СТЕРЕПРАЗ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

СТЕРЕПРАЗ

 

Склад:

діючі речовини: езомепразол;

1 флакон містить езомепразол 40 мг (у формі езомепразолу натрію);

допоміжні речовини: натрію едетат, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок білого або майже білого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Препарати, що застосовуються при розладах кислотності. Засоби для лікування пептичної виразки та гастроезофагеальної рефлюксної хвороби. Інгібітори протонної помпи. Код АТХ A02B C05.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Езомепразол є S-ізомером омепразолу, що пригнічує секрецію шлункового соку завдяки специфічно спрямованому механізму дії. Він є специфічним інгібітором кислотної помпи парієтальних клітин. І R-, і S-ізомери омепразолу мають подібну фармакологічну активність.

Місце та механізм дії

Езомепразол представляє собою слабку основу, концентрується і перетворюється в активну форму у сильнокислому середовищі секреторних канальців парієтальних клітин, де інгібує фермент Н⁺К⁺-АТФ-азу – кислотну помпу – і пригнічує як базальну, так і стимульовану секрецію кислоти.

Вплив на секрецію шлункового соку

Через 5 днів перорального прийому по 20 мг і 40 мг езомепразолу рівень рН шлунка вище 4 зберігався в середньому 13 годин і 17 годин протягом 24-годинного інтервалу у пацієнтів із симптоматичною ГЕРБ (гастроезофагеальної рефлюксної хвороби). Ефект подібний незалежно від того, застосовується езомепразол перорально або внутрішньовенно.

За допомогою AUC як опосередкованого параметра концентрації препарату у плазмі крові була продемонстрована залежність між пригніченням секреції кислоти і експозицією після перорального застосування езомепразолу.

При внутрішньовенному введенні езомепразолу здоровим добровольцям у дозі 80 мг у вигляді болюсної інфузії тривалістю 30 хвилин із подальшим продовженням інфузії зі швидкістю 8 мг/год протягом 23,5 години рівень рН шлунка вище 4 і вище 6 зберігався у середньому 21 годину і 11-13 годин протягом 24-годинного інтервалу.

Терапевтичний ефект пригнічення секреції кислоти

При пероральному застосуванні езомепразолу в дозі 40 мг приблизно 78 % пацієнтів із рефлюксним езофагітом одужують через 4 тижні, 93 % – через 8 тижнів лікування.

У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому клінічному випробуванні пацієнтів з ендоскопічно доведеною виразковою хворобою класів Іа, Іб, IIа або IIб (9 %, 43 %, 38 % та 10 %, відповідно) за Форрестом рандомізували у групи застосування розчину для інфузій езомепразолу (n = 375) або плацебо (n = 389). Після ендоскопічного гемостазу пацієнтам вводили або езомепразол у дозі 80 мг у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 30 хвилин з подальшим продовженням інфузії зі швидкістю 8 мг/год, або плацебо протягом 72 годин. Після початкового 72-годинного періоду всіх пацієнтів переводили на відкритий пероральний прийом езомепразолу в дозі 40 мг протягом 27 днів для пригнічення кислотної секреції. Частота повторної кровотечі протягом 3 діб становила 5,9 % в групі прийому езомепразолу та 10,3 % в групі плацебо. Через 30 днів після терапії частота повторних кровотеч у групі прийому езомепразолу та плацебо становила відповідно 7,7 % та 13,6 %.

Інші ефекти, пов'язані з пригніченням секреції кислоти

У період лікування антисекреторними препаратами рівні гастрину в сироватці крові зростають у відповідь на зниження секреції кислоти. Рівень хромограніну А (CgA) також зростає внаслідок зниження кислотності шлункового соку. Через підвищення рівня CgA можливий вплив на результати лабораторних досліджень з виявлення нейроендокринних пухлин. Опубліковані дані свідчать про те, що лікування інгібіторами протонної помпи слід тимчасово припинити не менше ніж за п'ять днів до вимірювання рівня CgA, щоб він нормалізувався, оскільки цей показник може бути підвищений після лікування інгібіторами протонної помпи (ІПП). Якщо рівні CgA і гастрину не нормалізувалися після початкового вимірювання, слід провести повторні вимірювання через 14 днів після відміни лікування інгібіторами протонної помпи.

Підвищення кількості ентерохромафіноподібних клітин, можливо, пов'язане зі збільшенням рівня гастрину, спостерігалося у деяких пацієнтів у період тривалого лікування пероральним езомепразолом.

На тлі тривалого лікування пероральними антисекреторними препаратами відзначалося деяке збільшення частоти утворення шлункових гландулярних кіст. Ці зміни є фізіологічним наслідком вираженого пригнічення секреції шлункового соку, мають доброякісну і зворотну природу.

Зниження кислотності шлункового соку з будь-яких причин, у тому числі внаслідок застосування інгібіторів протонної помпи, призводить до збільшення у шлунку кількості бактерій, що зазвичай присутні у шлунково-кишковому тракті. Лікування інгібіторами протонної помпи може дещо збільшувати ризик шлунково-кишкових інфекцій, зумовлених, наприклад, Salmonella і Campylobacter, а у госпіталізованих пацієнтів – можливо, також і Clostridium difficile.

Діти

У плацебо-контрольованому дослідженні (98 пацієнтів  віком від 1 до 11 місяців) оцінювалися ефективність та безпека застосування езомепразолу у пацієнтів з ознаками і симптомами ГЕРХ. Езомепразол 1 мг/кг один раз на добу вводили перорально протягом 2 тижнів (відкрита фаза), ще 80 пацієнтів включили у дослідження протягом 4 додаткових тижнів (подвійна сліпа фаза скасування лікування). Не спостерігалося істотної різниці між езомепразолом і плацебо щодо досягнення первинної кінцевої точки до припинення лікування через погіршення симптомів.

У плацебо-контрольованому дослідженні (52 пацієнтів віком <1 місяця) оцінювали ефективність і безпеку езомепразолу у пацієнтів із ГЕРХ. Езомепразол 0,5 мг/кг один раз на добу вводили перорально протягом мінімум 10 днів. Не було суттєвої різниці між езомепразолом і плацебо щодо досягнення первинної кінцевої точки, зміни кількості випадків симптомів ГЕРХ  порівняно з початковим рівнем.

Результати, отримані в ході досліджень з участю пацієнтів дитячого віку, показують, що дози езомепразолу 0,5 мг/кг і 1,0 мг/кг у немовлят віком <1 місяця та 1-11 місяців відповідно знижують середній відсоток часу внутрішньостравохідного рН <4,0. Профіль безпеки застосування езомепразолу у дітей виявився подібним до такого у дорослих.

У дослідженні, проведеному з участю педіатричних пацієнтів із ГЕРБ (віком від <1 року до 17 років), які отримували тривале лікування інгібіторами протонної помпи (ІПП), у 61 % дітей спостерігалася гіперплазія ECL-клітин незначного ступеня, щодо якої клінічна значущість була невідомою; розвитку атрофічного гастриту або карциноїдних пухлин не відзначалося.

Фармакокінетика.

Розподіл

Об’єм розподілу у стаціонарному стані у здорових добровольців становить приблизно 0,22 л/кг маси тіла. Езомепразол на 97 % зв'язується з білками плазми крові.

Метаболізм і виведення

Езомепразол повністю метаболізується системою цитохрому Р450 (CYP). Основна частина метаболізму езомепразолу залежить від поліморфного CYP2C19, що відповідає за утворення гідрокси- і десметилметаболітов езомепразолу. Решта метаболізму забезпечується іншою специфічною ізоформою CYP3A4, що відповідає за утворення езомепразолу сульфону – основного метаболіту у плазмі крові.

Наступні параметри відображають переважно фармакокінетику в осіб із функціональним CYP2C19 ферментом, тобто швидких метаболізаторів.

Загальний плазмовий кліренс становить близько 17 л/год після разової дози і приблизно 9 л/год після повторного застосування. Період напіввиведення езомепразолу з плазми крові становить приблизно 1,3 години при повторному застосуванні один раз на добу.

Езомепразол повністю виводиться з плазми між прийомами і тенденції до його накопичення в організмі при застосуванні один раз на добу не спостерігається.

Основні метаболіти езомепразолу не впливають на секрецію шлункового соку. Майже 80 % пероральної дози езомепразолу виводиться у вигляді метаболітів із сечею, решта – з калом. Менше 1 % вихідної сполуки виводиться з сечею.

Загальна експозиція (AUC) зростає при повторному застосуванні езомепразолу. Це зростання залежить від дози і призводить до нелінійної залежності між дозою та AUC після повторного застосування. Така залежність від часу і дози зумовлена зниженням пресистемного метаболізму і системного кліренсу, спричиненого, імовірно, пригніченням ферменту CYP2C19 езомепразолом та/або його сульфоновим метаболітом.

При повторному застосуванні езомепразолу в дозах 40 мг у вигляді внутрішньовенних ін'єкцій середня максимальна концентрація у плазмі крові становить приблизно 13,6 мкмоль/л. Середня максимальна плазмова концентрація після відповідних пероральних доз становить приблизно 4,6 мкмоль/л. Менше зростання (приблизно на 30 %) загальної експозиції відзначається при внутрішньовенному застосуванні порівняно з пероральним прийомом. Відзначено лінійне дозозалежне збільшення експозиції при введенні езомепразолу у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 30 хвилин (у дозі 40 мг, 80 мг або 120 мг) з подальшим продовженням інфузії зі швидкістю 4 мг/год або 8 мг/год протягом 23,5 години.

Пацієнти особливих груп

Повільні метаболізатори

Приблизно 2,9±1,5 % населення не має функціонального ферменту CYP2C19 і є повільними метаболізаторами. У цих осіб метаболізм езомепразолу, імовірно, каталізується переважним чином CYP3A4. Після багаторазового прийому езомепразолу в дозі 40 мг один раз на добу середня загальна експозиція була приблизно на 100 % вищою у повільних метаболізаторов, ніж в осіб із функціональними ферментом CYP2C19 (швидких метаболізаторов). Максимальна концентрація у плазмі крові була підвищена приблизно на 60 %. Подібні відмінності спостерігалися і при внутрішньовенному введенні езомепразолу. Ці дані не вимагають змін у дозуванні езомепразолу.

Стать

Після одноразового прийому езомепразолу в дозі 40 мг середня загальна експозиція у жінок приблизно на 30 % вище, ніж у чоловіків. Залежної від статі різниці не відзначається при повторному застосуванні препарату один раз на добу. Подібні відмінності спостерігалися при внутрішньовенному застосуванні езомепразолу. Ці дані не впливають на дозування езомепразолу.

Порушення функції печінки

Метаболізм езомепразолу у пацієнтів із легкою або помірною дисфункцією печінки може бути порушений. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки швидкість метаболізму знижується, в результаті чого загальна експозиція езомепразолу зростає вдвічі. Тому пацієнтам із ГЕРХ і тяжкими порушеннями функції печінки не слід перевищувати максимальну дозу 20 мг. У разі виразки, що кровоточить, і тяжких порушень функції печінки після введення початкової болюсної дози 80 мг подальша інфузія езомепразолу зі швидкістю максимум 4 мг/год протягом 71,5 години може бути достатньою. Езомепразол або його основні метаболіти не виявляють тенденції до накопичення при застосуванні один раз на добу.

Порушення функції нирок

Досліджень з участю пацієнтів із порушенням функції нирок не проводили. Оскільки нирки відповідають за виведення метаболітів езомепразолу, але не за виведення основної сполуки, змін метаболізму не очікується у пацієнтів із порушенням функції нирок.

Пацієнти літнього віку

Метаболізм езомепразолу незначною мірою змінюється у пацієнтів літнього віку (71-80 років).

Діти

У рандомізованому відкритому міжнародному дослідженні багаторазових доз езомепразол застосовували шляхом трихвилинної внутрішньовенної ін'єкції один раз на добу протягом 4 днів. Всього в дослідження було залучено 59 дітей  віком від 0 до 18 років, 50 дітей (серед них 7 дітей віком від 1 до 5 років) завершили дослідження, за результатами яких була оцінена фармакокінетика езомепразолу.

У таблиці представлені результати системного впливу езомепразолу після внутрішньовенного застосування шляхом ін'єкції тривалістю 3 хвилини у педіатричних пацієнтів і дорослих здорових добровольців. Значення в таблиці представлені у вигляді середніх геометричних (діапазону). Дозу 20 мг для дорослих застосовували шляхом інфузії тривалістю 30 хвилин. Максимальну рівноважну концентрацію езомепразолу у плазмі крові (С_{ss, max}) оцінювали через 5 хвилин після введення дози у дітей в усіх вікових групах, а у дорослих пацієнтів – через 7 хвилин після введення дози 40 мг і після завершення інфузії в дозі 20 мг.

 

Вікова група	Дозова група	AUC (мкмоль*г/л)	Сss, max (мкмоль/л)
0–1 місяць*	0,5 мг/кг (n = 6)	7,5 (4,5–20,5)	3,7 (2,7–5,8)
1–11 місяців*	1,0 мг/кг (n = 6)	10,5 (4,5–22,5)	8,7 (4,5–14,0)
1–5 років	10 мг (n = 7)	7,9 (2,9–16,6)	9,4 (4,4–17,2)
6–11 років	10 мг (n = 8)	6,9 (3,5–10,9)	5,6 (3,1–13,2)
	20 мг (n = 8)	14,4 (7,2–42,3)	8,8 (3,4–29,4)
	20 мг (n = 6)**	10,1 (7,2–13,7)	8,1 (3,4–29,4)
12–17 років	20 мг (n = 6)	8,1 (4,7–15,9)	7,1 (4,8–9,0)
	40 мг (n = 8)	17,6 (13,1–19,8)	10,5 (7,8–14,2)
Дорослі	20 мг (n = 22)	5,1 (1,5–11,8)	3,9 (1,5–6,7)
	40 мг (n = 41)	12,6 (4,8–21,7)	8,5 (5,4–17,9)

* Вікова група від 0 до 1 місяця включала пацієнтів зі скоригованими віком (сума гестаційного віку і віку після народження у повних тижнях) ≥ 32 повних тижнів і <44 повних тижнів. Вікова група від 1 до 11 місяців включала пацієнтів зі скоригованими віком ≥ 44 повних тижнів.

** Два пацієнта були виключені: один, більш імовірно, у зв'язку зі зниженою активністю ферменту CYP2C19, другий – у зв'язку з супутнім застосуванням інгібітора ферменту CYP3A4.

 

Відповідно до побудованої моделі С_{ss, max} після введення езомепразолу шляхом 10-хвилинної, 20-хвилинної і 30-хвилинної інфузії зменшиться в середньому на 37-49 %, 54-66 % і 61-72 % відповідно у всіх вікових групах і групах дозування  порівняно зі значенням С_{ss, max} після трихвилинної внутрішньовенної ін'єкції.

 

Доклінічні дані з безпеки

Наявні доклінічні дані, отримані в традиційних дослідженнях фармакології безпеки, токсичності багаторазових доз, генотоксичності, канцерогенного потенціалу та репродуктивної токсичності, не вказують на наявність особливої небезпеки для людини.

Дослідження канцерогенності на щурах при пероральному введенні рацемічної суміші омепразолу показали гіперплазію клітин шлунка та карциноїди. Ці шлункові ефекти є результатом тривалої вираженої гіпергастринемії, вторинної по відношенню до зниженого вироблення шлункової кислоти, і спостерігаються у щурів після тривалого лікування інгібіторами секреції шлункової кислоти. У доклінічних дослідженнях внутрішньовенного введення езомепразолу не було виявлено судинного подразнення, але була відзначена невелика запальна реакція тканин у місці ін'єкції після підшкірної ін'єкції.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Дорослі

Антисекреторна терапія у випадках неможливості застосовувати перорального шляху введення, таких як:

-         гастроезофагеальна рефлексна хвороба (ГЕРХ) у пацієнтів з езофагітом та/або тяжкими симптомами рефлюксу;

-         лікування виразок шлунка, пов'язаних з терапією нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП);

-         попередження виразок шлунка і дванадцятипалої кишки, пов'язаних з терапією НПЗП у пацієнтів, що входять до групи ризику.

Короткочасна підтримка гемостазу і профілактика повторної кровотечі у пацієнтів після ендоскопічного лікування гострої кровотечі внаслідок виразки шлунка або дванадцятипалої кишки.

Діти віком від 1 до 18 років

Антисекреторна терапія в разі неможливості застосовувати пероральний шлях введення при гастрорезофагеальній рефлексній хворобі (ГЕРХ) у пацієнтів з ерозивно-рефлюксним езофагітом та/або тяжкими симптомами рефлюксу.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до езомепразолу, інших заміщених бензімідазолів або допоміжних речовин, що входять до складу препарату.

Езомепразол не слід застосовувати одночасно з атазанавіром та нелфінавіром (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив езомепразолу на фармакокінетику інших лікарських засобів

Інгібітори протеази

Відзначено взаємодію омепразолу з деякими інгібіторами протеази. Клінічна значущість і механізми цих взаємодій не завжди відомі. Підвищення рівня рН шлункового соку в період терапії омепразолом може змінювати всмоктування інгібіторів протеази. Інші механізми взаємодії можливі через пригнічення ферменту CYP2C19. Зниження сироваткових рівнів атазанавіру та нелфінавіру зазначалося при одночасному застосуванні з омепразолом, тому застосовувати ці препарати разом не рекомендується. Одночасне застосування омепразолу (40 мг один раз на добу) з атазанавіром 300 мг/ритонавіром 100 мг у здорових добровольців призводило до значного зниження експозиції атазанавіру (зниження AUC, C_max і C_min приблизно на 75 %). Підвищення дози атазанавіру до 400 мг не компенсувало впливу омепразолу на експозицію атазанавіру. Одночасне застосування омепразолу (20 мг на добу) з атазанавіром 400 мг/ритонавіром 100 мг у здорових добровольців знижувало експозицію атазанавіру приблизно на 30 % порівняно з експозицією, відзначеною при застосуванні атазанавіру 300 мг/ритонавіру 100 мг один раз на добу без застосування омепразолу. Одночасне застосування омепразолу (40 мг на добу) зменшувало середні значення AUC, C_max і C_min нелфінавіру на 36-39 %, а середні значення AUC, C_max і C_min фармакологічно активного метаболіту М8 – на 75-92 %. Зважаючи на подібні фармакодинамічні ефекти і фармакокінетичні властивості омепразолу та езомепразолу одночасне застосування езомепразолу та атазанавіру не рекомендується, одночасне застосування езомепразолу та нелфінавіру протипоказане.

Підвищення концентрації саквінавіру (в комбінації з ритонавіром) в сироватці крові (80-100 %) спостерігалося при одночасному застосуванні з омепразолом у дозі 40 мг на добу. Омепразол у дозі 20 мг на добу не впливав на експозицію дарунавіру (у комбінації з ритонавіром) і ампренавіру (у комбінації з ритонавіром). Езомепразол у дозі 20 мг на добу не впливав на експозицію ампренавіру (в комбінації з ритонавіром або окремо). Застосування омепразолу в дозі 40 мг на добу не змінювало експозицію лопінавіру (у комбінації з ритонавіром).

Метотрексат

При застосуванні метотрексату разом з ІПП його рівні підвищувалися у деяких пацієнтів. Може знадобитися тимчасове припинення прийому езомепразолу при застосуванні метотрексату у великих дозах.

Такролімус

При одночасному застосуванні езомепразолу повідомляли про підвищення рівня такролімусу в сироватці крові. Потрібно проводити посилений моніторинг концентрації такролімусу, а також функції нирок (кліренс креатиніну), у разі необхідності – відкоригувати дозу такролімусу.

Лікарські засоби, всмоктування яких залежить від рН

Пригнічення шлункової секреції на тлі терапії езомепразолом та іншими ІПП може призводити до ослаблення або посилення всмоктування лікарських засобів, абсорбція яких залежить від рівня рН шлункового соку. Як і при застосуванні інших препаратів, що зменшують кислотність шлункового соку, всмоктування таких речовин як кетоконазол, ітраконазол і ерлотиніб може послаблюватися, а всмоктування дигоксину – посилюватися в період застосування езомепразолу. При одночасному застосуванні омепразолу (20 мг на добу) та дигоксину у здорових добровольців, біодоступність дигоксину зростала на 10 % (до 30 % у двох із десяти учасників). Токсичні ефекти дигоксину відзначалися рідко. Однак слід дотримуватися обережності при застосуванні високих доз езомепразолу у пацієнтів літнього віку, які приймають дигоксин. Слід посилити моніторинг концентрації дигоксину в крові пацієнта.

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2C19

Езомепразол пригнічує CYP2C19 – основний фермент, за допомогою якого метаболізується езомепразол. Тому при поєднанні езомепразолу з лікарськими засобами, які метаболізуються CYP2C19, такими як діазепам, циталопрам, іміпрамін, кломіпрамін, фенітоїн тощо, концентрації цих препаратів у плазмі крові можуть зростати і може знадобитися зменшення їх доз. Дослідження взаємодії in vivo із застосуванням форми препарату для внутрішньовенного введення у великих дозах (80 мг + 8 мг/год) не проводили. Вплив езомепразолу на лікарські засоби, що метаболізуються CYP2C19, на тлі такого режиму лікування може бути більш вираженим, і за пацієнтами протягом триденного періоду введення препарату слід уважно спостерігати щодо розвитку небажаних явищ.

Діазепам

Супутній пероральний прийом 30 мг езомепразолу призводив до зниження кліренсу субстрату CYP2C19 діазепаму на 45 %.

Фенітоїн

При одночасному пероральному застосуванні 40 мг езомепразолу та фенітоїну мінімальні концентрації фенітоїну у плазмі крові хворих на епілепсію зростали на 13 %. Рекомендується контролювати концентрацію фенітоїну у плазмі крові на початку терапії езомепразолом і при її припиненні.

Вориконазол

Застосування омепразолу (40 мг один раз на добу) спричиняло зростання C_max і AUC_τ вориконазолу (субстрату CYP2C19) на 15 % і 41 % відповідно.

Цилостазол

Омепразол, як і езомепразол, є інгібітором CYP2C19. У здорових добровольців у ході перехресного дослідження застосування цих ліків у дозі 40 мг призводило до зростання C_max і AUC цилостазолу відповідно на 18 % і 26 %, а одного з його активних метаболітів – на 29 % і 69 % відповідно.

Цизаприд

Одночасний пероральний прийом 40 мг езомепразолу та цизаприду у здорових добровольців призводив до збільшення площі під кривою залежності концентрації від часу (AUC) на 32 %, а періоду напіввиведення (t_1/2) – на 31 %, але підвищення максимальної концентрації цизаприду у плазмі крові відзначено не було. Невелике подовження інтервалу QТc, яке відзначалося при застосуванні цизаприду окремо, не збільшувалася при застосуванні цизаприду в комбінації з езомепразолом.

Варфарин

При одночасному пероральному застосуванні 40 мг езомепразолу пацієнтами, які приймали варфарин у рамках клінічного випробування, час згортання крові залишався у межах інтервалу допустимих значень. Однак у постмаркетинговий період на тлі застосування перорального езомепразолу були відзначені кілька окремих випадків клінічно значущого підвищення МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) при одночасному застосуванні цих препаратів. Рекомендується проводити моніторинг на початку і в кінці одночасного застосування езомепразолу та варфарину або інших кумаринових похідних.

Клопідогрель

Результати оцінки ФК/ФД взаємодії між клопідогрелем (навантажувальна доза 300 мг на добу, підтримуюча доза 75 мг на добу) і езомепразолом (перорально 40 мг на добу), отримані при проведенні досліджень з участю здорових добровольців, показали зниження експозиції активного метаболіту клопідогрелю в середньому на 40 % і зниження максимального показника пригнічення агрегації тромбоцитів (індукованої АДФ) в середньому на 14 %.

Під час проведення дослідження за участю здорових добровольців, коли клопідогрель застосовували разом з фіксованою комбінацією езомепразолу і ацетилсаліцилової кислоти (АСК) (20 мг + 81 мг)  порівняно з застосуванням клопідогрелю у вигляді монотерапії, відзначалося зниження експозиції активного метаболіту клопідогрелю майже на 40 %. Проте максимальні рівні інгібування агрегації тромбоцитів (індукованої АДФ) у цих осіб були однаковими в групі застосування тільки клопідогрелю і в групі застосування клопідогрелю разом з езомепразолом і АСК. У спостережних і клінічних дослідженнях були отримані суперечливі дані про клінічні аспекти ФК/ФД взаємодії езомепразолу щодо основних серцево-судинних явищ. У якості запобіжного заходу одночасного застосування езомепразолу та клопідогрелю необхідно уникати.

Досліджувані лікарські засоби без клінічно значущої взаємодії

-       Амоксицилін або хінідин. Було показано, що езомепразол клінічно значуще не впливав на фармакокінетику амоксициліну або хінідину.

-       Напроксен або рофекоксиб. У ході короткочасних досліджень супутнього застосування езомепразолу з напроксеном або рофекоксибом жодної фармакокінетичної взаємодії відзначено не було.

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику езомепразолу

Кларитроміцин та вориконазол

Езомепразол метаболізується CYP2C19 і CYP3A4. Супутнє пероральне застосування езомепразолу та інгібітору CYP3А4 кларитроміцину (500 мг двічі на добу) призводило до подвоєння експозиції (AUC) езомепразолу. Одночасне застосування езомепразолу та комбінованого інгібітору CYP2C19 і CYP3A4 може призводити до зростання експозиції езомепразолу більш ніж удвічі. Інгібітор CYP2C19 та CYP3A4 вориконазол збільшував AUCτ омепразолу на 280 %. Корекція дози езомепразолу не завжди потрібна у таких ситуаціях. Однак вона може бути необхідною для пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки і у випадках, коли показано тривале лікування.

Лікарські засоби, що індукують активність CYP2C19 та/або CYP3A4

Препарати, здатні стимулювати CYP2C19 або CYP3А4, або обидва ці ферменти (такі як рифампіцин і звіробій), можуть знижувати концентрацію езомепразолу в сироватці крові шляхом посилення його метаболізму.

Діти

Дослідження лікарської взаємодії не проводили у дітей.

 

Особливості застосування.

У разі виникнення будь-яких тривожних симптомів (таких як, наприклад, значне непередбачене зниження маси тіла, періодичне блювання, дисфагія, гематемезис або мелена) та при підозрі на виразку шлунка або при її наявності слід виключити злоякісне захворювання, оскільки езомепразол може приховувати симптоми і затримувати встановлення діагнозу.

Шлунково-кишкові інфекції

Терапія інгібіторами протонної помпи може дещо збільшувати ризик шлунково-кишкових інфекцій, таких як інфекції, зумовлені Salmonella і Cаmpylobacter (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Всмоктування вітаміну В₁₂

Езомепразол, як і всі препарати, що блокують секрецію кислоти, може пригнічувати всмоктування вітаміну В₁₂ (ціанокобаламіну) в результаті гіпо- або ахлоргідрії. Це слід мати на увазі щодо пацієнтів зі зниженим запасом вітаміну В₁₂  в організмі або факторами ризику погіршеного його всмоктування при тривалій терапії.

Гіпомагніємія

Випадки тяжкої гипомагніємії відзначалися у пацієнтів, які застосовували інгібітори протонної помпи (ІПП), такі як езомепразол, протягом не менше трьох місяців, а в більшості випадків – протягом року. Гіпомагніємія може мати серйозні прояви, такі як втома, тетанія, делірій, судоми, запаморочення і шлуночкова аритмія, але їх розвиток може бути поступовим і залишатися непоміченим. У більшості пацієнтів з гіпомагніємією стан покращувався після замісної терапії магнієм та припинення застосування ІПП.

Пацієнтам, для яких передбачається тривалий курс лікування, або які приймають ІПП з дігоксином або препаратами, здатними спричиняти гіпомагніємію (наприклад, діуретики), доцільним може бути вимірювання рівня магнію перед початком терапії ІПП і періодично під час лікування.

Ризик виникнення переломів

Інгібітори протонної помпи, особливо при застосуванні у високих дозах і протягом тривалого періоду (> 1 року), можуть дещо підвищувати ризик перелому стегна, зап'ястка і хребта, переважно у пацієнтів літнього віку або з іншими факторами ризику. Результати оглядових досліджень свідчать, що інгібітори протонної помпи можуть підвищувати загальний ризик переломів на 10-40 %. Певною мірою це підвищення може бути зумовлено іншими факторами ризику. Пацієнтів, яким загрожує ризик остеопорозу, слід лікувати відповідно до чинних клінічних рекомендацій; також їм слід отримувати належну кількість вітаміну D і кальцію.

Підгострий червоний вовчак

Застосування інгібіторів протонної помпи пов'язують з дуже рідкісними випадками розвитку підгострого червоного вовчака. Якщо виникає ураження, особливо на ділянках, що піддаються впливу сонячного світла, і це супроводжується болем у суглобах, пацієнту необхідно негайно звернутися до лікаря, який розгляне необхідність відміни препарату. Виникнення підгострого червоного вовчака у пацієнтів під час попередньої терапії інгібіторами протонної помпи може підвищити ризик його розвитку й при застосуванні інших інгібіторів протонної помпи.

Комбінація з іншими лікарськими засобами

Не рекомендується застосовувати езомепразол одночасно з атазанавиром (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо застосування комбінації атазанавіру з інгібіторами протонної помпи вважається обов'язковим, рекомендується уважно спостерігати за пацієнтом і підвищити дозу атазанавіру до 400 мг у комбінації з 100 мг ритонавіру; дозу езомепразолу 20 мг перевищувати не слід.

Езомепразол – інгібітор CYP2C19. На початку та наприкінці терапії езомепразолом слід враховувати можливість взаємодії з препаратами, що метаболізуються CYP2C19. Відзначено взаємодію між клопідогрелем і омепразолом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Клінічна значущість цієї взаємодії точно не визначена. В якості запобіжного заходу не рекомендується одночасно застосовувати езомепразол і клопідогрель.

Тяжкі шкірні побічні реакції

У зв’язку з лікуванням езомепразолом дуже рідко повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції, такі як мультиформна еритема (МЕ), синдром Стівенса — Джонсона (ССД), токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), що можуть становити загрозу для життя або призвести до летального наслідку.

Пацієнтів потрібно поінформувати про ознаки та симптоми тяжких шкірних реакцій МЕ/ССД/ТЕН/DRESS-синдрому і про необхідність негайно звертатися по медичну допомогу у разі появи будь-яких симптомів цих реакцій.

У разі розвитку тяжких шкірних реакцій застосування езомепразолу слід негайно припинити, а за потреби — забезпечити додаткову медичну допомогу та ретельне спостереження.  

Не можна повторно призначати езомепразол пацієнтам із тяжкими шкірними реакціями МЕ/ССД/ТЕН/DRESS-синдромом.

Вплив на результати лабораторних аналізів

Підвищені рівні CgA можуть заважати діагностиці нейроендокринних пухлин. Щоб цього уникнути, слід тимчасово припинити застосування езомепразолу не менше ніж за п'ять днів до вимірювання рівня CgA. Якщо рівні CgA і гастрину не нормалізувалися після початкового вимірювання, слід провести повторні вимірювання через 14 днів після відміни лікування інгібіторами протонної помпи.

Допоміжні речовини

Цей препарат містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на флакон, тобто практично вільний від натрію (3,6 мг/0,156 ммоль на флакон).

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані щодо застосування езомепразолу у період вагітності обмежені. Дещо більша кількість даних епідеміологічних досліджень застосування рацемічної суміші омепразолу у період вагітності свідчить про відсутність ризику вроджених вад і фетотоксичного впливу. Дослідження на тваринах не виявили прямого або непрямого шкідливого впливу на ембріофетальний розвиток.

Дані досліджень рацемічної суміші омепразолу на тваринах не свідчать про наявність безпосереднього або непрямого шкідливого впливу на вагітність, пологи або післяпологовий розвиток.

Помірна кількість даних щодо вагітних жінок (від 300 до 1000 випадків вагітності) вказує на відсутність мальформативних ефектів або токсичного впливу езомепразолу на стан плода/здоров'я новонародженого.

Результати досліджень на тваринах свідчать про відсутність прямого або непрямого шкідливого впливу препарату на репродуктивну функцію за рахунок його токсичного впливу.

Призначати препарат вагітним жінкам слід з обережністю.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає езомепразол у грудне молоко. Досліджень з участю жінок, які годують груддю, не проводили.

Препарат не слід застосовувати у період годування груддю.

Репродуктивна функція

Результати досліджень рацемічної суміші омепразолу на тваринах вказують на відсутність впливу омепразолу на репродуктивну функцію при пероральному застосуванні.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Езомепразол проявляє мінімальний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Повідомляли про такі небажані реакції як запаморочення (нечасто) і нечіткість зору (нечасто) (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо такі розлади спостерігаються, пацієнтам не слід керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Інструкції з приготування відновленого розчину наведені у даному розділі нижче («Інструкції із застосування, використання та утилізації (у відповідних випадках)»).

ДОРОСЛІ

Дозування

Антисекреторна терапія у випадках, коли неможливо застосовувати пероральний шлях введення. Можна вводити препарат парентерально у дозі 20–40 мг один раз на добу. Доза для пацієнтів із рефлюксним езофагітом становить 40 мг один раз на добу. Доза для пацієнтів, які одержують симптоматичне лікування рефлюксної хвороби, становить 20 мг один раз на добу.

При лікуванні виразок шлунка, зумовлених застосуванням НПЗП, звичайна доза становить 20 мг один раз на добу. Для запобігання виразкам шлунка та дванадцятипалої кишки, зумовленим терапією НПЗП, пацієнтам групи ризику доза становить 20 мг один раз на добу.

Зазвичай лікування шляхом внутрішньовенного введення є короткотривалим, пацієнтів слід переводити на пероральне застосування лікарського засобу якомога швидше.

Короткотривале підтримання гемостазу та профілактика повторної кровотечі у пацієнтів після ендоскопічного лікування гострої кровотечі внаслідок виразки шлунка або дванадцятипалої кишки

Після терапевтичної ендоскопії гострої кровотечі виразок шлунка або дванадцятипалої кишки вводити 80 мг езомепразолу у вигляді болюсної інфузії тривалістю 30 хвилин, після чого продовжувати інфузію зі швидкістю 8 мг/годину впродовж 3 діб (72 годин).

Після парентерального лікування терапію слід продовжити пероральними препаратами, що пригнічують кислотну секрецію.

Спосіб застосування

Ін’єкції

Доза 40 мг: 5 мл відновленого розчину (8 мг/мл) вводити у вигляді внутрішньовенної ін’єкції тривалістю щонайменше 3 хвилини.

Доза 20 мг: 2,5 мл (½) відновленого розчину (8 мг/мл), вводити у вигляді внутрішньовенної ін’єкції тривалістю щонайменше 3 хвилини.

Невикористаний розчин утилізувати.

Інфузії

Доза 40 мг: відновлений розчин вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 10–30 хвилин.

Доза 20 мг: половину відновленого розчину вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 10–30 хвилин.

Невикористаний розчин утилізувати.

Болюсна доза 80 мг: відновлений розчин вводити у вигляді тривалої внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин.

Доза 8 мг/год: відновлений розчин вводити у вигляді тривалої внутрішньовенної інфузії протягом 71,5 години (розрахована швидкість інфузії 8 мг/годину; термін придатності відновленого розчину вказаний у розділі «Термін придатності»).

Пацієнти особливих груп

Порушення функції нирок

Для пацієнтів із порушенням функції нирок корекція дози не є необхідною. Оскільки досвід застосування препарату пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю обмежений, таких пацієнтів слід лікувати з обережністю (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

ГЕРХ: пацієнтам із легкими або помірними порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна. Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки не слід перевищувати максимальну дозу езомепразолу 20 мг (див. розділ «Фармакокінетика»).

Виразки, що кровоточать: пацієнтам із легкими або помірними порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна; пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки після введення початкової болюсної дози препарату 80 мг з подальшим продовженням інфузії зі швидкістю 4 мг/год протягом 71,5 години може бути достатнім (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна.

 

ДІТИ

Дозування

Діти віком 1–18 років

Як засіб для пригнічення шлункової секреції у разі, коли пероральний прийом препарату неможливий

Пацієнтам, які не можуть приймати препарат перорально, в рамках періоду повного лікування ГЕРХ можна вводити препарат парентерально один раз на добу (дози вказано у таблиці).

Зазвичай лікування шляхом внутрішньовенного введення має тривати недовго і пацієнтів слід переводити на пероральний прийом лікарського засобу якомога швидше.

 

Рекомендовані дози езомепразолу для внутрішньовенного введення дітям

Вікова група	Ерозивний рефлюксний езофагіт	Симптоматичне лікування ГЕРХ
1–11 років	Маса тіла <20 кг: 10 мг один раз на добу Маса тіла ≥20 кг: 10 або 20 мг один раз на добу	10 мг один раз на добу
12–18 років	40 мг один раз добу	20 мг один раз на добу

 

Спосіб застосування

Ін’єкції

Доза 40 мг: 5 мл відновленого розчину (8 мг/мл) вводити у вигляді внутрішньовенної ін’єкції тривалістю щонайменше 3 хвилини.

Доза 20 мг: 2,5 мл (½) відновленого розчину (8 мг/мл) вводити у вигляді внутрішньовенної ін’єкції тривалістю щонайменше 3 хвилини.

Доза 10 мг: 1,25 мл (¼) відновленого розчину (8 мг/мл) вводити у вигляді внутрішньовенної ін’єкції тривалістю щонайменше 3 хвилини.

Невикористаний розчин утилізувати.

Інфузії

Доза 40 мг: відновлений розчин вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 10–30 хвилин.

Доза 20 мг: половину відновленого розчину вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 10–30 хвилин.

Доза 10 мг: чверть відновленого розчину вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 10–30 хвилин.

Невикористаний розчин утилізувати.

Інструкції із застосування, використання та утилізації (у відповідних випадках)

Перед застосуванням відновлений розчин слід візуально оглянути на наявність часток та зміни забарвлення. Слід використовувати лише прозорий розчин. Розчин призначений лише для одноразового застосування.

Якщо весь відновлений вміст флакона не потрібен, невикористаний розчин слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Приготування розчинів

Розчин для ін’єкцій

Готувати розчин для ін’єкції (8 мг/мл), розчиняючи вміст флакона (40 мг езомепразолу) у 5 мл 0,9 % натрію хлориду для внутрішньовенного застосування.

Відновлений розчин для ін’єкцій повинен бути прозорим та безбарвним або трохи жовтуватого кольору.

Розчин для інфузій 40 мг

Готувати розчин для інфузій, розчиняючи вміст одного флакона (40 мг езомепразолу) у 100 мл 0,9 % хлориду натрію для внутрішньовенного застосування.

Розчин для інфузій 80 мг

Готувати розчин для інфузій, розчиняючи вміст двох флаконів (80 мг езомепразолу) у 100 мл 0,9 % хлориду натрію для внутрішньовенного застосування.

Відновлений розчин для ін’єкцій повинен бути прозорим та безбарвним або трохи жовтуватого кольору.

 

Діти.

Препарат застосовувати дітям віком від 1 року у якості засобу для антисекреторної терапії у випадках, коли пероральний прийом препарату неможливий.

 

Передозування.

Інформація щодо передозування на даний час дуже обмежена. Симптомами, що виникали внаслідок пероральному прийому дози езомепразолу 280 мг, були прояви з боку шлунково-кишкового тракту та слабкість. Разовий пероральний прийом 80 мг езомепразолу та внутрішньовенне введення 308 мг езомепразолу протягом 24 годин наслідків не спричиняли. Специфічний антидот невідомий. Езомепразол значним чином зв’язується з білками плазми крові і тому погано виводиться за допомогою діалізу.

Як і у разі будь-якого передозування, у випадку передозування езомепразолу слід надати симптоматичне лікування та вжити загальних підтримуючих заходів.

 

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Серед побічних ефектів, які найчастіше виникали у клінічних дослідженнях (а також у період післяреєстраційного застосування) езомепразолу, відзначаються головний біль, біль у животі, діарея і нудота. Крім того, профіль безпеки езомепразолу є однаковим для різних лікарських форм, показань для застосування, вікових груп і популяцій пацієнтів. Дозозалежних небажаних реакцій виявлено не було.

У таблиці наведено побічні реакції, які розділені на групи у відповідності з термінологією MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activitie) із зазначенням частоти появи: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000), частота невідома (частота виникнення не може бути встановлена на підставі наявних даних).

 

Класи систем органів	Частота	Побічні реакції
З боку кровоносної та лімфатичної систем	Рідко	Лейкопенія, тромбоцитопенія
	Дуже рідко	Агранулоцитоз, панцитопенія
З боку імунної системи	Рідко	Реакції гіперчутливості, такі як гарячка, ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції/шок
Збоку метаболізму та харчування	Нечасто	Периферичний набряк
	Рідко	Гіпонатріємія
	Частота невідома	Гіпомагніємія. Тяжка форма гіпомагніємії може корелювати з гіпокальціємією. Гіпомагніємія також може бути пов’язана з гіпокаліємією.
Психічні розлади	Нечасто	Безсоння
	Рідко	Збудженість, сплутаність свідомості, депресія
	Дуже рідко	Агресія, галюцинації
З боку нервової системи	Часто	Головний біль
	Нечасто	Запаморочення, парестезії, сонливість
	Рідко	Порушення смаку
З боку органів зору	Нечасто	Нечіткість зору
З боку органів слуху та рівноваги	Нечасто	Вертиго
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Рідко	Бронхоспазм
З боку травної системи	Часто	Біль у животі, запор, діарея, метеоризм, нудота/блювання, залозисті поліпи дна шлунка (доброякісні)
	Нечасто	Сухість у роті
	Рідко	Стоматит, шлунково-кишковий кандидоз
	Частота невідома	Мікроскопічний коліт
З боку печінки та жовчовивідних шляхів	Нечасто	Підвищення рівнів печінкових ферментів
	Рідко	Гепатит, с жовтяницею або без
	Дуже рідко	Печінкова недостатність, енцефалопатія у пацієнтів із попередньо наявною хворобою печінки
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Часто	Реакції у місці введення*
	Нечасто	Дерматит, свербіж, висип, кропив’янка
	Рідко	Алопеція, світлочутливість
	Дуже рідко	Мультиформна еритема, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром)
	Частота невідома	Підгострий шкіряний червоний вовчак (див. розділ «Особливості застосування»)
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини	Нечасто	Перелом стегна, зап’ястка або хребта (див. розділ «Особливості застосування»)
	Рідко	Артралгія, міалгія
	Дуже рідко	М’язова слабкість
З боку нирок на сечовидільної системи	Дуже рідко	Інтерстиціальний нефрит (у деяких пацієнтів одночасно повідомляли про ниркову недостатність)
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Дуже рідко	Гінекомастія
Загальні порушення та реакції у місці введення	Рідко	Нездужання, посилене потовиділення

* Реакції у місці введення спостерігалися переважно в дослідженні із застосуванням високих доз протягом 3 діб (72 годин).

 

Необоротні порушення зору відзначалися рідко у критичних пацієнтів, які отримували омепразол (рацемат) у вигляді ін'єкції, особливо у високих дозах, однак причинно-наслідковий зв'язок не встановлений.

Педіатрична популяція

Рандомізоване відкрите міжнародне дослідження було проведено з метою оцінки фармакокінетики багаторазового внутрішньовенного застосування езомепразолу протягом 4 діб при введенні один раз на добу дітям віком від 0 до 18 років (див. розділ «Фармакокінетика»). Всього в дослідження безпеки були включені 57 пацієнтів (серед них 8 дітей віком 1-5 років). Отримані дані узгоджуються з відомим профілем безпеки езомепразолу і нових загроз безпеці пацієнтів виявлено не було.

Повідомлення про побічні реакції

Після виходу лікарського засобу на ринок важливо повідомляти про побічні реакції, які виникають при його застосуванні. Це дозволяє здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користь-ризик застосування лікарського засобу. Лікарям і фармацевтам слід повідомляти про будь-які побічні реакції.

 

Термін придатності. 1,5 року.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Відновлений розчин з точки зору мікробіологічних характеристик слід використати негайно.

 

Упаковка.

По 1 або 10 флаконів з порошком у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Стерил-Джен Лайф Сайєнсиз (П) Лтд.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

№ 45, Мангалам Мейн Роуд, Вілліанур Комм’юн, Пудучеррі, 605110, Індія.