ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
СТАТОРЕМ®-Н
(STATORAM®-H)
Склад:
діючі речовини: лізиноприл (lisinopril), гідрохлортіазид (hydrochlorothiazide);
1 таблетка містить лізиноприлу дигідрату у перерахуванні на лізиноприл 20 мг та гідрохлортіазиду 12,5 мг;
допоміжні речовини: маніт (Е 421), кальцію гідрофосфат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат.
Лікарська форма. Таблетки.
Основні фізико-хімічні властивості: білі або майже білі круглі плоскі таблетки з гравіюванням «К» з однієї сторони і гладкі з іншої сторони.
Фармакотерапевтична група. Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту та діуретики. Код АТХ С09В А03.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Статорем®-Н — це комбінований препарат із фіксованим дозуванням, який містить лізиноприл — інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) та гідрохлортіазид (ГХТЗ) — тіазидний діуретик. Обидва компоненти мають тип дії та виявляють сумарний гіпотензивний ефект, що взаємодоповнюють один одного.
Лізиноприл
Лізиноприл — це інгібітор пептидил-дипептидази. Він пригнічує АПФ, який є каталізатором перетворення ангіотензину I у ангіотензин II — судинозвужувальний пептид. Ангіотензин II також стимулює секрецію альдостерону корою надниркових залоз. Пригнічення АПФ призводить до зниження концентрації ангіотензину II, що зменшує судинозвужувальну активність та секрецію альдостерону. Зменшення його секреції може призвести до підвищення концентрації калію в сироватці крові.
Лізиноприл знижує артеріальний тиск насамперед завдяки пригніченню ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Разом із цим лізиноприл є антигіпертензивним засобом навіть у пацієнтів із низькореніновою артеріальною гіпертензією. АПФ є ідентичним до кінінази II — ферменту, який сприяє розпаду брадикініну. Залишається невизначеним, чи відіграє певну роль у лікувальному ефекті лізиноприлу підвищений рівень брадикініну, який є потужним судинорозширювальним пептидом.
Гідрохлортіазид
ГХТЗ — це діуретичний та антигіпертензивний препарат. Він впливає на механізм реабсорбції електролітів дистальними канальцями нирок і підвищує виведення натрію та хлориду приблизно в еквівалентних кількостях. Натрійурез може супроводжуватися деякою втратою калію та бікарбонату. Механізм гіпотензивного ефекту тіазидів невідомий. Тіазиди зазвичай не впливають на нормальний артеріальний тиск.
Немеланомний рак шкіри
Результати двох фармакоепідеміологічних досліджень, що базувалися на даних Датського національного реєстру онкологічних захворювань, продемонстрували кумулятивний дозозалежний зв’язок між ГХТЗ та виникненням базальноклітинної карциноми (БКК) і плоскоклітинної карциноми (ПКК). Одне дослідження включало популяцію із 71 533 пацієнтів із БКК і 8 629 пацієнтів з ПКК, яких порівнювали з 1 430 833 і 172 462 пацієнтами з контрольної популяції відповідно. Застосування високих дох ГХТЗ (≥ 50 000 мг кумулятивно) було пов’язано зі скоригованим коефіцієнтом ризику (КР) 1,29 (95 % довірчий інтервал (ДІ): 1,23–1,35) для БКК і 3,98 (95 % ДІ: 3,68–4,31) для ПКК. Чіткий кумулятивний дозозалежний зв’язок спостерігався як для БКК, так і для ПКК. Інше дослідження показало можливий зв’язок між раком губи (ПКК) і застосуванням ГХТЗ: 633 випадки раку губи (ПКК) порівнювали з 63 067 пацієнтами контрольної популяції, використовуючи стратегію випадкової вибіркової сукупності. Кумулятивний дозозалежний зв’язок був продемонстрований зі скоригованим КР 2,1 (95 % ДІ: 1,7–2,6), що збільшувався до КР 3,9 (3,0–4,9) для високих доз (~25 000 мг) і КР 7,7 (5,7–10,5) для найвищої кумулятивної дози (~100 000 мг) (див. розділ «Особливості застосування»).
Фармакокінетика
Немає ніякої клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії між лізиноприлом та ГХТЗ. Комбінована таблетка є біоеквівалентною до супутнього прийому окремих компонентів.
Лізиноприл
Абсорбція
Після перорального застосування лізиноприлу його максимальна концентрація у сироватці крові (Cmax) досягається протягом приблизно 7 годин, хоча у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда спостерігається тенденція до невеликої затримки у часі, який необхідний для досягнення Cmax. Середній рівень абсорбції лізиноприлу становить приблизно 25 % з індивідуальною варіабельністю (6–60 %) при всіх випробуваних дозах (5–80 мг). Абсолютна біодоступність зменшується приблизно на 16 % у пацієнтів зі серцевою недостатністю.
Вживання їжі не впливає на абсорбцію лізиноприлу.
Розподіл
Лізиноприл не зв’язується з іншими білками сироватки крові, крім циркулюючого АПФ.
За даними доклінічних досліджень встановлено, що лізиноприл погано проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр.
Елімінація
Лізиноприл не біотрансформується та виводиться повністю у незміненому вигляді зі сечею. Після багаторазового прийому лізиноприлу період напіввиведення становить 12,6 години. Кліренс лізиноприлу у здорових добровольців становить приблизно 50 мл/хв. Зниження концентрації у сироватці крові демонструє пролонговану кінцеву фазу, що не сприяє накопиченню препарату. Ця кінцева фаза, можливо, становить насичене зв’язування з АПФ та не є пропорційно залежною від дози.
Порушення функції печінки
Порушення функції печінки у пацієнтів із цирозом призводить до зниження (приблизно на 30 %) абсорбції лізиноприлу та збільшення (приблизно на 50 %) його експозиції порівняно зі здоровими добровольцями (через зменшення кліренсу).
Порушення функції нирок
Порушення функції нирок зменшує виведення лізиноприлу, який екскретується нирками, але таке зменшення стає клінічно значущим у випадку, коли швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) становить нижче 30 мл/хв.
При кліренсі креатиніну 30–80 мл/хв середня площа під кривою «концентрація — час» (AUC) підвищується тільки на 13 %, тоді як при кліренсі креатиніну 5–30 мл/хв AUC зростає у 4–5 разів.
Лізиноприл видаляється при гемодіалізі. Протягом 4 годин гемодіалізу концентрація лізиноприлу у плазмі крові зменшувалася у середньому на 60 %, а діалізний кліренс знаходився у межах 40–55 мл/хв.
Серцева недостатність
Пацієнти зі серцевою недостатністю більш сприйнятливі до впливу лізиноприлу порівняно зі здоровими добровольцями (AUC збільшується у середньому на 125 %), але на підставі даних про виведення лізиноприлу зі сечею з’ясувалося, що у пацієнтів зі серцевою недостатністю абсорбція препарату приблизно на 16 % знижена порівняно зі здоровими добровольцями.
Пацієнти літнього віку
Пацієнти літнього віку мають вищу (приблизно на 60 %) концентрацію лізиноприлу у крові та значення AUC порівняно з молодими пацієнтами.
Гідрохлортіазид
Абсорбція
Коли рівень ГХТЗ у плазмі крові підтримувався щонайменше протягом 24 годин, період його напіввиведення з плазми крові знаходився у діапазоні від 5,6 до 14,8 години.
Розподіл
Гідрохлортіазид проникає крізь плацентарний бар’єр та не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр.
Елімінація
Щонайменше 61 % дози ГХТЗ виводиться у незміненому вигляді протягом 24 годин. Після перорального застосування виведення ГХТЗ із сечею розпочинається у межах 2 годин, досягає свого піка приблизно через 4 години та триває 6–12 годин.
Клінічні характеристики
Показання. Лікарський засіб Статорем®-Н показаний для лікування артеріальної гіпертензії легкого або середнього ступеня тяжкості у пацієнтів, стан яких був стабілізований у результаті застосування окремих компонентів у таких самих пропорціях.
Протипоказання
Підвищена чутливість до діючих або допоміжних речовин лікарського засобу.
Підвищена чутливість до будь-якого іншого інгібітора АПФ.
Підвищена чутливість до будь-яких сульфаніламідних препаратів.
Протипоказано одночасне застосування із сакубітрилом/валсартаном. Лікування препаратом Статорем®-Н можна розпочинати лише через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»).
Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку, пов’язаного з попереднім лікуванням інгібіторами АПФ.
Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк.
Не застосовувати вагітним і жінкам, які планують завагітніти (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Не застосовувати у період грудного годування (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).
Анурія.
Тяжка печінкова недостатність.
Одночасне застосування лікарського засобу Статорем®-Н із лікарськими засобами, що містять аліскірен, протипоказано пацієнтам із цукровим діабетом або нирковою недостатністю (ШКФ < 60 мл / хв / 1,73 м2) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Антигіпертензивні засоби
У поєднанні з іншими антигіпертензивними препаратами лікарський засіб Статорем®-Н може призвести до зниження артеріального тиску. Одночасне застосування нітрогліцерину та інших нітратів або інших судинорозширювальних засобів може ще більше зменшити артеріальний тиск.
Поєднання лізиноприлу з аліскіренвмісними препаратами необхідно уникати (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II та аліскірену пов’язана з більш високою частотою побічних реакцій, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (у тому числі гостра ниркова недостатність), порівняно зі застосуванням одного препарату, що діє на РААС (див. розділи «Фармакодинаміка», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Препарати, які підвищують ризик розвитку ангіоневротичного набряку
Одночасне застосування інгібіторів АПФ із сакубітрилом/валсартаном протипоказане через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Одночасне застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами мішені рапаміцину у ссавців (mTOR) (наприклад, зі сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) або вілдагліптином підвищує ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Особливості застосування»).
Одночасне лікування з тканинними активаторами плазміногену збільшує ризик розвитку ангіоневротичного набряку.
Літій
Повідомляли про оборотне підвищення концентрації літію в сироватці крові та, відповідно, його токсичності при одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ. Діуретичні препарати та інгібітори АПФ знижують нирковий кліренс літію і спричиняють високий ризик токсичності літію. Комбінація лізиноприлу та гідрохлортіазиду з літієм не рекомендується; якщо їх сумісне застосування необхідне, також слід проводити ретельний моніторинг рівня літію у сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).
Харчові добавки, що містять калій, калійзберігаючі діуретики, замінники солі, що містять калій, та інші лікарські засоби, що можуть впливати на рівень калію у сироватці крові
Вплив тіазидних діуретиків на втрату калію зазвичай послаблюється калійзберігаючим ефектом лізиноприлу.
Хоча зазвичай рівень калію у сироватці крові залишається у межах норми, у деяких пацієнтів, які застосовують цей лікарський засіб, може виникнути гіперкаліємія.
Калійзберігаючі діуретики (наприклад, спіронолактон, тріамтерен або амілорид), харчові добавки, які містять калій, або замінники солі, які містять калій, можуть призвести до значного підвищення рівня калію у сироватці крові, особливо у пацієнтів із порушеннями функції нирок або цукровим діабетом. Необхідно також проявляти обережність при одночасному застосуванні лікарського засобу Статорем®-Н з іншими лікарськими засобами, які підвищують рівень калію у сироватці крові, такими як триметоприм і котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), оскільки відомо, що триметоприм діє як калійзберігаючий діуретик амілорид. Тому не рекомендується поєднання лікарського засобу Статорем®-Н з вищезазначеними лікарськими засобами. Якщо одночасне застосування є необхідним, їх слід застосовувати з обережністю на тлі частого контролю вмісту калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).
Лікарські засоби, здатні спричиняти шлуночкову аритмію (torsades de pointes)
Через підвищення ризику розвитку гіпокаліємії при одночасному прийомі ГХТЗ та лікарських засобів, що спричиняють шлуночкову аритмію (наприклад, антиаритмічні препарати, деякі антидепресанти тощо), їх слід застосовувати з обережністю.
Трициклічні антидепресанти / антипсихотики / анестетики
Одночасне застосування деяких анестетиків, трициклічних антидепресантів та антипсихотичних лікарських засобів з інгібіторами АПФ може призвести до подальшого зниження артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»).
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи ацетилсаліцилову кислоту
Тривале застосування НПЗП (селективні інгібітори циклооксигенази-2, ацетилсаліцилова кислота (> 3 г на добу) та неселективні НПЗП) може зменшити антигіпертензивний та діуретичний ефекти інгібіторів АПФ і тіазидних діуретиків. Крім цього, НПЗП та інгібітори АПФ можуть здійснювати адитивний вплив на збільшення рівня калію у сироватці крові та можуть призводити до порушення функції нирок. Такі ефекти зазвичай є оборотними. Рідко може виникнути гостра ниркова недостатність, особливо у пацієнтів з порушеннями функції нирок (пацієнти літнього віку або пацієнти зі зневодненням).
Препарати золота
Нітритоїдні реакції (симптоми вазодилатації, включаючи припливи, нудоту, запаморочення, артеріальну гіпотензію, що може бути дуже тяжкою) після ін’єкції препаратів золота (наприклад, натрію ауротіомалату) відзначалися частіше у пацієнтів, які отримували лікування інгібіторами АПФ.
Симпатоміметики
Симпатоміметики можуть зменшити антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ. Тіазиди можуть знижувати артеріальну чутливість до норадреналіну, але недостатньо для того, щоб виключити ефект лікарського засобу, що підвищує артеріальний тиск.
Антидіабетичні препарати
Лікування тіазидними діуретиками може погіршити толерантність до глюкози. Розвиток цього феномена більш імовірний протягом перших 2 тижнів комбінованої терапії та у пацієнтів із порушеннями функції нирок. Може виникнути необхідність у коригуванні дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних засобів для пацієнтів із цукровим діабетом. Тіазидні діуретики можуть посилювати гіперглікемічний ефект діазоксиду.
Амфотерицин В (парентерально), карбеноксолон, кортикостероїди, кортикотропін або проносні засоби
Гіпокаліємічний ефект ГХТЗ можуть посилювати лікарські засоби, що впливають на рівень калію та гіпокаліємію (наприклад, інші калійуретичні діуретики, проносні засоби, амфотерицин, карбеноксолон, похідні саліцилової кислоти).
Гіпокаліємія може розвинутися під час одночасного застосування стероїдів або адренокортикотропного гормону (АКТГ).
Солі кальцію
Тіазидні діуретики можуть підвищувати рівень кальцію у сироватці крові через зниження його екскреції. Якщо потрібно призначати добавки кальцію або вітамін D, слід контролювати рівень кальцію у сироватці крові та відповідним чином коригувати дозу.
Серцеві глікозиди
Гіпокаліємія може збільшувати чутливість або реакцію серця на токсичні ефекти, зумовлені препаратами наперстянки (у тому числі підвищення збудливості шлуночків).
Холестирамін та холестипол
Абсорбція ГХТЗ знижується під впливом холестиполу або холестираміну. Тому сульфонамідні діуретики необхідно приймати за 1 годину до або через 4–6 годин після прийому даних лікарських засобів.
Недеполяризуючі міорелаксанти
Тіазиди можуть підвищити чутливість до недеполяризуючих міорелаксантів (наприклад, до тубокурарину).
Триметоприм
Одночасне застосування інгібіторів АПФ та тіазидів разом із триметопримом підвищує ризик виникнення гіперкаліємії.
Соталол
Спричинена тіазидами гіпокаліємія підвищує ризик виникнення аритмії у разі застосування соталолу.
Алопуринол
При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ з алопуринолом підвищується ризик ураження нирок і розвитку лейкопенії.
Циклоспорин
Одночасне застосування інгібіторів АПФ і циклоспорину підвищує ризик ураження нирок і гіперкаліємії. Рекомендується контроль вмісту калію в сироватці крові. Супутнє лікування циклоспорином підвищує ризик гіперурикемії та ускладнень подагричного типу.
Гепарин
При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ з гепарином може виникнути гіперкаліємія. Рекомендується контроль вмісту калію в сироватці крові.
Ловастатин
Одночасне застосування інгібіторів АПФ та ловастатину підвищує ризик розвитку гіперкаліємії.
Цитостатики, імуносупресори, прокаїнамід
Тіазиди можуть зменшувати екскрецію цитотоксичних препаратів нирками (наприклад, циклофосфаміду, метотрексату) і потенціювати їх мієлосупресивні ефекти (див. розділ «Особливості застосування»).
Амантадин
Тіазиди, у тому числі ГХТЗ, збільшують ризик виникнення побічних реакцій амантадину.
Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол)
Пацієнти, які одночасно приймають ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), можуть мати підвищений ризик гіперкаліємії (див. розділ «Особливості застосування»).
Алкоголь, барбітурати або анестетики
Постуральна гіпотензія може посилюватися при одночасному прийомі алкоголю, барбітуратів або анестетиків.
Немеланомний рак шкіри (НМРШ)
У двох епідеміологічних дослідженнях, що ґрунтувалися на відомостях Данського національного реєстру пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями, було виявлено збільшення ризику розвитку НМРШ (БКК та ПКК) при збільшенні сумарної дози гідрохлортіазиду. Фотосенсибілізуюча дія гідрохлортіазиду може виступати як можливий механізм розвитку НМРШ.
Пацієнтів, які приймають ГХТЗ, слід проінформувати про ризик розвитку НМРШ, а також про необхідність регулярно перевіряти шкірні покриви на наявність нових вогнищ і негайно повідомляти про будь-які підозрілі ураження шкіри. З метою мінімізації ризику розвитку раку шкіри пацієнтам слід порекомендувати вживати профілактичних заходів, зокрема обмежити вплив сонячних і УФ-променів, а також використовувати відповідні захисні засоби. Потрібно у найкоротші терміни обстежити підозрілі ураження шкірних покривів, включаючи гістологічне дослідження біопсійного матеріалу. Крім того, слід переглянути можливість застосування ГХТЗ для пацієнтів з НМРШ в анамнезі (див. розділ «Побічні реакції»).
Симптоматична артеріальна гіпотензія
Симптоматична артеріальна гіпотензія рідко спостерігається у пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією. Зниження артеріального тиску найбільш імовірне у пацієнтів зі зниженням об’єму циркулюючої крові, наприклад на тлі терапії діуретиками, при дотриманні дієти з обмеженням солі, внаслідок гемодіалізу, діареї або блювання, або якщо у пацієнта є тяжка ренінзалежна гіпертензія (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).
У таких пацієнтів слід регулярно контролювати вміст електролітів у сироватці крові. Підбір доз і лікування пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку клінічно вираженої артеріальної гіпотензії починають під пильним медичним наглядом.
Пацієнтам з ішемічною хворобою серця або з цереброваскулярними захворюваннями препарат слід застосовувати з особливою обережністю, оскільки надмірне зниження артеріального тиску може призвести до розвитку інфаркту міокарда або гострого порушення мозкового кровообігу.
При розвитку артеріальної гіпотензії пацієнта слід покласти на спину і у разі необхідності провести внутрішньовенну інфузію фізіологічного розчину. Транзиторна гіпотензія не є протипоказанням для прийому наступної дози.
Після відновлення об’єму циркулюючої крові і нормалізації артеріального тиску терапію можна відновити в менших дозах або почати застосування будь-якого з компонентів препарату як монотерапії.
У деяких пацієнтів із серцевою недостатністю, але з нормальним або зниженим артеріальним тиском на тлі застосування лізиноприлу можливе зниження системного артеріального тиску. Цей ефект є очікуваним і зазвичай не є підставою для відміни препарату. При розвитку клінічно вираженої артеріальної гіпотензії може бути потрібне зниження дози або відміна терапії лізиноприлом та гідрохлортіазидом.
Стеноз аортального та мітрального клапана / гіпертрофічна кардіоміопатія
Як і інші інгібітори АПФ, лізиноприл слід з обережністю застосовувати пацієнтам зі стенозом мітрального клапана і з обструкцією вихідного тракту лівого шлуночка (наприклад, внаслідок аортального стенозу або гіпертрофічної кардіоміопатії).
Подвійна блокада РААС
Відомо, що при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену зростає ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії і порушення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Таким чином, не рекомендується подвійна блокада РААС шляхом одночасного застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Фармакологічні властивості»).
Якщо подвійна блокада абсолютно необхідна, то її слід проводити під наглядом фахівця і при регулярному контролі функції нирок, вмісту електролітів та артеріального тиску.
Інгібітори АПФ і блокатори рецепторів ангіотензину II не слід застосовувати одночасно пацієнтам із діабетичною нефропатією.
Порушення функції нирок
Тіазиди не рекомендовано застосовувати пацієнтам із порушеннями функції нирок; тіазиди неефективні при значеннях кліренсу креатиніну 30 мл/хв або нижче (що відповідає помірній або тяжкій нирковій недостатності).
Комбінацію лізиноприлу і ГХТЗ не слід призначати пацієнтам з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≤ 80 мл/хв), поки не будуть підібрані дози окремих компонентів, що відповідають дозам у комбінованому препараті.
Артеріальна гіпотензія, що виникає після початку лікування інгібіторами АПФ у пацієнтів зі серцевою недостатністю, може призвести до подальшого порушення функції нирок. У деяких випадках повідомлялося про розвиток гострої ниркової недостатності (зазвичай оборотної).
У пацієнтів з двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки на тлі застосування інгібіторів АПФ можливе підвищення концентрації сечовини і креатиніну в сироватці крові, зазвичай оборотне після відміни терапії.
Імовірність розвитку даного стану вища у пацієнтів з нирковою недостатністю. При наявності вазоренальної гіпертензії існує підвищений ризик розвитку вираженої артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності. Лікування таких пацієнтів починають під пильним медичним наглядом із застосуванням низьких доз препарату із подальшим обережним підбором доз. Протягом перших тижнів лікування комбінацією лізиноприлу і ГХТЗ слід ретельно контролювати функцію нирок, оскільки діуретики спричиняють розвиток вищевказаних змін.
У деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензією (без виражених фонових захворювань нирок) при одночасному застосуванні лізиноприлу і діуретика можливе підвищення концентрації сечовини і креатиніну в сироватці крові. Імовірність розвитку цих порушень вища у пацієнтів з нирковою недостатністю в анамнезі. У таких випадках може бути потрібне зменшення дози та (або) відміна терапії лізиноприлом та (або) діуретиком.
Попередня терапія діуретиками
Прийом діуретиків слід припинити за 2−3 дні до початку застосування комбінації лізиноприлу і ГХТЗ. Якщо це неможливо, лікування потрібно починати з монотерапії лізиноприлом у дозі 5 мг.
Пацієнти з трансплантацією нирок
Оскільки немає досвіду застосування комбінації лізиноприлу і ГХТЗ пацієнтам після трансплантації нирки, призначати лікарський засіб Статорем®-Н цій групі пацієнтів не рекомендується.
Анафілактоїдні реакції у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі
Застосування комбінації лізиноприлу і ГХТЗ не показано для лікування пацієнтів з нирковою недостатністю, що вимагає проведення гемодіалізу.
Є повідомлення про розвиток анафілактоїдних реакцій у пацієнтів, які застосовують інгібітори АПФ, при проведенні певних видів гемодіалізу (наприклад, із використанням високопроникних мембран AN69 і при проведенні аферезу ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) з використанням декстрану сульфату). У таких випадках слід використовувати діалізні мембрани іншого типу або застосовувати антигіпертензивні засоби інших класів.
Анафілактоїдні реакції у пацієнтів, які перебувають на аферезі ЛПНЩ
У поодиноких випадках у пацієнтів, які застосовують інгібітори АПФ, при проведенні аферезу ЛПНЩ з використанням декстрану сульфату спостерігалися загрозливі для життя анафілактичні реакції. Для запобігання розвитку анафілактичних реакцій слід тимчасово припиняти терапію інгібіторами АПФ перед кожною процедурою аферезу.
Порушення функції печінки
Пацієнтам із порушеннями функції печінки або з прогресуючим захворюванням печінки тіазидні діуретики слід застосовувати з обережністю, оскільки незначні зміни водно-електролітного балансу можуть спровокувати розвиток печінкової коми (див. розділ «Протипоказання»). У рідкісних випадках на тлі застосування інгібіторів АПФ спостерігався синдром розвитку холестатичної жовтяниці або гепатиту з переходом у фульмінантний некроз печінки, іноді з летальним наслідком. Механізм розвитку цього синдрому неясний. У разі, якщо на тлі застосування комбінації лізиноприлу і ГХТЗ відзначена поява жовтяниці або значне підвищення рівня печінкових ферментів, прийом лікарського засобу Статорем®-Н слід припинити; пацієнт повинен перебувати під пильним медичним наглядом.
Хірургічні втручання, анестезія
При проведенні хірургічних втручань або під час анестезії зі застосуванням лікарських засобів, що спричиняють артеріальну гіпотензію, лізиноприл може блокувати утворення ангіотензину II у відповідь на компенсаторне вивільнення реніну. При розвитку артеріальної гіпотензії, яку можна пояснити зазначеним механізмом, показано поповнення об’єму циркулюючої крові.
Вплив на метаболізм та ендокринну систему
На тлі застосування інгібіторів АПФ і тіазидів можливе порушення толерантності до глюкози. Може виникнути потреба в регулюванні дози антидіабетичних препаратів, у тому числі інсуліну. У пацієнтів з цукровим діабетом, які отримують пероральні протидіабетичні препарати або інсулін, протягом першого місяця лікування інгібітором АПФ слід ретельно контролювати рівень глікемії.
На тлі застосування тіазидних діуретиків можливий перехід латентної форми цукрового діабету в маніфестну.
На тлі терапії тіазидами може підвищуватися концентрація холестерину і тригліцеридів.
У деяких пацієнтів терапія тіазидами може провокувати розвиток гіперурикемії та (або) подагри. Однак лізиноприл може прискорювати виведення сечової кислоти нирками, тим самим послаблюючи гіперурикемічну дію ГХТЗ.
Порушення електролітного балансу
При лікуванні діуретиками показане регулярне визначення вмісту електролітів у сироватці крові пацієнта. При застосуванні тіазидів, у тому числі ГХТЗ, можливе порушення водного або електролітного балансу (гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпохлоремічний алкалоз). До ознак порушення водного або електролітного балансу належать: сухість у роті, спрага, слабкість, млявість, сонливість, м’язовий біль або спазми, м’язова втома, артеріальна гіпотензія, олігурія, тахікардія, порушення з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання). У пацієнтів з набряками у спекотну погоду може розвиватися гіперволемічна гіпонатріємія. Дефіцит хлоридів зазвичай буває незначним і не потребує лікування. Відомо, що тіазиди збільшують виведення магнію зі сечею, що може призвести до гіпомагніємії.
Тіазиди можуть знижувати екскрецію кальцію зі сечею і спричиняти незначне періодичне підвищення вмісту кальцію в сироватці крові. Виражена гіперкальціємія може бути ознакою прихованого гіперпаратиреозу. Перед дослідженням функції паращитовидних залоз тіазидні діуретики слід відмінити.
Гіперкаліємія
Інгібітори АПФ можуть спричинити розвиток гіперкаліємії, оскільки вони пригнічують виділення альдостерону. Зазвичай даний ефект клінічно незначний у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Однак у пацієнтів із порушеннями функції нирок, цукровим діабетом ІІ типу та/або у пацієнтів, які приймають харчові добавки, що містять калій (у т. ч. замінники солі), калійзберігаючі діуретики (наприклад, спіронолактон, триамтерен або амілорид), а також у пацієнтів, які застосовують лікарські засоби, які здатні підвищити рівень калію в сироватці крові (такі як гепарин, триметоприм або комбінований лікарський засіб котримоксазол [триметоприм/сульфаметоксазол] та, особливо, антагоністи альдостерону або блокатори рецепторів ангіотензину), може розвинутися гіперкаліємія. При необхідності одночасного застосування вищезазначених препаратів рекомендується регулярно контролювати вміст калію в сироватці крові та функціональний стан нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Пацієнти з цукровим діабетом
У пацієнтів з цукровим діабетом, які отримують пероральні протидіабетичні препарати або інсулін, протягом першого місяця лікування інгібітором АПФ слід ретельно контролювати рівень глікемії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Гіперчутливість, ангіоневротичний набряк
На тлі застосування інгібіторів АПФ, включаючи лізиноприл, у поодиноких випадках можливий розвиток ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, глотки та (або) гортані в будь-який період лікування.
При розвитку подібної реакції лізиноприл слід негайно відмінити, пацієнт повинен отримувати відповідну терапію і перебувати під медичним наглядом до повного зникнення симптомів.
Навіть тоді, коли спостерігається тільки набряк язика (без порушення дихальної функції), пацієнту показане тривале спостереження, тому що застосування антигістамінних засобів і кортикостероїдів може бути неефективним.
У рідкісних випадках ангіоневротичний набряк гортані або язика може призвести до летального наслідку. Набряк язика, голосових складок або гортані може призвести до обструкції дихальних шляхів, особливо у пацієнтів, які перенесли хірургічні втручання на органах дихання. У подібних випадках показана екстрена терапія. Може бути потрібним введення розчину адреналіну та (або) забезпечення прохідності дихальних шляхів. Пацієнт повинен перебувати під пильним медичним наглядом до повного і стійкого зникнення симптомів.
У пацієнтів негроїдної раси, які приймають інгібітори АПФ, ангіоневротичний набряк спостерігається частіше, ніж у представників інших рас.
Пацієнти, які мають в анамнезі ангіоневротичний набряк, не пов’язаний із застосуванням інгібіторів АПФ, можуть бути більшою мірою схильні до розвитку ангіоневротичного набряку на тлі терапії інгібіторами АПФ (див. розділ «Протипоказання»).
Одночасне застосування інгібіторів АПФ зі сакубітрилом/валсартаном протипоказане у зв’язку зі збільшенням ризику розвитку ангіоневротичного набряку. Лікування сакубітрилом/валсартаном слід розпочинати не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози лікарського засобу Статорем®-Н. Застосування лікарського засобу Статорем®-Н потрібно розпочинати не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Одночасне застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад, зі сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) та вілдагліптином підвищує ризик розвитку ангіоневротичного набряку (зокрема набряку дихальних шляхів або язика, з дихальною недостатністю чи без неї) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Пацієнтам, які уже приймають інгібітори АПФ, починати лікування рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад, сиролімусом, еверолімусом, темсіролімусом) та вілдагліптином слід з обережністю.
Тіазиди
У пацієнтів, які отримують тіазиди, реакції гіперчутливості можуть розвиватися незалежно від наявності алергії або бронхіальної астми в анамнезі. Описано випадки виникнення або загострення системного червоного вовчака на тлі застосування тіазидних діуретиків.
Десенсибілізація
У пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ, можуть виникати анафілактоїдні реакції під час проведення десенсибілізації (наприклад, отрутою перетинчастокрилих). Зазначених реакцій можна уникнути, якщо тимчасово припинити прийом інгібітора АПФ, однак побічні реакції можуть виникнути знову при випадковому повторному застосуванні препарату.
Нейтропенія/агранулоцитоз
У пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ, зареєстровано випадки розвитку нейтропенії (агранулоцитозу), тромбоцитопенії та анемії. У пацієнтів з нормальною функцією нирок і при відсутності інших обтяжливих чинників нейтропенія розвивається рідко. Нейтропенія та агранулоцитоз мають оборотний характер і зникають після відміни інгібітора АПФ. Лізиноприл слід застосовувати з винятковою обережністю пацієнтам зі системними захворюваннями сполучної тканини, на тлі терапії імунодепресантами, при терапії алопуринолом або прокаїнамідом, особливо пацієнтам із порушеннями функції нирок. Іноді у цієї категорії пацієнтів спостерігався розвиток серйозних інфекцій, у тому числі таких, що не відповідали на інтенсивну антибіотикотерапію. При призначенні лізиноприлу таким пацієнтам рекомендується періодично контролювати вміст лейкоцитів у крові. Пацієнти повинні бути поінформовані про необхідність відразу ж повідомляти лікаря про будь-які ознаки інфекції.
Етнічна приналежність
У пацієнтів негроїдної раси, які приймають інгібітори АПФ, ангіоневротичний набряк спостерігається частіше, ніж у представників інших рас.
Як і інші інгібітори АПФ, лізиноприл менш ефективно знижує артеріальний тиск у представників негроїдної раси порівняно з пацієнтами інших рас. Ймовірно, це пов’язано з переважно низьким вмістом реніну у пацієнтів негроїдної раси з артеріальною гіпертензією.
Кашель
На тлі лікування інгібіторами АПФ можливий розвиток кашлю. Кашель за своїм характером є непродуктивним, стійким і припиняється після відміни терапії. При диференційній діагностиці слід враховувати кашель, що виникає на тлі застосування інгібіторів АПФ.
Препарати літію
Зазвичай не рекомендується одночасне застосування інгібіторів АПФ та препаратів літію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Антидопінговий тест
Лікарський засіб Статорем®-Н містить ГХТЗ, застосування якого може спричинити позитивні результати антидопінгової проби.
Вагітність
Не слід розпочинати прийом інгібіторів АПФ у період вагітності. Поки продовження терапії інгібіторами АПФ вважається необхідним, пацієнтки, які планують вагітність, повинні бути переведені на альтернативну антигіпертензивну терапію препаратами з підтвердженою безпекою для застосування у період вагітності. Якщо настала вагітність, лікування інгібіторами АПФ потрібно негайно припинити і, якщо це можливо, розпочати альтернативну терапію (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Хоріоїдний випіт, гостра короткозорість та вторинна закритокутова глаукома
Препарати, що містять сульфонамід або похідні сульфонаміду, можуть викликати ідіосинкратичну реакцію, що спричиняє хоріоїдний випіт з дефектом зорового поля, транзиторною міопією, та гостру закритокутову глаукому. Симптоми включають гострий початок зниження гостроти зору або біль в оці та зазвичай виникають протягом декількох годин або тижнів з початку застосування препарату. Нелікована гостра закритокутова глаукома може призвести до остаточної втрати зору. Основне лікування — це якнайшвидше припинити застосування лікарських засобів. Якщо внутрішньоочний тиск залишається неконтрольованим, можливо, необхідно використовувати оперативні медикаментозні або хірургічні методи лікування. Фактором ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми є алергія на сульфонамід або пеніцилін в анамнезі.
Гостра респіраторна токсичність
Після прийому ГХТЗ повідомлялося про дуже рідкісні тяжкі випадки гострої респіраторної токсичності, включаючи гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС). Набряк легень зазвичай розвивається протягом декількох хвилин або годин після прийому ГХТЗ. На початку захворювання симптоми включають задишку, гарячку, погіршення стану легень та артеріальну гіпотензію. Якщо є підозра на ГРДС, прийом лікарського засобу Статорем®-Н слід припинити та провести відповідне лікування. Лікарський засіб Статорем®-Н не слід призначати пацієнтам, які раніше перенесли ГРДС після прийому ГХТЗ.
Застосування у період вагітності або годування груддю
Вагітність
Лікарський засіб протипоказаний вагітним і жінкам, які планують завагітніти (див. розділ «Протипоказання»).
Потрібно уникати застосування інгібіторів АПФ під час вагітності, оскільки це може спричинити порушення з летальними наслідками у плода та новонародженого. У разі виявлення вагітності прийом лікарського засобу слід припинити якомога швидше.
Застосування інгібіторів АПФ у другому та третьому триместрах вагітності призводило до таких порушень у плода та новонародженого, як артеріальна гіпотензія, неонатальна гіпоплазіяю черепа, анурія, оборотна або необоротна ниркова недостатність, включно з летальним наслідком.
Також повідомлялося про олігогідрамніон, який, імовірно, є наслідком зниження функції нирок плода, що спричиняє контрактури кінцівок плода, черепно-лицеву деформацію та гіпопластичний розвиток легень. Крім того, відомо про випадки недоношеності, відкритої артеріальної протоки та інших структурних вад розвитку серця, а також неврологічних вад розвитку, пов’язані із впливом інгібіторів АПФ у першому триместрі вагітності.
Немовлята, які зазнали внутрішньоутробного впливу інгібіторів АПФ, повинні перебувати під ретельним спостереженням щодо гіпотензії, олігурії та гіперкаліємії. Якщо виникає олігурія, слід приділити увагу підтримці артеріального тиску та ниркової перфузії. Для корекції артеріальної гіпотензії та/або компенсації порушеної функції нирок можна застосувати обмінне переливання крові або діаліз, однак обмежений досвід не показав значної клінічної користі цих процедур. Лізиноприл видалявся з кровообігу новонароджених за допомогою перитонеального діалізу.
Період грудного годування
Інгібітори АПФ були виявлені у жіночому молоці.
Тіазиди також проникають у грудне молоко людини.
Застосування лікарського засобу протипоказане жінкам під час годування грудьми (див. розділ «Протипоказання»).
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами
Як і інші антигіпертензивні засоби, лізиноприл/ГХТЗ може слабко або помірно впливати на здатність керувати автотранспортом чи працювати з іншими механізмами. Ризик збільшується на початку лікування або при зміні дози, а також якщо прийом комбінованого препарату поєднується із вживанням алкоголю, проте даний вплив залежить від індивідуальної чутливості пацієнта.
Слід брати до уваги можливість розвитку запаморочення та втоми при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози
Есенціальна гіпертензія
Звичайна доза становить 1 таблетку 1 раз на добу. Лікарський засіб Статорем®-Н слід приймати приблизно в однаковий час кожного дня. Якщо очікуваний терапевтичний ефект не може бути досягнутий протягом 2–4 тижнів, доза може бути збільшена до 2 таблеток 1 раз на добу.
Порушення функції нирок
Тіазиди не слід застосовувати пацієнтам із порушеннями функції нирок — вони є неефективними при помірній або тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв).
Лікарський засіб Статорем®-Н не застосовувати для початкового лікування пацієнтів із нирковою недостатністю.
Для пацієнтів із кліренсом креатиніну > 30 і < 80 мл/хв лікарський засіб Статорем®-Н можна застосовувати після підбору доз окремих компонентів. Рекомендована початкова доза для монотерапії лізиноприлом для таких пацієнтів становить 5–10 мг.
Попередня терапія діуретиками
Після застосування першої дози лікарського засобу Статорем®-Н може спостерігатися симптоматична артеріальна гіпотензія. В основному це стосується дегідратованих пацієнтів (наприклад, у результаті лікування діуретиками). Терапію діуретиками потрібно припинити за 2–3 дні до початку застосування лікарського засобу Статорем®-Н. Якщо це неможливо зробити, лікування слід розпочинати з призначення тільки лізиноприлу в дозі 5 мг.
Пацієнти літнього віку
Літні пацієнти не потребують корекції дози.
При застосуванні лізиноприлу/ГХТЗ не було виявлено жодних змін в ефективності або переносимості препарату, пов’язаних з віком.
Лізиноприл у добовій дозі 20–80 мг був однаково ефективним у пацієнтів літнього віку (віком від 65 років) та дорослих пацієнтів молодшого віку. Монотерапія лізиноприлом мала таку ж ефективність щодо зниження діастолічного артеріального тиску, як і монотерапія ГХТЗ або атенололом. Вік не впливав на переносимість лізиноприлу.
Діти. Безпека та ефективність комбінації лізиноприл/ГХТЗ у дітей не встановлені.
Передозування
Симптоми
Дані щодо передозування у людей обмежені.
Найвірогідніші симптоми передозування інгібіторами АПФ: артеріальна гіпотензія, циркуляторний шок, електролітні порушення, ниркова недостатність, гіпервентиляція, тахікардія, посилене серцебиття, брадикардія, запаморочення, стривоженість, кашель.
Додатково можуть спостерігатися симптоми передозування ГХТЗ: підвищення діурезу, пригнічення свідомості (включаючи кому), судоми, парез, аритмія, ниркова недостатність.
У випадку супутнього прийому препаратів наперстянки може розвинутися гіпокаліємія, що підвищує ризик виникнення аритмії.
Лікування
Для лікування передозування рекомендоване внутрішньовенне застосування фізіологічного розчину. У випадку розвитку тяжкої артеріальної гіпотензії пацієнта слід помістити у положення лежачи на спині. Варто розглянути можливість інфузії ангіотензину II або внутрішньовенного введення катехоламіну. Якщо прийом препарату відбувся нещодавно, слід вжити заходи, спрямовані на видалення лізиноприлу з організму (блювання, промивання шлунка, застосування абсорбентів та сульфату натрію). Лізиноприл може бути видалений із загального кровотоку шляхом гемодіалізу (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Для лікування резистентної брадикардії показане встановлення кардіостимулятора. Слід проводити ретельний моніторинг основних показників життєдіяльності, електролітів і креатиніну сироватки крові.
Брадикардію або надмірні вагальні реакції також можна зменшити шляхом прийому атропіну.
Побічні реакції
Нижче наведені побічні реакції, про які повідомляли під час лікування лізиноприлом та/або ГХТЗ. Побічні реакції розподілено за системами органів та частотою: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000, включаючи окремі випадки), частота невідома (не можна оцінити на підставі наявних даних).
Найчастіше при застосуванні лізиноприлу та/або ГХТЗ спостерігалися такі побічні реакції: кашель, запаморочення, артеріальна гіпотензія та головний біль.
Лізиноприл
З боку крові та лімфатичної системи: рідко — зниження вмісту гемоглобіну, зниження гематокриту; дуже рідко — пригнічення функції кісткового мозку, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, нейтропенія, агранулоцитоз (див. розділ «Особливості застосування»), гемолітична анемія, лімфаденопатія, аутоімунні захворювання.
З боку імунної системи: частота невідома — анафілактичні/анафілактоїдні реакції.
З боку ендокринної системи: рідко — синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (SIADH).
З боку метаболізму та харчування: дуже рідко — гіпоглікемія.
З боку нервової системи: часто — запаморочення, головний біль, синкопе; нечасто — парестезія, вертиго, порушення смаку, порушення сну; рідко — порушення нюху.
Психічні порушення: нечасто — зміни настрою, депресія; рідко — сплутаність свідомості; частота невідома — галюцинації.
З боку серцево-судинної системи: часто — артеріальна гіпотензія (у тому числі ортостатична); нечасто — інфаркт міокарда або інсульт унаслідок значної артеріальної гіпотензії у пацієнтів із високим ризиком (див. розділ «Особливості застосування»), пальпітація, тахікардія, синдром Рейно; частота невідома — припливи.
З боку респіраторної системи, органів середостіння та грудної клітки: часто — кашель (див. розділ «Особливості застосування»); нечасто — риніт; дуже рідко — бронхоспазм, синусит, алергічний альвеоліт / еозинофільна пневмонія.
З боку шлунково-кишкового тракту: часто — діарея, блювання; нечасто — нудота, біль у животі, диспепсія; рідко — сухість у роті; дуже рідко — панкреатит, інтестинальний ангіоневротичний набряк.
Гепатобіліарні порушення: нечасто — підвищення активності печінкових ферментів та білірубіну сироватки крові; дуже рідко — гепатит (гепатоцелюлярний або холестатичний), жовтяниця, печінкова недостатність (див. розділ «Особливості застосування»)*.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто — висипання, свербіж; рідко —гіперчутливість / ангіоневротичний набряк (обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані) (див. розділ «Особливості застосування»), кропив’янка, алопеція, псоріаз; дуже рідко — посилене потовиділення, пухирчатка, тяжкі шкірні порушення (пемфігус, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, мультиформна еритема, шкірна псевдолімфома**).
З боку сечостатевої системи: часто — порушення функції нирок; рідко — уремія, гостра ниркова недостатність; дуже рідко — олігурія/анурія.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто — імпотенція; рідко — гінекомастія.
Загальні розлади: нечасто — підвищена втомлюваність, астенія.
Лабораторні дослідження: нечасто — підвищення рівня сечовини крові, підвищення концентрації креатиніну сироватки крові, гіперкаліємія; рідко — гіпонатріємія.
* Дуже рідко повідомляли про пацієнтів, у яких гепатит призводив до печінкової недостатності. Пацієнтам, у яких на тлі терапії розвинулися жовтяниця або значне збільшення активності печінкових ферментів, необхідно припинити прийом препарату і пройти належне медичне обстеження.
** Повідомляли про розвиток симптомокомплексу, який може включати одне або кілька з таких явищ: гарячка, васкуліт, міалгія, артралгія/артрит, позитивний антинуклеарний фактор (АНФ), підвищення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), еозинофілія і лейкоцитоз, висипання, фотосенсибілізація або інші дерматологічні прояви.
Гідрохлортіазид
Інфекції та інвазії: частота невідома — сіалоденіт.
Доброякісні, злоякісні і неуточнені новоутворення, включаючи кісти і поліпи: частота невідома — НМРШ (базальноклітинна карцинома і плоскоклітинний рак шкіри).
З боку крові та лімфатичної системи: частота невідома — лейкопенія, нейтропенія/агранулоцитоз, тромбоцитопенія, апластична анемія, гемолітична анемія, пригнічення функцій кісткового мозку.
З боку метаболізму та харчування: частота невідома — анорексія, гіперглікемія, глюкозурія, гіперурикемія, електролітний дисбаланс (у тому числі гіпонатріємія, гіпокаліємія, гіпохлоремічний алкалоз, гіпомагніємія), підвищення рівня холестерину і тригліцеридів, подагра.
Психічні порушення: частота невідома — неспокій, депресія, порушення сну.
З боку нервової системи: частота невідома — втрата апетиту, парестезія, запаморочення.
З боку органів зору: частота невідома — ксантопсія, тимчасові порушення зору, гостра міопія, гостра закритокутова глаукома, хоріоїдний випіт.
З боку органів слуху і рівноваги: частота невідома — вертиго.
З боку серцево-судинної системи: частота невідома — ортостатична артеріальна гіпотензія, некротизуючий ангіїт (васкуліт, шкірний васкуліт).
З боку респіраторного тракту, органів середостіння та грудної клітки: дуже рідко — гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС) (див. розділ «Особливості застосування»); частота невідома — респіраторний дистрес-синдром, включаючи пневмоніт і набряк легенів.
З боку шлунково-кишкового тракту: частота невідома — подразнення слизової оболонки шлунка, діарея, запор, панкреатит.
Гепатобіліарні порушення: частота невідома — жовтяниця (внутрішньопечінкова холестатична жовтяниця).
З боку шкіри та підшкірної клітковини: частота невідома — реакції фоточутливості, висипання, системний червоний вовчак, шкірні вовчакоподібні реакції, реактивація шкірних проявів системного червоного вовчака, кропив’янка, анафілактичні реакції, токсичний епідермальний некроліз.
З боку кістково-м’язової і сполучної тканини: частота невідома — спазми м’язів, м’язова слабкість.
З боку сечостатевої системи: частота невідома — порушення функції нирок, інтерстиціальний нефрит.
Загальні розлади: частота невідома гарячка, слабкість.
Опис деяких побічних реакцій
Немеланомний рак шкіри (НМРШ): на підставі наявних даних, отриманих в епідеміологічних дослідженнях, описаний взаємозв’язок між сумарною дозою ГХТЗ і НМРШ (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка
По 10 таблеток у блістері. По 3 або по 6 блістерів у картонній упаковці.
По 14 таблеток у блістері. По 2 або по 6 блістерів у картонній упаковці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. ТОВ «КУСУМ ФАРМ».
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності. 40020, Україна, Сумська область, м. Суми, вул. Скрябіна, 54.
або
Виробник. ТОВ «ГЛЕДФАРМ ЛТД».
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності. 40020, Україна, Сумська область, м. Суми, вул. Давидовського Григорія, 54.