СУНІТИНІБ-МІЛІ- 37,5

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

СУНІТИНІБ-МІЛІ-12,5

СУНІТИНІБ-МІЛІ-25

СУНІТИНІБ-МІЛІ-37,5

СУНІТИНІБ-МІЛІ-50

 

(SUNITINIB-MILI-12,5

SUNITINIB-MILI-25

SUNITINIB-MILI-37,5

SUNITINIB-MILI-50)

 

Склад:

діюча речовина: сунітиніб;

1 капсула містить сунітинібу малат, еквівалентний сунітинібу 12,5 мг або 25 мг, або 37,5 мг, або 50 мг;

допоміжні речовини: вміст капсули: маніт (E 421), натрію кроскармелоза, повідон K-25, магнію стеарат, вода очищена;

склад капсули: желатин; для капсул по 12,5 мг — титану діоксид (E  171), заліза оксид червоний (Е 172), вода очищена; для капсул по 25 мг та по 50 мг — титану діоксид (Е 171), заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), вода очищена; для капсул по 37,5 мг — титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), вода очищена.

 

Лікарська форма. Капсули тверді желатинові.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 12,5 мг: тверді желатинові капсули з помаранчевою непрозорою кришечкою і тілом, з написом білим чорнилом «SML» на кришечці, і «20» — на тілі, що містять гранульований порошок помаранчевого кольору;

капсули по 25 мг: тверді желатинові капсули з карамельною непрозорою кришечкою і помаранчевим непрозорим тілом, з написом білим чорнилом «SML» на кришечці, і «21» — на тілі, що містять гранульований порошок помаранчевого кольору;

капсули по 37,5 мг: тверді желатинові капсули з жовтою непрозорою кришечкою і тілом, з написом білим чорнилом «SML» на кришечці, і «22» — на тілі, що містять гранульований порошок помаранчевого кольору;

капсули по 50 мг: тверді желатинові капсули з карамельною непрозорою кришечкою і тілом, з написом білим чорнилом «SML» на кришечці, і «23» — на тілі, що містять гранульований порошок помаранчевого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інші інгібітори протеїнкінази.

Код АТХ L01Е X01.

 

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Сунітиніб — це невелика молекула, що інгібує множинні рецепторні тирозинкінази (РТК), деякі з яких пов’язані з ростом пухлин, патологічним ангіогенезом і метастатичним прогресуванням раку. Сунітиніб оцінювали за його інгібіторною активністю щодо різних кіназ (> 80 кіназ) і визначали як тромбоцитарний інгібітор рецепторів фактора росту (PDGFRα і PDGFRβ), рецепторів фактора росту судинного ендотелію (VEGFR1, VEGFR2 і VEGFR3), рецептора фактора стовбурових клітин (KIT), Fms-подібної тирозинкінази-3 (FLT3), рецептора колонієстимулювального фактора типу 1 (CSF-1R) та рецептора нейротрофічного фактора гліальної клітинної лінії (RET). Інгібування активності цих РТК сунітинібом було продемонстровано в біохімічних і клітинних аналізах, а інгібування функції — в аналізі проліферації клітин. Основний метаболіт демонструє аналогічну ефективність у порівнянні з сунітинібом у біохімічних і клітинних аналізах.

Сунітиніб інгібував фосфорилювання багатьох РТК (PDGFRb, VEGFR2, KIT) у пухлинних ксенотрансплантатах, що експресують цілі РТК in vivo, та демонстрував інгібування росту пухлини або регресії пухлини та/або інгібував метастази в деяких експериментальних моделях раку. Сунітиніб продемонстрував властивість інгібувати ріст клітин пухлини, що експресують нерегульовані цільові РТК (PDGFR, RET або KIT) in vitro, та інгібувати PDGFRb- і VEGFR2-залежний ангіогенез пухлини in vivo.

 

Фармакокінетика.

Фармакокінетика сунітинібу та малату сунітинібу була оцінена у здорових осіб та у пацієнтів із солідними пухлинами.

Максимальна концентрація сунітинібу в плазмі крові (C_max) в цілому спостерігається протягом 6–12 годин (час до максимальної концентрації в плазмі крові [T_max]) після перорального застосування. Харчування не впливає на біодоступність сунітинібу.

Препарат можна приймати незалежно від прийому їжі.

Зв’язування сунітинібу та його первинного активного метаболіту з білком плазми крові людини in vitro становило 95 % та 90 %, відповідно, без концентраційної залежності в межах 100–4000 нг/мл. Очевидний об’єм розподілу (Vd/F) сунітинібу становив 2230 л. У діапазоні дозування 25–100 мг AUC і Cmax збільшуються пропорційно дозі (від 0,5 до 2 разів більші, ніж відповідні показники у разі застосування затвердженої рекомендованої добової дози 50 мг).

Сунітиніб метаболізується насамперед CYP3A4 до первинного активного метаболіту, який потім метаболізується CYP3A4. Первинний активний метаболіт становить від 23 % до 37 % від загальної експозиції.

Виведення здійснюється насамперед з фекаліями. У мас-балансовому дослідженні в людини [¹⁴C] сунітинібу 61 % дози був виведений із фекаліями, а виведення нирками становило 16 % від введеної дози. Сунітиніб та його первинний активний метаболіт були основними сполуками, виявленими в плазмі крові, сечі та фекаліях, що становили 91,5 %, 86,4 % та 73,8 % радіоактивності в об’єднаних зразках відповідно. Другорядні метаболіти були виявлені в сечі та фекаліях, але, як правило, не в плазмі крові. Загальний пероральний кліренс (C/F) коливався від 34 до 62 л/год, а міжіндивідуальні коливання становили 40 %.

Після прийому пероральної дози у здорових добровольців кінцевий період напіввиведення сунітинібу та його первинного активного метаболіту становить приблизно 40–60 годин та 80–110 годин відповідно.

При повторному щоденному прийомі сунітинібу спостерігалося 3–4-кратне накопичення, тоді як основний метаболіт накопичується 7–10-кратно. Рівноважні концентрації сунітинібу та його первинного активного метаболіту досягаються протягом 10–14 днів. Станом на день 14 комбінована концентрація в плазмі сунітинібу та його активного метаболіту коливалася від 62,9 до 101 нг/мл. Жодних суттєвих змін у фармакокінетиці сунітинібу або первинного активного метаболіту не спостерігалося при повторному щоденному прийомі або при повторних циклах у схемах дозування.

Фармакокінетика була схожою у здорових добровольців та у популяцій пацієнтів із солідними пухлинами, які брали участь у дослідженні, у тому числі пацієнтів із ГІСП (гастроінтестинальна стромальна пухлина) і НКК (нирковоклітинна карцинома).

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів.

Популяційний фармакокінетичний аналіз демографічних даних вказує на відсутність клінічно значущого впливу віку, маси тіла, кліренсу креатиніну, раси, статі чи бала за шкалою Східної об’єднаної групи онкологів (ECOG) на фармакокінетику лікарського засобу Сунітиніб-Мілі або первинного активного метаболіту.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці сунітинібу або його активного метаболіту у пацієнтів з легкою (CLcr 50 – 80 мл/хв), середньою (CLcr 30 - 50 мл/хв) або тяжкою (CLcr < 30 мл/хв) нирковою недостатністю, які не перебували на діалізі, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (CLcr > 80 мл/хв) не передбачалось і не спостерігалось. Незважаючи на те, що сунітиніб та його первиний метаболіт не виводився за допомогою гемодіалізу, загальна системна експозиція сунітинібу на 47 % нижча у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН) при гемодіалізі порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Печінкова недостатність.

Сунітиніб та його первинний метаболіт переважно метаболізуються печінкою. Системні експозиції після одноразової дози сунітинібу були подібними у пацієнтів з легкою (клас A за класифікацією Чайлда —П’ю) або помірною (клас В за класифікацією Чайлда — П’ю) печінковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Застосування сунітинібу хворим із тяжким (клас C за класифікацією Чайлда — П’ю) порушенням функції печінки не досліджувалось.

Електрофізіологія серця.

Сунітиніб-Мілі може викликати дозозалежне подовження інтервалу QT, що може призвести до підвищення ризику шлуночкових аритмій, включаючи пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» (див. розд. «Особливості застосування»).

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Гастроінтестинальна стромальна пухлина (ГІСП).

Сунітиніб-Мілі показаний для лікування гастроінтестинальної стромальної пухлини після прогресування захворювання або при непереносимості іматинібу мезилату.

Прогресуюча нирковоклітинна карцинома (НКК).

Сунітиніб-Мілі показаний для лікування прогресуючої нирковоклітинної карциноми.

Ад’ювантна терапія нирковоклітинної карциноми (НКК).

Сунітиніб-Мілі показаний для ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів із високим ризиком рецидивуючої НКК після нефректомії.

Прогресуючі нейроендокринні пухлини підшлункової залози (НППЗ).

Сунітиніб-Мілі показаний для лікування прогресуючих, добре диференційованих нейроендокринних пухлин підшлункової залози у пацієнтів з неоперабельним, місцево розповсюдженим або метастатичним захворюванням.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до сунітинібу малату або будь-якого з компонентів лікарського засобу.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Сильні інгібітори CYP3A4.

Сильні інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол, можуть підвищувати концентрацію сунітинібу в плазмі. Рекомендується вибір альтернативного супутнього препарату з відсутнім або мінімальним потенціалом інгібування ферментів. Одночасне застосування лікарського засобу Сунітиніб-Мілі із сильним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом призводило до збільшення на 49 % та 51 % комбінованих (сунітиніб + первинний активний метаболіт) значень C_max та AUC_0-¥ відповідно після однократного прийому лікарського засобу Сунітиніб-Мілі у здорових добровольців. Одночасне застосування лікарського засобу Сунітиніб-Мілі разом із сильними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин, ритонавір) може збільшити концентрацію сунітинібу. Сік грейпфрута також може збільшити концентрацію сунітинібу в плазмі. Зниження дози лікарського засобу Сунітиніб-Мілі слід враховувати, коли його необхідно застосувати разом із сильними інгібіторами CYP3A4 (див. розд. «Спосіб застосування та дози»).

Сильні індуктори CYP3A4.

Індуктори CYP3A4, такі як рифампін, можуть знижувати концентрацію сунітинібу в плазмі. Рекомендується вибір альтернативного супутнього препарату з відсутнім або мінімальним потенціалом індукування ферментів. Одночасне застосування одноразової дози сунітинібу разом із сильним індуктором CYP3A4 рифампіном у здорових добровольців призводило до зменшення на 23 % та 46 % комбінованих (сунітиніб + первинний активний метаболіт) значень C_max та AUC_0-∞ відповідно після одноразової дози сунітинібу у здорових добровольців. Одночасне застосування сунітинібу разом із індукторами CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал, препарати звіробою) може знизити концентрацію сунітинібу. Збільшення дози лікарського засобу Сунітиніб-Мілі слід розглядати, коли його необхідно застосовувати разом із індукторами CYP3A4 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дослідження in vitro інгібіції і стимуляції CYP.

Дослідження in vitro показали, що сунітиніб не індукує та не інгібує основні ферменти CYP. Дослідження in vitro в мікросомах печінки та гепатоцитах активності ізоформ CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 та CYP4A9/11 показали, що сунітиніб і його первинний активний метаболіт не мають жодних клінічно значущих лікарських взаємодій із препаратами, які можуть бути метаболізовані цими ферментами.

Препарати, які подовжують інтервал QT.

Сунітиніб може подовжувати інтервал QT. У пацієнтів, які потребують лікування препаратами, що подовжують інтервал QT, слід частіше контролювати інтервал QT за допомогою ЕКГ.

 

Особливості застосування.

Гепатотоксичність.

Сунітиніб-Мілі може викликати тяжку гепатотоксичність, що призводить до печінкової недостатності або летального наслідку. Із загальної когорти вивчення безпеки у < 1 % пацієнтів спостерігалась печінкова недостатність у клінічних дослідженнях. До печінкової недостатності належать жовтяниця, підвищення рівня трансаміназ і/або гіпербілірубінемія у поєднанні з енцефалопатією, коагулопатією та/або нирковою недостатністю. Слід контролювати показники функції печінки (аланінамінотрансфераза (АЛТ), аспартатамінотрансфераза (АСТ) та білірубін) на початку лікування, протягом кожного циклу лікування та відповідно до клінічних показань. Слід перервати застосування лікарського засобу Сунітиніб-Мілі при гепатотоксичності ступеня 3 або 4 до нормалізації стану. Потрібно припинити застосування лікарського засобу Сунітиніб-Мілі пацієнтам, у яких не відбулось нормалізації стану при гепатотоксичності ступеня 3 або 4, пацієнтам, у яких спостерігаються серйозні зміни в аналізах функції печінки, та пацієнтам, які мають інші ознаки і симптоми печінкової недостатності.

Безпеку застосування препарату пацієнтам з рівнем АЛТ або АСТ, що у > 2,5 раза перевищує верхню межу норми (ВМН), або з рівнем, що перевищує ВМН > 5 разів за наявності метастаз у печінку, не встановлено.

Панкреатит.

У пацієнтів із різними солідними пухлинами, що приймали сунітиніб, спостерігали підвищення активності ліпази та амілази в сироватці крові. Підвищення активності ліпази було тимчасовим та зазвичай не супроводжувалося симптомами панкреатиту у осіб з різними солідними пухлинами (див. розділ «Побічні реакції»).

Повідомляли про серйозні явища з боку підшлункової залози, деякі з них призводили до летального наслідку. За наявності симптомів панкреатиту пацієнтам слід відмінити сунітиніб і розпочати відповідну підтримувальну терапію.

Серцево-судинні захворювання.

Повідомлялося про випадки серцево-судинних захворювань, включаючи серцеву недостатність, кардіоміопатію, ішемію міокарда та інфаркт міокарда, деякі з яких були летальними.

Із загальної когорти вивчення безпеки у 3 % пацієнтів спостерігалася серцева недостатність; у 71 % пацієнтів із серцевою недостатністю повідомлялося про видужання. Летальна серцева недостатність спостерігалась у < 1 % пацієнтів.

У дослідженні ад’ювантної терапії НКК у 11 пацієнтів спостерігалося зниження фракції викиду ступеня 2 (фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) становить 40–50 %, зниження на 10–19 % порівняно з початковим рівнем). У жодного з пацієнтів не спостерігалося зниження фракції викиду ступеня 3–4. Фракції викиду у трьох з цих одинадцяти пацієнтів не повернулися до ≥ 50 % або до початкового рівня на момент останнього вимірювання. У жодного пацієнта, який отримував сунітиніб, не було діагностовано застійної серцевої недостатності (ЗСН).

Пацієнти, в яких протягом 12 місяців до застосування сунітинібу спостерігалися серцеві захворювання, такі як інфаркт міокарда (включаючи серйозну/нестабільну стенокардію), шунтування коронарних/периферичних артерій, симптоматична ЗСН, гостре порушення мозкового кровообігу або транзиторний ішемічний напад або тромбоемболія легеневої артерії, були виключені з клінічних досліджень сунітинібу. Пацієнти, яким застосовували антрациклін або променеву терапію серця в анамнезі, також були виключені з деяких досліджень. Невідомо, чи можуть пацієнти з цими супутніми захворюваннями зазнавати підвищеного ризику розвитку дисфункції лівого шлуночка.

Необхідно розглянути можливість моніторингу ФВЛШ на початку лікування та періодично надалі за клінічними показаннями. Ретельно стежити за наявністю у пацієнтів клінічних ознак та симптомів ЗСН. Слід припинити застосування лікарського засобу Сунітиніб-Мілі пацієнтам, у яких спостерігаються клінічні прояви ЗСН. Необхідно перервати застосування препарату і/або зменшити дозу пацієнтам без клінічних ознак ЗСН, у яких фракція викиду більше ніж на 20 %, але менше ніж на 50 % нижча від початкового рівня або нижча нижньої межі норми, якщо вихідне значення фракції викиду не отримано.

Подовження інтервалу QT та пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует».

Сунітиніб-Мілі може викликати дозозалежне подовження інтервалу QT, що може призвести до підвищення ризику шлуночкових аритмій, включаючи пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует». Пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует» спостерігалась у < 0,1 % пацієнтів.

Слід контролювати стан пацієнтів, у яких підвищений ризик подовження інтервалу QT, включаючи пацієнтів із наявністю в анамнезі подовження інтервалу QT, пацієнтів, які приймають антиаритмічні препарати, або пацієнтів із відповідною попередньою серцевою недостатністю, брадикардією або порушеннями електролітного балансу. Слід розглянути можливість періодичного контролю електрокардіограм і електролітів (наприклад, магній, калій) протягом лікування сунітинібом. Частіше контролювати інтервал QT при одночасному застосуванні сунітинібу із сильними інгібіторами CYP3A4 або препаратами, які мають відомий ефект подовження інтервалу QT. Розглянути можливість зменшення дози лікарського засобу Сунітиніб-Мілі (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Артеріальна гіпертензія.

Із загальної когорти вивчення безпеки у 29% пацієнтів спостерігалась артеріальна гіпертензія. У 7 % пацієнтів спостерігалася гіпертензія ступеня 3, а у 0,2 % — гіпертензія ступеня 4.

Слід контролювати артеріальний тиск на початку лікування та надалі за клінічними показаннями. У разі необхідності розпочати та/або скоригувати антигіпертензивну терапію. У разі гіпертензії рекомендується призупинити застосування лікарського засобу Сунітиніб-Мілі, доки гіпертензія не буде контрольованою.

Гіперчутливість / ангіоневротичний набряк.

Якщо у результаті підвищеної чутливості виникає ангіоневротичний набряк, лікування сунітинібом потрібно перервати і надати пацієнту стандартну медичну допомогу (див. розділ «Побічні реакції»).

Судомні напади.

У клінічних дослідженнях сунітинібу та в період післяреєстраційного застосування були отримані повідомлення про судомні напади. Пацієнти, які мають судомні напади і симптоми синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії, такі як артеріальна гіпертензія, головний біль, зниження активності, порушення функції мислення, втрата зору, включаючи коркову сліпоту, потребують контролю та медичної терапії, включаючи і контроль за гіпертензією. Рекомендується тимчасове припинення застосування сунітинібу; після купірування нападу, за рішенням лікаря, лікування сунітинібом можна поновити (див. розділ «Побічні реакції»).

Геморагічні прояви та перфорація внутрішніх органів.

Геморагічні прояви, деякі з яких були летальними, включали кровотечі ШКТ, дихальних шляхів, пухлин, сечовивідних шляхів та мозкові крововиливи. Із загальної когорти вивчення безпеки у 30% пацієнтів спостерігалися геморагічні прояви, включаючи прояви ступеня 3 або 4 у 4,2 % пацієнтів. Найчастішою геморагічною побічною реакцією була носова кровотеча, а шлунково-кишкові кровотечі були найпоширенішим проявом ступеня ≥ 3.

У пацієнтів, які отримували сунітиніб, спостерігалися кровотечі, пов’язані з пухлиною. Ці події можуть виникати раптово, а у разі наявності легеневих пухлин можуть проявлятися як тяжке і небезпечне для життя кровохаркання або легеневий крововилив. У клінічних випробуваннях спостерігались легеневі кровотечі, деякі з них були летальними; вони спостерігались у пацієнтів, які отримували сунітиніб при метастатичній НКК, ГІСП і метастатичному ракові легенів. Сунітиніб-Мілі не затверджений для застосування пацієнтам із раком легенів.

У пацієнтів із інтраабдомінальними злоякісними утвореннями, які отримували сунітиніб, було зареєстровано серйозні, іноді летальні шлунково-кишкові ускладнення, включаючи шлунково-кишкову перфорацію.

Слід включити серію клінічних аналізів крові та фізикальних оглядів в клінічну оцінку випадків кровотечі.

Синдром лізису пухлини (СЛП).

Випадки СЛП, іноді летальні, спостерігалися у клінічних випробуваннях та під час післяреєстраційного застосування, переважно в пацієнтів із НКК або ГІСП. Загалом ризик СЛП існує для пацієнтів, які мають високе пухлинне навантаження до початку лікування. Слід контролювати стан таких пацієнтів щодо СЛП і проводити відповідне лікування.

Аневризми та артеріальна диссекція.

Застосування інгібіторів шляху судинного ендотеліального фактора росту пацієнтам з гіпертонією або без неї може сприяти формуванню аневризм та/або артериальних дисекцій. Перед початком прийому сунітинібу слід ретельно розглянути цей ризик у пацієнтів з такими факторами ризику, як гіпертонія або аневризма в анамнезі.

Тромботична мікроангіопатія.

Тромботична мікроангіопатія (ТМА), включаючи тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру та гемолітичний уремічний синдром, що іноді призводила до ниркової недостатності або летального наслідку, спостерігалася в клінічних дослідженнях та в постреєстраційний період застосування сунітинібу як монотерапії та у комбінації з бевацизумабом. Сунітиніб-Мілі не схвалений для застосування в комбінації з бевацизумабом. Слід припинити застосування лікарського засобу Сунітиніб-Мілі пацієнтам, у яких розвинулася ТМА. Спостерігалося зникнення ефектів ТМА після припинення застосування сунітинібу.

Протеїнурія.

Спостерігалася протеїнурія та нефротичний синдром. Деякі із цих випадків призводили до ниркової недостатності та летальних наслідків. Слід спостерігати за станом пацієнтів щодо розвитку або погіршення протеїнурії. Слід проводити вихідний і періодичний аналіз сечі під час лікування з подальшим вимірюванням рівня білка в добовій сечі відповідно до клінічних показань. Слід перервати застосування лікарського засобу Сунітиніб-Мілі і зменшити дозу при досягненні рівня білка в добовій сечі 3 г або більше. Слід припинити застосування лікарського засобу Сунітиніб-Мілі пацієнтам із нефротичним синдромом або повторними епізодами рівня білка в добовій сечі 3 г або більше, незважаючи на зниження дози. Безпека продовження терапії сунітинібом для пацієнтів із помірною та тяжкою протеїнурією не оцінювалася.

Шкірна токсичність.

Були повідомлення про серйозні шкірні побічні реакції, включаючи мультиформну еритему (МЕ), синдром Стівенса—Джонсона (ССД) та токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), деякі з них були летальними. У разі появи симптомів МЕ, ССД або ТЕН застосування сунітинібу слід припинити. Некротичний фасциїт, у тому числі летальні випадки, був зареєстрований у пацієнтів, які отримували сунітиніб, включаючи ділянку промежини та формування фістул. Слід припинити застосування лікарського засобу Сунітиніб-Мілі пацієнтам, у яких розвивається некротичний фасциїт.

Синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії.

Повідомлялось про випадки синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії у < 1 % пацієнтів, деякі з яких були летальними. У пацієнтів може спостерігатись гіпертонія, головний біль, зниження активності, порушення мислення та втрата зору, включаючи коркову сліпоту. Для підтвердження діагнозу необхідне проведення магнітно-резонансної томографії. Необхідно призупинити застосування лікарського засобу Сунітиніб-Мілі до купірування стану. Безпека повторного застосування сунітинібу пацієнтам з синдромом оборотної задньої лейкоенцефалопатії невідома.

Дисфункція щитовидної залози.

Випадки гіпертиреозу, інколи з подальшим гіпотиреозом, були зареєстровані в клінічних випробуваннях і після реєстрації сунітинібу.

Слід контролювати функцію щитовидної залози на початку лікування, періодично під час лікування та за клінічними показаннями. Необхідно ретельно стежити за станом усіх пацієнтів на наявність симптомів дисфункції щитовидної залози, включаючи гіпотиреоз, гіпертиреоз і тиреоїдит, протягом лікування лікарським засобом Сунітиніб-Мілі. У разі необхідності розпочинати та/або коригувати терапію при дисфункції щитовидної залози.

Гіпоглікемія.

Сунітиніб-Мілі може викликати симптоматичну гіпоглікемію, яка може призвести до втрати свідомості або вимагати госпіталізації. Гіпоглікемія виникала у клінічних дослідженнях у 2 % пацієнтів, які отримували сунітиніб для лікування поширених НКК і ГІСП, і приблизно у 10 % пацієнтів, які отримували сунітиніб для лікування НППЗ. У разі отримання сунітинібу при НППЗ у всіх пацієнтів із гіпоглікемією аномалій у гомеостазі глюкози не спостерігалось. Зниження рівня глюкози в крові може бути більшим у пацієнтів із цукровим діабетом. Слід перевіряти рівень глюкози в крові на початку лікування, регулярно під час лікування, за клінічними показаннями і після припинення застосування лікарського засобу Сунітиніб-Мілі. Пацієнтам із цукровим діабетом слід оцінити необхідність коригування антидіабетичної терапії для мінімізації ризику гіпоглікемії.

Остеонекроз щелепи

Остеонекроз щелепи (ОНЩ) спостерігався у пацієнтів, які отримували сунітиніб. Одночасний вплив інших факторів ризику, таких як застосування бісфосфонатів або стоматологічні захворювання/ інвазивні стоматологічні процедури, може збільшити ризик ОНЩ. Слід проводити огляд ротової порожнини перед початком лікування лікарським засобом Сунітиніб-Мілі та періодично під час терапії. Пацієнтам необхідно надати рекомендації стосовно належної гігієни ротової порожнини. Призупинити, якщо це можливо, лікування лікарським засобом Сунітиніб-Мілі принаймні за 3 тижні до запланованої стоматологічної операції або інвазивних стоматологічних процедур. Припинити лікування лікарським засобом Сунітиніб-Мілі у разі розвитку ОНЩ до його повного загоєння.

Погіршення загоєння ран.

У пацієнтів, які отримували лікування сунітинібом, спостерігалось погіршення загоєння ран (див. розділ «Побічні реакції»). Перед плановим хірургічним втручанням слід принаймні за 3 тижні призупинити терапію лікарським засобом Сунітиніб-Мілі. Не слід застосовувати препарат принаймні протягом 2 тижнів після великого хірургічного втручання та до адекватного загоєння рани. Безпека відновлення лікування сунітинібом після усунення ускладнень загоєння рани встановлена не була.

Ембріофетальна токсичність.

З огляду на результати досліджень на тваринах і механізму дії, Сунітиніб-Мілі може спричинити шкоду плоду при застосуванні вагітним жінкам. Введення сунітинібу вагітним самицям щурів і кролів протягом періоду органогенезу призвело до тератогенності, приблизно в 5,5 та 0,3 раза відповідно більшої порівнняно з такою при комбінованій системній експозиції [комбінована площа під кривою (AUC) сунітинібу та його активного метаболіту] у пацієнтів, які застосовували рекомендовану добову дозу (РДД) 50 мг.

Слід попередити вагітних жінок про потенційний ризик для плода. Слід рекомендувати жінкам репродуктивного віку застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування лікарським засобом Сунітиніб-Мілі і протягом 4 тижнів після останньої дози (див. розділ «Застосування у період вагітності та годування груддю»).

Застосування дітям.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Сунітиніб-Мілі у дітей не встановлені.

Застосування пацієнтам літнього віку.

Із 825 пацієнтів із ГІСП або метастатичною НКК, які отримували сунітиніб у клінічних дослідженнях, вік 277 (34 %) становив від 65 років. У дослідженні НППЗ 22 пацієнтам (27 %), які отримували сунітиніб, було 65 років і більше. Жодних загальних відмінностей у безпеці та ефективності між цими пацієнтами та пацієнтами молодшого віку не спостерігалося. Серед 158 пацієнтів, яким було не менше 65 років, які отримували сунітиніб/плацебо як ад’ювантну терапію НКК, 50 пацієнтів (16 %) були віком 65 років і старші. Співвідношення ризиків для виживаності без ознак захворювання становило 0,59 (95 % ДІ: 0,36, 0,95). Серед пацієнтів віком від 65 років, які отримували сунітиніб/плацебо як ад’ювантну терапію НКК, у 50 пацієнтів (16 %) групи сунітинібу спостерігалася побічна реакція 3–4 ступеня у порівнянні з 15 пацієнтами (5 %) у групі плацебо.

Печінкова недостатність.

При застосуванні лікарського засобу Сунітиніб-Мілі пацієнтам із порушеннями функції печінки класу A або B за класифікацією Чайлда – П’ю не потрібне коригування початкової дози. При застосуванні препарату Сунітиніб-Мілі пацієнтам із порушеннями функції печінки легкого або помірного ступеня тяжкості (класу A або B за класифікацією Чайлда – П’ю) коригування дози не потрібне. Застосування сунітинібу хворим із тяжким (клас C за класифікацією Чайлда – П’ю) порушенням функції печінки не досліджувалось.

Ниркова недостатність.

При застосуванні лікарського засобу Сунітиніб-Мілі пацієнтам без діалізу із легким (CLcr 50–80 мл/хв), помірним (CLcr 30–< 50 мл/хв) або тяжким (CLcr < 30 мл/хв) порушенням функції нирок не потрібне коригування дози (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнтам із ТСНН, які перебувають на гемодіалізі, корекція початкової дози не потрібна. Проте, порівняно із пацієнтами з нормальною функцією нирок, експозиція сунітинібу у пацієнтів із ТСНН при гемодіалізі на 47 % нижча. Тому наступні дози можуть бути поступово збільшені до 2 разів із урахуванням безпеки та переносимості.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію в 1 капсулі, тобто практично вільний від натрію.

Гіперамоніємічна енцефалопатія

При застосуванні сунітинібу спостерігалася гіперамоніємічна енцефалопатія (див. розділ "Побічні реакції"). У пацієнтів, у яких розвивається нез’ясована летаргія або зміни психічного стану, необхідно виміряти рівень аміаку та розпочати відповідне медикаментозне лікування.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Огляд інформації стосовно ризиків.

З огляду на результати досліджень репродуктивної функції на тваринах і механізму дії Сунітиніб-Мілі може спричинити шкоду плоду при застосуванні вагітним жінкам (див. розділ «Фармакодинаміка»). Не існує жодних даних щодо вагітних жінок для інформування про ризик, пов’язаний із лікарським засобом. У дослідженні розвитку та репродуктивної токсичності на тваринах пероральне застосування сунітинібу у вагітних самиць щурів та кролів протягом органогенезу призвело до тератогенних ефектів (ембріональних, черепно-лицьових і скелетних вад розвитку), які були відповідно у 5,5 і 0,3 раза більшими в порівнянні з такими при комбінованій AUC (комбінована системна експозиція сунітинібу плюс його активного метаболіту) у пацієнтів, які отримували рекомендовану добову дозу 50 мг. Слід попередити жінок репродуктивного віку про потенційний ризик для плода.

Очікуваний фоновий ризик виникнення основних вроджених вад і викидня для зазначених груп невідомий. Усі вагітності мають фоновий ризик появи вроджених вад розвитку, викидня або інших несприятливих наслідків. У загальній популяції США прогнозований фоновий ризик основних вроджених вад і викиднів при клінічно визнаній вагітності становить 2–4 % та 15–20 % відповідно.

Годування груддю.

Немає інформації про наявність сунітинібу та його метаболітів у грудному молоці людини. Сунітиніб та його метаболіти виділялися в молоко щурів у концентраціях, до 12 разів вищих, ніж у плазмі крові. Через потенційну можливість серйозних побічних реакцій у грудних дітей жінці, яка годує груддю, рекомендовано не годувати груддю під час лікування лікарським засобом Сунітиніб-Мілі і щонайменше протягом 4 тижнів після прийому останньої дози.

Чоловіки і жінки репродуктивного віку.

Сунітиніб-Мілі може спричинити шкоду плоду при застосуванні вагітним жінкам (див. розділ «Вагітність»).

Тестування під час вагітності

Перед початком лікування лікарським засобом Сунітиніб-Мілі необхідно перевірити жінок репродуктивного віку на наявність вагітності.

Контрацепція

Жінки. Слід порадити жінкам репродуктивного віку використовувати ефективну контрацепцію під час лікування лікарським засобом Сунітиніб-Мілі і принаймні протягом 4 тижнів після прийому останньої дози.

Чоловіки. З огляду на результати досліджень репродуктивної функції на тваринах слід порадити пацієнтам чоловічої статі та їх партнеркам репродуктивного віку застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування лікарським засобом Сунітиніб-Мілі і протягом 7 тижнів після останньої дози.

Безпліддя

З огляду на результати досліджень репродуктивної функції на тваринах сунітиніб може погіршувати фертильність чоловіків і жінок.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Сунітиніб-Мілі має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Пацієнтів слід попередити про можливе виникнення реакції запаморочення під час лікування сунітинібом.

 

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована доза при ГІСП та прогресуючій НКК.

Рекомендована доза лікарського засобу Сунітиніб-Мілі при ГІСП та прогресуючій НКК становить 50 мг перорально один раз на добу за графіком 4 тижні лікування з подальшою перервою в 2 тижні (графік 4/2) до прогресування захворювання або виникнення неприйнятної токсичності. Сунітиніб-Мілі можна приймати незалежно від прийому їжі.

Рекомендована доза при ад’ювантній терапії НКК.

Рекомендована доза лікарського засобу Сунітиніб-Мілі при ад’ювантній терапії НКК становить 50 мг перорально один раз на добу за графіком 4 тижні лікування з подальшою перервою в 2 тижні (графік 4/2) протягом дев’яти циклів по 6 тижнів. Сунітиніб-Мілі можна приймати незалежно від прийому їжі.

Рекомендована доза при НППЗ.

Рекомендована доза лікарського засобу Сунітиніб-Мілі при НППЗ становить 37,5 мг перорально один раз на добу до прогресування захворювання або виникнення неприйнятної токсичності. Сунітиніб-Мілі можна приймати незалежно від прийому їжі.

Модифікація дози.

Переривання та/або модифікація дози зі збільшенням або зменшенням на 12,5 мг залежно від індивідуальної безпеки та переносимості. Максимальна доза, що застосовувалась у дослідженні НППЗ, становила 50 мг на добу. Мінімальна доза, що застосовувалась у дослідженні ад’ювантної терапії НКК, становила 37,5 мг на добу.

Сильні інгібітори CYP3A4

Виберіть альтернативний супутній препарат з відсутнім або мінімальним потенціалом інгібування ферментів. У разі якщо уникнути одночасного застосування лікарського засобу Сунітиніб-Мілі із сильним інгібітором CYP3A4 не вдається, слід розглянути можливість зниження дози лікарського засобу Сунітиніб-Мілі до мінімальної (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»): 37,5 мг перорально один раз на добу за графіком 4 тижні лікування з подальшою перервою в 2 тижні (графік 4/2) при ГІСП і НКК або 25 мг перорально один раз на добу при НППЗ.

Сильні індуктори CYP3A4

Виберіть альтернативний супутній препарат з відсутнім або мінімальним потенціалом індукування ферментів. У разі якщо уникнути одночасного застосування лікарського засобу Сунітиніб-Мілі із сильним індуктором CYP3A4 не вдається, слід розглянути можливість підвищення дози препарату Сунітиніб-Мілі до максимальної: 87,5 мг перорально один раз на добу за графіком 4 тижні лікування з подальшою перервою в 2 тижні (графік 4/2) при ГІСП і НКК або 62,5 мг один раз на добу при НППЗ. Якщо доза збільшена, слід уважно стежити щодо появи ознак побічних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнтам із ТСНН, які перебувають на гемодіалізі, корекція початкової дози не потрібна. Однак, зважаючи на зменшену експозицію препарату у пацієнтів із ТСНН, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, наступні дози можуть бути поступово збільшені не більше ніж у 2 рази на основі даних з безпеки та переносимості (див. розділ «Фармакодинаміка»).

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування сунітинібу дітям не встановлені.

 

Передозування.

Лікування передозування лікарським засобом Сунітиніб-Мілі повинно складатися із загальних підтримуючих заходів. Специфічний антидот для передозування лікарським засобом Сунітиніб-Мілі відсутній. Якщо існують показання, виведення препарату, який не абсорбувався, повинно бути досягнуто шляхом блювання або промивання шлунку. Були повідомлення про випадкове передозування; ці випадки були пов’язані з побічними реакціями відповідно до відомого профілю безпеки сунітинібу або ж без побічних реакцій. У доклінічних дослідженнях смертність спостерігалася вже при введенні 5 добових доз 500 мг/кг (3000 мг/м2) у щурів. При цій дозі ознаки токсичності включали порушення координації м’язів, тремтіння голови, гіпоактивність, виділення з очей, пілоерекцію та шлунково-кишкові розлади. Смертність і аналогічні ознаки токсичності спостерігалися при менших дозах при введенні протягом більш тривалого терміну.

 

 

Побічні реакції.

Найбільш значущі серйозні побічні реакції (у тому числі з летальним наслідком), пов’язані із застосуванням сунітинібу, — це ниркова недостатність, серцева недостатність, емболія легеневої артерії, перфорація кишкового тракту та крововиливи (наприклад, шлунково-кишкова кровотеча, крововиливи в дихальних шляхах, з пухлини, в сечовивідних шляхах або в мозок). До найбільш поширених побічних реакцій будь-якого ступеня (що відзначалися у ході досліджень за участю пацієнтів з нирковоклітинною карциномою, гастроінтестинальними стромальними пухлинами та прогресуючими нейроендокринними пухлинами підшлункової залози) належать: зниження апетиту, зміни сприйняття смаку, артеріальна гіпертензія, стомлюваність, розлади з боку травного тракту (тобто діарея, нудота, стоматит, диспепсія та блювання), знебарвлення шкіри та синдром долонно-підошовної еритродизестезії. Протягом подальшого лікування інтенсивність цих симптомів може знижуватись. Під час лікування може розвинутись гіпотиреоз. До поширених побічних реакцій на лікарський засіб належать розлади з боку системи крові (наприклад, нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія).

Відомо про явища з летальним наслідком, які були розцінені як можливо пов’язані із сунітинібом, а саме: поліорганна недостатність, дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові, перитонеальна кровотеча, недостатність надниркових залоз, пневмоторакс, шок та раптова смерть.

Нижче наведено перелік побічних реакцій, розвиток яких спостерігався у пацієнтів із гастроінтестинальними стромальними пухлинами, метастатичними нирковоклітинними карциномами та прогресуючими нейроендокринними пухлинами підшлункової залози. Інформацію про ці побічні реакції було взято з об’єднаних даних щодо 7115 пацієнтів. Побічні реакції подано за системами органів, частотою та ступенем тяжкості (згідно з критеріями NCI-CTCAE). Перелік також включає побічні реакції, які спостерігалися в рамках клінічних досліджень у післяреєстраційний період. У межах кожної групи частоти побічні реакції наведено у порядку зниження серйозності. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (неможливо встановити за наявною інформацією).

 

Побічні реакції, зареєстровані в ході клінічних досліджень

Інфекції та інвазії

Часто: вірусні інфекції^a, респіраторні інфекційні захворювання^b,*, абсцес^с,*, грибкові інфекції^d, інфекції сечовивідних шляхів, інфекції шкіри^e (та флегмона), сепсис^f,*

Нечасто: некротичний фасциїт*, бактеріальні інфекції^g

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часто: нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія

Часто: лімфопенія

Нечасто: панцитопенія

Рідко: тромботична мікроангіопатія^h,*

З боку імунної системи

Нечасто: гіперчутливість

Рідко: ангіоневротичний набряк

З боку ендокринної системи

Дуже часто: гіпотиреоз

Нечасто: гіпертиреоз

Рідко: тиреоїдит

З боку метаболізму та харчування

Дуже часто: зниження апетитуⁱ

Часто: дегідратація, гіпоглікемія

Рідко: синдром лізису пухлини*

З боку психіки

Дуже часто: безсоння

Часто: депресія

З боку нервової системи

Дуже часто: запаморочення, головний біль, порушення сприйняття смаку^j

Часто: периферична невропатія, парестезія, гіпестезія, гіперестезія

Нечасто: внутрішньочерепний крововилив*, інсульт*, транзиторна ішемічна атака

Рідко: синдром оборотної задньої енцефалопатії*

Невідомо: гіперамоніємічна енцефалопатія

З боку органів зору

Часто: періорбітальний набряк, набряк повік, посилена сльозотеча

З боку серця

Часто: ішемія міокарда^k,*, зниження фракції викиду^l

Нечасто: застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда^m,*, серцева недостатність*, кардіоміопатія*, перикардіальний випіт, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі

Рідко: недостатність лівого шлуночка*, шлуночкова тахікардія типу «пірует»

З боку судинної системи

Дуже часто: артеріальна гіпертензія

Часто: тромбоз глибоких вен, припливи, гіперемія

Нечасто: кровотеча з пухлини*

Невідомо: аневризми та артеріальна дисекція*

З боку органів грудної клітки та середостіння

Дуже часто: задишка, носова кровотеча, кашель

Часто: емболія легеневої артерії*, плевральний випіт*, гемоптизис, задишка при фізичному навантаженні, біль у роті та горліⁿ (а також у горлі та гортані), закладеність носа, сухість слизової носа

Нечасто: легенева кровотеча*, дихальна недостатність*

З боку травного тракту

Дуже часто: стоматит^o, біль у животі^p, блювання, діарея, диспепсія, нудота, запор

Часто: гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, дисфагія, шлунково-кишкова кровотеча*, езофагіт*, здуття живота, дискомфорт у животі, ректальна геморагія, кровотеча з ясен, виразки у роті, прокталгія, хейліт, геморой, глосодинія, біль у роті, сухість у роті, метеоризм, дискомфорт у роті, відрижка

Нечасто: шлунково-кишкова (та кишкова) перфорація^q,*, панкреатит, анальна нориця, коліт^r

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Нечасто: печінкова недостатність*, холецистит^s,* порушення функції печінки

Рідко: гепатит

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто: зміна кольору шкіри^t, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, висипання^u, зміна кольору волосся, сухість шкіри

Часто: лущення шкіри, шкірні реакції^v, екзема, пухирі, еритема, алопеція, акне, свербіж, гіперпігментація шкіри, ураження шкіри, гіперкератоз, дерматит, ураження нігтів^w

Рідко: мультиформна еритема*, синдром Стівенса — Джонсона*, гангренозна піодермія, токсичний епідермальний некроліз*

З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин

Дуже часто: біль у кінцівках, артралгія, біль у спині

Часто: кістково-м’язовий біль, м’язові спазми, міалгія, слабкість у м’язах

Нечасто: остеонекроз щелепи, нориця*

Рідко: рабдоміоліз*, міопатія

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Часто: ниркова недостатність*, гостра ниркова недостатність*, хроматурія, протеїнурія

Нечасто: кровотеча із сечовивідних шляхів

Рідко: нефротичний синдром

Загальні розлади та розлади у місці введення препарату

Дуже часто: запалення слизової оболонки, підвищена втомлюваність^x (та загальна слабкість), набряк^y (набряк обличчя, набряк та периферичний набряк), гарячка

Часто: біль у грудній клітці, біль, грипоподібне захворювання, озноб

Нечасто: порушення загоєння

Лабораторні дослідження

Часто: зниження маси тіла, зниження кількості лейкоцитів, підвищення рівня ліпази, зниження кількості тромбоцитів, зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня амілази^z, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення артеріального тиску, підвищення рівня сечової кислоти крові

Нечасто: підвищення рівня креатинфосфокінази в крові, підвищення рівня тиреотропного гормону в крові

_____________________________________________________________________________

* Включаючи летальні випадки.

Поєднано такі терміни:

^а Назофарингіт та герпес ротової порожнини.

^b Бронхіт, інфекції нижніх відділів дихальних шляхів, пневмонія та інфекції дихальних шляхів.

^c Абсцес, абсцес кінцівок, анальний абсцес, абсцес ясен, абсцес печінки, абсцес підшлункової залози, абсцес промежини, периректальний абсцес, ректальний абсцес, підшкірний абсцес та абсцес зуба.

^d Кандидоз стравоходу і кандидоз ротової порожнини.

^е Целюліт та інфекції шкіри.

^f Сепсис і септичний шок.

^g Абсцес черевної порожнини, абдомінальний сепсис, дивертикуліт і остеомієліт.

^h Тромботична мікроангіопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура та гемолітико-уремічний синдром.

ⁱ Зниження апетиту та анорексія.

^j Зміни відчуття смаку, втрата відчуття смаку та порушення відчуття смаку.

^k Гострий коронарний синдром, стенокардія, нестабільна стенокардія, оклюзія коронарної артерії та ішемія міокарда.

^l Зменшення/відхилення від норми фракції викиду.

^m Гострий інфаркт міокарда, інфаркт міокарда та безсимптомний інфаркт міокарда.

ⁿ Біль у роті та горлі, біль у горлі та гортані.

^o Стоматит і афтозний стоматит.

^p Біль у животі, біль у нижніх та верхніх відділах живота.

^q Шлунково-кишкова перфорація та кишкова перфорація.

^r Коліт та ішемічний коліт

^s Холецистит та акалькульозний холецистит.

^t Жовтушність шкіри, зміна кольору шкіри та порушення пігментації.

^u Псоріазоподібний дерматит, ексфоліативний висип, висип, еритематозний висип, фолікулярний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип і висипання зі свербінням.

^v Шкірні реакції та захворювання шкіри.

^w Ураження нігтів і зміна кольору нігтів.

^x Втома й астенія.

^y Набряк обличчя, набряк та периферичний набряк.

^z Підвищення рівнів амілази.

 

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції та інвазії. Були отримані повідомлення про випадки серйозних інфекцій (на тлі нейтропенії та без неї), у тому числі з летальним наслідком. Повідомляли про випадки некротичного фасциїту, у тому числі очеревини, інколи з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади системи крові та лімфатичної системи. У дослідженні фази 3 зниження абсолютного числа нейтрофілів ступенів тяжкості 3 і 4 спостерігали відповідно у 10 % та 1,7 % пацієнтів  із ГІСП, у 16 % та 1,6 % пацієнтів з НКК і у 13 % та 2,4 % пацієнтів з НППЗ. Зниження числа тромбоцитів ступенів тяжкості 3 і 4 спостерігали відповідно у 3,7 % і 0,4 % пацієнтів із ГІСП, у 8,2 % і 1,1% пацієнтів з мНКК та у 3,7 % і 1,2 % пацієнтів з НППЗ (див. розділ «Особливості застосування»).

Кровотечі виникали у 18 % пацієнтів із ГІСП, які отримували сунітиніб у дослідженні фази 3, у порівнянні з 17 % пацієнтів, які отримували плацебо. У 39 % пацієнтів, які отримували сунітиніб для лікування раніше не лікованої НКК, спостерігали кровотечі, у порівнянні з 11% пацієнтів, які отримували інтерферон-α (ІФН-α). У 17 (4,5 %) пацієнтів, які отримували сунітиніб, у порівнянні з 5 (1,7 %) пацієнтами, які отримували ІФН-α, спостерігали кровотечі 3 ступеня або вище. У 26 % пацієнтів з тих, хто отримував сунітиніб для лікування рефрактерної до цитокіну НКК, спостерігали кровотечі. Кровотечі, за винятком епістаксису, виникали у 21,7 % пацієнтів з НППЗ, які отримували сунітиніб у дослідженні фази 3, у порівнянні з 9,85 % пацієнтів, які отримували плацебо (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних дослідженнях приблизно у 2 % пацієнтів з ГІСП спостерігали крововиливи з пухлини.

Розлади імунної системи. Повідомляли про реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку ендокринної системи. Повідомляли про побічну реакцію у вигляді гіпотиреозу у 7 пацієнтів (4 %), які отримували сунітиніб, у 2 дослідженнях рефрактерної до цитокіну НКК; у 61 пацієнта (16 %), які отримували сунітиніб, та 3 пацієнтів (< 1 %) в групі ІФН-α у дослідженні раніше не лікованої НКК.

Крім того, підвищення рівня тиреотропного гормону (ТТГ) було зареєстровано у 4  пацієнтів з рефрактерною до цитокіну НКК (2 %). У цілому, 7 % пацієнтів з НКК мали або клінічні, або лабораторні ознаки гіпотиреозу, що розвинувся під час лікування. Набутий гіпотиреоз спостерігався у 6,2 % пацієнтів з ГІСП, що отримували сунітиніб, у порівнянні з 1 % в групі  плацебо. У дослідженні фази 3 НППЗ гіпотиреоз був зареєстрований у 6 пацієнтів (7,2 %), які отримували сунітиніб, і у 1 пацієнта (1,2 %), який отримував плацебо.

У двох дослідженнях серед пацієнток з раком молочної залози проводили проспективний моніторинг функції щитовидної залози; сунітиніб не схвалений для лікування раку молочної залози. В 1 дослідженні гіпотиреоз було зареєстровано у 15 пацієнток (13,6 %), які отримували сунітиніб, та у 3 (2,9 %) пацієнток, які отримували стандартне лікування.

Збільшення рівнів ТТГ в крові було зареєстровано у 1 (0,9 %) пацієнтки, що отримувала сунітиніб, і не спостерігалося у пацієнток, що отримували стандартне лікування. Не спостерігався гіпертиреоз у пацієнток, що отримували сунітиніб, і у 1 (1,0%) пацієнтки, що отримувала стандартне лікування. В іншому дослідженні гіпотиреоз спостерігався у 31 (13 %) пацієнтки, які отримували сунітиніб, і у 2 (0,8 %) пацієнток, що отримували капецитабін. Збільшення ТТГ в крові було зареєстровано у 12 (5 %) пацієнток, які отримували сунітиніб, і не спостерігалося у пацієнток, що отримували капецитабін.

Гіпертиреоз спостерігався у 4 (1,7 %) пацієнток, що отримували сунітиніб, і не спостерігався у пацієнток, що отримували капецитабін. Зниження рівня ТТГ в крові спостерігалося у 3 (1,3 %) пацієнток, що отримували сунітиніб, і не спостерігалося у пацієнток групи капецитабіну. Підвищений рівень Т4 спостерігався у 2 (0,8 %) пацієнток, що отримували сунітиніб, і в 1 (0,4 %) пацієнтки групи капецитабіну. Підвищений рівень Т3 спостерігався у 1 (0,8 %) пацієнтки, що отримувала сунітиніб, і не спостерігався у пацієнток групи капецитабіну. Усі реакції з боку щитовидної залози були 1–2 ступеня тяжкості (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади метаболізму та харчування. У пацієнтів із НППЗ спостерігалася вища частота виникнення гіпоглікемії порівняно з пацієнтами з метастатичною НКК та ГІСП. Проте більшість із цих побічних реакцій, які спостерігалися під час клінічних досліджень, вважалися не пов’язаними з досліджуваним лікуванням.

Розлади нервової системи. У клінічних дослідженнях сунітинібу і в період післяреєстраційного застосування повідомлялося про окремі випадки (< 1 %) судомних нападів та синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії, часом із летальним наслідком. Судомні напади спостерігалися у пацієнтів за наявності або відсутності радіологічних даних про метастази у головному мозку (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції серця. У клінічних дослідженнях повідомлялося про зменшення фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) на ≥ 20 % і нижче нижньої межі норми приблизно у 2 % пацієнтів з ГІСП, що отримували сунітиніб, у 4 % пацієнтів з рефрактерною до цитокіну НКК та у 2 % пацієнтів з ГІСП, що отримували плацебо. Ці відхилення ФВЛШ не є прогресуючими і часто поліпшуються під час продовження лікування. В дослідженні раніше не лікованої НКК у 27 % пацієнтів, що отримували сунітиніб, та у 15 % пацієнтів, що отримували ІФН-α, спостерігали зменшення рівня ФВЛШ нижче нижньої межі норми. У двох пацієнтів (< 1 %), які отримували сунітиніб, було діагностовано ЗСН.

У пацієнтів з ГІСП спостерігали серцеву недостатність, застійну серцеву недостатність або недостатність лівого шлуночка: у 1,2 % — з групи застосування сунітинібу, у 1 % — з групи плацебо. В основному дослідженні фази 3 ГІСП (N = 312) порушення функції серця з летальним наслідком, пов’язані з препаратом, спостерігали у 1 % пацієнтів в кожній групі дослідження (а саме в групах сунітинібу і плацебо). У дослідженні фази 2 серед пацієнтів з рефрактерним до цитокіну НКК у 0,9 % хворих спостерігали летальний інфаркт міокарда, пов’язаний з препаратом, а у дослідженні фази 3 у хворих з раніше не лікованою НКК 0,6 % з групи ІФН-α та 0 % з групи сунітинібу мали порушення функції серця з летальним наслідком. У дослідженні фази 3 НППЗ 1 (1 %) пацієнт, який одержував сунітиніб, мав летальну серцеву недостатність, пов’язану з препаратом.

Судинні порушення

Гіпертензія

У клінічних дослідженнях дуже часто повідомлялося про гіпертензію. Дозу сунітинібу знижували або його застосування тимчасово припиняли приблизно у 2,7 % пацієнтів, у яких спостерігали гіпертензію. У жодного з цих пацієнтів застосування сунітинібу не було припинено остаточно. Серйозна гіпертензія (> 200 мм рт. ст. систолічний або >110 мм рт. ст. діастолічний тиск) спостерігалася у 4,7 % пацієнтів із солідними пухлинами. Гіпертензія спостерігалася приблизно у 33,9 % пацієнтів, які отримували сунітиніб для лікування раніше не лікованої НКК, в порівнянні з 3,6 % пацієнтів, які отримували ІФН-α.  Серйозну гіпертензію спостерігали у 12 % пацієнтів, які раніше не отримували лікування, і у < 1 % пацієнтів, які отримували ІФН-α. Гіпертензію було зареєстровано у 26,5 % пацієнтів, які отримували сунітиніб, у дослідженні фази 3 НППЗ, у порівнянні з 4,9 % пацієнтів, які отримували плацебо. Серйозна гіпертензія спостерігалася у 10 % пацієнтів з НППЗ, які отримували сунітиніб, і у 3 % пацієнтів з групи плацебо.

Венозна тромбоемболія

У клінічних дослідженнях ГІСП та НКК повідомлялося про реакції у вигляді венозної тромбоемболії, пов’язані з препаратом, приблизно у 1,0 % пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували сунітиніб.

У дослідженні фази 3 ГІСП випадки венозної тромбоемболії спостерігалися у 7 пацієнтів (3 %), які отримували сунітиніб, і у жодного пацієнта з групи плацебо: 5 із 7 мали тромбоз глибоких вен (ТГВ) 3 ступеня і 2 — 1 або 2 ступеня. Чотири з цих 7 пацієнтів з ГІСП припинили лікування після першого випадку ТГВ.

У 13 пацієнтів (3 %), які отримували сунітиніб у дослідженні фази 3 раніше не лікованого НКК, та 4 пацієнтів (2 %) з 2 досліджень рефрактерної до цитокіну НКК виникала венозна тромбоемболія. Дев’ять з цих пацієнтів мали емболію легеневої артерії: 1 — 2 ступеня і 8 — 4 ступеня. Вісім з цих пацієнтів мали ТГВ: 1 — 1 ступеня, 2 — 2 ступеня, 4 — 3 ступеня та 1 — 4 ступеня. Один пацієнт з емболією легеневої артерії в дослідженні рефрактерної до цитокіну НКК переривав терапію.

У пацієнтів з раніше не лікованим НКК, які отримували ІФН-α, було зареєстровано 6 (2 %) випадків венозної тромбоемболії; у 1 пацієнта (< 1 %) спостерігався ТГВ 3 ступеня, а у 5 пацієнтів (1 %) — емболія легеневої артерії 4 ступеня.

Повідомлялося про венозну тромбоемболію у 1 (1,2 %) пацієнта групи сунітинібу та у 5 (6,1 %) пацієнтів групи плацебо у дослідженні фази 3 НППЗ. Два пацієнти групи плацебо мали ТГВ: 1 — 2 ступеня і 1 — 3 ступеня.

У реєстраційних дослідженнях ГІСП, НКК, НППЗ не повідомлялося про летальні випадки. Випадки з летальним наслідком спостерігалися в період післяреєстраційного застосування.

Тромбоемболію легеневої артерії реєстрували приблизно у 3,1 % пацієнтів з ГІСП та приблизно у 1,2 % пацієнтів з НКК, які отримували сунітиніб у дослідженнях фази 3. У пацієнтів з НППЗ, які отримували сунітиніб у дослідженні фази 3, не спостерігалася емболія легеневої артерії. Про рідкі випадки з летальним наслідком повідомлялося в період післяреєстраційного застосування.

Пацієнти з емболією легеневої артерії протягом попередніх 12 місяців були виключені з клінічних досліджень сунітинібу.

Серед осіб, які отримували сунітиніб у реєстраційних дослідженнях фази 3, порушення з боку легень (а саме: задишка, плевральний випіт, емболія легеневої артерії або набряк легень) були зареєстровані приблизно у 17,8 % пацієнтів з ГІСП, приблизно у 26,7 % пацієнтів з НКК і у 12 % пацієнтів з НППЗ.

Приблизно у 22,2 % пацієнтів із солідними пухлинами, включаючи ГІСП і НКК, які отримували сунітиніб у клінічних дослідженнях, спостерігали порушення з боку легень.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту. Панкреатит виникав нечасто (< 1 %) у пацієнтів, які отримували сунітиніб для лікування ГІСП або НКК. У дослідженні фази 3 НППЗ не повідомлялося про панкреатит, пов’язаний із препаратом (див. розділ «Особливості застосування»).

Шлунково-кишкові кровотечі з летальним наслідком реєструвалися у 0,98 % пацієнтів, які отримували плацебо, у дослідженні фази 3 ГІСП.

Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів. Повідомляли про випадки порушення функції печінки, які можуть включати відхилення показників функціональних проб печінки, гепатит або печінкову недостатність (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини. Повідомлялося про випадки гангренозної піодермії, яка зазвичай була оборотною після припинення лікування сунітинібом.

Розлади кістково-м’язової системи та сполучних тканин. Повідомляли про випадки міопатії та/або рабдоміолізу, деякі з них супроводжувались гострою нирковою недостатністю. Пацієнтам із симптомами м’язової токсичності слід надавати допомогу згідно з чинними стандартами медичної практики.

Повідомляли про випадки утворення нориць (фістул), іноді пов’язаних з некрозом та регресією пухлини, що у окремих випадках призводили до смерті.

У пацієнтів, які отримували лікування сунітинібом, були описані випадки розвитку остеонекрозу щелепи, переважно у разі наявності факторів ризику розвитку остеонекрозу щелепи (зокрема вплив внутрішньовенних бісфосфонатів та/або наявність в анамнезі захворювань зубів, що потребували інвазивного стоматологічного втручання) (див. розділ «Особливості застосування»).

Лабораторні дослідження. Дані, отримані з доклінічних досліджень (in vitro та in vivo) препарату у дозах, що перевищують рекомендовану дозу для людини, показали, що сунітиніб може пригнічувати процес реполяризації потенціалу серцевої діяльності (наприклад, подовження інтервалу QT).

Збільшення інтервалу QTc до більш ніж 500 мс спостерігали у 0,5 %, а зміни відносно початкових значень більше ніж на 60 мс спостерігали у 1,1 % з 450 пацієнтів із солідними пухлинами; обидва ці параметри визнано потенційно значними змінами. Сунітиніб в концентраціях, приблизно вдвічі вищих за терапевтичні, подовжував інтервал QTcF (інтервал QT, коригований за формулою Фредеріка).

Подовження інтервалу QTc вивчали у дослідженні за участю 24 пацієнтів у віці від 20 до 87 років зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях. Результати цього дослідження продемонстрували, що сунітиніб впливав на інтервал QTc (визначається як середня зміна, скоригована за плацебо, > 10 мс з 90 % довірчим інтервалом [ДI] верхня межа > 15 мс) при терапевтичній концентрації (день 3) з використанням методу поправки на нульовий рівень протягом доби і при концентрації, що перевищує терапевтичну (день 9), з використанням обох методів поправки на нульовий рівень. Жоден пацієнт не мав інтервалу QTc > 500 мс. Хоча вплив на інтервал QTcF спостерігався у день 3 через 24 години після отримання дози (тобто при терапевтичній концентрації в плазмі, очікуваній після рекомендованої початкової дози 50 мг) з використанням методу поправки на нульовий рівень протягом доби, клінічне значення цього висновку незрозуміле.

За результатами комплексної оцінки серійних ЕКГ у періоди, що відповідають терапевтичним або вищим за терапевтичні концентраціям препарату, у жодного з пацієнтів у популяції, що підлягає оцінці, або рандомізованих пацієнтів (ITT), не спостерігалося подовження інтервалу QTc, яке б вважалося «тяжким» (тобто ≥ 3 ступеня за Загальними термінологічними критеріями для побічних явищ [CTCAE], версія 3.0).

При терапевтичних концентраціях у плазмі максимальна середня різниця відносно початкового значення інтервалу QTcF (коригованого за формулою Фредеріка) становила 9 мс (90 % ДІ: 15,1 мс). При концентраціях, приблизно вдвічі вищих за терапевтичну, максимальна середня різниця відносно початкового значення інтервалу QTcF становила 15,4 мс (90 % ДI: 22,4 мс). Моксифлоксацин (400 мг), який використовували як позитивний контроль, показав максимальну середню різницю відносно початкового значення інтервалу QTcF у 5,6 мс. Жоден суб’єкт не зазнав впливу на інтервал QTc більше ніж 2 ступеня (CTCAE, версія 3.0) (див. розділ «Особливості застосування»).

Довгострокова безпека під час лікування НКК

Довгострокову безпеку сунітинібу у пацієнтів з НКК аналізували в 9 завершених клінічних дослідженнях, проведених у режимах терапії першої лінії, рефрактерного до бевацизумабу та рефрактерного до цитокіну лікування у 5739 пацієнтів, з яких 807 (14 %) отримували лікування від 2 років до 6 років. У 807 пацієнтів, які отримували тривале лікування сунітинібом, більшість  побічних явищ, пов’язаних з препаратом (ПЯПП), спочатку розвивалися в перші 6–12 місяців, а потім залишалися стабільними або їх частота зменшувалася з часом, за винятком гіпотиреозу, який поступово прогресував з часом, а нові випадки виникали протягом 6-річного періоду. Тривале лікування сунітинібом не було пов’язане з новими типами ПЯПП.

Діти

Було проведено фазу І дослідження щодо перорального застосування сунітинібу з підвищенням дози за участю 35 пацієнтів, 30 з яких — пацієнти дитячого віку (віком від 3 до 17 років) і 5 —  молоді дорослі пацієнти (віком від 18 до 21 року), з рефрактерними солідними пухлинами, більшість з яких мали первинний діагноз пухлини головного мозку. Усі учасники дослідження відзначали небажані реакції,  більшість реакцій були тяжкими (ступінь токсичності ≥ 3) та включали кардіотоксичність. Найбільш частими побічними реакціями були токсичні прояви з  боку шлунково-кишкового такту, нейтропенія, підвищена втомлюваність, підвищення рівня АЛТ. Ризик небажаних реакцій на лікарський засіб з боку серця виявився вищим у дітей, які попередньо отримували опромінення ділянки серця та антрацикліни, порівняно з тими дітьми, які не отримували такого лікування. Для групи пацієнтів, яким попередньо не застосовували антрацикліни або які не отримували опромінення ділянки серця,  було  встановлено максимальну переносиму дозу.

 

Ад’ювантна терапія НКК

Безпека сунітинібу оцінювалась у S-TRAC, рандомізованому, подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, в якому пацієнти, які перенесли нефректомію при НКК, отримували сунітиніб по 50 мг на добу за графіком 4/2 (n = 306) або плацебо (n = 304). Середня тривалість лікування становила 12,4 місяця (діапазон: 0,13 — 14,9) для сунітинібу і 12,4 місяця (діапазон: 0,03 — 13,7) для плацебо. Відміна препарату через побічну реакцію відбулась у 28 % пацієнтів, що отримували сунітиніб. Побічні реакції, що призводять до відміни препарату у          > 2 % пацієнтів, включають долонно-підошовний синдром і втому/астенію. Перерва у застосуванні лікарського засобу спостерігалась у 54 %, а зменшення дози – у 46 % пацієнтів, які отримували сунітиніб. У таблиці 1 узагальнено побічні реакції у ході S-TRAC.

 

Таблиця 1.     Побічні реакції, про які повідомляли у ≥ 10 % пацієнтів із НКК, які отримували сунітиніб, і частіше, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо у S-TRAC*
	Ад’ювантна терапія НКК
Побічна реакція	СУНІТИНІБ (N = 306)		Плацебо (N = 304)
	Всі ступені %	Ступінь 3–4 %	Всі ступені %	Ступінь 3–4 %
Будь-яка побічна реакція	99	60	88	15
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту Мукозит/стоматита Діарея Нудота Диспепсія Біль в животіb Блювання Закреп	61 57 34 27 25 19 12	6 4 2 1 2 2 0	15 22 15 7 9 7 11	0 <1 0 0 <1 0 0
Системні Втома/астенія Локалізований набрякс Лихоманка	57 18 12	8 < 1 < 1	34 < 1 6	2 0 0
Дерматологічні Долонно-підошовний синдром Висипd Зміни кольору волосся Знебарвлення шкіри/ пожовтіння шкіри Сухість шкіри	50   24 22   18 14	16   2 0   0 0	10   12 2   1 6	< 1   0 0   0 0
Серцеві Артеріальна гіпертензіяe Набряк/ периферійний набряк	39 10	8 < 1	14 7	1 0
Неврологічні Зміна смакових відчуттівf Головний біль	38 19	< 1 < 1	6 12	0 0
Ендокринна система Гіпотиреоз/підвищений ТТГ	24	< 1	4	0
Крововилив/Кровотеча Випадки кровотечі, всі частини g	24	< 1	5	< 1
Метаболізм/харчування Анорексія/ зниження апетиту	19	< 1	5	0
Розлади з боку кістково-м’язової системи Біль у кінцівках Артралгія	15 11	< 1 < 1	7 10	0 0
* Загальні критерії термінології для побічних реакцій (CTCAE), версія 3.0. Скорочення: ПР – побічні реакції; N – кількість пацієнтів; НКК – нирково-клітинна карцинома. a  Включає запалення слизової оболонки, афтозний стоматит, виразки слизової оболонки ротової порожнини, виразку язика, біль у ротоглотці та біль у ротовій порожнині. b  Включає біль у животі, біль внизу живота та біль у верхній частині живота. c  Включає локалізований набряк, набряк обличчя, набряк повік, набряк зони навколо очей, припухлість обличчя та очей. d  Включає дерматит, псоріазоподібний дерматит, висипання із лущеннями, висипання на статевих органах, висипання, еритематозне висипання, фолікулярне висипання, генералізоване висипання, макулярне висипання, макулопапулярне висипання, патологічне висипання і висипання із свербежем. e  Включає гіпертензію, підвищення артеріального тиску, систолічного артеріального тиску, діастолічного артеріального тиску та гіпертонічний криз. f  Включає агевзію, гіпогевзію та дисгевзію. g  Включає епістаксис, кровотечу з ясен, ректальну кровотечу, відхаркування кров’ю, анальну кровотечу, кровотечу з верхньої частини шлунково-кишкового тракту, гематурію.
Побічні реакції ступеня 4 у пацієнтів, що отримували сунітиніб, включали долонно-підошовний синдром (1 %), втому (< 1 %), біль у животі (< 1 %), стоматит (< 1 %) та пірексію (< 1 %).   Зміни у лабораторних показниках ступеня 3 — 4, що виникли у ≥ 2 % пацієнтів, які отримували сунітиніб, включали нейтропенію (13 %), тромбоцитопенію (5 %), лейкопенію (3 %), лімфопенію (3 %), підвищену аланінамінотрансферазу (2 %), підвищену аспаратамінотрансферазу (2 %), гіперглікемію      (2 %) та гіперкаліємію (2 %).

 

Звітування про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

по 7 капсул у блістері; по 4 блістери у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Шилпа Медікеа Лімітед /

Shilpa Medicare Limited.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт 4, Фармасьютікал Формулейшинс СЕЗ, Ділянка від S-20 до S-26, Фарма СЕЗ, TSIIC, Грін Індастріал Парк, Полепаллі, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Індія /

Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabооbnagar, Telangana, 509301, India.