АТАЗОР – Р

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

АТАЗОР - Р

(АTAZOR - R)

 

Склад:

діючі речовини: атазанавір, ритонавір;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить атазанавіру сульфату еквівалентно атазанавіру 300 мг, ритонавіру 100 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, кросповідон, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, коповідон, сорбітан монолаурат, полісорбат 80, натрію стеарилфумарат;

покриття Opadry Yellow 15B82855*: гіпромелоза, титану діоксид (E 171), макрогол, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172), полісорбат 80.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: капсулоподібні таблетки, вкриті плівковою оболонкою кремово-жовтого кольору, із тисненням «ЕМ» із одного боку та «149» - із іншого боку.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації. Код АТX J05AR23.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Атазанавір

Атазанавір є азапептидним інгібітором протеази (ІП) ВІЛ-1. Сполука селективно інгібує вірус-специфічну обробку вірусних білків Gag-Pol у клітинах, інфікованих ВІЛ-1, тим самим запобігаючи утворенню зрілих віріонів та інфікуванню інших клітин.

Дані, одержані in vitro, показали, що атазанавір активний проти випробуваних у різних клітинних культурах ВІЛ-1 (включаючи всі досліджувані штами) та ВІЛ-2.

Ритонавір, дозований як фармакокінетичний підсилювач.

Фармакокінетичне підсилення ритонавіром ґрунтується на активності ритонавіру як потужного інгібітора CYP3A-опосередкованого метаболізму. Ступінь посилення пов’язаний з метаболічним шляхом інгібітора протеази, який застосовується одночасно, а також впливом супутнього інгібітора протеази на метаболізм ритонавіру. Максимальне пригнічення метаболізму інгібітора протеази, який застосовується одночасно, зазвичай досягається при дозах ритонавіру від 100 мг на добу до 200 мг два рази на добу і залежить від супутнього інгібітора протеази.

Ритонавір, дозований як антиретровірусний засіб.

Гальмування ВІЛ-протеази робить цей фермент нездатним до обробки попередника gag-pol поліпротеїну, що призводить до утворення морфологічно незрілих ВІЛ-частинок, нездатних ініціювати нові цикли інфекції. Ритонавір має селективну спорідненість з ВІЛ-протеазою і низьку інгібіторну активність проти людських аспартил протеаз.

Резистентність.

Резистентні до ритонавіру ізоляти ВІЛ-1 були відібрані in vitro та ізольовані у пацієнтів, які отримували терапевтичні дози ритонавіру.

Зниження антиретровірусної активності ритонавіру у першу чергу пов’язано з мутаціями протеази V82A/F/T/S і I84V. Накопичення інших мутацій у гені протеази (у тому числі і в позиціях 20, 33, 36, 46, 54, 71, і 90) також може сприяти резистентності до ритонавіру. Загалом по мірі накопичення мутацій, пов’язаних з резистентністю до ритонавіру, чутливість для обрання інших ІП може зменшуватися через перехресну резистентність. Для отримання конкретної інформації стосовно мутацій протеази, пов’язаних зі зниженою відповіддю на ці речовини, слід ознайомитися з короткою характеристикою лікарського засобу для інших інгібіторів протеази або з офіційними даними, що вносяться до оновлених інструкцій для медичного застосування.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Атазанавір у дозі 300 мг (при застосуванні зі 100 мг ритонавіру) швидко всмоктується, час досягнення максимальної концентрації (Т_max) – приблизно 3 години.

Атазанавір демонструє нелінійну фармакокінетику із більшим, ніж пропорційне дозі, значенням AUC та C_max у діапазоні доз від 200 до 800 мг один раз на день. Рівноважна концентрація досягається на 4–8 день, накопичення становить приблизно 2,3 раза.

Ритонавір у формі для парентерального застосовування не існує, тому ступінь всмоктування та абсолютну біодоступність цієї форми не вивчали. Час досягнення максимальної концентрації (Т_max) залишався постійним при збільшенні дози – приблизно 4 години. Середній нирковий кліренс становив менше 0,1 л/год і був відносно постійним у такому діапазоні доз.

Вплив їжі

Прийом атазанавіру одночасно з їжею поліпшує його біодоступність та зменшує фармакокінетичну варіабельність. Одноразова доза 400 мг атазанавіру в таблетках при прийомі з їжею з низьким вмістом жиру (357 ккал, 8,2 г жиру, 10,6 г білка) збільшує показник AUC атазанавіру в середньому на 70 % і підвищує С_max на 57 % порівняно з відповідними показниками при прийомі натще.

Їжа дещо знижує біодоступність ритонавіру в лікарській формі таблеток. Одноразова доза 100 мг ритонавіру в таблетках при прийомі із середньожирною (857 ккал, 31 % калорій з жиру) або дуже жирною (907 ккал, 52 % калорій з жиру) їжею знижує показники AUC і С_max ритонавіру в середньому на 20–23 %.

Розподіл

Атазанавір на 86 % зв’язується з білками сироватки крові, ступінь зв’язування з білками не залежить від концентрації. Такою ж мірою атазанавір зв’язується з альфа-1-глікопротеїном та альбуміном (89 та 86 % відповідно). У дослідженні багаторазових доз за участю ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймали атазанавір у дозі 400 мг один раз на добу з їжею з низьким вмістом жиру протягом 12 тижнів, атазанавір визначався у спинномозковій та сім’яній рідині.

Очікуваний об’єм розподілу (V_B/F) ритонавіру становить приблизно 20–40 л після разового прийому дози 600 мг. Ступінь зв’язування ритонавіру з білками плазми людини становить приблизно 98–99 % і є постійним в діапазоні концентрацій від 1,0 до 100 мкг/мл. Ритонавір зв’язується як із людським α-1-ацидглікопротеїном (ААГ), так і з людським сироватковим альбуміном (ЛСА) із порівнянною спорідненістю.

Метаболізм

Атазанавір широко метаболізується в організмі людини в основному шляхом монооксигенації та диоксигенації. Іншими допоміжними шляхами метаболізму атазанавіру або його метаболітів є глюкуронізація, N-дезалкілування, гідроліз та оксигенація з дегідруванням. В плазмі виявляються два вторинні метаболіти атазанавіру.

Було відзначено, що ритонавір широко метаболізується системою печінкового цитохрому Р450, переважно ізоферментом CYP3A і меншою мірою – CYP2D6. Дослідження на тваринах, а також експерименти in vitro на мікросомах печінки людини показали, що ритонавір метаболізується переважно шляхом окиснення. У людини було ідентифіковано      4 метаболіти ритонавіру. Головним метаболітом є оксидативний метаболіт ізопропілтіазол (М-2), антивірусна активність якого подібна до активності вихідної лікарської речовини. Однак AUC метаболіту М-2 становила приблизно 3 % від AUC вихідної лікарської речовини.

Низькі дози ритонавіру показали виражений вплив на фармакокінетику інших інгібіторів протеази (та інших препаратів, що метаболізуються за участю CYP3A4), а також інші інгібітори протеази можуть впливати на фармакокінетику ритонавіру.

Виведення

Після разового прийому ¹⁴С-атазанавіру у дозі 400 мг у калі і сечі визначалося відповідно    79 % і 13 % загальної радіоактивності. Частка незміненого лікарського засобу в калі і сечі становила відповідно близько 20 % і 7 %.

Дослідження з радіоактивно міченим ритонавіром показали, що виведення ритонавіру у людини відбувається переважно через гепатобіліарну систему; приблизно 86 % радіаційної мітки були знайдені в калі, частина речовини виводиться у незміненому вигляді. У ході цих досліджень було встановлено, що елімінація нирками не є основним шляхом виведення ритонавіру. Ці дані відповідають спостереженням, зробленим у ході досліджень на тваринах.

Особливі популяції

Ниркова недостатність.

Немає даних про фармакокінетику атазанавіру з ритонавіром у пацієнтів із нирковою недостатністю.

Печінкова недостатність.

Очікується, що концентрації атазанавіру з або без ритонавіру будуть підвищені у пацієнтів з помірними або тяжкими порушеннями функції печінки.

Вік/стать.

Відсутні клінічно важливі фармакокінетичні відмінності залежно від віку та статі пацієнта.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Застосовують у складі комбінованої терапії з іншими антиретровірусними засобами для лікування ВІЛ-1-інфікованих дорослих.

 

Протипоказання.

- Гіперчутливість до діючої або до будь-якої з допоміжних речовин.

- Печінкова недостатність помірного та тяжкого ступенів.

- Одночасне застосування із симвастатином або ловастатином.

- Одночасне застосування з рифампіцином.

- Одночасне призначення з інгібітором PDE5 силденафілом за умови, що силденафіл застосовується для лікування легеневої артеріальної гіпертензії.

- Протипоказана комбінація з препаратами, що метаболізуються у печінці за участю ізоферменту CYP3A4 цитохрому Р450 і мають вузький терапевтичний діапазон (кветіапін, альфузозин, астемізол, терфенадин, цизаприд, пімозид, хінідин, бепридил, тріазолам, мідазолам (для перорального застосування) та алкалоїди ріжків, зокрема ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін, метилергоновін). 

- Одночасне застосування з препаратами, які містять звіробій звичайний (hypericum perforatum).

- Одночасне застосування атазанавіру з лікарськими засобами, виведення яких пов’язане з ізоферментом CYP3A та збільшення концентрації яких в крові призводить до тяжких та/або небезпечних для життя наслідків. Ці препарати наведено нижче у таблиці 1.

                                                                                                                                         Таблиця 1 Лікарські засобі, одночасне застосування яких з атазанавіром/ритонавіром протипоказане

Групи препаратів	Лікарські засоби, одночасне застосування яких з атазанавіром/ритонавіром протипоказане	Коментарі
Антагоніст α1-адренорецепторів	Альфузозин	Підвищена концентрація альфузозину у плазмі крові може спричиняти тяжку артеріальну гіпотензію.
Антимікобактеріальні засоби	Рифабутин	Одночасне застосування ритонавіру як антиретровірусного засобу (у дозах   500 мг два рази на добу) і рифабутину протипоказане через підвищення концентрації рифабутину у сироватці крові і ризик виникнення побічних реакцій, включно з увеїтом. Рекомендації щодо застосування ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача у поєднанні із рифабутином зазначено у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».
Антибіотики	Рифампіцин	Комбінація рифампіцину та атазанавіру протипоказана.
Алкалоїди ріжків	Дигідроерготамін, ергоновін, ерготамін, метилергоновін	Підвищена концентрація похідних ріжків у плазмі крові, що спричиняє гостру ерготоксичність, включаючи спазм судин та ішемію.
Засоби для лікування моторики шлунково-кишкового тракту (ШКТ)	Цизаприд	Підвищена концентрація цизаприду у плазмі крові. Як наслідок, підвищення ризику розвитку серйозних аритмій, спричинених цією речовиною.
Лікарські засоби рослинного походження	Препарати звіробою (Hypericum perforatum)	Може призвести до зниження у плазмі крові концентрації атазанавіру та зниження клінічного ефекту ритонавіру. Наслідком цих явищ можуть бути втрата  терапевтичного ефекту та розвиток резистентності.
Гіполіпідемічні засоби   Інгібітори ГМГ-Ко-А-редуктази	Ловастатин, симвастатин	Підвищена концентрація ловастатину і симвастатину у плазмі крові. Як наслідок, підвищення ризику розвитку міопатії, включно з рабдоміолізом.
Інгібітор мікросомального білка – переносника тригліцеридів	Ломітапід	Підвищується концентрація ломітапіду в плазмі крові
Агоніст β-адренорецепторів тривалої дії.	Сальметерол	Може призвести до потенційного збільшення ризику серцево-судинних побічних реакцій, пов’язаних із сальметеролом
Інгібітор фосфодіестерази ФДЕ5	Силденафіл (у разі застосування для  лікування легеневої артеріальної гіпертензії)	Підвищення концентрації силденафілу у плазмі крові, внаслідок чого підвищується ризик розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням силденафілу (включаючи артеріальну гіпотензію і вазовагальне синкопе).   Інформацію про одночасне застосування із силденафілом  пацієнтам з еректильною дисфункцією див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування».
	Аванафіл	Підвищення концентрації аванафілу у плазмі крові.
	Варденафіл	Підвищення концентрації варденафілу у плазмі крові.
Аналгетики	Петидин, піроксикам, пропоксифен	Підвищена концентрація петидину, піроксикаму і пропоксифену у плазмі крові. Відтак, підвищений ризик виникнення серйозної дихальної недостатності або відхилень з боку системи кровотворення, або інших серйозних побічних ефектів цих препаратів.
Антиангінальні засоби	Ранолазин	Підвищується концентрація ранолазину в плазмі крові, що може призвести до серйозних та/або загрозливих для життя реакцій.
Протиракові засоби	Апалутамід	Апалутамід є індуктором CYP3A4 від помірного до сильного і може призвести до зниження експозиції лопінавіру/ритонавіру та потенційної втрати вірусологічної відповіді. Крім того, збільшення концентрації апалутаміду в плазмі крові може призвести до серйозних небажаних явищ, включно із судомами.
	Нератиніб	Підвищення концентрації нератинібу в плазмі крові може збільшити частоту виникнення серйозних та/або таких, що загрожують життю, реакцій, включно з гепатотоксичністю.
	Венетоклакс	Збільшується плазмова концентрація венетоклаксу. Підвищується ризик виникнення синдрому лізису пухлини при ініціальній дозі і під час фази насичення.
Антиаритмічні засоби	Аміодарон, бепридил, дронедарон, енкаїнід, флекаїнід, пропафенон, квінідин	Підвищена концентрація аміодарону, бепридилу, дронедарону, енкаїніду, флекаїніду, пропафенону, квінідину у плазмі крові. Як наслідок, підвищений ризик розвитку аритмії або інших серйозних побічних ефектів цих препаратів.
Антибіотики	Фузидова кислота	Підвищена концентрація фузидової кислоти і ритонавіру у плазмі крові.
Протигрибкові засоби	Вориконазол	Одночасне застосування ритонавіру (400 мг два рази на добу і більше) та вориконазолу протипоказане через зниження концентрації вориконазолу у плазмі крові і можливу відсутність терапевтичного ефекту.
Антигістамінні препарати	Астемізол, терфенадин	Підвищена концентрація астемізолу і терфенадину у плазмі крові. Як наслідок, підвищений ризик розвитку серйозної аритмії у зв’язку із застосуванням цих препаратів.
Антипсихотичні засоби/ нейролептики	Луразидон	Підвищується концентрація луразидону в плазмі крові, що може призвести до серйозних та/або загрозливих для життя реакцій.
	Кветіапін	Підвищення концентрації кветіапіну у плазмі крові, що може призвести до коми. Одночасне застосування з кветіапіном протипоказане.
	Клозапін, блонансерин,  пімозид	Підвищена концентрація клозапіну, блонансерину і пімозиду у плазмі крові. Як наслідок, підвищення ризику серйозних відхилень з боку системи кровотворення або інших серйозних небажаних явищ, спричинених цими речовинами.
Протиподагричні засоби	Колхіцин	Можливий розвиток серйозних та/або таких, що загрожують життю, реакцій у пацієнтів з порушенням роботи нирок та/або печінки.
Седативні/снодійні засоби	Клоразепат, діазепам, етазолам, флуразепам, мідазолам перорально і тріазолам	Підвищена концентрація клоразепату, діазепаму, етазоламу, флуразепаму, перорального мідазоламу і тріазоламу у плазмі крові. Як наслідок, ризик розвитку надмірного седативного ефекту і респіраторної недостатності. Застереження щодо парентерального застосування мідазоламу див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При одночасному застосуванні атазанавіру і ритонавіру метаболічний профіль взаємодії останнього переважає, оскільки ритонавір є більш потужним інгібітором ізоферменту CYP3A4, ніж атазанавір.

Інші взаємодії

Взаємодії між комбінацією атазанавір/ритонавір і інгібіторами протеази, іншими антиретровірусними лікарськими засобами та іншими лікарськими засобами наведені у таблиці нижче. Відомості, наведені у таблиці, базуються на даних клінічних досліджень  щодо дії атазанавіру у здорових добровольців, якщо не вказано інше. Важливо, що багато досліджень проводилося із застосуванням непідсиленого атазанавіру, що відрізняється від затвердженого режиму застосування.

         Таблиця 2

Взаємодія атазанавіру та інших лікарських засобів

Лікарський засіб відповідно до терапевтичної групи	Взаємодія	Рекомендації щодо одночасного застосування
АНТИРЕТРОВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ
Інгібітори протеази: одночасне застосування комбінації атазанавір/ритонавір та інших інгібіторів протеази не досліджувалось, але очікується посилення дії інгібіторів протеази. Тому така комбінація не рекомендується.
Ритонавір 100 мг 1 раз на добу (атазанавір 300 мг 1 раз на добу). Дослідження проводились за участю ВІЛ-інфікованих пацієнтів.	Механізм взаємодії між атазанавіром і ритонавіром – пригнічення  CYP3A4.	Ритонавір 100 мг 1 раз на добу застосовується для посилення фармакокінетики атазанавіру.
Індинавір	Дія індинавіру пов’язана з непрямою некон’югованою гіпербілірубінемією у зв’язку з пригніченням УГТ (уридинди-фосфатглюкуронозилтрансферази).	Одночасне застосування комбінації атазанавір/ ритонавір та індинавіру не рекомендується.
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ)
Ламівудин 150 мг 2 рази на добу + зидовудин 300 мг 2 рази на добу (атазанавір 400 мг 1 раз на добу)	Значного впливу на концентрацію ламівудину та зидовудину не виявлено.	Виходячи з цих даних, і оскільки ритонавир, як очікується, не матиме суттєвого впливу на фармакокінетику НІЗТ, одночасне введення цих лікарських засобів та атазанавіру, як очікується, не буде істотно змінювати вплив препаратів, які одночасно вводяться.
Абакавір	Значного впливу комбінації атазанавір/ ритонавір на експозицію абакавіру не очікується.
Диданозин (таблетки з буферним покриттям) 200 мг/ ставудин 40 мг (атазанавір 400 мг)	Диданозин у таблетках помітно знижує дію атазанавіру, оскільки таблетки диданозину містять антациди, що знижують кислотність шлункового соку. Атазанавір не впливає на ефективність диданозину.	Препарати диданозину слід приймати через 2 години після прийому комбінації атазанавір/ритонавір.
Диданозин (таблетки кишковорозчинні) 400 мг (атазанавір 300 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу)	Зміни концентрації атазанавіру не спостерігалось, але концентрація диданозину зменшувалася при застосуванні з їжею.
Тенофовіру дизопроксилу фумарат 300 мг 1 раз на добу (атазанавір 300 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу). Дослідження проводились за участю здорових добровольців та ВІЛ-інфікованих пацієнтів.	Дані досліджень застосування комбінації атазанавір/ритонавір та тенофовіру продемонстрували ефективність у лікуванні ВІЛ-інфекції. Механізм взаємодії атазанавіру та тенофовіру невідомий.	Слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів через можливість виникнення залежних від тенофовіру побічних реакцій, у т. ч.  ниркових розладів.
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ)
Ефавіренц 600 мг 1 раз на добу (атазанавір 400 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу)	Атазанавір (ввечері): все вживається з іжею Атазанавір AUC ↔0 %(↓9 % ↑10 %)* Атазанавір Cmax ↑17 %(↑8 % ↑27 %)* Атазанавір Cmin ↓42 %(↓51 % ↓31 %)*	Така комбінація не рекомендується.
Ефавіренц 600 мг 1 раз на добу (атазанавір 400 мг 1 раз на добу з ритонавіром 200 мг 1 раз на добу)	Атазанавір (ввечері): все вживається з іжею Атазанавір AUC ↔6 % (↓10 % ↑26 %)*/** Атазанавір Cmax ↔9 % (↓5 % ↑26 %)*/** Атазанавір Cmin ↔12 % (↓16 % ↑49 %)*/** *При порівнянні з атазанавіром 300 мг/ритонавіром 100 мг 1 раз на добу ввечері без ефавіренцу. Це зменшення атазанавіру Cmin може негативно вплинути на ефективність атазанавіру. Механізм взаємодії ефавіренцу/ атазанавіру є індукція CYP3A4. **На підставі історичного порівняння.
Невірапін 200 мг 2 рази на добу (атазанавір 200 мг 2 рази на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу) Дослідження проводились за участю ВІЛ-інфікованих пацієнтів.	Невірапін AUC ↑26 % (↑17 % ↑36 %) Невірапін Cmax ↑21 % (↑11 % ↑32 %) Невірапін Cmin ↑35 % (↑25 % ↑47 %) Атазанавір AUC ↓19 % (↓35 % ↑2 %)* Атазанавір Cmax ↔2 % (↓15 % ↑24 %)* Атазанавір Cmin ↓59 % (↓73 % ↓40 %)* *При порівнянні з атазанавіром 300 мг/ритонавіром 100 мг без невірапіну. Це зменшення атазанавіру Cmin, може негативно вплинути на ефективність атазанавіру. Механізмом взаємодії невірапіну/атазанавіру є індукція CYP3A4.	Така комбінація не рекомендується.
Інгібітори інтегрази
Ралтегравір 400 мг 2 рази на добу (атазанавір/ритонавір)	Ралтегравір AUC ↑41 % Ралтегравір Cmax ↑24 % Ралтегравір C12hr ↑77 % Механізм ‒ інгібування UGT1A1.	Коригування дози ралтегравіру не потрібно.
Інгібітори протеази
Боцепревір 800 мг 3 рази на добу (атазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг 1 раз на добу)	Боцепревір AUC ↔5 % боцепревір cmax ↔7 % боцепревір cmin ↔18 % атазанавір AUC ↓35 % атазанавір cmax ↓25 % атазанавір cmin ↓49 % ритонавір AUC ↓36 % ритонавір Cmax ↓27 % ритонавір Cmin ↓45 %	Одночасне застосування атазанавіру/ ритонавіру з боцепревіром призводило до зменшення впливу атазанавіру, що може бути пов’язано зі зниженням ефективності та втратою контролю за ВІЛ-інфекцією. Така комбінація може розглядатися за необхідності для ВІЛ-інфікованих пацієнтів зі зниженим вірусним навантаженням та вірусним штамом, якщо немає підозри на стійкість до схеми лікування ВІЛ-інфекції. Необхідний ретельний клінічний та лабораторний моніторинг для пацієнтів із пригніченням ВІЛ-інфекції.
АНТИБІОТИКИ
Кларитроміцин 500 мг 2 рази на добу (атазанавір 400 мг 1 раз на добу)	Зниження дози кларитроміцину може призвести до субтерапевтичних концентрацій 14-ОН-кларитроміцину. Механізм взаємодії пов’язаний з  індукцією CYP3A4.	Немає рекомендацій щодо зниження дози, слід з обережністю застосовувати комбінацію атазанавір/ ритонавір з кларитроміцином
ПРОТИГРИБКОВІ ЗАСОБИ
Кетоконазол 200 мг 1 раз на добу (атазанавір 400 мг 1 раз на добу)	Суттєвого впливу на концентрацію атазанавіру не спостерігалося.	З обережністю слід застосовувати кетоконазол та ітраконазол разом з Атазором - Р. Високі дози кетоконазолу та ітраконазолу (вище 200 мг на добу) не рекомендуються.
Ітраконазол	Ітраконазол, як і кетоконазол, є потужним інгібітором, а також субстратом CYP3A4. Вивчалось тільки сумісне застосування кетоконазолу та атазанавіру без ритонавіру; концентрації атазанавіру при прийомі цієї комбінації підвищувалися незначно. Кетоконазол та ітраконазол можуть збільшувати концентрації атазанавіру та ритонавіру в плазмі крові.
Вориконазол 200 мг 2 рази на добу (атазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг 1 раз на добу). Пацієнти, які мають щонайменше один функціональний алель CYPC19.	У більшості пацієнтів щонайменше з одним функціональним алелем CYP2C19 очікується зменшення концентрації вориконазолу та атазанавіру.	Одночасне застосування вориконазолу та комбінації атазанавір/ритонавір не рекомендовано, крім випадків, коли користь перевищує ризик. Під час лікування вориконазолом рекомендується визначити генотип CYP2C19 пацієнта. Якщо така комбінація необхідна, для пацієнтів щонайменше з одним функціональним алелем  CYP2C19 рекомендується клінічний контроль  ефективності обох препаратів: атазанавіру (вірусологічна відповідь) та вориконазолу (клінічні ознаки). Для пацієнтів без функціонального алеля  CYP2C19 рекомендується клінічний і лабораторний контроль ефективності вориконазолу для виявлення небажаних реакцій. Якщо генотипування неможливе, необхідний повний контроль безпеки та ефективності.
Вориконазол 50 мг 2 рази на добу (атазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг 1 раз на добу). Пацієнти без функціонального алеля CYPC19.	У невеликої кількості пацієнтів без функціонального алеля CYP2C19 очікується значне збільшення концентрації вориконазолу.
Флуконазол 200 мг 1 раз на добу (атазанавір 300 мг і ритонавір 100 мг 1 раз на добу)	Концентрації атазанавіру та флуконазолу не змінювалися при одночасному застосуванні комбінації атазанавір/ритонавір.	Коригування доз не потрібне.
ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНІ ЗАСОБИ
Рифабутин 150 мг 2 рази на тиждень (атазанавір 300 мг і ритонавір 100 мг 1 раз на добу)	Фармакокінетика атазанавіру не змінювалася при застосуванні разом з рифабутином.	Доза рифабутину повинна становити 150 мг 3 рази на тиждень у призначені дні (наприклад, понеділок, середа, п’ятниця). Необхідний ретельний контроль стану пацієнта  через ризик виникнення небажаних реакцій, включно з нейтропенією та увеїтом; може бути потрібне коригування дози рифабутину. Подальше зниження до 150 мг 2 рази на тиждень у призначені дні рекомендується для пацієнтів, для яких доза рифабутину 150 мг 3 рази на тиждень не прийнятна. Доза 150 мг 2 рази на тиждень не може забезпечити оптимальної експозиції рифабутину; існує ризик розвитку резистентності та неефективності лікування. Немає необхідності у коригуванні дози атазанавіру/ритонавіру.
Рифампіцин	Рифампіцин є сильним індуктором CYP3А4 і спричиняє зменшення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) атазанавіру на 72 %, що може призвести до вірусологічної неефективності та розвитку резистентності. При спробах знизити вплив, збільшуючи дозу атазанавіру або інших інгібіторів протеази з ритонавіром, відзначалася висока частота появи небажаних реакцій з боку печінки.	Комбінація атазанавіру з рифампіцином з супутньою низькою дозою ритонавіру протипоказана.
НЕЙРОЛЕПТИКИ
Кветіапін	Через пригнічення препаратом CYP3А4 концентрація кветіапіну збільшується.	Одночасне застосування атазанавіру/ритонавіру та кветіапіну протипоказано через підвищення залежної від кветіапіну токсичності. Збільшення концентрації кветіапіну у плазмі крові може призвести до коми.
БЛОКАТОРИ Н2-ГІСТАМІНОВИХ РЕЦЕПТОРІВ
Без тенофовіру
ВІЛ-інфікованим пацієнтам рекомендується атазанавір/ритонавір у дозі 300 мг/ 100 мг 1 раз на добу.		Для пацієнтів, які не отримують тенофовір: при одночасному застосуванні атазанавіру/ритонавіру (300 мг/100 мг) і блокаторів Н2-гістамінових рецепторів доза фамотидину не повинна перевищувати 20 мг 2 рази на добу. Якщо потрібні вищі дози блокаторів Н2-гістамінових рецепторів (наприклад, фамотидин 40 мг 2 рази на добу або еквівалент), можна підвищити дози атазанавіру/ритонавіру від 300 мг/100 мг до 400 мг/100 мг.
Фамотидин 20 мг 2 рази на добу	Атазанавір AUC ↓21 % (↓34 % ↓4 %)* Атазанавір Cmax ↓21 % (↓36 % ↓4 %)* Атазанавір Cmin ↓19 % (↓37 % ↑5 %)*
Фамотидин 40 мг 2 рази на добу	Атазанавір AUC ↓24 % (↓36 % ↓11 %)* Атазанавір Cmax ↓23 % (↓36 % ↓8 %)* Атазанавір Cmin ↓25 % (↓47 % ↑7 %)*
У ході досліджень здоровим добровольцям застосовували підвищені дози атазанавіру/ритонавіру 400 мг/100 мг 1 раз на добу
Фамотидин 40 мг 2 рази на добу	Атазанавір AUC ↑18 % (↑6,5 % ↑30 %)* Атазанавір Cmax ↑18 % (↑6,7 % ↑31 %)* Атазанавір Cmin ↑24 % (↑10 % ↑39 %)*
З тенофовіром 300 мг 1 раз на добу
ВІЛ-інфіковані пацієнти, які приймають атазанавір/ритонавір у рекомендованій дозі 300 мг/100 мг 1 раз на добу		Для пацієнтів, які отримують тенофовір: при одночасному застосуванні препарату з тенофовіром та блокаторами Н2-гістамінових рецепторів рекомендується збільшення дози атазанавіру/ритонавіру 400 мг/100 мг. Дозу, еквіваленту фамотидину 40 мг 2 рази на добу, не слід перевищувати.
Фамотидин 20 мг 2 рази на добу	Атазанавір AUC ↓21 % (↓34 % ↓4 %)* Атазанавір Cmax ↓21 % (↓36 % ↓4 %)* Атазанавір Cmin ↓19 % (↓37 % ↑5 %)*
Фамотидин 40 мг 2 рази на добу	Атазанавір AUC ↓24 % (↓36 % ↓11 %)* Атазанавір Cmax ↓23 % (↓36 % ↓8 %)* Атазанавір Cmin ↓25 % (↓47 % ↑7 %)*
ВІЛ-інфіковані пацієнти, які приймають атазанавір/ритонавір у підвищеній дозі 400 мг/100 мг 1 раз на добу
Фамотидин 20 мг 2 рази на добу	Атазанавір AUC ↑18 % (↑6,5 % ↑30 %)* Атазанавір Cmax ↑18 % (↑6,7 % ↑31 %)* Атазанавір Cmin ↑24 % (↑10 % ↑39 %)*
Фамотидин 40 мг 2 рази на добу	Атазанавір AUC ↔2,3 % (↓13 % ↑10 %)* Атазанавір Cmax ↔5 % (↓17 % ↑8,4 %)* Атазанавір Cmin ↔1,3 % (↓10 % ↑15 %)* * Порівняно з атазанавіром по 300 мг 1 раз на добу з ритонавіром по 100 мг 1 раз на добу і тенофовіру дизопроксилу фумаратом 300 мг все як одноразову дозу з їжею. Порівняно з 300 мг атазанавіру та 100 мг ритонавіру без тенофовіру дизопроксилу фумарату очікується, що концентрації атазанавіру додатково знизяться приблизно на 20 %. Механізм взаємодії полягає у зменшенні розчинності атазанавіру внаслідок підвищення рН у травному тракті при застосуванні блокаторів Н2-гістамінових рецепторів.
ІНГІБІТОРИ ПРОТОННОЇ ПОМПИ
Омепразол 40 мг 1 раз на добу (атазанавір 400 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу)
Омепразол 20 мг 1 раз на добу (атазанавір 400 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу)	Застосування атазанавіру 300 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу. Не спостерігалося значного зниження AUC, максимальної та мінімальної концентрації при збільшенні дози атазанавір/ритонавіру (400 мг/100 мг 1 раз на добу), що застосовувалися без омепразолу, протягом 12 годин. Аналогічні результати очікуються при застосуванні інших інгібіторів протонної помпи. Зменшення експозиції атазанавіру може негативно впливати на ефективність препарату. Механізм взаємодії полягає у зменшенні розчинності атазанавіру внаслідок підвищення рН у травному тракті при застосуванні інгібіторів протонної помпи.	Одночасне застосування атазанавіру з ритонавіром та інгібіторами протонної помпи не рекомендується. Якщо така комбінація вважається необхідною, рекомендується контроль стану пацієнта при збільшенні дози атазанавіру до 400 мг разом з ритонавіром 100 мг; дози інгібіторів протонної помпи, зокрема омепразолу, не повинні перевищувати 20 мг.
АНТАЦИДИ
Антациди та інші буферні засоби	Зниження концентрації атазанавіру у плазмі крові може бути наслідком підвищеної рН шлунка, якщо антациди або інші буферні засоби застосовуються одночасно з препаратом.	Препарат слід застосовувати за 2 години до або через 1 годину після прийому антацидів.
Антагоністи α1-адренорецепторів
Альфузозин	Збільшення концентрації альфузозину у плазмі крові може призвести до артеріальної гіпотензії. Механізм взаємодії пов’язаний з  індукцією CYP3A4.	Одночасне застосування альфузозину і атазанавіру/ритонавіру протипоказано.
АНТИКОАГУЛЯНТИ
Варфарин	Можливе зменшення або (рідко) збільшення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).	Рекомендується контроль міжнародного нормалізованого відношення (МНВ), особливо на початку терапії.
ПРОТИЕПІЛЕПТИЧНІ ЗАСОБИ
Карбамазепін	Препарат може збільшувати плазмові рівні карбамазепіну через пригнічення CYP3А4. Не виключено зниження експозиції препарату.	Карбамазепін слід з обережністю призначати разом з препаратом. У разі необхідності слід контролювати концентрацію карбамазепіну у сироватці крові і відповідно коригувати дозу. Необхідний ретельний моніторинг терапевтичної відповіді.
Фенітоїн, фенобарбітал	Ритонавір може зменшувати плазмові рівні фенітоїну та/або фенобарбіталу через індукцію CYP2C9 і СYP2С19. Не виключено зниження експозиції препарату.	Фенітоїн/фенобарбітал слід з обережністю призначати разом з препаратом. Може бути потрібне коригування дози фенітоїну або фенобарбіталу. Необхідний ретельний моніторинг терапевтичної відповіді.
Ламотриджин	Одночасне застосування препарату і ламотриджину може зменшити концентрацію ламотриджину у плазмі крові через індукцію УГТ1А4.	Слід з обережністю призначати одночасно ламотриджин і атазанавір/ритонавір. У разі необхідності слід контролювати концентрацію ламотриджину у плазмі крові і відповідно коригувати дозу.
ПРОТИПУХЛИННІ ЗАСОБИ ТА ІМУНОДЕПРЕСАНТИ
Протипухлинні засоби
Іринотекан	Атазанавір інгібує УГТ і може впливати на метаболізм іринотекану, що може призвести до збільшення токсичності іринотекану.	Пацієнтам потрібен ретельний нагляд через можливе виникнення небажаних реакцій, пов’язаних із іринотеканом.
Імунодепресанти
Циклоспорин Такролімус Сиролімус	Концентрація цих лікарських засобів може збільшуватися при одночасному застосуванні з препаратом за рахунок інгібування CYP3А4.	Моніторинг концентрації цих лікарських засобів рекомендується до стабілізації плазмових рівнів.
СЕРЦЕВО-СУДИННІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Антиаритмічні засоби
Аміодарон, лідокаїн для системного застосування, хінідин	Може збільшуватися концентрація цих лікарських засобів при одночасному застосуванні з препаратом. Механізм взаємодії аміодарону або лідокаїну для системного застосування та атазанавіру – пригнічення CYP3A. Хінідин має вузький терапевтичний діапазон і протипоказаний через можливе пригнічення CYP3А препарату.	Необхідна обережність та терапевтичний моніторинг концентрацій цих препаратів. Супутнє призначення хінідину протипоказано.
Блокатори кальцієвих каналів
Бепридил	Атазанавір/ритонавір не слід застосовувати у комбінації з лікарськими засобами, що не є субстратами CYP3А4 та які мають вузький терапевтичний індекс.	Комбінація препарату та  бепридилу протипоказана.
Дилтіазем 180 мг 1 раз на добу (атазанавір 400 мг 1 раз на добу)	Суттєвого впливу на концентрацію у плазмі крові атазанавіру не спостерігалося. Сумісне застосування атазанавіру з дилтіаземом не вивчалося. Механізм взаємодії дилтіазем/атазанавір – пригнічення CYP3А4.	Рекомендується на початку лікування знижувати дозу дилтіазему на 50 % з подальшим титруванням за необхідності та контролем роботи серця за допомогою ЕКГ.
Верапаміл	Концентрація верапамілу у сироватці крові може бути підвищеною за рахунок інгібування CYP3А4.	Слід з обережністю застосовувати комбінацію верапаміл та атазанавір/ритонавір.
КОРТИКОСТЕРОЇДИ
Флутиказону пропіонат інтраназально 50 мкг 4 рази на добу протягом 7 днів (ритонавір, капсули по 100 мг, 2 рази на добу)	Рівні флутиказону пропіонату у плазмі крові значно збільшувалися, тоді як рівень кортизолу зменшувався приблизно на 86 %. Найчастіше слід очікувати побічних реакцій при застосуванні флутиказону пропіонату інгаляційно. При сумісному застосуванні ритонавіру та інгаляційних (або інтраназальних) препаратів флутиказону пропіонату відмічався розвиток системних побічних реакцій системних кортикостероїдів (синдром Кушинга, пригнічення кори надниркових залоз); подібні ефекти можливі при супутньому застосуванні з іншими системними кортикостероїдами, що метаболізуються ізоферментом CYP3А4, наприклад з будесонідом. Системний вплив флутиказону пропіонату на рівні ритонавіру у плазмі крові невідомий. Механізм взаємодії пов’язаний з  індукцією CYP3A4.	Сумісне застосування флутиказону пропіонату та атазанавіру/ритонавіру не рекомендується, крім випадків, коли потенційна користь терапії перевищує ризик системних побічних реакцій на застосування системних кортикостероїдів. Слід розглянути необхідність зниження дози глюкокортикостероїдів з огляду на місцеві та системні побічні ефекти або застосовувати глюкокортикостероїди, які не є субстратами CYP3А4 (наприклад бекламетазон). Крім того, у разі припинення терапії глюкокортикостероїдами дозу слід зменшувати поступово протягом тривалого часу.
ЗАСОБИ, ЩО ЗАСТОСОВУЮТЬСЯ ПРИ ПОРУШЕННІ ЕРЕКТИЛЬНОЇ ФУНКЦІЇ
Інгібітори ФЕД-5
Силденафіл, тадалафіл, варденафіл	Силденафіл, тадалафіл та варденафіл метаболізуються шляхом CYP3А4. При сумісному застосуванні препарату з інгібіторами ФЕД-5 можливе значне збільшення концентрації інгібіторів ФЕД-5 і посилення побічних реакцій, таких як артеріальна гіпотензія, порушення зору, пріапізм. Механізм взаємодії пов’язаний з  індукцією CYP3A4.	Пацієнтів слід попередити про виникнення побічних явищ при застосуванні інгібіторів ФЕД-5 для лікування еректильної дисфункції разом з препаратом Атазор - Р. Відомо про виникнення легеневої артеріальної гіпертензії при застосуванні силденафілу та Атазору - Р.
ЛІКАРСЬКІ ТРАВИ
Препарати звіробою (Hypericum perforatum)	Одночасне застосування препаратів звіробою та Атазору - Р може призвести до значного зниження рівня атазанавіру у плазмі крові. Цей ефект обумовлений індукцією CYP3А4. Існує ризик втрати терапевтичного ефекту та розвитку резистентності.	Комбінація препаратів звіробою та Атазору - Р протипоказана.
ГОРМОНАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ
Етинілестрадіол 25 мкг + норгестимат (атазанавір 300 мг 1 раз на добу та ритонавір 100 мг 1 раз на добу)	Збільшення впливу прогестину може призвести до виникнення таких небажаних реакцій, як резистентність до інсуліну, акне, дисліпідемія, плями на тілі.	Рекомендується використовувати контрацептиви з вмістом етинілестрадіолу не менше 30 мкг. Пацієнт повинен суворо дотримуватися призначених доз контрацептиву. Сумісне застосування Атазору - Р з іншими гормональними контрацептивами або пероральним контрацептивами, що містять норгестимат або прогестерон, не вивчено, тому така комбінація не рекомендується. Рекомендується альтернативний надійний метод контрацепції.
Етинілестрадіол 35 мкг + норетиндрон (атазанавір 400 мг 1 раз на добу)
ГІПОЛІПІДЕМІЧНІ ЗАСОБИ
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази
Симвастатин Ловастатин	Симвастатин і ловастатин значною мірою метаболізуються за участю CYP3А4, і їхня концентрація в крові може підвищуватися при одночасному застосуванні з атазанавіром/ритонавіром.	Сумісне застосування симвастатину і ловастатину з атазанавіром/ритонавіром протипоказано через підвищений ризик міопатії, включно з рабдоміолізом.
Аторвастатин	Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, підвищується при застосуванні аторвастатину, що також метаболізується CYP3А4.	Одночасне застосування Атазору - Р з аторвастатином не рекомендується. Якщо застосування аторвастатину є необхідним, слід призначати найменшу дозу аторвастатину і спостерігати за станом пацієнта.
Правастатин Флувастатин	Не вивчалася. Є дані, що при сумісному застосуванні з інгібіторами  протеази можливе збільшення експозиції правастатину та флувастатину. Правастатин не метаболізується CYP3А4, а флувастатин частково метаболізується CYP2С9.	Слід застосовувати з обережністю.
ІНГАЛЯЦІЙНІ ß-АГОНІСТИ (ПРОТИАСТМАТИЧНІ ЗАСОБИ)
Салметерол	Одночасне застосування салметеролу з атазанавіром/ритонавіром може призвести до збільшення концентрації салметеролу у плазмі крові і збільшення побічних реакцій, асоційованих з салметеролом. Механізм взаємодії пов’язаний з  індукцією CYP3A4.	Така комбінація не рекомендується.
ОПІОЇДИ
Бупренорфін, стабільна доза 1 раз на добу (атазанавір 300 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу)	Механізм взаємодії – гальмування CYP3А4 і УГТ. Концентрація атазанавіру суттєво не змінювалася.	При одночасному застосуванні атазанавіру і бупренорфіну необхідний ретельний моніторинг стану пацієнта (оцінка седативної дії і когнітивних функцій). Може  бути потрібне зниження дози бупренорфіну.
Метадон, стабільна підтримуюча доза (атазанавір 400 мг 1 раз на добу)	Суттєвого впливу на концентрацію метадону не спостерігалося. Призначення низької дози ритонавіру (100 мг 2 рази на добу) суттєво не впливало на концентрацію метадону. На підставі цих даних при одночасному застосуванні метадону з атазанавіром взаємодія не очікувалася.	При сумісному призначенні Атазору - Р і метадону регулювання дози не потрібно.
ЛЕГЕНЕВА АРТЕРІАЛЬНА ГІПЕРТЕНЗІЯ
Силденафіл	Одночасне застосування атазанавіру/ ритонавіру може призвести до збільшення концентрації інгібіторів ФЕД-5 та  посилення побічних ефектів, пов’язаних з інгібіторами ФЕД-5. Механізм взаємодії пов’язаний з  індукцією CYP3A4.	Дані щодо безпеки та ефективності застосування комбінації атазанавір/ ритонавір і силденафіл для лікування легеневої артеріальної гіпертензії не встановлені. Силденафіл протипоказаний при лікуванні легеневої артеріальної гіпертензії.
СЕДАТИВНІ ЗАСОБИ
Бензодіазепіни
Мідазолам Тріазолам	Мідазолам і тріазолам метаболізуються CYP3А4. Сумісне застосування Атазору - Р може спричинити значне підвищення концентрації бензодіазепінів у плазмі крові. Жодного дослідження взаємодії атазанавіру/ритонавіру з бензодіазепінами проведено не було. При застосуванні з іншими інгібіторами CYP3А4 плазмові концентрації мідазоламу були значно вищими порівняно з пероральним мідазоламом. Дані щодо застосування парентерального мідазоламу з іншими інгібіторами протеази свідчать про можливе 3–4-разове збільшення рівнів мідазоламу у плазмі крові.	Атазанавір/ритонавір не слід застосовувати разом з мідазоламом і тріазоламом перорально. Слід дотримуватися обережності при застосуванні Атазору - Р і парентерального мідазоламу. Сумісне застосування Атазору - Р з парентеральним мідазоламом слід проводити у відділенні інтенсивної терапії або аналогічних закладах, де є можливість надання термінової допомоги у разі виникнення пригнічення дихання або тривалої седації. Слід враховувати дози мідазоламу, особливо якщо вводиться не одна доза.

 

Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний засіб.

Ритонавір має високий ступінь подібності з деякими ізоформами цитохрому P450 (CYP) і може пригнічувати окислення з інтенсивністю такого порядку: CYP3A4 > CYP2D6. Застосування ритонавіру в комбінації з препаратами, які метаболізуються головним чином ізоферментом CYP3A, може спричинити підвищення плазмової концентрації цих лікарських засобів, а відповідно, посилення і подовження їхнього терапевтичного ефекту і побічних реакцій. Для окремих лікарських засобів (наприклад альпразоламу) ефект пригнічення ритонавіру відносно CYP3A4 може з часом послаблюватися. Ритонавір також має високий ступінь подібності з P‑глікопротеїном, а отже, здатен пригнічувати цей переносник. Пригнічення ритонавіром (з або без інших інгібіторів протеази) активності Р-gp може з часом послаблюватися (наприклад, відносно дигоксину і фексофенадину; див. «Взаємодія ритонавіру з неантиретровірусними лікарськими засобами, які одночасно застосовуються»). Ритонавір може індукувати глюкуронізацію та окислення ізоферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 і CYP2C19, а отже, стимулювати біотрансформації деяких лікарських засобів, які проходять відповідні шляхи метаболізму. Це може спричинити зниження системної експозиції таких препаратів і зменшення або скорочення терапевтичного ефекту. 

Важлива інформація щодо взаємодій лікарських засобів з ритонавіром як фармакокінетичним підсилювачем міститься в інструкції для медичного застосування, призначеного для супутнього застосування інгібітора протеази.

Лікарські засоби, які впливають на концентрацію ритонавіру.

Концентрацію ритонавіру в сироватці крові може знижувати одночасний прийом рослинних препаратів, які містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum).  Це зумовлено індукцією ферментів, які беруть участь у метаболізмі препарату. Рослинні препарати, які містять звіробій, не можна застосовувати паралельно з ритонавіром. Якщо пацієнт уже отримує звіробій, прийом слід припинити і, якщо можливо, визначити рівень вірусного інфікування. Після припинення прийому звіробою концентрація ритонавіру може збільшуватися, у зв’язку з чим дози потребують корегування. Індукуючий ефект звіробою триває щонайменше ще 2 тижні після припинення лікування фітопрепаратом.

На рівень концентрації ритонавіру в сироватці крові можуть також впливати такі лікарські засоби, як делавірдин, ефавіренц, фенітоїн і рифампіцин.

Лікарські засоби, на які впливає застосування ритонавіру.

Взаємодія ритонавіру з інгібіторами протеази,  антиретровірусними препаратами та іншими неантиретровірусними препаратами зазначена нижче.

Взаємодія ритонавіру з інгібіторами протеази.

Ампренавір. Ритонавір підвищує плазмові концентрації ампренавіру (AUC ↑ 64 %, C_min ↑ у 5 разів) в результаті інгібування ферменту CYP3A4. Клінічні дослідження підтвердили безпеку та ефективність застосування 600 мг ампренавіру два рази на добу одночасно зі 100 мг ритонавіру два рази на добу.

Атазанавір. Ритонавір підвищує плазмові концентрації атазанавіру (AUC ↑ 86 %, C_min ↑ в 11 разів) в результаті інгібування ізоферменту CYP3A4. Клінічні дослідження підтвердили безпеку та ефективність застосування 300 мг/добу атазанавіру разом зі 100 мг/добу ритонавіру під час лікування пацієнтів, які вже отримували лікування.

Дарунавір. Ритонавір підвищує плазмові концентрації дарунавіру (AUC ↑ у 14 разів) в результаті інгібування ізоферменту CYP3A4. Разову дозу 600 мг дарунавіру слід застосовувати одночасно зі  100 мг ритонавіру два рази на добу для забезпечення його терапевтичної дії. Взаємодію ритонавіру у дозі вище 100 мг два рази на добу з  одночасно застосовуваним дарунавіром  не вивчали. 

Фосампренавір. Ритонавір підвищує плазмові концентрації  ампренавіру (із фосампренавіру) (AUC ↑ у 2,4 раза, C_min ↑ в 11 разів) в результаті інгібування ізоферменту CYP3A4.  Фосампренавір слід застосовувати з ритонавіром для забезпечення терапевтичної дії.  Клінічні дослідження підтвердили безпеку та ефективність застосування 700 мг фосампренавіру два рази на добу разом зі 100 мг ритонавіру два рази на добу. Взаємодію ритонавіру у дозі вище 100 мг два рази на добу з  одночасно застосовуваним фосампренавіром не вивчали. 

Індинавір. Ритонавір підвищує плазмові концентрації індинавіру (AUC індинавіру ↑ 178 %, AUC ритонавіру ↑ 72 %) в результаті інгібування ізоферменту CYP3A4. Відповідні дози щодо ефективності та безпеки такої комбінації не встановлені. Мінімальна користь опосередкованого ритонавіром фармакокінетичного підсилення досягається після введення дози більше 100 мг два рази на добу. У разі  сумісного введення ритонавіру (100 мг двічі на добу) та індинавіру (800 мг двічі на добу) слід бути обережним, оскільки існує ризик загострення сечокам’яної хвороби.

Нелфінавір. Ритонавір підвищує плазмові концентрації нелфінавіру (AUC ↑ 20–39 %) в результаті інгібування ізоферменту CYP3A4. Відповідні дози щодо ефективності та безпеки такої комбінації не встановлені. Мінімальна користь опосередкованого ритонавіром фармакокінетичного підсилення досягається після введення дози більше ніж 100 мг два рази на добу.

Саквінавір. Ритонавір підвищує плазмові концентрації саквінавіру (AUC ↑ у 15 разів, C_min ↑у 5 разів) в результаті інгібування ізоферменту CYP3A4. Саквінавір слід приймати лише в комбінації з ритонавіром. 100 мг ритонавіру два рази на добу та 1000 мг саквінавіру два рази на добу забезпечують системну дію саквінавіру протягом більше 24 годин, якої можна досягти, застосовуючи 1200 мг лише самого саквінавіру три рази на добу.

У ході клінічного дослідження взаємодії рифампіцину (600 мг один раз на добу) та саквінавіру (1000 мг два рази на добу) із ритонавіром (100 мг два рази на добу) спостерігалася гостра гепатоцелюлярна токсичність із підвищенням трансаміназ у > 20 разів від верхньої межі норми через 1–5 днів після супутнього введення препаратів. Оскільки існує ризик виникнення тяжкої гепатотоксичності, саквінавір/ритонавір не слід застосовувати одночасно з рифампіцином. 

Симепревір. Одночасне застосування 200 мг симепревіру один раз на добу зі 100 мг ритонавіру може призвести до збільшення концентрації симепревіру у плазмі крові. Не рекомендується одночасне застосування симепревіру та ритонавіру. 

Типранавір. Ритонавір підвищує плазмові концентрації типранавіру (AUC типранавіру ↑ в 11 разів, C_min ↑ у 29 разів, AUC ритонавіру ↓ 40 %) в результаті інгібування ізоферменту CYP3A4. Типранавір слід застосовувати з низькою дозою ритонавіру для забезпечення його терапевтичного ефекту. Ритонавір у дозі менше 200 мг два рази на добу не слід застосовувати із типранавіром, оскільки ефективність комбінації може змінитися.

Взаємодія ритонавіру з антиретровірусними препаратами, окрім інгібіторів протеази.

Диданозин. Оскільки ритонавір у дозі 600 мг 2 рази на добу рекомендовано приймати з їжею, а диданозин у дозі 200 мг 2 рази на добу – натще, ці препарати слід вводити з інтервалом 2,5 години. AUC ↓ 64 %. Немає необхідності у зміні доз. 

Делавірдин. З огляду на порівняння даних за останні роки, фармакокінетика делавірдину, який застосовували у дозі 400 мг 3 рази на добу, не зазнала впливу ритонавіру у дозі 600 мг 2 рази на добу. У разі одночасного застосування препаратів можна розглянути питання про зниження дози ритонавіру (AUC ритонавіру ↓ 50 %, C_min ритонавіру ↑ 75 %).

Ефавіренц. Більш висока частота виникнення побічних реакцій (таких як запаморочення, нудота, парестезія) та відхилень лабораторних показників від норми (наприклад підвищення рівнів печінкових ферментів) спостерігалися під час супутнього застосування ефавіренцу (600 мг один раз на добу) з ритонавіром (500 мг два рази на добу) як антиретровірусним препаратом (AUC ефавіренцу ↑ 21 %, AUC ритонавіру ↑ 17 %).

Маравірок. Ритонавір підвищує плазмові концентрації маравіроку (AUC ↑ 161 %, C_min ↑ 28 %) в результаті інгібування ізоферменту CYP3A4.  Маравірок у дозі 100 мг 2 рази на добу можна застосовувати з ритонавіром у дозі 100 мг 2 рази на добу з метою підсилення впливу маравіроку.  

Невірапін. Одночасне застосування 600 мг ритонавіру 2 рази на добу з 200 мг невірапіну 2 рази на добу не призводить до важливих з клінічної точки зору змін у фармакокінетиці як невірапіну, так і ритонавіру.

Ралтегравір. Одночасне застосування 100 мг ритонавіру 2 рази на добу та разової дози 400 мг ралтегравіру призводить до незначного зниження рівня ралтегравіру (AUC ↓ 16 %,        C_min ↓ 1 %).

Зидовудин. Ритонавір у дозі 300 мг 4 рази на добу може спричинити глюкуронізацію зидовудину, який застосовують у дозі 200 мг 3 рази на добу, що призведе до незначного зниження рівня зидовудину (AUC ↓ 25 %).  Немає необхідності у зміні дози. 

Взаємодія ритонавіру з неантиретровірусними лікарськими засобами, які одночасно застосовуються.

Антагоністи α₁-адренорецепторів

Альфузозин. Комбінація ритонавіру з альфузозином може призвести до підвищення плазмових концентрацій альфузозину і тому є протипоказаною.

Похідні амфетаміну

Амфетамін. Ритонавір як антиретровірусний засіб здатний пригнічувати CYP2D6 і, як результат, підвищує концентрації амфетаміну та його похідних. При одночасному застосуванні цих препаратів (із дозою ритонавіру для антиретровірусної терапії) рекомендується ретельне спостереження щодо терапевтичних та побічних реакцій.

Взаємодія ритонавіру із неантиретровірусними лікарськими засобами, що одночасно застосовуються.

Аналгетики

Бупренорфін, норбупренорфін, глюкуронідні метаболіти. Підвищення плазмових концентрацій бупренорфіну (AUC ↑ 57 %, C_max ↑ 77 %),  норбупренорфіну (AUC ↑ 33 %, C_max ↑ 108 %) та його активного метаболіту не призводить до клінічно значущих фармакодинамічних змін у пацієнтів із толерантністю до опіоїдів. Тому у разі одночасного застосування бупренорфіну у дозі 16 мг один раз на добу з ритонавіром у дозі 100 мг 2 рази на добу в корегуванні доз немає потреби.   Якщо ритонавір застосовують у комбінації з іншими інгібіторами протеази та бупренорфіном, слід переглянути інструкцію для медичного застосування інгібітора протеази, який одночасно вводять, щодо спеціального дозування.  

Петидин, піроксикам, пропоксифен. Одночасне застосування ритонавіру може призвести до підвищення плазмових концентрацій петидину, піроксикаму та пропоксифену, а тому є протипоказаним. 

Фентаніл. Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або  антиретровірусний препарат пригнічує  CYP3A4 і, як результат, підвищує плазмові концентрації фентанілу. При одночасному застосуванні фентанілу та ритонавіру рекомендується ретельне спостереження щодо терапевтичних та побічних реакцій (включно з дихальною недостатністю).

Метадон. У разі одночасного застосування метадону в разовій дозі 5 мг та ритонавіру у дозі 500 мг 2 рази на добу (як  фармакокінетичного підсилювача або  антиретровірусного препарату) з огляду на індукцію глюкуронізації можна розглянути питання про збільшення дози метадону. AUC ↓ 36 %, C_max ↓ 38 %. Зважаючи на клінічну реакцію пацієнта на лікування метадоном, також слід розглянути питання про корегування дози.

Морфін. У разі одночасного застосування морфіну та ритонавіру (як  фармакокінетичного підсилювача або  антиретровірусного препарату) плазмові концентрації морфіну можуть зменшитися через  індукцію глюкуронізації.

Антиангінальні засоби

Ранолазин. У зв’язку з пригніченням CYP3A ритонавіром очікується підвищення концентрацій ранолазину. Супутнє призначення ритонавіру з ранолазином протипоказано.

Антиаритмічні засоби

Аміодарон, бепридил, дронедарон, енкаїнід, флекаїнід, пропафенон, квінідин. Одночасне застосування ритонавіру може призвести до підвищення плазмових концентрацій аміодарону, бепридилу, дронедарону, енкаїніду, флекаїніду, пропафенону, а тому є протипоказаним.

Дигоксин. Зазначена взаємодія можлива з причини опосередкованого Р-глікопротеїном ефлюксу дигоксину, спричиненого ритонавіром, дозованого як  фармакокінетичний підсилювач або  антиретровірусний препарат. Підвищені концентрації дигоксину (AUC ↑ 86 %), що спостерігалися у пацієнтів, які отримували ритонавір, можуть з часом зменшитися  у результаті розвитку індукції.

Протиастматичні засоби

Теофілін. Підвищена доза теофіліну (3 мг/кг 3 рази на добу) може бути необхідною у разі одночасного застосування з ритонавіром у дозі 500 мг 2 рази на добу з причини індукції CYP1A2 (AUC ↓ 43 %, C_max ↓ 32 %).

Протиракові засоби

Дасатиніб, нілотиніб, вінкристин, вінбластин. У разі одночасного застосування з ритонавіром концентрації цих препаратів у сироватці крові можуть бути підвищені, що призводить до збільшення частоти виникнення побічних реакцій. 

Афатиніб. Концентрації у сироватці крові можуть зростати у зв’язку із пригніченням білка резистентності раку молочної залози  та гострим пригніченням P-глікопротеїну ритонавіром. Ступінь збільшення AUC та C_max залежить від часу прийому ритонавіру: 20 мг афатинібу, разова доза, та 200 мг ритонавіру 2 рази на добу (за 1 годину до разової дози афатинібу) – AUC ↑ 48 %, C_max ↑ 39 %, 40 мг афатинібу, разова доза, та 200 мг ритонавіру 2 рази на добу (одночасне застосування) – AUC ↑ 19 %, C_max ↑ 4 %, 40 мг афатинібу, разова доза, та 200 мг ритонавіру 2 рази на добу (через 6 годин після разової дози афатинібу) – AUC ↑ 11 %, C_max ↑ 0,5 %. Слід бути обережними при призначенні афатинібу у комбінації з ритонавіром. Потрібно спостерігати за можливими небажаними реакціями, пов’язаними з афатинібом.   

Абемацикліб. Концентрація в сироватці крові може збільшуватись внаслідок інгібування CYP3A4 ритонавіром. Слід уникати одночасного застосування абемациклібу та ритонавіру. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування, необхідно  ознайомитися з інструкцією для медичного застосування  абемациклібу. Потрібне ретельне спостереження щодо виникнення можливих побічних реакцій, повʼязаних з абемациклібом.

Апалутамід. Апалутамід є індуктором CYP3A4 від помірного до сильного і може призвести до зниження експозиції ритонавіру та потенційної втрати вірусологічної відповіді. Концентрація апалутаміду в сироватці крові може збільшитися через інгібування CYP3A ритонавіром, що  може спричинити серйозні небажані явища, в тому числі судоми. Одночасне застосування ритонавіру та апалутаміду протипоказано. 

Церитиніб. Концентрації у сироватці крові можуть зростати у зв’язку з пригніченням CYP3A та P-глікопротеїну ритонавіром. Слід бути обережними при призначенні церитинібу у комбінації з ритонавіром. Потрібно спостерігати за можливими небажаними реакціями, пов’язаними з церитинібом.

Нератиніб. Концентрація нератинібу в сироватці крові може збільшуватись внаслідок інгібування CYP3A ритонавіром. Одночасне застосування нератинібу та ритонавіру протипоказане через можливість серйозних та/або таких, що загрожують життю, реакцій, включно з гепатотоксичністю.

Енкорафеніб та івосиденіб. Концентрація цих лікарських засобів в сироватці крові може збільшитися через інгібування CYP3A ритонавіром. Одночасне застосування потенційно підвищує ризик виникнення побічних реакцій, таких як пролонгація QT-інтервалу.

Ібрутиніб. Ритонавір інгібує CYP3A. Супутнє призначення ібрутинібу та ритонавіру може збільшувати експозицію ібрутинібу, що потенційно може призводити до серйозного ризику синдрому лізису пухлини.

Венетоклакс. Супутнє призначення венетоклаксу та ритонавіру може збільшити ризик виникнення синдрому лізису пухлини при ініціальній дозі і під час фази насичення. Для пацієнтів, які завершили фазу насичення і знаходяться на підтримувальній добовій дозі венетоклаксу, необхідно зменшити дозу венетоклаксу щонайменше на 75 % при застосуванні з сильними інгібіторами CYP3A (див. інструкцію для медичного застосування венетоклаксу).

Антикоагулянти

Варфарин, S-варфарин, R-варфарин. При разовому застосуванні 5 мг варфарину з ритонавіром у дозі 400 мг два рази на добу індукція  CYP1A2 та CYP2C9 призводить до зниження концентрацій R-варфарину (AUC ↑ 9 %, C_max ↓ 9 %), однак мало впливає на фармакокінетику S-варфарину (AUC ↓ 33 %). Знижений рівень R-варфарину спричиняє зниження антикоагуляції, тому у разі одночасного застосування з ритонавіром (дозованим як антиретровірусний препарат або фармакокінетичний підсилювач) рекомендується контролювати параметри антикоагуляції.

Ривароксабан. Пригнічення CYP3A та P-глікопротеїну призводить до підвищення плазмових рівнів та посилення фармакодинамічних ефектів ривароксабану (AUC ↑ 153 %, C_max ↑ 55 %) що, у свою чергу, може підвищувати ризик кровотечі. Таким чином, застосування ритонавіру у дозі 600 мг 2 рази на добу не рекомендується пацієнтам, які отримують ривароксабан у разовій дозі 10 мг.

Ворапаксар. Концентрації у сироватці крові можуть збільшуватися у зв’язку з пригніченням CYP3A ритонавіром. Одночасне застосування ворапаксару з ритонавіром не рекомендується.

Протисудомні засоби

Карбамазепін. Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або  антиретровірусний препарат пригнічує CYP3A4 і, як результат, підвищує плазмову концентрацію карбамазепіну. При одночасному застосуванні карбамазепіну та ритонавіру  рекомендується ретельний нагляд щодо терапевтичних та побічних реакцій.

Дивалпроекс, ламотриджин, фенітоїн. Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або  антиретровірусний препарат спричиняє оксидацію ізоферментом CYP2C9 та глюкуронізацію і, як результат, підвищує плазмові концентрації протисудомних засобів. При одночасному застосуванні зазначених препаратів та ритонавіру  рекомендується ретельний моніторинг концентрації протисудомних засобів у сироватці крові та терапевтичної дії. Фенітоїн може знижувати рівень ритонавіру у сироватці крові.

Антидепресанти

Амітриптилін, флуоксетин, іміпрамін, нортриптилін, пароксетин, сертралін. Ритонавір як антиретровірусний препарат здатний пригнічувати CYP2D6 і, як результат, може підвищувати плазмові концентрації амітриптиліну, флуоксетину, іміпраміну, нортриптиліну, пароксетину або сертраліну. У разі одночасного застосування зазначених препаратів та ритонавіру у дозах, призначених для антиретровірусної терапії, рекомендується ретельне спостереження щодо терапевтичних та побічних реакцій.

Дезипрамін. AUC та C_max 2-гідроксиметаболіту знижуються на 15 % та  67 % відповідно.  У разі одночасного застосування 100 мг дезипраміну, разова доза, та 500 мг ритонавіру 2 рази на день слід розглянути питання про зниження дози дезипраміну.

Тразодон. Збільшення частоти виникнення побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням 50 мг тразодону, разова доза, спостерігається у разі одночасного застосування зазначеного препарату з ритонавіром у дозі 200 мг 2 рази на добу, що застосовувався як фармакокінетичний підсилювач або  антиретровірусний препарат (AUC ↑ 2,4 раза, C_max ↑ 34 %).  Зазначену комбінацію слід застосовувати з обережністю.  Терапію тразодоном слід розпочинати з найменшої дози. Необхідно моніторити клінічну реакцію та переносимість комбінації пацієнтами.

Протиподагричні засоби

Колхіцин. При одночасному застосуванні колхіцину з ритонавіром очікується збільшення концентрації колхіцину. Лікарські взаємодії із загрозливими для життя наслідками і лікарські взаємодії з летальним наслідком були зареєстровані у пацієнтів із порушенням роботи нирок та/або печінки, які отримували колхіцин та ритонавір (пригнічення CYP3A4 та P-глікопротеїну).

Антигістамінні засоби

Астемізол, терфенадин. Одночасне застосування ритонавіру з астемізолом та терфенадином може призвести до підвищення плазмових концентрацій останніх, а тому є протипоказаним.

Фексофенадин. Ритонавір (як фармакокінетичний підсилювач або  антиретровірусний препарат) може модифікувати опосередкований Р-глікопротеїном ефлюкс фексофенадину, що призводить до збільшення концентрацій фексофенадину. Підвищені концентрації фексофенадину можуть з часом зменшитися у результаті розвитку індукції. 

Лоратадин. Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або  антиретровірусний препарат пригнічує  CYP3A4 і, як результат, підвищує плазмові концентрації лоратадину. У разі одночасного застосування лоратадину та ритонавіру потрібне ретельне спостереження щодо появи терапевтичних та побічних реакцій.

Антибактеріальні засоби

Фузидова кислота. Одночасне застосування ритонавіру з фузидовою кислотою може призвести до підвищення плазмових концентрацій як фузидової кислоти, так і ритонавіру, а тому така взаємодія є протипоказаною.

Рифабутин, метаболіт 25-O-дезацетил-рифабутин. Фармакокінетичні дослідження показали, що одночасне застосування ритонавіру в дозі 500 мг 2 рази на добу і 150 мг рифабутину на добу призвели до AUC ↑ 4 рази, C_max ↑ 2,5 раза рифабутину і AUC ↑ 38 разів, C_max ↑ 16 разів  його активного метаболіту 25-O-деацетил-рифабутину відповідно.

З огляду на значне збільшення AUC рифабутину його одночасне застосування з ритонавіром як антиретровірусним препаратом протипоказане. Зниження дози рифабутину до 150 мг три рази на добу може бути показаним для окремих інгібіторів протеаз під час одночасного застосування з ритонавіром як фармакокінетичним підсилювачем.

Рифампіцин. Незважаючи на те, що рифампіцин може спричинити метаболізм ритонавіру, деякі дані свідчать, що у разі одночасного застосування ритонавіру у високих дозах (600 мг два рази на добу) із рифампіцином додатковий стимулюючий ефект ритонавіру є незначним або може мати клінічно незначущий вплив на концентрації ритонавіру під час лікування останнім у високих дозах. Вплив ритонавіру на рифампіцин невідомий.

Вориконазол. Одночасне застосування ритонавіру, 400 або 100 мг 2 рази на добу, як антиретровірусного препарату з вориконазолом, 200 мг 2 рази на добу, протипоказане з причини зниження концентрації вориконазолу (AUC ↓ 82 % або 39 %, C_max ↓ 66 % або 24 % відповідно).  Супутнього застосування вориконазолу  з ритонавіром як фармакокінетичним підсилювачем слід уникати, доки  оцінка користі/ризику для пацієнта не обґрунтує застосування вориконазолу. 

Атоваквон. Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач  або антиретровірусний засіб спричиняє глюкуронізацію і, як результат, знижує плазмові концентрації атоваквону. У разі одночасного застосування атоваквону з ритонавіром слід ретельно контролювати рівні обох препаратів у сироватці крові та їхні терапевтичні дії. 

Бедаквілін. Лікарська взаємодія лише із ритонавіром не вивчалася. У дослідженні взаємодії разової дози бедаквіліну та багаторазових доз лопінавіру/ритонавіру показник AUC бедаквіліну збільшувався на 22 %. Таке підвищення, імовірно, пов’язане із ритонавіром, і під час тривалого одночасного застосування може спостерігатися більш виражений вплив. У зв’язку з ризиком пов’язаних з бедаквіліном небажаних явищ комбінації бедаквіліну та ритонавіру слід уникати. Якщо користь переважує ризик, при одночасному застосуванні бедаквіліну з ритонавіром слід бути дуже обережними. Рекомендується частіше здійснювати моніторинг електрокардіограм та рівня трансаміназ.

Кларитроміцин, 14-гідроксиметаболіт кларитроміцину. З огляду на велике терапевтичне вікно кларитроміцину немає необхідності зменшувати дозу для пацієнтів із нормальним функціонуванням нирок. Не слід одночасно застосовувати кларитроміцин у дозах вище 1 г із ритонавіром у дозі 200 мг 3 рази на добу, дозованим як антиретровірусний препарат або  фармакокінетичний підсилювач (кларитроміцин: AUC ↑ 77 %, C_max ↑ 31 %; 14-гідроксиметаболіт кларитроміцину: AUC ↓ 100 %, C_max ↓ 99 %). У разі наявності  ниркової недостатності у пацієнтів слід розглянути питання про зниження дози кларитроміцину:  для пацієнтів із кліренсом креатиніну  30–60 мл/хв дозу слід зменшити на 50 %, для пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче 30 мл/хв дозу потрібно зменшити на 75 %.

Деламанід. Лікарську взаємодію лише із ритонавіром не вивчали. У дослідженні лікарської взаємодії із деламанідом у дозі 100 мг двічі на добу та лопінавіром/ритонавіром у дозі 400/100 мг двічі на добу протягом 14 днів у здорових добровольців концентрація DM-6705- метаболіту деламаніду збільшувалася на 30 %. У зв’язку з ризиком подовження комплексу QT, пов’язаного з DM-6705, якщо одночасне застосування деламаніду з ритонавіром вважається необхідним, рекомендується дуже частий моніторинг ЕКГ протягом усього періоду лікування деламанідом.

Еритроміцин, ітраконазол. Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач  або антиретровірусний засіб  інгібує CYP3A4 і, як результат, підвищує плазмові концентрації еритроміцину та ітраконазолу. У разі одночасного застосування ритонавіру з еритроміцином або ітраконазолом необхідний ретельний контроль щодо терапевтичних та побічних реакцій.  

Кетоконазол. Ритонавір у дозі 500 мг 2 рази на добу інгібує CYP3A-опосередкований метаболізм кетоконазолу, який застосовується у дозі 200 мг на добу. AUC ↑ у 3,4 раза, C_max ↑ 55 %. Через  високу частоту виникнення побічних реакцій з боку ШКТ та печінки слід розглянути питання про зниження дози кетоконазолу при одночасному застосуванні з ритонавіром, дозованим як антиретровірусний препарат або фармакокінетичний підсилювач.

Сульфаметоксазол/триметоприм. Не слід змінювати дозу сульфаметоксазолу/ триметоприму (800 мг/160 мг разова доза) під час супутнього застосування із ритонавіром (500 мг 2 рази на добу). AUC ↓ 20 %/↑ 20 %.

Антипсихотичні/нейролептичні засоби

Клозапін, пімозид. Одночасне застосування ритонавіру із клозапіном та пімозидом може призводити до  підвищення плазмових концентрацій останніх, а тому є протипоказаним.

Галоперидол, рисперидон, тіоридазин. Ритонавір як антиретровірусний засіб здатний пригнічувати CYP2D6 і, як результат, знижує плазмові концентрації галоперидолу,  рисперидону та тіоридазину. У разі одночасного застосування ритонавіру із зазначеними препаратами необхідний ретельний контроль щодо терапевтичних та побічних реакцій.

Луразидон.  Очікується підвищення концентрацій луразидону через пригнічення CYP3A ритонавіром. Супутнє призначення з луразидоном протипоказане.

Кветіапін. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ритонавіру разом з кветіапіном. Передбачається, що внаслідок інгібування ізоферменту CYP3A ритонавіром зростатиме концентрація кветіапіну, що може призвести до проявів токсичності, пов’язаної із застосуванням кветіапіну.

β₂-агоніст тривалої дії

Сальметерол. Ритонавір інгібує CYP3A4 і, як результат, очікується чітко виражене підвищення плазмових концентрацій сальметеролу. Тому одночасне застосування ритонавіру із сальметеролом не рекомендується.

Блокатори кальцієвих каналів

Амлодипін, дилтіазем, ніфедипін. Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний засіб інгібує  CYP3A4 і, як результат, підвищує плазмові концентрації блокаторів кальцієвих каналів. У разі одночасного застосування ритонавіру із зазначеними препаратами необхідний ретельний контроль щодо терапевтичних та побічних реакцій  препаратів.

Антагоністи рецепторів ендотеліну

Бозентан. Спільне застосування бозентану та ритонавіру може підвищити рівноважні максимальні концентрації (C_max) бозентану та збільшити показник AUC.

Ріоцигуат. Концентрації у сироватці крові можуть збільшуватися у зв’язку з пригніченням CYP3A та P-глікопротеїну ритонавіром. Одночасне застосування ріоцигуату з ритонавіром не рекомендується.

Похідні ріжків

Дигідроерготамін, ергометрин, ерготамін, метилергометрин. Одночасне застосування ритонавіру з похідними ріжків може призвести до підвищення плазмових концентрацій останніх, тому таке застосування є протипоказаним.

Засоби для лікування моторики шлунково-кишкового тракту (ШКТ)

Цизаприд. Паралельний прийом ритонавіру та цизаприду може призвести до підвищення плазмових концентрацій останніх, тому  таке застосування є протипоказаним.

Противірусні препарати прямої дії

Глекапревір/пібрентасвір. Концентрація в сироватці крові може збільшуватись внаслідок інгібування CYP3A4 ритонавіром Не рекомендується одночасне застосування глекапревіру/пібрентасвіру та ритонавіру  через ризик підвищення АЛТ, пов’язаний з підвищенням концентрації глекапревіру в плазмі крові.

Інгібітор протеази

Симепревір. Ритонавір підвищує плазмові концентрації симепревіру в результаті пригнічення CYP3A4 (AUC ↑ у 7,2 рази, C_max ↑у 4,7 разів). Не рекомендується одночасно застосовувати ритонавір 100 мг 2 рази на добу та симепревір 200 мг на добу.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази

Аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази,  які суттєво залежать від метаболізму CYP3A (наприклад ловастатин та симвастатин), мають помітно підвищені плазмові концентрації у разі комбінації зазначених препаратів із ритонавіром як фармакокінетичним підсилювачем або антиретровірусним засобом. Оскільки підвищені концентрації ловастатину та симвастатину можуть спровокувати виникнення у пацієнтів міопатії, включно з рабдоміолізом, комбінація зазначених препаратів із ритонавіром протипоказана. Аторвастатин менш залежний від CYP3A.  Тоді як виведення розувастатину не залежить від  CYP3A, відзначено збільшення часу дії розувастатину при одночасному застосуванні з ритонавіром.

Механізм такої взаємодії не чіткий, але може призвести до пригнічення переносника. Якщо застосовувати аторвастатин та розувастатин паралельно з ритонавіром як фармакокінетичним підсилювачем або антиретровірусним засобом, то дози аторвастатину та розувастатину повинні бути якомога нижчими. Метаболізм правастатину та флувастатину не залежить від CYP3A, а їхня взаємодія з ритонавіром не передбачається. Якщо показане лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, рекомендують застосовувати правастатин або флувастатин.

Ломітапід. Ломітапід є чутливим субстратом для метаболізму CYP3A4. Інгібітори CYP3A4 підвищують вплив ломітапіду до 27 разів. Супутнє застосування помірних або сильних інгібіторів CYP3A4 з ломітапідом протипоказано.

Гормональні контрацептиви

Етинілестрадіол. При одночасному застосуванні ритонавіру у дозі 500 мг 2 рази на добу з разовою дозою 50 мкг етинілестрадіолу можуть знижуватися концентрації етинілестрадіолу (AUC ↓  40 %, C_max ↓ 32 %). Слід розглянути застосування бар’єрного або інших методів негормональної контрацепції паралельно з ритонавіром (як фармакокінетичним підсилювачем або антиретровірусним засобом). Ритонавір може змінити профіль маткових кровотеч та зменшити ефективність контрацептивів, які містять естрадіол.

Імуносупресивні засоби

Циклоспорин, такролімус, еверолімус. Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний засіб інгібує CYP3A4 і, як результат, підвищує плазмові концентрації циклоспорину, такролімусу та еверолімусу. У разі одночасного застосування ритонавіру із зазначеними препаратами необхідний ретельний контроль щодо терапевтичних та побічних реакцій.

Інгібітори фосфодіестерази

Аванафіл. Разове застосування 50 мг аванафілу з ритонавіром у дозі 600 мг 2 рази на добу протипоказане. AUC ↑ у 13 разів, C_max ↑ у 2,4 раза.

Силденафіл. Комбінування 100 мг силденафілу (для лікування еректильної дисфункції), разова доза, з 500 мг ритонавіру 2 рази на добу як фармакокінетичного підсилювача або антиретровірусного засобу потрібно здійснювати з обережністю, а дози силденафілу не повинні перевищувати 25 мг протягом 48 годин. AUC ↑ в 11 разів, C_max ↑ у 4 рази. Протипоказане одночасне застосування силденафілу та ритонавіру пацієнтам із легеневою артеріальною гіпертензією. 

Тадалафіл. Комбінування 20 мг тадалафілу (для лікування еректильної дисфункції), разова доза, з 200 мг ритонавіру 2 рази на добу як фармакокінетичного підсилювача або антиретровірусного засобу потрібно здійснювати з обережністю, із застосуванням низьких доз (не більше 10 мг тадалафілу кожні 72 години) та під посиленим контролем на випадок виникнення побічних реакцій. AUC ↑ 124 %.

Якщо тадалафіл застосовувати одночасно з ритонавіром пацієнтам із легеневою артеріальною гіпертензією, слід звернутися до інструкції для медичного застосування  тадалафілу.

Варденафіл. Застосування 5 мг варденафілу, разова доза, з 600 мг ритонавіру 2 рази на добу протипоказане. AUC ↑ у 49 разів, C_max ↑ у 13 разів.

Антагоністи рецепторів гонадотропін-рилізинг-гормону.

Елаголікс. Одночасне застосування елаголіксу з ритонавіром може збільшити експозицію елаголіксу  внаслідок інгібування OATP, CYP3A та P-gp. Відомі серйозні побічні реакції у разі застосування елаголіксу, такі як суїцидальні наміри та збільшення рівня печінкових трансаміназ. Крім того, елаголікс є слабким/помірним індуктором CYP3A, що може знижувати експозицію ритонавіру. Слід звернутися до інструкції для медичного застосування лікарського засобу елаголікс щодо дозування у разі застосування із сильними CYP3A4-інгібіторами.

Інгібітори кінази

Фостаматиніб. Одночасне застосування фостаматинібу з ритонавіром може збільшити експозицію метаболіту R406 фостаматинібу, що призводить до дозозалежних побічних реакцій, таких як гепатотоксичність та нейтропенія.

Противірусні препарати прямої дії проти вірусу гепатиту С.

Елбасвір/гразопревір. Плазмові концентрації можуть збільшуватися внаслідок пригнічення CYP3A ритонавіром.  Одночасне застосування цих лікарських засобів протипоказано.

Омбітасвір/паритапревір/ритонавір з дасабувіром або без нього. Для паритапревіру підвищується AUC у 2,17 раза, C_max – у 2,04 раза, C_min – у 2,36 раза. Експозиція паритапревіру може збільшуватися при одночасному застосуванні з ритонавіром. Одночасне застосування не рекомендоване.

Софосбувір/велпатасвір/воксилапревір. Концентрація софосбувіру, велпатасвіру та воксилапревіру в сироватці крові може збільшуватись внаслідок інгібування P-gp, BCRP та OATP1B1/3 ритонавіром. Однак лише збільшення експозиції воксилапревіру вважається клінічно значущим. Не рекомендовано одночасно застосовувати ритонавір і софосбувір/велпатасвір/воксилапревір.

Седативні/снодійні засоби

Клоразепам, діазепам, естазолам, флуразепам, пероральний та парентеральний мідазолам. Ритонавір у комбінації з клоразепамом, діазепамом, естазоламом та флуразепамом може збільшити плазмові концентрації останніх, а тому така комбінація протипоказана.

Мідазолам інтенсивно метаболізується ферментом CYP3A4. Одночасне застосування з ритонавіром може призвести до значного підвищення концентрації бензодіазепіну. Взаємодія ритонавіру з бензодіазепінами у разі їх одночасного застосування не вивчалася. З огляду на дані щодо інших CYP3A4-інгібіторів, плазмові концентрації бензодіазепінів передбачаються значно вищими, якщо застосовувати пероральний мідазолам. Тому не слід комбінувати ритонавір із пероральним мідазоламом, а також необхідно бути обережним під час паралельного застосування ритонавіру та парентерального мідазоламу.  

За даними, отриманими після одночасного застосування парентерального мідазоламу з іншими інгібіторами протеази, можна припустити можливість збільшення плазмової концентрації мідазоламу у 3–4 рази. Якщо ритонавір потрібно приймати паралельно із парентеральним мідазоламом, таке лікування слід здійснювати у відділенні інтенсивної терапії або в іншій подібній установі, де буде забезпечено ретельний клінічний моніторинг та належна медична допомога у разі виникнення дихальної недостатності та/або тривалого седативного стану пацієнта. Слід розглянути питання про корегування дози мідазоламу, особливо якщо вводиться більш ніж одна доза цього препарату.

Тріазолам. Паралельний прийом 4 доз  ритонавіру по 200 мг та тріазоламу 0,125 мг разово може призвести до підвищення плазмових концентрацій останнього (AUC ↑ > у 20 разів, C_max ↑ 87 %), тому  подібне застосування  протипоказане.

Петидин (метаболіт – норпетидин). Через ризик підвищення концентрацій метаболіту (AUC норпетидину ↑ 47 %, C_max ↑ 87 %), який має як аналгетичну, так і ЦНС-стимулюючу активність, одночасне застосування пероральної разової дози 50 мг петидину та ритонавіру у дозі 500 мг 2 рази на добу протипоказане. Збільшені концентрації норпетидину підвищують ризик виникнення побічних реакцій з боку центральної нервової системи (наприклад судом).

Альпразолам. Ритонавір інгібує метаболізм альпразоламу (AUC ↑ у 2,5 раза). Інгібуюча дія ритонавіру, застосовуваного по 500 мг 2 рази на добу, зникає через 10 днів його застосування (AUC ↓ 12 %, C_max ↓ 16 %). Слід бути обережним у перші дні паралельного застосування альпразоламу з ритонавіром як фармакокінетичним підсилювачем або антиретровірусним засобом, перш ніж розпочнеться метаболізм альпразоламу.  

Буспірон. Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний засіб інгібує CYP3A і, як результат, підвищує плазмові концентрації буспірону. У разі одночасного застосування ритонавіру з буспіроном необхідний ретельний контроль щодо терапевтичних ефектів та побічних реакцій.

Снодійні засоби

Золпідем. Слід з обережністю застосовувати комбінацію 5 мг золпідему та 4 дози 200 мг ритонавіру і ретельно контролювати стан пацієнта щодо надмірного седативного ефекту (AUC ↑ 28 %, C_max ↑ 22 %).

Припинення паління

Бупропіон. Бупропіон  здебільшого метаболізується за допомогою CYP2B6. Одночасне застосування 150 мг бупропіону та 100 мг або 600 мг ритонавіру 2 рази на добу знижує рівні останнього (AUC ↓ 22 % або 66 % відповідно, C_max ↓ 21 % або 62 % відповідно).  Вважається, що такий ефект спричинює метаболізм бупропіону. Однак, оскільки  ритонавір продемонстрував пригнічення CYP2B6 in vitro, не слід перевищувати рекомендовану дозу бупропіону. Значної взаємодії з бупропіоном після нетривалого (на відміну від тривалого) застосування низьких доз ритонавіру (200 мг два рази на добу протягом двох днів) не спостерігалося. З огляду на це спостереження можна припустити, що зниження концентрацій бупропіону розпочинається через декілька днів після початку введення ритонавіру.

Стероїди

Флутиказону пропіонат (інгаляційно, інтраназально або у вигляді ін’єкцій), будесонід, триамцинолон. Системна дія кортикостероїдів, включаючи синдром Кушинга та адренальну супресію (у ході досліджень відзначено зниження рівня кортизолу у плазмі крові на 86 %), зафіксована у пацієнтів, які отримували ритонавір у дозі 100 мг 2 рази на добу та інгаляційний або інтраназальний флутиказону пропіонат у дозі 200 мкг 1 раз на добу (AUC ↑ у 350 разів, C_max ↑ у 25 разів). Подібна дія також може виникнути і при застосуванні інших кортикостероїдів, які метаболізуються ферментом CYP3A, наприклад будесоніду. Отже, не рекомендоване одночасне застосування глюкокортикоїду та ритонавіру як антиретровірусного засобу або фармакокінетичного підсилювача, поки потенційна користь лікування не переважить ризику системної дії кортикостероїдів. Слід розглянути питання щодо зниження дози глюкокортикоїду, при цьому необхідно забезпечити ретельний контроль місцевої та системної дії глюкокортикоїду або перейти на глюкокортикоїд, який не є субстратом CYP3A4 (наприклад беклометазон). Крім того, у разі відміни глюкокортикоїду існує необхідність у поступовому зменшенні дози препарату протягом тривалого часу. 

Дексаметазон. Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний засіб інгібує CYP3A і, як результат, підвищує плазмові концентрації дексаметазону. У разі одночасного застосування ритонавіру з дексаметазоном необхідний ретельний контроль щодо терапевтичних ефектів та побічних реакцій.

Преднізолон. У разі одночасного застосування 200 мг ритонавіру 2 рази на добу із преднізолоном у дозі 20 мг необхідний ретельний контроль щодо терапевтичних ефектів та побічних реакцій. AUC метаболіту преднізолону зростає на 37 % та 28 % через 4 та 14 днів застосування ритонавіру відповідно.

Замісна терапія гормонами щитоподібної залози.

Левотироксин.  Повідомлялося про взаємодію між ритонавіровмісними лікарськими засобами та левотироксином.  Пацієнтам, які отримують левотироксин, необхідно контролювати рівень тиреотропного гормону (ТТГ) як мінімум протягом місяця після початку та/або закінчення лікування ритонавіром.

При одночасному застосуванні ритонавіру з іншими лікарськими засобами необхідно ознайомитися з інструкцію для медичного застосування останніх.

Під час комбінованої терапії ритонавіром із дизопірамідом, мексилетином або нефазадоном повідомлялося про побічні реакції з боку серцево-судинної системи та ЦНС. Можливість медикаментозної взаємодії не виключається.

Оскільки ритонавір добре зв’язується з білками, слід врахувати можливість виникнення підвищеної  терапевтичної та токсичної дії через витіснення супутніх препаратів зі зв’язку з білками.

Ритонавір, дозований як фармакокінетичний підсилювач

Важлива інформація щодо взаємодії лікарських препаратів із ритонавіром, який застосовують як фармакокінетичний підсилювач, міститься в інструкції для медичного застосування інгібітора протеази, який одночасно застосовується.

Інгібітори протонної помпи та антагоністи H₂-рецепторів. Інгібітори протонної помпи  та антагоністи H₂-рецепторів (наприклад омепразол або ранітидин) можуть знижувати концентрацію супутніх інгібіторів протеази. Для детальної інформації щодо впливу одночасного застосування засобів, які знижують кислотність, слід звернутися до інструкції для медичного застосування інгібітора протеази. З огляду на дослідження медикаментозної взаємодії при застосуванні інгібіторів протеази, підсилених ритонавіром (лопінавір/ритонавір, атазанавір), одночасне застосування омепразолу або ранітидину незначною мірою змінили ефективність ритонавіру, який застосовують як фармакокінетичний підсилювач, незважаючи на незначні зміни у дії препарату (приблизно 6–18 %).

 

Особливості застосування.

Ритонавір не є лікарським засобом безпосередньо проти ВІЛ-1 або СНІД. У пацієнтів, які отримують ритонавір або іншу антиретровірусну терапію, можуть продовжувати розвиватися інфекції, що спричиняються умовно-патогенними мікроорганізмами, та інші ускладнення ВІЛ-1 інфекції.

Хоча було доведено, що ефективна вірусна супресія при антиретровірусній терапії значно зменшує ризик передачі інфекції статевим шляхом, не можна виключати залишковий ризик. Необхідно вжити профілактичних заходів відповідно до керівництва національних компетентних органів, щоб уникнути передачі інфекції.

Перед призначенням препарату слід дослідити індивідуальну вірусну резистентність та анамнез пацієнта.

Пацієнтів необхідно попереджати про те, що антиретровірусна терапія не запобігає ризику передачі ВІЛ через кров або під час статевих контактів, у зв’язку з чим слід вживати запобіжних заходів.

На сьогодні недостатньо даних, щоб рекомендувати препарат у визначеній дозі пацієнтам, які раніше не лікувалися антиретровірусними засобами.

Одночасне застосування Атазору - Р з ритонавіром у дозах, що перевищують 100 мг 1 раз на добу, не було оцінено клінічно. Підвищувати дозу ритонавіру в комбінації з препаратом не рекомендується. Більш високі дози ритонавіру можуть змінювати профіль безпеки (наприклад спричинювати кардіотоксичну дію, гіпербілірубінемію).

Тільки тоді, коли атазанавір з ритонавіром призначають разом з ефавірензом, можливе збільшення дози ритонавіру до 200 мг 1 раз на добу.

Пацієнти з супутніми захворюваннями

Захворювання печінки.

У пацієнтів із хронічним гепатитом В або С, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, суттєво зростає ризик розвитку тяжких і потенційно небезпечних для життя побічних реакцій з боку печінки. У разі проведення комбінованої антиретровірусної терапії у пацієнтів з гепатитом В або С слід звернутися до відповідних інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів.

У пацієнтів з існуючими раніше порушеннями функції печінки, включаючи хронічний гепатит в активній формі, під час комбінованої антиретровірусної терапії можливе  підвищення частоти розвитку порушень функції печінки. За станом таких пацієнтів слід встановити ретельний контроль відповідно до стандартної практики. Якщо є симптоми погіршення захворювання печінки у таких пацієнтів, слід розглянути питання про переривання або припинення лікування.

Захворювання нирок.

Оскільки нирковий кліренс ритонавіру незначний, зниження загального кліренсу у пацієнтів з нирковою недостатністю малоймовірне.

Надходили повідомлення про ниркову недостатність, порушення функції нирок, підвищення рівня креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (у тому числі синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату у клінічній практиці.

Ниркова недостатність.

Коригування дози не потрібно. Однак пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, комбінація атазанавір/ритонавір не рекомендується.

Подовження інтервалу QT

Атазанавір спричиняв незначне асимптоматичне подовження інтервалу QT у клінічних дослідженнях.

Слід дотримуватися обережності при сумісному застосуванні з препаратами, що подовжують інтервал QT (такими як атенолол, дилтіазем, верапаміл). Пацієнтам з уже наявними проблемами серцевої провідності (атріовентрикулярна блокада ІІ ступеня або блокада ніжки пучка Гіса) атазанавір слід застосовувати з обережністю і тільки тоді, коли користь перевищує ризик.

Подовження інтервалу PR

Ритонавір спричиняв незначне асимптоматичне подовження інтервалу PR у кількох здорових дорослих добровольців. Були поодинокі повідомлення про атріовентрикулярну блокаду ІІ або ІІІ ступеня у хворих, у яких в анамнезі було захворювання серця та наявні порушення провідності, або у пацієнтів, які отримували лікарські засоби, що, як відомо, подовжують інтервал PR, при одночасному застосуванні з ритонавіром. Препарат слід застосовувати з обережністю таким пацієнтам.

Пацієнти з хронічною діареєю або мальабсорбцією.

У разі розвитку діареї рекомендовано додаткове обстеження. Відносно висока частота виникнення діареї на тлі лікування ритонавіром може позначитися на рівні всмоктування і на ефективності (через неналежне дотримання режиму терапії) ритонавіру або супутніх лікарських засобів. Нестримне блювання та/або діарея тяжкої форми, зумовлені прийомом ритонавіру, можуть також позначитися на функції нирок. У пацієнтів з нирковою недостатністю бажано проводити регулярний контроль функції нирок.

Гемофілія.

У хворих на гемофілію типу А і В при лікуванні інгібіторами протеази спостерігалися кровотечі, у тому числі спонтанні шкірні крововиливи і гемартрози. Деяким з цих пацієнтів було потрібно введення фактора VIII. Більш ніж у половини пацієнтів лікування інгібіторами протеази було продовжено або відновлено після перерви. Припускають причинний зв’язок кровотеч з лікуванням, хоча механізм такої дії інгібіторів протеази не з’ясований. Хворих на гемофілію слід попередити про можливість таких ускладнень.

Маса тіла та метаболічні параметри.

Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла і рівнів ліпідів та глюкози в крові. Такі зміни можуть бути частково пов’язані з контролем захворювання і способом життя. Що стосується ліпідів, є свідчення того, що у деяких випадках це стало результатом лікування, тоді як не було отримано переконливих доказів, що пов’язують збільшення маси тіла з певним способом лікування. Контроль рівня ліпідів та глюкози в крові здійснюється відповідно до встановлених правил лікування ВІЛ-інфекції. Порушення рівня ліпідів слід лікувати відповідно до клінічної практики.

Як показали дослідження, атазанавір/ритонавір спричиняв дисліпідемію меншою мірою, ніж препарати порівняння.

Цукровий діабет і гіперглікемія.

Повідомлялося про випадки вперше діагностованого цукрового діабету, гіперглікемії та загострення наявного цукрового діабету на тлі лікування інгібіторами протеази. У деяких з них гіперглікемія була тяжкою і супроводжувалася кетоацидозом. Значна частина таких пацієнтів мала обтяжливі стани, що потребували медикаментозної терапії, пов’язаної з розвитком цукрового діабету або гіперглікемією. Необхідно моніторити рівень глюкози в крові.

Ліподистрофія.

Комбінована антиретровірусна терапія пов’язана із ВІЛ-асоційованим перерозподілом жирових тканин (ліподистрофія). Віддалені наслідки цього явища наразі невідомі, а його механізм не з’ясований. Наразі припускають існування зв’язку між вісцеральним ліпоматозом і застосуванням інгібіторів протеази, ліпоатрофією і застосуванням нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ). Підвищений ризик розвитку ліподистрофії пов’язаний з індивідуальними факторами, такими як літній вік, та медикаментозними факторами, такими як довша тривалість антиретровірусної терапії та пов’язані з цим порушення метаболізму. Під час клінічного огляду слід звертати увагу на ознаки жирового перерозподілу. Слід також зважати на показники ліпідів у сироватці крові і глюкози в крові натще. Порушення ліпідного метаболізму необхідно лікувати відповідними лікарськими засобами.

Панкреатит.

Можливість розвитку панкреатиту слід розглядати при наявності клінічної симптоматики (нудота, блювання, біль у животі) або змін лабораторних показників (підвищення рівня ліпази або амілази у сироватці крові). Пацієнтів, у яких спостерігаються ці ознаки або симптоми, слід обстежити, а при встановленні діагнозу панкреатит терапію ритонавіром необхідно припинити.

Гіпербілірубінемія.

У пацієнтів, які отримували атазанавір, спостерігалися випадки оборотного збільшення рівня непрямого (вільного) білірубіну, пов’язаного з пригніченням  уридиндифосфатглюкуронозилтрансферази (УГТ). Слід враховувати, що збільшення активності трансаміназ, відмічене при підвищенні білірубіну у пацієнтів, які отримували атазанавір, може бути спричинене іншими захворюваннями, що також супроводжуються гіпербілірубінемією. Якщо жовтяниця або пожовтіння склери небажані для пацієнта, можна застосовувати альтернативну антиретровірусну терапію. Зниження дози препарату не рекомендується, оскільки це може призвести до втрати терапевтичного ефекту або до розвитку резистентності. Застосування індинавіру може спричиняти некон’юговану гіпербілірубінемію внаслідок пригнічення  УГТ. Комбінація атазанавіру та індинавіру не вивчалась, тому вона не рекомендована для застосування.

Інгібітори фосфодіестерази (ФДЕ 5).

Пацієнтам, які отримують ритонавір, призначати силденафіл, тадалафіл або варденафіл для лікування еректильної дисфункції слід з особливою обережністю. Вважається, що паралельний прийом ритонавіру з цими препаратами суттєво підвищує концентрацію останніх і може спричинити пов’язані з ними побічні реакції, такі як артеріальна гіпотензія та пролонгована ерекція. При легеневій артеріальній гіпертензії одночасний прийом силденафілу і ритонавіру протипоказаний. Одночасне застосування аванафілу або варденафілу та ритонавіру протипоказане.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

Метаболізм інгібіторів редуктази (симвастатину і ловастатину) великою мірою залежить від ізоферменту CYP3A, тому, зважаючи на підвищений ризик розвитку міопатії аж до рабдоміолізу, одночасний прийом ритонавіру із симвастатином або ловастатином не рекомендований. Також слід з обережністю призначати або розглядати можливість зниження дози, якщо лікування ритонавіром здійснюється паралельно з прийомом аторвастатину, який меншою мірою метаболізується CYP3A. Виведення розувастатину не залежить від CYP3A, але під час паралельного застосування з ритонавіром повідомлялося про зростання експозиції розувастатину. Механізм цієї взаємодії не з’ясований, але гіпотетично причиною може бути пригнічення переносника. У разі застосування паралельно з ритонавіром слід призначати нижчі дози аторвастатину і розувастатину. Метаболізм правастатину і флувастатину не залежить від CYP3A, тому очікуваних взаємодій з ритонавіром не відзначається. У разі необхідності лікування інгібіторами  редуктази  рекомендується обирати правастатин або флувастатин.

Колхіцин.

Лікарські взаємодії із загрозливими для життя наслідками і лікарські взаємодії з летальним наслідком були зареєстровані у пацієнтів, які отримували колхіцин та ритонавір.

Дигоксин.

З особливою обережністю слід призначати ритонавір пацієнтам, які приймають дигоксин, оскільки вважається, що одночасне застосування препаратів, імовірно, спричиняє підвищення концентрації дигоксину. З часом підвищена концентрація дигоксину зменшується. Пацієнтам, які вже приймають дигоксин, на час терапії ритонавіром рекомендовано зменшити дозу дигоксину до половини звичної дози і впродовж кількох тижнів після початку сукупного прийому ритонавіру і дигоксину перебувати під ретельним наглядом лікарів. Пацієнтам, які вже приймають ритонавір, рекомендовано починати застосування дигоксину більш поступово, ніж зазвичай. Водночас концентрації дигоксину слід контролювати ретельніше, ніж зазвичай, зі своєчасним корегуванням дози в разі необхідності, зважаючи на клінічні дані, електрокардіографічні показники та рівень дигоксину.

Етинілестрадіол.  Під час застосування бар’єрних та інших негормональних методів контрацепції слід зважати на те, що прийом ритонавіру в терапевтичних або нижчих дозах паралельно з контрацептивами, які містять естрадіол, може послаблювати дію останніх і змінювати профіль маткової кровотечі.

Глюкокортикоїди. Не рекомендується одночасне застосування ритонавіру із флютиказоном або іншими кортикостероїдами, які метаболізуються ферментною системою CYP3A4, за винятком випадків, коли потенційна користь від лікування переважає ризик системної дії кортикостероїдів, включаючи синдром Кушинга та адренальну супресію.

Тразодон. З особливою обережністю ритонавір слід призначати пацієнтам, які отримують тразодон. Тразодон – субстрат CYP3A4, тому припускають, що паралельне застосування ритонавіру підвищує концентрації тразодону. Під час дослідження взаємодії разових доз препаратів з участю здорових добровольців було зафіксовано побічні реакції – нудоту, запаморочення, артеріальну гіпотензію і синкопе.

Ривароксабан. Не рекомендується застосовувати ритонавір пацієнтам, які отримували ривароксабан, у зв’язку з ризиком підвищеної кровотечі.

Ріоцигуат. Одночасне застосування ритонавіру не рекомендується через можливе збільшення концентрації ріоцигуату.

Ворапаксар. Одночасне застосування ритонавіру не рекомендується через можливе збільшення концентрації ворапаксару.

Деламанід. Одночасне застосування деламаніду з іншим потужним інгібітором CYP3A (ритонавір) може збільшити кількість метаболітів деламаніду, що асоціюється з пролонгацією скоригованого інтервалу QT. Таким чином, якщо одночасне застосування деламаніду з ритонавіром є необхідним, рекомендовано дуже часто проводити моніторинг ЕКГ протягом усього періоду лікування деламанідом.

Саквінавір. Не слід перевищувати дозу ритонавіру 100 мг двічі на добу. З’ясовано, що зростання дози ритонавіру збільшує частоту виникнення побічних реакцій. Одночасний прийом саквінавіру і ритонавіру спричиняв тяжкі побічні ефекти, переважно діабетичний кетоацидоз і порушення функції печінки, особливо у пацієнтів з наявними захворюваннями печінки. Саквінавір/ритонавір не слід призначати разом із рифампіцином через ризик розвитку тяжкої гепатотоксичності (яка проявляється підвищенням рівня печінкових трансаміназ) у разі прийому усіх трьох препаратів одночасно. 

Типранавір. Із прийомом типранавіру в комбінації з 200 мг ритонавіру пов’язані повідомлення про клінічний гепатит і печінкову декомпенсацію, включаючи кілька летальних випадків. Підвищеної уваги потребують пацієнти з коінфекцією хронічним гепатитом В або С, оскільки ризик гепатотоксичності у них значно вищий.

Необхідно застосовувати дози ритонавіру нижче 200 мг два рази на добу, оскільки вищі дози можуть впливати на профіль безпечності такої комбінації препаратів.

Фосампренавір. Клінічної оцінки комбінованого застосування фосампренавіру з ритонавіром у дозах, вищих за 100 мг, двічі на добу не проводили. Збільшення дози ритонавіру не рекомендується, оскільки це може впливати на профіль безпечності такої комбінації.

Печінкова недостатність. Атазанавір метаболізується головним чином у печінці, тому пацієнтам з печінковою недостатністю препарат слід застосовувати з обережністю через можливе збільшення його концентрації.

Даних щодо безпеки та ефективності застосування атазанавіру пацієнтам із тяжкими захворюваннями печінки немає. У пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту B і/або C, частіше відмічалося підвищення активності трансаміназ, але підвищення концентрації білірубіну, а також частота прояву гепатиту не відрізнялися від таких у пацієнтів без цієї супутньої інфекції.

У хворих на хронічний гепатит B або C комбінована антиретровірусна терапія підвищує ризик виникнення тяжкого потенційно летального ураження печінки. У пацієнтів із захворюваннями печінки, включаючи хронічний активний гепатит, частіше розвиваються порушення функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, тому таким пацієнтам потрібне ретельне медичне спостереження. При виявленні погіршання функції печінки необхідно тимчасово припинити застосування противірусних препаратів або відмінити їх.

Жовчнокам’яна хвороба.

При застосуванні атазанавіру повідомляли про жовчнокам’яну хворобу. Деяких пацієнтів госпіталізували для відповідного лікування, а деякі мали ускладнення. Якщо ознаки жовчнокам’яної хвороби не зникають, слід тимчасово або повністю припинити терапію атазанавіром.

Нефролітіаз.

При застосуванні атазанавіру повідомляли про нефролітіаз. Деяких пацієнтів госпіталізували для відповідного лікування, а деякі мали ускладнення. У деяких випадках нефролітіаз був пов’язаний із гострою нирковою недостатністю або нирковою недостатністю. Якщо виникають ознаки або симптоми нефролітіазу, можна розглянути питання щодо тимчасової перерви або припинення лікування.

Синдром імунної реактивації.

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунним дефіцитом під час проходження комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникати запальна реакція на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні мікроорганізми і тяжкі клінічні стани або погіршення симптомів. Як правило, такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку КАРТ. Прикладами цього можуть бути цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції, а також пневмоцистна пневмонія (Pneumocystis jiroveci pneumonia). Потрібно оцінювати всі симптоми запалення, а у разі необхідності призначати відповідне лікування.

Аутоімунні захворювання (наприклад хвороба Грейвса) також, як повідомляється, розвиваються в умовах відновлення імунітету; проте час виникнення побічних реакцій може змінюватися, і вони можуть виявитися через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз.

Незважаючи на те, що етіологія цього захворювання є багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжкий імунодефіцит, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу виникали, зокрема, у пацієнтів на пізніх стадіях ВІЛ захворювання та/або при довгостроковій терапії комбінованими антиретровірусними препаратами. Якщо хворий відчуває біль у суглобах, скутість у суглобах або труднощі при русі, рекомендується звернутися до лікаря.

Висипи та пов’язані з ними синдроми.

Макулопапульозні висипи, зазвичай легкого або помірного ступеня, можуть спостерігатися протягом перших 3 тижнів терапії атазанавіром.

При застосуванні атазанавіру можуть спостерігатися синдром Стівенса – Джонсона, мультиформна еритема, медикаментозні висипи з еозинофілією, токсичні шкірні реакції (DRESS) та системні симптоми. Пацієнтам слід повідомити про можливі ознаки та симптоми та рекомендувати ретельно слідкувати за виникненням будь-яких шкірних реакцій. Застосування атазанавіру слід припинити у разі розвитку тяжкого висипу.

Найкращий шлях контролювати розвиток цих явищ – раннє діагностування та негайне припинення застосування підозрюваного лікарського засобу. Якщо у пацієнта розвинувся синдром Стівенса – Джонсона або DRESS, атазанавір надалі не застосовують.

Хронічне захворювання нирок.

Про хронічне захворювання нирок у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували атазанавір з ритонавіром або без нього, повідомляли під час постмаркетингового нагляду. Велике спостережне дослідження показало зв’язок між збільшенням частоти хронічних захворювань нирок та сукупним впливом режиму лікування, що містить атазанавір/ритонавір, у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з початково нормальним показником оціночної швидкості клубочкової фільтрації. Ця асоціація спостерігалася незалежно від впливу тенофовіру дизопроксилу. Регулярний контроль функції нирок у хворих слід підтримувати протягом усього часу лікування (див. розділ «Протипоказання»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Комбінація атазанавіру з аторвастатином не рекомендується.

Одночасне застосування атазанавіру з невірапіном або ефавірензом не рекомендується.

Якщо необхідна комбінація атазанавіру з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, дози атазанавіру і ритонавіру збільшують до 400 мг і 200 мг відповідно, у поєднанні з ефавірензом. Терапію проводять під пильним наглядом лікаря.

Атазанавір метаболізується головним чином CYP3А4. Сумісне застосування атазанавіру з лікарськими засобами, що пригнічують CYP3А4, не рекомендується.

З особливою обережністю слід призначати інгібітори ФЕД-5 (силденафіл, тадалафіл і варденафіл) для лікування еректильної дисфункції; таким пацієнтам атазанавір і ритонавір призначають у низьких дозах. При одночасному застосуванні атазанавіру з цими лікарськими засобами можливе значне збільшення концентрації інгібіторів ФЕД-5 і посилення  побічних реакцій, таких як артеріальна гіпотензія, розлади зору і пріапізм.

Сумісне застосування вориконазолу та атазанавіру з ритонавіром не рекомендується, якщо тільки користь прийому вориконазолу не перевищує ризики.

У більшості пацієнтів зниження  експозиції атазанавіру і вориконазолу не очікується. У невеликої кількості пацієнтів з функціональним алелем CYP2С19 значно посилюється експозиція вориконазолу.

Одночасне застосування атазанавіру/ритонавіру з флутиказоном або іншими глюкокортикостероїдами, що метаболізуються CYP3А4, не рекомендується, якщо потенційна користь від лікування системними кортикостероїдами не перевищує ризик виникнення побічних ефектів, включно з синдромом Кушинга і пригніченням функції надниркових залоз.

При сумісному застосуванні сальметеролу з атазанавіром/ритонавіром підвищується ризик побічних реакцій з боку серцево-судинної системи, пов’язаних із сальметеролом. Комбінація сальметеролу та Атазору - Р не рекомендується.

Абсорбція атазанавіру може зменшуватися, коли рН шлунка збільшується з будь-яких причин.

Комбінація атазанавіру з інгібіторами протонної помпи не рекомендується.

Якщо комбінація атазанавіру з інгібіторами протонної помпи є необхідною, рекомендується медичний нагляд і збільшення дози атазанавіру до 400 мг, а ритонавіру до 100 мг; дози інгібіторів протонної помпи не повинні перевищувати відповідні дози омепразолу 20 мг.

Сумісне застосування атазанавіру/ритонавіру з гормональними пероральними контрацептивами, що містять прогестерон (крім норгестимату), не вивчалося. Тому така комбінація не рекомендована.

Вплив на показники лабораторних досліджень.

Лікування пацієнтів  з резистентністю до множинних інгібіторів протеази (ІП) неефективне (≥ 4 IП мутацій).

До найбільш розповсюджених відхилень, виявлених у показниках лабораторних досліджень у пацієнтів, які одержували медикаментозне лікування, до складу якого входив атазанавір у сполученні з одним або кількома нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ), належать: підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня амілази, креатинінкінази, аланінамінотрансферази/ сироваткової глютамінової піровиноградної трансамінази, зниження кількості нейтрофільних лейкоцитів, підвищення вмісту аспартатамінотрансферази/ сироваткової глютамінової щавлевооцтової трансамінази, а також зростання рівня ліпази.

Лактоза.

Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази, глюкозо-галактозною мальабсорбцією препарат не застосовують.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Належні та контрольовані дослідження за участю вагітних жінок не проводились. Застосовувати атазанавір у період вагітності слід тільки за гострої необхідності. Дослідження на тваринах продемонстрували токсичний вплив на репродуктивну функцію. Застосовувати Атазор-Р у період вагітності слід тільки в тих випадках, коли потенційна користь лікування перевищує можливий ризик. У одному із досліджень у 30 % жінок, які отримували атазанавір/ритонавір у дозі 300/100 мг, та у 62 % жінок, які отримувал атазанавір/ритонавір у дозі 400/100 мг, спостерігали гіпербілірубінемію 3 та 4 ступенів. Під час дослідження не повідомлялось про випадки лактоацидозу. Невідомо, чи Атазор-Р, призначений у період вагітності, посилить фізіологічну гіпербілірубінемію та призведе до білірубінової енцефалопатії у новонароджених та немовлят. У передпологовий період потрібен додатковий моніторинг.

Період годування груддю

Атазанавір здатний виділятись у грудне молоко. ВІЛ-інфіковані жінки повинні уникати годування груддю в зв’язку з ризиком інфікування немовляти.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Оскільки сонливість та запаморочення є відомою побічною реакцією при застосуванні препарату, це необхідно врахувати під час керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Призначення препарату Атазор-Р повинен здійснювати лікар з достатнім досвідом лікування ВІЛ- інфекції.

Дозування

Рекомендована доза препарату – одна таблетка один раз на добу перорально під час їди.

Рекомендована пероральна доза атазанавіру/ритонавіру залежить від історії лікування пацієнта та застосування супутніх лікарських засобів.

При одночасному застосуванні з блокаторами Н₂-рецепторів або інгібіторами протонної помпи рекомендується коригування доз.

Доза блокатора Н₂-рецепторів не повинна перевищувати дозу, еквівалентну фамотидину 40 мг 2 рази на добу. Застососувати атазанавір/ритонавір слід одночасно та/або принаймні через 10 годин після введення блокатора Н₂-рецепторів. Дози інгібіторів протонної помпи не повинні перевищувати дозу, еквівалентну омепразолу 20 мг на добу, та повинні бути введені за 12 годин перед застосуванням атазанавіру/ритонавіру.

Пацієнтам, які раніше отримували лікування, не рекомендується одночасне застосування атазанавіру/ритонавіру з ефавіренцом.

Особливі популяції

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Атазор-Р не рекомендується пацієнтам, які проходять гемодіаліз. Перед застосуванням ритонавіру пацієнтам з нирковою недостатністю лікар повинен ознайомитися з інформацією щодо дозування, викладеною в інструкції для медичного застосування  інгібітора протеази, що призначається одночасно з ритонавіром.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Не вивчали застосування атазанавіру з ритонавіром пацієнтам з порушеннями функції печінки. Атазанавір з ритонавіром слід застосовувати з обережністю пацієнтам з легким порушенням печінки. Атазанавір з ритонавіром не слід застосовувати пацієнтам з помірними та тяжкими порушеннями печінки.

Пацієнти літнього віку.  

Слід дотримуватись належних заходів безпеки та ретельного моніторингу при призначенні препарату пацієнтам літнього віку у зв’язку з підвищеною частотою негативного впливу на функції печінки, нирок та серцево-судинної системи та з можливою наявністю супутніх захворювань або лікарської взаємодії.

Вагітність і післяпологовий період

ІІ та ІІІ триместри вагітності

Атазанавір з ритонавіром може не забезпечити достатнього ефекту атазанавіру, особливо якщо активність атазанавіру або всього режиму лікування може бути знівельована через резистентність до ліків. Оскільки існує обмежена кількість наявних даних та через відмінності між пацієнтами у період вагітності, для забезпечення належного ефекту може розглядатися терапевтичний моніторинг лікарських засобів (ТМЛЗ).

Можливий ризик подальшого зменшення експозиції атазанавіру, якщо атазанавір застосовується з лікарськими засобами, які, як відомо, зменшують його експозицію (наприклад, тенофовіру дизопроксил фумарат або антагоністи Н₂-рецепторів).

·      Якщо необхідне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату або антагоністів Н₂-рецепторів, слід розглянути збільшення дози атазанавіру 400 мг з ритонавіром 100 мг з ТМЛЗ.

·      Не рекомендується призначати атазанавір з ритонавіром вагітним, які отримують як тенофовіру дизопроксилу фумарат, так і антагоністи Н₂-рецепторів.

Післяпологовий період

Після можливого зменшення впливу атазанавіру протягом ІІ та ІІІ триместру такий вплив може збільшитися протягом перших 2 місяців після пологів. Тому потрібно ретельно контролювати післяпологових пацієнток щодо побічних реакцій.

▪ У цей час післяпологові пацієнтки повинні дотримуватися тих самих рекомендацій щодо дози як і невагітні пацієнтки, включно з рекомендаціями щодо одночасного введення лікарських засобів, які, як відомо, впливають на експозицію атазанавіру.

Спосіб застосування

Атазор-Р рекомендований до перорального прийому під час їди.

 

Діти

Препарат не застосовують дітям.

 

Передозування.

Досвід гострого передозування атазанавіром у людей обмежений. Разові дози до 1200 мг приймали здорові добровольці без симптоматичних небажаних ефектів. При високих дозах, що призводять до високого ступеня впливу препарату, може спостерігатися жовтяниця через непряму (неконʼюговану) гіпербілірубінемію (без відповідних змін в аналізі функцій печінки) або продовження періоду PR.

Досвід гострого передозування ритонавіру у людини досить обмежений. Під час клінічних досліджень один пацієнт приймав 1500 мг ритонавіру на добу протягом двох днів, після чого повідомив про парестезію, яка припинилася після зменшення дози. Повідомлялося про випадок ниркової недостатності з еозинофілією.

Ознаки токсичності, що спостерігалися у тварин (миші та щури), включали зменшення активності, атаксію, диспное та тремор.

Лікування

При передозуванні препарату потрібно вживати таких заходів: контроль основних фізіологічних показників та ЕКГ, промивання шлунка, провокація блювання для видалення препарату, що не всмоктався в кров, прийом активованого вугілля, спостереження за загальним станом пацієнта. Оскільки атазанавір інтенсивно метаболізується в печінці і зв’язується з білками крові, діаліз є неефективним для виведення препарату з організму.

Спеціального антидоту при передозуванні ритонавіру немає. Лікування передозування повинно передбачати загальні підтримуючі заходи, що включають моніторинг життєво важливих функцій та спостереження за клінічним станом пацієнта. Зважаючи на розчинність препарату та можливість трансінтестинальної елімінації, до лікування передозування слід включати промивання шлунка та застосування активованого вугілля. Оскільки ритонавір активно метаболізується печінкою та інтенсивно зв’язується з білками, діаліз навряд чи буде корисним для виведення значної кількості препарату.

 

Побічні реакції.

Найчастішими побічними реакціями у пацієнтів, які отримують ритонавір окремо або в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами, були розлади з боку шлунково-кишкового тракту (у тому числі діарея, нудота, блювання, болі у верхній та нижній частині живота), неврологічні порушення (включаючи парестезію та парестезію слизової оболонки ротової порожнини), втома/астенія.

Про хронічне захворювання нирок у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували атазанавір з ритонавіром або без нього, повідомляли під час післяреєстраційного нагляду. Велике спостережне дослідження показало зв’язок між збільшенням частоти хронічних захворювань нирок та сукупним впливом режиму лікування, що містить атазанавір/ритонавір, у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з початковим нормальним показником оціночної швидкості клубочкової фільтрації. Ця асоціація спостерігалася незалежно від впливу тенофовіру дизопроксилу. Регулярний контроль функції нирок у хворих слід підтримувати протягом усього лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Нижче наведено побічні реакції, що спостерігалися при застосуванні атазанавіру та ритонавіру згідно з даними клінічних досліджень та післяреєстраційними даними. Частота визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000) і дуже рідко (< 1/10 000). У межах кожної групи за частотою побічні реакції зазначено у порядку зменшення проявів.

 

З боку системи крові та лімфатичної системи
Часто	Зниження рівня лейкоцитів, гемоглобіну, нейтрофілів, підвищення рівня еозинофілів, тромбоцитопенія
Нечасто	Підвищення рівня нейтрофілів
З боку імунної системи
Часто	Підвищена чутливість, у тому числі кропив’янка і набряк обличчя
Рідко	Анафілаксія, гіперчутливість
Порушення обміну речовин, метаболізму
Часто	Гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, подагра, набряк і периферичні набряки, дегідратація (зазвичай пов’язана зі шлунково-кишковими симптомами)
Нечасто	Зменшення або збільшення маси тіла, анорексія, підвищений апетит, цукровий діабет
Рідко	Гіперглікемія
З боку психіки
Нечасто	Депресія, дезорієнтація, неспокій, безсоння, розлади сну, аномальні сновидіння
З боку нервової системи
Дуже часто	Дисгевзія, парестезія слизової оболонки ротової порожнини та периферична парестезія, запаморочення, периферична нейропатія, головний біль
Часто	Безсоння, занепокоєння, сплутаність свідомості, неуважність, синкопе, судоми
Нечасто	Амнезія, сонливість
З боку органів зору
Часто	Іктеричність склери, затуманення зору
З боку серця
Нечасто	Інфаркт міокарда, шлуночкова тахікардія за типом «пірует» (torsades de pointes)
Рідко	Подовження інтервалу QT, набряк, пальпітація
З боку судин
Часто	Артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, у тому числі ортостатична гіпотензія, відчуття холоду на периферії
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Дуже часто	Фарингіт, біль у ротоглотці, кашель
Нечасто	Диспное
З боку шлунково-кишкового тракту
Дуже часто	Біль у животі (у верхній та нижній частині), нудота, діарея (включаючи тяжку, з електролітним дисбалансом), блювання, диспепсія
Часто	Анорексія, метеоризм, виразки в ротовій порожнині, шлунково-кишкова кровотеча, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, панкреатит
Нечасто	Панкреатит, гастрит, здуття живота, афтозний стоматит, метеоризм, сухість у роті
З боку печінки та жовчовивідних шляхів
Часто	Жовтяниця, гепатит (у тому числі підвищення АСТ, АЛТ, ГГТ), підвищення білірубіну в крові (в тому числі жовтяниця)
Нечасто	Гепатит, холелітіаз, холестаз
Рідко	Гепатоспленомегалія, холецистит
З боку шкіри і підшкірної клітковини
Дуже часто	Свербіж, висипання (в тому числі еритематозне і макулопапульозне)
Часто	Акне
Нечасто	Мультиформна еритема, медикаментозні висипи з еозинофілією, токсичні шкірні реакції (DRESS), облисіння, свербіж, кропив’янка, набряк Квінке
Рідко	Синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), везикулобульозні висипи, екзема, вазодилатація
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини
Дуже часто	Артралгія та біль у спині
Часто	Міозит, рабдоміоліз, міалгія, міопатія/ підвищення креатинфосфокінази
Нечасто	М’язова атрофія, артралгія
Рідко	Міопатія
З боку нирок та сечовивідних шляхів
Часто	Збільшення частоти сечовипускання, ниркова недостатність (наприклад олігурія, підвищення рівня креатиніну крові)
Нечасто	Нефролітіаз, гематурія, протеїнурія, полакіурія, інтерстиціальний нефрит, гостра ниркова недостатність
Рідко	Нирковий біль
З боку статевих органів та молочних залоз
Часто	Менорагія
Нечасто	Гінекомастія
Загальні розлади
Дуже часто	Втомлюваність, включаючи астенію, припливи, відчуття жару
Часто	Гарячка, втрата маси тіла, ліподистрофія
Нечасто	Біль у грудях, лихоманка, загальне нездужання, астенія
Рідко	Порушення ходьби
Лабораторні дослідження
Часто	Підвищення рівня амілази крові, зниження рівня вільного та загального тироксину
Нечасто	Підвищення рівня глюкози, підвищення рівня магнію, підвищення рівня лужної фосфатази

 

Опис окремих побічних реакцій

Метаболічні параметри

Під час антиретровірусної терапії може підвищуватися маса тіла та рівні ліпідів і глюкози в крові.

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунним дефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникати запальна реакція на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні мікроорганізми. Аутоімунні захворювання (наприклад хвороба Грейвса) також фіксувалися; проте час виникнення побічних реакцій може змінюватися, і вони можуть виявитися через багато місяців після початку лікування.

У пацієнтів, які отримували ритонавір, були зафіксовані випадки панкреатиту, у тому числі у тих пацієнтів, в яких розвинулася гіпертригліцеридемія. У деяких випадках це призводило до летального наслідку. У хворих з прогресуючою ВІЛ-інфекцією ризик підвищення концентрації тригліцеридів і розвитку панкреатиту може збільшуватися.

Зустрічалися випадки остеонекрозу, зокрема у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, на пізніх стадіях ВІЛ захворювання або при довгостроковій терапії комбінованими антиретровірусними препаратами. Частота таких явищ невідома.

Комплексна антиретровірусна терапія ВІЛ-інфікованих пов’язана з перерозподілом підшкірного жиру (ліподистрофією), у тому числі із втратою периферичного і підшкірного жиру на обличчі, збільшенням обсягу внутрішньочеревного і вісцерального жиру, гіпертрофією молочних залоз і акумуляцією жиру у верхній частині спини й у ділянці шийного відділу («бичачий горб»).

Комплексна антиретровірусна терапія пов’язана з метаболічними порушеннями, наприклад з гіпертригліцеридемією, гіперхолестеринемією, інсуліновою резистентністю, гіперглікемією і гіперлактатемією.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці.  

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 30 таблеток у флаконі. По 1 флакону у картонній упаковці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Eмкур Фармасьютікалс Лтд.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Плот № П-1 та П-2, І.Т.В.Т. Парк, Фаза ІІ, МІДС, Хіндіваді, Пуне - 411 057, Махараштра, Індія.