаратів. Супутнє призначення хінідину протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Блокатори кальцієвих каналів

Бепридил

Атазанавір не слід застосовувати в комбінації з лікарськими засобами, які є субстратами CYP3A4, і мають вузький терапевтичний індекс.

Одночасне застосування з бепридилом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Дилтіазем

180 мг 1 раз на добу

(атазанавір 400 мг 1 раз на добу)

Дилтіазем AUC ↑125 % (↑109 % ↑141 %)

Дилтіазем Cmax ↑98 % (↑78 % ↑119 %)

Дилтіазем Cmin ↑142 % (↑114 % ↑173 %)

Дезацетил-дилтіазем AUC ↑165 %

(↑145 % ↑187 %)

Дезацетил-дилтіазем Cmax ↑172 % (↑144 % ↑203 %)

Дезацетил-дилтіазем Cmin ↑121 % (↑102 % ↑142 %)

Не спостерігалося суттєвого впливу на концентрації атазанавіру. Збільшувався максимальний PR інтервал порівняно з одним атазанавіром. Одночасне введення дилтіазему та атазанавіру / ритонавіру не вивчено. Механізм взаємодії дилтіазему з атазанавіром – інгібіція CYP3A4.

Рекомендується початкове зменшення дози дилтіазему на 50 %, з наступним титруванням, при необхідності, і моніторинг ЕКГ.

Верапаміл

Концентрації верапамілу у сироватці крові можуть бути підвищені атазанавіром через інгібування CYP3A4.

Слід з обережністю застосовувати комбінацію верапаміл та атазанавір.

КОРТИКОСТЕРОЇДИ

Дексаметазон та інші кортикостероїди  (всі шляхи введення)

Одночасне застосування з дексаметазоном або іншими кортикостероїдами, які індукують CYP3A, може призвести до втрати терапевтичного ефекту атазанавіру та розвитку резистентності до атазанавіру та/або ритонавіру. Слід розглянути альтернативні кортикостероїди.

Механізм взаємодії полягає в індукції CYP3A4 дексаметазоном та інгібуванні CYP3A4 атазанавіром та/або ритонавіром.

Одночасне застосування з кортикостероїдами (всі шляхи введення), які метаболізуються CYP3A, особливо при тривалому застосуванні, може збільшити ризик розвитку системних ефектів кортикостероїдів, включаючи синдром Кушинга та пригнічення надниркових залоз. Необхідно враховувати потенційну користь лікування порівняно з ризиком системних ефектів кортикостероїдів. Для спільного введення кортикостероїдів, що вводяться під шкіру, чутливих до інгібування CYP3A, зверніться до короткої характеристики продукту кортикостероїду щодо стану або способів застосування, які посилюють його системне всмоктування.

Флутиказону пропіонат інтраназально 50 мкг

4 рази на добу протягом 7 днів

(ритонавір,

капсули по 100 мг 2 рази на добу)

 

та

 

Інгаляційні / назальні кортикостероїди

Рівні флутиказону пропіонату у плазмі крові значно збільшувалися, у той час як рівень кортизолу зменшувався приблизно на 86 % (90 % довірчий інтервал 82‒89 %). Можна очікувати більшого ефекту при інгаляційному застосуванні флутиказону пропіонату. При сумісному застосуванні ритонавіру та інгаляційних (або інтраназальних) препаратів флутиказону пропіонату відзначався розвиток системних побічних реакцій системних кортикостероїдів (синдром Кушинга, пригнічення кори надниркових залоз); подібні ефекти можливі при супутньому застосуванні з іншими системними кортикостероїдами, що метаболізуються ізоферментом CYP3А4, наприклад з будесонідом. Системний вплив флутиказону пропіонату на рівні ритонавіру у плазмі крові невідомий. Механізм взаємодії повʼязаний з індукцією CYP3A4.

Очікується, що одночасне застосування атазанавіру (з ритонавіром або без нього) та інших інгаляційних / назальних кортикостероїдів призведе до таких же ефектів.

Сумісне застосування флутиказону пропіонату та атазанавіру / ритонавіру не рекомендується, крім випадків, коли потенційна користь терапії перевищує ризик системних побічних реакцій системних кортикостероїдів (див. розділ «Особливості застосування»). Слід розглянути необхідність зниження дози глюкокортикостероїдів, враховуючи місцеві та системні побічні ефекти, або слід застосовувати глюкокортикостероїди, які не є субстратами CYP3А4 (наприклад бекламетазон). Крім того, у разі припинення терапії глюкокортикостероїдами дозу слід зменшувати поступово протягом тривалого часу.

Одночасне застосування інгаляційних / назальних кортикостероїдів і Атазавіру (з або без ритонавіру) може підвищити плазмові концентрації інгаляційних / назальних кортикостероїдів. Використовувати з обережністю. Слід розглянути альтернативи інгаляційним / назальним кортикостероїдам, особливо для тривалого застосування.

ЗАСОБИ, ЩО ЗАСТОСОВУЮТЬСЯ ПРИ ПОРУШЕННІ ЕРЕКТИЛЬНОЇ ФУНКЦІЇ

Інгібітори ФЕД-5

Силденафіл, тадалафіл, варденафіл

Силденафіл, тадалафіл та варденафіл метаболізуються шляхом CYP3А4. При сумісному застосуванні атазанавіру з інгібіторами ФЕД-5 можливе значне збільшення концентрації інгібіторів ФЕД-5 і посилення їх побічних реакцій, таких як артеріальна гіпотензія, порушення зору, пріапізм. Механізм цієї взаємодії – інгібування CYP3A4.

Пацієнтів слід попередити про виникнення побічних явищ при застосуванні інгібіторів ФЕД-5 для лікування еректильної дисфункції разом з Атазавіром (див. розділ «Особливості застосування»). Відомо про виникнення легеневої артеріальної гіпертензії при застосуванні силденафілу та атазанавіру.

АНТАГОНІСТИ РЕЦЕПТОРІВ ГОНАДОТРОПІН-РИЛІЗИНГ ГОРМОНУ (ГнРГ)

Елаголікс

Механізм взаємодії передбачає збільшення експозиції елаголіксу за наявності інгібування CYP3A4 атазанавіром та/або ритонавіром.

Одночасне застосування елаголіксу у дозі 200 мг двічі на добу з Атазавіром (з ритонавіром або без нього) протягом більше 1 місяця не рекомендується через потенційний ризик побічних явищ, таких як втрата кісткової маси та підвищення рівня печінкових трансаміназ. Обмежити одночасне застосування елаголіксу 150 мг один раз на добу з Атазавіром (з ритонавіром або без нього) до 6 місяців.

ІНГІБІТОРИ КІНАЗИ

Фостаматиніб

Механізм взаємодії полягає в інгібуванні CYP3A4 атазанавіром та/або ритонавіром.

Одночасне застосування фостаматинібу з Атазавіром (з ритонавіром або без нього) може підвищити плазмову концентрацію R406, активного метаболіту фостаматинібу. Контролювати токсичність впливу R406, що призводить до дозозалежних побічних явищ, таких як гепатотоксичність і нейтропенія. Може знадобитися зниження дози фостаматинібу.

ЛІКАРСЬКІ ТРАВИ

Препарати звіробою (Hypericum perforatum)

Очікується, що одночасне застосування звіробою з атазанавіром призведе до значного зниження рівня атазанавіру у плазмі крові. Цей ефект може бути пов’язаний з індукцією CYP3A4. Існує ризик втрати терапевтичного ефекту та розвитку резистентності.

Комбінація препаратів звіробою та Атазавіру протипоказана.

ГОРМОНАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ

Етинілестрадіол 25 мкг + норгестимат (атазанавір 300 мг 1 раз на добу та ритонавір 100 мг 1 раз на добу)

Етинілестрадіол AUC ↓19 % (↓25 % ↓13 %)

Етинілестрадіол Cmax ↓16 % (↓26 % ↓5 %)

Етинілестрадіол Cmin ↓37 % (↓45 % ↓29 %)

Норгестимат AUC ↑85 % (↑67 % ↑105 %)

Норгестимат Cmax ↑68 % (↑51 % ↑88 %)

Норгестимат Cmin ↑102 % (↑77 % ↑131 %)

Незважаючи на те, що концентрація етинілестрадіолу була підвищена при застосуванні одного атазанавіру, через інгібування UGT та CYP3A4 атазанавіром, чистим ефектом атазанавіру / ритонавіру є зменшення рівня етинілестрадіолу через індукуючий ефект ритонавіру.

Збільшення прогестинової експозиції може спричинити побічні ефекти (наприклад, резистентність до інсуліну, дисліпідемія, прищі та виявлення плям), що, імовірно, впливає на відповідність.

Рекомендується використовувати контрацептиви з вмістом етинілестрадіолу не менше 30 мкг. Потрібно суворо дотримуватися призначених доз контрацептива. Одночасне застосування атазанавіру / ритонавіру з іншими гормональними контрацептивами або пероральним контрацептивами, що містять норгестимат або прогестерон, не вивчено, тому така комбінація не рекомендується. Рекомендується альтернативний надійний метод контрацепції.

Етинілестрадіол 35 мкг + норетиндрон

(атазанавір 400 мг 1 раз на добу)

Етинілестрадіол AUC ↑48 % (↑31 % ↑68 %)

Етинілестрадіол Cmax ↑15 % (↓1 % ↑32 %)

Етинілестрадіол Cmin ↑91 % (↑57% ↑133 %)

Норетиндрон AUC ↑110 % (↑68 % ↑162 %)

Норетиндрон Cmax ↑67 % (↑42 % ↑196 %)

Норетиндрон Cmin ↑262 % (↑157 % ↑409 %)

Збільшення прогестинової експозиції може спричинити побічні ефекти (наприклад, резистентність до інсуліну, дисліпідемія, прищі та виявлення плям), що, імовірно, впливає на відповідність.

ГІПОЛІПІДЕМІЧНІ ЗАСОБИ

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази

Симвастатин

Ловастатин

Симвастатин і ловастатин значною мірою метаболізуються з участю CYP3А4, і їх концентрація в крові може підвищуватися при одночасному застосуванні з атазанавіром.

Одночасне застосування симвастатину і ловастатину з атазанавіром протипоказано через підвищений ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз (див. розділ «Протипоказання»).

Аторвастатин

Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, підвищується при застосуванні аторвастатину, що також метаболізується CYP3А4.

Одночасне застосування атазанавіру з аторвастатином не рекомендується. Якщо застосування аторвастатину є необхідним, слід призначати найменшу дозу аторвастатину і спостерігати за пацієнтом (див. розділ «Особливості застосування»).

Правастатин

Флувастатин

Не вивчали. Є дані, що при сумісному застосуванні з інгібіторами протеази можливе збільшення експозиції правастатину та флувастатину. Правастатин не метаболізується CYP3А4, а флувастатин частково метаболізується CYP2С9.

Необхідна обережність.

Інші ліпідомодифікуючі агенти

Ломітапід

Метаболізм ломітапіду сильно залежить від CYP3A4, і одночасне застосування атазанавіру з ритонавіром може призвести до підвищення концентрації.

Одночасне застосування ломітапіду та Атазавіру з ритонавіром протипоказане через потенційний ризик значного підвищення рівня трансаміназ та гепатотоксичності (див. розділ «Протипоказання»).

ІНГАЛЯЦІЙНІ ß-АГОНІСТИ

Сальметерол

Одночасне застосування з атазанавіром може призвести до збільшення концентрації сальметеролу та збільшення побічних ефектів, повʼязаних із сальметеролом. Механізм взаємодії – інгібування CYP3A4 за допомогою атазанавіру та/або ритонавіру.

Одночасне застосування сальметеролу з атазанавіром не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

ОПІОЇДИ

Бупренорфін, 1 раз на добу, стабільна підтримувальна доза

(атазанавір 300 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу)

Бупренорфін AUC ↑67 %

Бупренорфін Cmax ↑37 %

Бупренорфін Cmin ↑69 %

Норбупренорфін AUC ↑105 %

Норбупренорфін Cmax ↑61 %

Норбупренорфін Cmin ↑101 %

Механізм взаємодії – CYP3A4 і UGT1A1 інгібіція. Концентрація атазанавіру (при застосуванні з ритонавіром) суттєво не змінювалась.

Одночасне застосування з атазанавіром і ритонавіром вимагає клінічного моніторингу седації та когнітивних ефектів. Можна розглянути зниження дози бупренорфіну.

Метадон, стабільна підтримувальна доза

(атазанавір 400 мг 1 раз на добу)

Суттєвого впливу на концентрацію метадону не спостерігалося. Призначення низької дози ритонавіру (100 мг 2 рази на добу) суттєво не впливало на концентрацію метадону. На підставі цих даних при одночасному застосуванні метадону з атазанавіром взаємодія не очікувалася.

При застосуванні метадону разом з атазанавіром коригуваня дози не потрібно.

ЛЕГЕНЕВА АРТЕРІАЛЬНА ГІПЕРТЕНЗІЯ

ФЕД-5 інгібітори

Силденафіл

Одночасне застосування атазанавіру /

ритонавіру може призвести до збільшення концентрації інгібіторів ФЕД-5 та  посилення побічних ефектів, пов’язаних з інгібіторами ФЕД-5.

Механізм взаємодії – інгібування CYP3A4 за допомогою атазанавіру та/або ритонавіру.

Безпечна та ефективна доза у комбінації з атазанавіром не була встановлена для силденафілу при лікуванні легеневої артеріальної гіпертензії. Силденафіл, який застосовується для лікування легеневої артеріальної гіпертензії, протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»).

СЕДАТИВНІ ЗАСОБИ

Бензодіазепіни

Мідазолам

Тріазолам

Мідазолам і тріазолам метаболізуються CYP3А4. Сумісне застосування Атазавіру може спричинити значне підвищення концентрації бензодіазепінів у плазмі крові. Жодного дослідження взаємодії атазанавіру з бензодіазепінами проведено не було. На основі даних для інщих інгібіторів CYP3A4 очікується, що концентрації мідазоламу у плазмі крові будуть значно вищі, якщо мідазолам вводити перорально. Дані про одночасне застосування парентерального мідазоламу з іншими інгібіторами протеази свідчать про можливе 3-4-разове збільшення рівня мідазоламу у плазмі крові.

Одночасне застосування атазанавіру з тріазоламом або пероральним мідазоламом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), тоді як обережними слід бути при одночасному застосуванні атазанавіру та парентерального міодзоламу. Одночасне застосування атазанавіру з парентеральним мідазоламом слід здійснювати у відділенні інтенсивної терапії або аналогічних закладах, де є можливість надання термінової допомоги у разі виникнення пригнічення дихання або тривалої седації. Слід враховувати дози мідазоламу, особливо якщо вводиться не одна доза.

У випадку відміни ритонавіру з рекомендованого режиму лікування посиленим атазанавіром див. розділ «Особливості застосування».

Ті ж самі рекомендації щодо взаємодії лікарських засобів будуть застосовуватися, окрім:

·      одночасне застосування не рекомендується із тенофовіром, інгібіторами протонної помпи та бупренорфіном; протипоказано з карбамазепіном, фенітоїном і фенобарбіталом;

·      одночасне застосування з фамотидином не рекомендується, але при необхідності атазанавір без ритонавіру слід вводити через 2 години після фамотидину або за 12 годин перед ним; жодна окрема доза фамотидину не повинна перевищувати 20 мг, а загальна добова доза фамотидину не повинна перевищувати 40 мг;

·      необхідно враховувати, що:

·      одночасне застосування апіксабану, дабігатрану або ривароксабану та атазанавіру без ритонавіру може вплинути на концентрацію апіксабану, дабігатрану або ривароксабану;

·      одночасне застосування вориконазолу та атазанавіру без ритонавіру може впливати на концентрацію атазанавіру;

·      одночасне застосування флутиказону та атазанавіру без ритонавіру може збільшити концентрацію флутиказону по відношенню до флутиказону, що вводиться окремо;

·      якщо пероральний контрацептив застосовувати разом з атазанавіром без ритонавіру, рекомендується, щоб пероральний контрацептив не містив більше 30 мкг етинілестрадіолу;

·      ламотриджин не потребує коригування дози.

Діти

Дослідження взаємодії проводили тільки у дорослих пацієнтів.

 

Особливості застосування

Перед призначенням препарату слід дослідити індивідуальну вірусну резистентність та анамнез пацієнта.

Хоча було доведено, що ефективне пригнічення вірусу антиретровірусною терапією істотно знижує ризик передачі інфекції статевим шляхом, не можна виключити залишковий ризик. Пацієнтів необхідно попереджати про те, що антиретровірусна терапія не запобігає ризику передачі ВІЛ через кров або під час статевих контактів, у звʼязку з чим слід вживати запобіжних заходів.

Одночасне застосування атазанавіру з ритонавіром у дозах понад 100 мг 1 раз на добу не було клінічно оцінено. Застосування більш високих доз ритонавіру може змінити профіль безпеки атазанавіру (серцевий ефект, гіпербілірубінемія), тому не рекомендується. Тільки тоді, коли атазанавір з ритонавіром одночасно застосовувати з ефавіренцом, можна розглянути збільшення дози ритонавіру до 200 мг 1 раз на добу. У цьому випадку обґрунтовано належний клінічний моніторинг (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами» нижче).

Пацієнти із супутніми захворюваннями

Печінкова недостатність. Атазанавір метаболізується головним чином у печінці, і підвищена концентрація у плазмі крові спостерігається у пацієнтів з порушеннями функції печінки. Даних щодо безпеки та ефективності застосування атазанавіру пацієнтам із тяжкими захворюваннями печінки немає. Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик серйозних та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки. У разі наявності супутньої антивірусної терапії гепатиту В або С слід звернутися також до відповідних інструкцій для медичного застосування для цих лікарських засобів.

Пацієнти з наявною дисфункцією печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, їхній стан слід контролювати відповідно до стандартної практики. При виявленні погіршання функції печінки необхідно тимчасово припинити застосування противірусних препаратів або відмінити їх.

Ниркова недостатність. Коригування дози не потрібно. Однак пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, Атазавір не рекомендується для застосування.

Подовження інтервалу QT. Спостерігалося дозоповʼязане безсимптомне подовження PR інтервалу з атазанавіром. Обережно слід застосовувати лікарські засоби, які, як відомо, індукують продовження PR інтервалу. Пацієнтам з уже наявними проблемами серцевої провідності (атріовентрикулярна блокада ІІ ступеня або блокада ніжки пучка Гіса) Атазавір слід застосовувати з обережністю і тільки тоді, коли користь перевищує ризик. Особливу обережність слід застосовувати при призначенні Атазавіру одночасно з лікарськими засобами, які мають потенціал для збільшення інтервалу QT та/або у пацієнтів з попередніми факторами ризику (брадикардія, вроджений подовжений інтервал QT, дисбаланс електролітів).

Пацієнти з гемофілією. У хворих на гемофілію типу А і В при лікуванні інгібіторами протеази спостерігалися кровотечі, у тому числі спонтанні шкірні крововиливи і гемартрози. Деяким з цих пацієнтів було потрібно введення фактора VIII. Більш ніж у половини пацієнтів лікування інгібіторами протеази було продовжено або відновлено після перерви. Припускають причинний звʼязок кровотеч з лікуванням, хоча механізм такої дії інгібіторів протеази не зʼясований. Хворих на гемофілію слід попередити про можливість таких ускладнень.

Маса тіла та метаболічні порушення

Під час антиретровірусної терапії може спостерігатися збільшення маси тіла та рівня ліпідів крові та глюкози. Такі зміни можуть бути частково пов’язані з контролем за хворобою та стилем життя. Для ліпідів у деяких випадках є докази ефекту лікування, тоді як для збільшення маси тіла немає суттєвих доказів, що стосуються цього для будь-якого конкретного лікування. Необхідно проводити моніторинг рівня ліпідів крові та глюкози відповідно до встановлених рекомендацій щодо лікування ВІЛ. Для усунення ліпідних розладів необхідна консультація з фахівцем. У клінічних дослідженнях показано, що атазанавір із ритонавіром меншою мірою спричиняє дисліпідемію, ніж лопінавір з ритонавіром, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, або у пацієнтів, які вже отримували лікування.

Гіпербілірубінемія

У пацієнтів, які отримували атазанавір, спостерігалися випадки оборотного збільшення рівня непрямого (вільного) білірубіну, пов’язаного з пригніченням уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази (УГТ). Підвищення печінкових трансаміназ, які виникають при підвищеному білірубіні у пацієнтів, які отримують атазанавір, слід оцінювати за альтернативними етіологіями. Якщо жовтяниця або пожовтіння склери небажані для пацієнта, можна застосовувати альтернативну антиретровірусну терапію. Зниження дози препарату не рекомендується, оскільки це може призвести до втрати терапевтичного ефекту або до розвитку резистентності.

Індинавір також асоціюється з непрямою (неконʼюгованою) гіпербілірубінемією через пригнічення УГТ. Комбінація атазанавіру та індинавіру не вивчалась, тому вона не рекомендована для застосування.

Відміна ритонавіру тільки в обмежувальних умовах

Рекомендоване стандартне лікування ‒ Атазавір, посилений ритонавіром, яке забезпечує оптимальні фармакокінетичні параметри та рівень вірусологічного придушення.

Відміна ритонавіру з посиленої схеми лікування Атазавіром не рекомендується, але може розглядатися у дорослих хворих у дозі 400 мг 1 раз на добу з їжею лише при наступних комбінованих обмежувальних умовах:

·      відсутність попереднього вірусологічного невдалого лікування;

·      невиявлене вірусне навантаження протягом останніх 6 місяців за поточним режимом;

·      вірусні штами, які не покривають повʼязаних з ВІЛ асоційованих мутацій (RAM) до поточного режиму.

Лікування Атазавіром без ритонавіру не слід розглядати для пацієнтів, яких лікують основними схемами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат, та іншими супутніми препаратами, які знижують біодоступність атазанавіру (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» стосовно виведення ритонавіру з рекомендованого посиленого режиму лікування атазанавіром) або у разі сприйнятої стимулювальної відповідності.

Атазавір без ритонавіру не слід застосовувати вагітним, оскільки це може призвести до неоптимального впливу, який спричиняє особливу занепокоєність щодо материнської інфекції та вертикальної передачі.

Жовчокам’яна хвороба. При застосуванні атазанавіру повідомляли про жовчокам’яну хворобу. Деяких пацієнтів госпіталізували для відповідного лікування, а деякі мали ускладнення. Якщо ознаки жовчокам’яної хвороби не зникають, слід тимчасово або повністю припинити терапію Атазавіром.

Хронічне захворювання нирок. Про хронічне захворювання нирок у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували атазанавір з ритонавіром або без нього, повідомляли під час постмаркетингового нагляду. Велике спостережне дослідження показало зв’язок між збільшенням частоти хронічних захворювань нирок та сукупним впливом режиму, що містить атазанавір / ритонавір, у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з початково нормальним показником оціночної швидкості клубочкової фільтрації. Ця асоціація спостерігалася незалежно від впливу тенофовіру дизопроксилу. Регулярний контроль функції нирок у хворих слід підтримувати протягом усієї тривалості лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Нефролітіаз. При застосуванні атазанавіру повідомляли про нефролітіаз. Деяких пацієнтів госпіталізували для відповідного лікування, а деякі мали ускладнення. У деяких випадках нефролітіаз був пов’язаний із гострою нирковою недостатністю або нирковою недостатністю. Якщо виникають ознаки або симптоми нефролітіазу, може розглядатися тимчасова перерва або припинення лікування.

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть з’явитися ознаки запальної реакції у відповідь на інфекцію з безсимптомним або опортуністичним перебігом, що може спричинити тяжкі клінічні стани або загострення симптомів. Як правило, такі симптоми спостерігаються протягом перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або місцеві мікобактеріальні інфекції та Pneumocystis jirovecii пневмонія. Необхідно визначати тяжкість будь-яких запальних симптомів і призначати відповідне лікування. Встановлено також, що аутоімунні розлади (такі як захворювання Грейвса та аутоімунний гепатит) відбуваються при встановленні імунної реактивації; однак, повідомлення про час початку є більш змінним, і ці події можуть виникати через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз. Незважаючи на те, що етіологія вважається багатофакторною (в тому числі застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, важка імуносупресія, індекс маси тіла), випадки остеонекрозу відзначалися, зокрема, у пацієнтів з розвиненою ВІЛ-інфекцією та/або тривалим впливом комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ). Пацієнтам слід звернутися до лікаря при появі болю у суглобах, скутості у суглобах або утруднення при ходьбі.

Висипи та пов’язані з ними синдроми. Макулопапульозні висипи, зазвичай легкого або помірного ступеня, можуть спостерігатися протягом перших 3 тижнів терапії препаратом Атазавір. При застосуванні атазанавіру можуть спостерігатися синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, медикаментозні висипи з еозинофілією, токсичні шкірні реакції (DRESS) та системні симптоми. При перших проявах будь-яких шкірних реакцій слід припинити застосування препарату. Якщо у пацієнта розвинувся синдром Стівенса-Джонсона або DRESS, препарат Атазавір надалі не слід застосовувати.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Комбінація Атазавіру з аторвастатином не рекомендується.

Одночасне застосування Атазавіру з невірапіном або ефавіренцом не рекомендується.

Якщо необхідна комбінація Атазавіру з ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, дози Атазавіру і ритонавіру збільшувати до 400 мг і 200 мг відповідно, у поєднанні з ефавірензом; терапію проводити з ретельним клінічним контролем.

Атазанавір метаболізується головним чином CYP3А4. Одночасне застосування Атазавіру з лікарськими засобами, що пригнічують CYP3А4, не рекомендується.

З особливою обережністю слід призначати інгібітори ФЕД-5 (силденафіл, тадалафіл і варденафіл) для лікування еректильної дисфункції; таким пацієнтам Атазавір і ритонавір слід призначати у низьких дозах. При одночасному застосуванні Атазавіру з цими лікарськими засобами можливе значне збільшення концентрації інгібіторів ФЕД-5 та посилення побічних реакцій, таких як артеріальна гіпотензія, розлади зору і пріапізм.

Одночасне застосування вориконазолу та Атазавіру з ритонавіром не рекомендується, якщо тільки користь прийому вориконазолу не перевищує ризики.

У більшості пацієнтів очікується зменшення експозиції як вориконазолу, так і атазанавіру. У невеликої кількості пацієнтів без функціонального алеля CYP2C19 очікується значне підвищення експозиції вориконазолу.

Одночасне застосування атазанавіру / ритонавіру з флутиказоном або іншими глюкокортикостероїдами, що метаболізуються CYP3А4, не рекомендується, якщо потенційна користь від лікування системними кортикостероїдами не перевищує ризик виникнення побічних ефектів, включаючи синдром Кушинга і пригнічення функції надниркових залоз.

При одночасному застосуванні сальметеролу з атазанавіром / ритонавіром підвищується ризик побічних реакцій з боку серцево-судинної системи, пов’язаних із сальметеролом. Комбінація сальметеролу та Атазавіру не рекомендується.

Абсорбція атазанавіру може зменшуватися, коли рН у шлунку збільшується з будь-яких причин.

Комбінація Атазавіру з інгібіторами протонної помпи не рекомендується.

Якщо комбінація Атазавіру з інгібіторами протонної помпи є необхідною, рекомендується медичний нагляд і збільшення дози Атазавіру до 400 мг, а ритонавіру ‒ до 100 мг; дози інгібіторів протонної помпи не повинні перевищувати відповідні дози омепразолу 20 мг.

Одночасне застосування атазанавіру з гормональними пероральними контрацептивами, що містять прогестерон (крім норгестимату), не вивчали. Тому така комбінація не рекомендована.

Діти

Безпечність

Безсимптомне збільшення інтервалу PR спостерігалося частіше у педіатричних пацієнтів, ніж у дорослих. Безсимптомна атріовентрикулярна блокада І і ІІ ступенів була зареєстрована у педіатричних пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»). Обережно слід застосовувати лікарські засоби, які, як відомо, індукують продовження PR. У педіатричних пацієнтів з попередніми проблемами провідності (атріовентрикулярна блокада ІІ ступеня або блокада ніжки пучка Гіса) Атазавір слід застосовувати з обережністю і тільки в тому випадку, якщо переваги перевищують ризик. Кардіологічний моніторинг рекомендується на основі наявності клінічних даних (наприклад, брадикардії).

Ефективність

Атазанавір / ритонавір неефективний у штамів вірусу, що містять кілька мутацій резистентності.

Допоміжні речовини

Лактоза. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази, глюкозо-галактозною мальабсорбцією препарат не застосовувати.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Помірний обсяг даних у вагітних жінок (від 300 до 1000 результатів вагітності) вказує на відсутність вродженої токсичності атазанавіру. Дослідження на тваринах не свідчать про репродуктивну токсичність. Застосування атазанавіру з ритонавіром можна розглядати у період вагітності лише у випадку, якщо потенційна користь виправдовує потенційний ризик.

У клінічному дослідженні атазанавір / ритонавір (300/100 мг або 400/100 мг) у комбінації з зидовудином / ламівудином застосовували вагітні жінки протягом ІІ або ІІІ триместру. У 30 % жінок, які отримували атазанавір / ритонавір 300/100 мг, і у 62 % жінок, які отримували атазанавір / ритонавір 400/100 мг, виникла гіпербілірубінемія 3–4 ступеня. В іншому клінічному дослідженні не спостерігалося випадків лактоацидозу.

У дослідженні оцінювали 40 немовлят, які отримували профілактичне антиретровірусне лікування (яке не включало атазанавір) і були негативними на ДНК ВІЛ-1 під час пологів та/або протягом перших 6 місяців після пологів. У 15 % немовлят, народжених жінками, які отримували атазанавір / ритонавір 300/100 мг, і у 20 % немовлят, народжених жінками, які отримували атазанавір / ритонавір 400/100 мг, спостерігався білірубін 3-4 ступеня. Не було жодних ознак патологічної жовтяниці, і шість із 40 немовлят у цьому дослідженні отримували фототерапію протягом максимум 4 днів. Не було зареєстровано випадків серцевої жовтяниці у новонароджених.

Невідомо, чи атазанавір з ритонавіром, введені матері у період вагітності, посилять фізіологічну гіпербілірубінемію та призведе до білірубінової енцефалопатії у новонароджених та немовлят. У передпологовий період потрібен додатковий моніторинг.

Годування груддю

Атазанавір був виявлений у жіночому молоці. Щоб уникнути передачі ВІЛ немовляті, жінкам, які живуть з ВІЛ, не рекомендується годувати своїх немовлят грудьми.

У післяпологовий період слід ретельно контролювати стан пацієнток через підвищення ризику виникнення побічних реакцій.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Пацієнтів слід поінформувати про можливість виникнення запаморочення при прийомі атазанавіру.

 

Спосіб застосування та дози

Рішення про початок терапії приймає лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфекцій.

Препарат застосовувати внутрішньо. Капсули ковтати цілими.

 

Дорослі

Рекомендована доза Атазавіру ‒ 300 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу з їжею. Ритонавір використовується як посилювач фармакокінетики атазанавіру (див. розділ «Особливості застосування»: Відміна ритонавіру ‒ тільки в обмежувальних умовах).

Діти (віком від 6 до 18 років і масою тіла не менше 15 кг)

Дозу капсул атазанавіру для дітей визначати на основі маси тіла, як показано у таблиці нижче, і не слід перевищувати рекомендовану дозу для дорослих. Атазавір потрібно приймати разом з ритонавіром і разом з їжею.

Доза для дітей (віком від 6 до 18 років і масою тіла не менше 15 кг) для Атазавіру з ритонавіром

Маса тіла (кг)

Атазавір, 1 раз на добу

Ритонавір, 1 раз на добу

Від 15 до 35

200 мг

100 мг

Не менше 35

300 мг

100 мг

Особливі популяції

Ниркова недостатність

Корекція дозування не потрібна. Атазавір з ритонавіром не рекомендується пацієнтам, які проходять гемодіаліз (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність

Застосування атазанавір з ритонавіром не вивчали у пацієнтів з порушеннями функції печінки. Атазавір з ритонавіром слід застосовувати з обережністю пацієнтам з легким порушенням печінки. Атазавір з ритонавіром не слід застосовувати пацієнтам з помірними та важкими порушеннями печінки (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

У випадку відміни ритонавіру з початкового рекомендованого ритонавір-посиленого режиму непосилений Атазавір може підтримуватися у пацієнтів з легким порушенням печінки у дозі 400 мг та у пацієнтів з помірним порушенням печінки зі зменшеною дозою 300 мг 1 раз на добу з їжею. Непосилений Атазавір не слід застосовувати пацієнтам з важкими порушеннями функції печінки.

Вагітність і післяпологовий період

ІІ та ІІІ триместри вагітності

Атазавір 300 мг з ритонавіром 100 мг може не забезпечити достатнього впливу атазанавіру, особливо якщо активність атазанавіру або всього режиму може бути скомпрометована через резистентність до ліків. Оскільки існує обмежена кількість наявних даних та внаслідок різноманітності між пацієнтами у період вагітності, терапевтичний моніторинг лікарських засобів (ТМЛЗ) може розглядатися як забезпечення належного впливу.

Ризик подальшого зменшення експозиції атазанавіру очікується, коли атазанавір вводиться з лікарськими засобами, які, як відомо, зменшують його експозицію (наприклад, тенофовіру дизопроксилу фумарат або антагоністи Н2-рецепторів).

·      Якщо необхідний тенофовіру дизопроксилу фумарат або антагоністи Н2-рецепторів, слід враховувати збільшення дози препарату Атазавір 400 мг з ритонавіром 100 мг з ТМЛЗ.

·      Не рекомендується використовувати Атазавір з ритонавіром для вагітних, які отримують як тенофовіру дизопроксилу фумарат, так і антагоністи Н2-рецепторів.

(Див. розділ «Особливості застосування» Відміна ритонавіру тільки в обмежувальних умовах).

У післяпологовий період

Після можливого зменшення впливу атазанавіру протягом ІІ та ІІІ триместру вплив атазанавіру може збільшитися протягом перших 2 місяців після пологів. Тому потрібно ретельно контролювати післяпологових пацієнток щодо побічних реакцій.

▪ У цей час післяпологові пацієнти повинні застосовувати ті самі рекомендації щодо дози як для невагітних пацієнтів, включаючи ті, що призначаються для одночасного введення лікарських засобів, які, як відомо, впливають на експозицію атазанавіру.

 

Діти

Застосовувати дітям віком від 6 років.

 

Передозування

Досвід гострого передозування атазанавіром у пацієнтів обмежений. Поодинокі дози до 1200 мг приймали здорові добровольці без симптоматичних небажаних ефектів. При високих дозах, що призводять до високого ступеня впливу препарату, може спостерігатися жовтяниця через непряму (неконʼюговану) гіпербілірубінемію (без відповідних змін в аналізі функцій печінки) або продовження періоду PR (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Лікування передозування атазанавіром повинно складатися із загальних підтримувальних заходів, включаючи моніторинг життєво важливих показників та електрокардіограми (ЕКГ), а також спостереження за клінічним станом пацієнта. Якщо показано, виведення неабсорбованого атазанавіру повинно бути досягнуто шляхом блювання або промивання шлунка. Активоване вугілля також можна застосовувати для видалення неабсорбованого препарату. Немає специфічної протиотрути при передозуванні атазанавіром. Оскільки атазанавір інтенсивно метаболізується у печінці і зв’язується з білками крові, діаліз є неефективним для виведення препарату з організму.

 

Побічні реакції

Безпеку застосування атазанавіру оцінювали у комбінованій терапії з іншими антиретровірусними препаратами у пацієнтів, які приймали  атазанавір 400 мг 1 раз на добу або атазанавір 300 мг і ритонавір 100 мг 1 раз на добу. Побічні реакції були однаковими у цих групах, за винятком виникнення жовтяниці і підвищеного рівня білірубіну у пацієнтів, які приймали атазанавір з ритонавіром.

Серед пацієнтів, які отримували атазанавір 400 мг 1 раз на добу або атазанавір 300 мг з ритонавіром по 100 мг 1 раз на добу, єдині побічні реакції з будь-якою тяжкістю, про які повідомляли дуже часто, принаймні, можливо, співвідносяться з режимами, що містять атазанавір та одну або декілька НІЗТ, були нудота (20 %), діарея (10 %), жовтяниця (13 %). Серед пацієнтів, які отримували атазанавір 300 мг із ритонавіром 100 мг, частота жовтяниці становила 19 %. У більшості випадків жовтяниця була зареєстрована протягом кількох днів до декількох місяців після початку лікування.

Повідомляли про хронічне захворювання нирок у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували атазанавір із ритонавіром або без нього, під час постмаркетингового нагляду. Велике перспективне спостережне дослідження показало звʼязок між збільшенням частоти хронічних захворювань нирок та сукупним впливом режиму, що містить атазанавір / ритонавир, у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з початково нормальним eGFR. Ця асоціація спостерігалася незалежно від впливу тенофовіру дизопроксилу. Регулярний моніторинг функції нирок у пацієнтів повинен підтримуватися протягом усієї тривалості лікування.

Нижче наведено побічні реакції згідно з даними клінічних досліджень та постмаркетинговими даними. Частота визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000) і дуже рідко (< 1/10000). У межах кожної групи частот побічні реакції зазначені у порядку зменшення проявів.

 

З боку імунної системи

нечасто: гіперчутливість

З боку метаболізму

нечасто: зменшення або збільшення маси тіла, анорексія, підвищений апетит

З боку психіки

нечасто: депресія, дезорієнтація, неспокій, безсоння, розлади сну, аномальні сновидіння

З боку нервової системи

часто: головний біль;

нечасто: периферична нейропатія, непритомність, амнезія, запаморочення, сонливість, спотворення смаку

З боку органів зору

часто: іктеричність склери

З боку серцево-судинної системи 

нечасто: шлуночкова тахікардія за типом «пірует» (torsades de pointes)a

рідко: подовження інтервалу QTa, набряк, пальпітація

нечасто: артеріальна гіпертензія

З боку дихальної системи

нечасто: диспное

З боку травного тракту

часто: блювання, діарея, біль у животі, нудота, диспепсія;

нечасто: панкреатит, гастрит, здуття живота, афтозний стоматит, метеоризм, сухість у роті

З боку гепатобіліарної системи

часто: жовтяниця;

нечасто: гепатит, холелітіазa, холестазa;

рідко: гепатоспленомегалія, холециститa

З боку шкіри і підшкірних тканин

часто: висип;

нечасто: мультиформна еритемаa,b, токсичні шкірні висипиa,b, медикаментозні висипи з еозинофілією, токсичні шкірні реакції (DRESS)a,b, ангіоневротичний набрякa, кропив’янка, облисіння, свербіж;

рідко: синдром Стівенса-Джонсонаa,b, везикулобульозні висипи, екзема, вазодилатація

З боку кістково-м’язової системи

нечасто: м’язова атрофія, артралгія, міалгія;

рідко: міопатія

З боку сечовидільної системи

нечасто: нефролітіазa, гематурія, протеїнурія, полакіурія, інтерстиціальний нефрит, хронічна хвороба нирокa;

рідко: нирковий біль

З боку репродуктивної системи

нечасто: гінекомастія

Загальні розлади

часто: втома;

нечасто: біль у грудях, нездужання, гарячка, астенія;

рідко: порушення ходи

a Ці побічні реакції були виявлені під час постмаркетингового нагляду, однак частоти оцінювалися шляхом статистичного обчислення на підставі загальної кількості пацієнтів, які приймали атазанавір у рандомізованих контрольних та інших доступних клінічних випробуваннях (n = 2321).

b Див. опис вибраних побічних реакцій для більш детальної інформації.

 

Опис вибраних побічних реакцій

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з важким імунним дефіцитом під час ініціювання комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Повідомляли також про аутоімунні порушення (такі як захворювання Грейвса та аутоімунний гепатит); однак повідомлення про час початку є більш різноманітним, і ці події можуть відбутися через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомляли про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, поширеною ВІЛ-інфекцією або тривалою експозицією комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ). Частота цього невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Метаболічні параметри

Маса тіла і рівні ліпідів та глюкози у крові можуть збільшуватися під час антиретровірусної терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Висип і пов’язані з ним синдроми

Висипання – це, як правило, легкі або середньостатистичні макулопапульозні висипи шкіри, які виникають протягом перших 3 тижнів початку лікування атазанавіром.

При застосуванні атазанавіру було зареєстровано синдром Стівенса-Джонсона (SJS), токсичні шкірні висипиb, медикаментозні висипи з еозинофілією, токсичні шкірні реакції (DRESS) (див. розділ «Особливості застосування»).

Лабораторні відхилення

Найчастіше зареєстроване лабораторне відхилення у пацієнтів, які отримували схеми, що містять атазанавір та один або декілька НІЗТ, було підвищеним загальним рівнем білірубіну, про який повідомляли переважно як підвищений непрямий (неконʼюгований) білірубін (87 %, 1, 2, 3 або 4 ступінь). Ступінь 3 або 4 підвищення сумарного білірубіну відзначали у 37 % (6 %, 4 ступінь). Серед пацієнтів із досвідом попереднього лікування, які отримували атазанавір 300 мг 1 раз на добу та 100 мг ритонавіру 1 раз на добу середньою тривалістю 95 тижнів, у 53 % пацієнтів підвищувався загальний рівень білірубіну 3-4 ступеня. Серед пацієнтів без досвіду попереднього лікування, які отримували атазанавір 300 мг 1 раз на добу та 100 мг ритонавіру 1 раз на добу середньою тривалістю 96 тижнів, у 48 % пацієнтів спостерігалося підвищення загального рівня білірубіну 3-4 ступеня (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші відзначені клінічні відхилення у лабораторних показниках (3 або 4 стіпінь), про які повідомляли у ≥ 2 % пацієнтів, які отримували схеми, що містять атазанавір, і один або більше НІЗТ, включали: підвищену креатинкіназу (7 %), підвищену аланінамінотрансферазу / сироваткову глютамо-піровінову трансаміназу (ALT/SGPT) (5 %), низькі нейтрофіли (5 %), підвищену аспартатамінотрансферазу / сироваткову глютамо-щавлевооцтову трансаміназу (AST/SGOT) (3 %) та підвищена ліпаза (3 %).

Два відсотка пацієнтів, які отримували атазанавір, мали одночасне підвищення рівня ALT/AST 3-4 рівня і загального білірубіну 3-4 рівня.

Педіатрична популяція

У педіатричних пацієнтів віком від 3 місяців до 18 років, які одержували пероральний порошок або капсули атазанавіру, профіль безпеки був загалом порівнянний з тим, який спостерігався у дорослих. У педіатричних пацієнтів були зареєстровані як безсимптомні атриовентрикулярні блокади першого ступеня (23 %) та другого ступеня (1 %). Найчастіше зареєстрована лабораторна аномалія у дітей, які отримували атазанавір, була підвищення загального білірубіну (≥ 2,6 разів вище норми 3-4 ступеня), що спостерігалося у 45 % пацієнтів.

У двох клінічних дослідженнях педіатричні пацієнти віком від 3 місяців до 11 років мали середню тривалість лікування пероральним порошком атазанавіру 80 тижнів. Загиблих не було. Профіль безпеки в цих дослідженнях був загалом порівнянним із тим, що спостерігався у попередніх педіатричних дослідженнях та дослідженнях дорослих. Найчастішими повідомленнями про порушення лабораторних показників у педіатричних пацієнтів, які отримували порошок атазанавіру для перорального застосування, було підвищення рівня загального білірубіну (≥ 2,6 раза вище ВМН, 3-4 клас; 16 %) і підвищення рівня амілази

(3-4 клас; 33 %), як правило, непанкреатичного походження. Підвищення рівня АЛТ у цих дослідженнях частіше повідомлялося у дітей, ніж у дорослих.

Інші спеціальні популяції

Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту B та/або гепатиту C

Коінфіковані пацієнти більш схильні до базового підвищення печінкових трансаміназ, ніж у тих, хто не має хронічного вірусного гепатиту. Відсутність відмінностей у частоті підвищення білірубіну між цими та іншими пацієнтами без вірусного гепатиту. Частота виникнення гепатиту або збільшення трансаміназ у пацієнтів, котрі інфіковані, є порівнянною між режимами атазанавір та компаратором (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка

Капсули по 150 мг, 200 мг: по 60 капсул у контейнері, по 1 контейнеру у коробці з картону.

Капсули по 300 мг: по 30 капсул у контейнері, по 1 контейнеру у коробці з картону.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Гетеро Лабз Лімітед / Hetero Labs Limited.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Юніт III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Індія / Unit III, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.