ТАВІН-ЕМ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ТАВІН-ЕМ

(TAVIN-EM)

Склад:

діюча речовина: тенофовіру дизопроксилу фумарат, емтрицитабін;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою містить, тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг, емтрицитабіну 200 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, крохмаль прежелатинізований, магнію стеарат, покриття Opadry AMB white 80W68912: спирт полівініловий, титану діоксид (E 171),  тальк, лецитин, ксантанова камедь.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки капсулоподібної форми, вкриті плівковою оболонкою від білого до майже білого кольору з тисненням «EM» з одного боку та «144» з іншого.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекцій у комбінаціях.

Код АТХ J05A R03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Емтрицитабін – це нуклеозидний аналог цитидину. Тенофовіру дизопроксил перетворюється in vivo на тенофовір, нуклеозиду монофосфат (нуклеотид) – аналог аденозину монофосфату. Як емтрицитабін, так і тенофовір виявляють специфічну активність щодо вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 та ВІЛ-2) та вірусу гепатиту B.

Емтрицитабін та тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами з утворенням емтрицитабіну трифосфату та тенофовіру дифосфату відповідно. Дослідження in vitro показали, що як емтрицитабін, так і тенофовір можуть повністю фосфорилюватися при поєднанні разом у клітинах. Емтрицитабіну трифосфат та тенофовіру дифосфат конкурентно інгібують зворотну транскриптазу ВІЛ-1, що призводить до переривання ДНК-ланцюга.

Як емтрицитабін, так і тенофовіру дифосфат є слабкими інгібіторами полімерази ДНК ссавців; немає свідчень мітохондріальної токсичності in vitro та in vivo.

Антивірусна активність in vitro. Синергічна антивірусна активність спостерігалася при комбінації емтрицитабіну та тенофовіру in vitro. Доповнення до синергічних ефектів спостерігали в комбінованих дослідженнях з інгібіторами протеази та з нуклеозидними та ненуклеозидними аналогами інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ.

Резистентність.

In vitro.

Резистентність спостерігалася in vitro та у деяких ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів у зв’язку із розвитком мутацій M184V/I з емтрицитабіном або мутації K65R з тенофовіром. Резистентні до емтрицитабіну віруси з мутацією M184V/I були крос-резистентними до ламівудину, але зберігали чутливість до диданозину, ставудину, тенофовіру та зидовудину. Мутація K65R може також спостерігатися при застосуванні абакавіру або диданозину і призводить до зменшеної чутливості до цих речовин, а також до ламівудину, емтрицитабіну та тенофовіру. Пацієнтам із ВІЛ-1, що мають мутацію K65R, слід уникати застосування тенофовіру дизопроксилу. Крім того, заміщення K70E у ВІЛ-1 зворотній транскриптазі відбирається тенофовіром і призводить до значного зниження чутливості до абакавіру, емтрицитабіну, ламівудину та тенофовіру.

Пацієнти з ВІЛ-1, у яких було виявлено 3 або більше мутацій, пов’язаних з аналогом тимідину (thymidine analogue associated mutations – TAMs), що включали або мутацію зворотної транскриптази M41L, або L210W, проявляли зменшену чутливість до тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Іn vivo. У відкритому рандомізованому клінічному дослідженні (GS-01-934) у пацієнтів, які раніше не отримували лікування антиретровірусними препаратами, генотипування проводилося на ізолятах ВІЛ-1 із плазми крові усіх пацієнтів із підтвердженою ВІЛ РНК > 400 копій/мл на 48-му, 96-му, 144-му тижні або на час передчасного припинення введення досліджуваного препарату. Станом на 144-й тиждень:

·         Згідно з проведеним аналізом, мутація M184V/I розвинулася у 2 із 19 (10,5 %) ізолятів, отриманих від пацієнтів, які отримували емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил/ефавіренц, та у 10 із 29 (34,5 %) ізолятів, проаналізованих у пацієнтів, які отримували ламівудин/зидовудин/ефавіренц (значення p < 0,05, порівняння за точним критерієм Фішера, серед пацієнтів, які отримували емтрицитабін + тенофовіру дизопроксил, із пацієнтами, які отримували ламівудин/зидовудин). Жодний із проаналізованих вірусів не містив мутації K65R або K70E.

·         Генотипічна резистентність до ефавіренцу, головним чином мутація вірусу K103N, розвинулася у 13 з 19 (68 %) пацієнтів, які отримували емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил/ефавіренц, порівняно з 21 із 29 (72 %) пацієнтів у групі порівняння.

Педіатрична популяція.

Безпека та ефективність застосування препарату  дітям віком до 12 років не встановлені.

Не проводилося клінічних досліджень за участю педіатричних пацієнтів з ВІЛ-1. Клінічна ефективність та безпечність комбінації тенофовіру дизопроксилу фумарату та емтрицитабіну була встановлена з досліджень, проведених з емтрицитабіном та тенофовіру дизопроксилу фумаратом як монотерапії.

Дослідження емтрицитабіну.

При застосуванні емтрицитабіну немовлятам та дітям віком від 4 місяців у більшості випадків досягнуто чи підтримувалося повне пригнічення РНК ВІЛ-1 плазми крові через 48 тижнів (у 89 % досягнуто ≤ 400 копій/мл та у 77 % досягнуто ≤ 50 копій/мл).

Дослідження тенофовіру дизопроксилу фумарату.

У дослідженні GS-US-104-0321, 87 ВІЛ-1-інфікованим пацієнтам віком від 12 до 18 років було призначено тенофовіру дизопроксилу фумарат (n = 45) або плацебо (n = 42) у комбінації з оптимізованою попередньою схемою (OBR) на 48 тижнів. Через обмеження дослідження перевага застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату порівняно з плацебо на основі аналізу рівня РНК ВІЛ-1 у плазмі  на 24 тижні не зафіксована. Проте очікується користь для пацієнтів-підлітків за даними екстраполяції даних дорослих та порівняльних фармакокінетичних даних (див. розділ «Фармакокінетика»).

У пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом або плацебо, середні Z-показники МЩК (мінеральної щільності кісток)  поперекового відділу хребта становили            -1,004 та -0,809, а середні Z-показники МЩК всього тіла становили -0,866 та -0,584 для тенофовіру дизопроксилу фумарату або плацебо відповідно. Середні зміни на 48-й тиждень (кінець подвійної сліпої фази) становили -0,215 та -0,165 по Z-показників МЩК поперекового відділу хребта та -0,254 і -0,179 Z-показників МЩК всього тіла для тенофовіру дизопроксилу фумарату або плацебо відповідно. Середній коефіцієнт МЩК був меншим для тенофовіру дизопроксилу фумарату порівняно з плацебо.  На 48-му тижні шість підлітків, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат, і один підліток, який приймав плацебо, мали значну втрату МЩК поперекового відділу хребта (визначено як > 4 %). Серед 28 пацієнтів, які 96 тижнів отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, Z-показники МЩК знизилися до  -0,341 для поперекового відділу хребта та до -0,458 для всього тіла.

У дослідженні GS-US-104-0352, 97 пацієнтам, які раніше проходили лікування,  віком від 2 до 12 років зі стабільним вірусологічним пригніченням за схемами, що містили ставудин або зидовудин, було рандомізовано  або змінено лікування: ставудин або зидовудин змінили на тенофовіру дизопроксилу фумарат (n = 48) або  продовжили їхню вихідну схему (n = 49) протягом 48 тижнів. На 48-му тижні 83 % пацієнтів у групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом та 92 % пацієнтів у групі лікування ставудином або зидовудином мали ВІЛ-1 РНК концентрацію <400 копій/мл. На різницю в частці пацієнтів, які мали показник на рівні            <400 копій / мл на 48 тижні, переважно вплинула більша кількість переривань у групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Коли було виключено відсутність даних, 91% пацієнтів у групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом та 94% пацієнтів у групі лікування ставудином або зидовудином мали ВІЛ-1 РНК концентрацію <400 копій / мл на 48 тижні.

Надходили повідомлення про зниження МЩК у педіатричних пацієнтів. У пацієнтів, які отримували терапію тенофовіру дизопроксилу фумаратом або ставудином чи зидовудином, середні Z-показники МЩК поперекового відділу хребта становили -1,034 та -0,498, а середні      Z-показники МЩК всього тіла становили -0,471 та -0,386 відповідно. Середні зміни на 48-му тижні (кінець рандомізованої фази) становили 0,032 та 0,087 для Z-показників МЩК поперекового відділу хребта та -0,184 і -0,027 для Z-показників МЩК всього тіла для тенофовіру дизопроксилу фумаратом та ставудину або зидовудину відповідно. Середні зміни на 48-му тижні у поперековому відділі хребта подібні у групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумарату та ставудином або зидовудином. Загальний коефіцієнт зміни МЩК  всього тіла у групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом нижчий, ніж у групі лікування ставудином або зидовудином. Якщо лікувати лише тенофовіру дизопроксилу фумаратом та не отримувати лікування ставудином чи зидовудином, це призведе до значної (> 4%) втрати МЩК поперекового відділу хребта на 48-му тижні. Z-показник МЩК знизився на -0,012 для поперекового відділу хребта та на -0,338 для всього тіла у 64 осіб, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом протягом 96 тижнів.  Z-показники МЩК невідкореговані відповідно до росту та маси тіла.

У дослідженні GS-US-104-0352, 4 з 89 педіатричних пацієнтів, які зазнали впливу тенофовіру дизопроксилу фумарату, перервали лікування через побічні реакції, що відповідають проксимальній нирковій тубулопатії (середній термін впливу тенофовіру дизопроксилу фумарату - 104 тижні).

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після перорального застосування емтрицитабіну/тенофовіру здоровим добровольцям емтрицитабін та тенофовіру дизопроксил швидко всмоктуються, а тенофовіру дизопроксил перетворюється на тенофовір. Максимальні концентрації емтрицитабіну та тенофовіру спостерігаються в сироватці у межах від 0,5 до 3,0 годин після прийому натщесерце. Прийом емтрицитабіну/тенофовіру з їжею призводив до затримки приблизно на три чверті години досягнення максимальних концентрацій тенофовіру і збільшення значення AUC та C_max тенофовіру приблизно на 35 % та 15 % відповідно при прийомі з багатою на жири або легкою їжею порівняно з прийомом натще. Для оптимізації всмоктування тенофовіру рекомендується прийом препарату з їжею.

Розподіл. Після внутрішньовенного застосування об’єм розподілу емтрицитабіну та тенофовіру становив приблизно 1,4 л/кг та 800 мл/кг відповідно.

Після перорального прийому емтрицитабін або тенофовіру дизопроксил значною мірою розподіляються по всьому організму. In vitro зв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові людини становило < 4 % та не залежало від концентрації в діапазоні від 0,02 до 200 мкг/мл. Іn vitro зв’язування тенофовіру з білками плазми або з білками сироватки крові становило менше 0,7 та 7,2 % відповідно в діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл.

Біотрансформація. Метаболізм емтрицитабіну обмежений. Біотрансформація емтрицитабіну включає окиснювання тіолової частини з утворенням 3'-сульфоксиду діастереомеру (приблизно 9 % від дози) та кон’югації з глюкуроновою кислотою з утворенням 2'-O-глюкуроніду (приблизно 4 % дози). Дослідження in vitro показали, що ані тенофовіру дизопроксил, ані тенофовір не є субстратами ферментів CYP450. Також емтрицитабін не інгібував уридин-5'-дифосфоглюкуронілтрансферазу – фермент, що відповідає за глюкуронідацію.

Виведення. Емтрицитабін головним чином виводиться нирками (приблизно 86 %) та (приблизно 14 %) 13 % дози емтрицитабіну визначалося в сечі у вигляді трьох метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну в середньому становив 307 мл/хв. Після перорального засосування період напіввиведення емтрицитабіну становить приблизно 10 годин.

Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою, при цьому після внутрішньовенного введення приблизно 70–80 % дози виводиться у незміненому стані із сечею. Уявний середній кліренс тенофовіру становить приблизно 307 мл/хв. Нирковий кліренс було оцінено приблизно в 210 мл/хв, що перевищує швидкість гломерулярної фільтрації. Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після перорального прийому період напіввиведення тенофовіру становить від 12 до 18 годин.

Пацієнти літнього віку. Фармакокінетичні дослідження емтрицитабіну або тенофовіру за участю пацієнтів літнього віку (понад 65 років) не проводилися.

Стать. Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру у пацієнтів чоловічої та жіночої статі подібна.

Етнічне походження. Немає клінічно важливої різниці у фармакокінетиці емтрицитабіну в зв’язку з етнічною групою. Фармакокінетику тенофовіру спеціально не вивчали у різних етнічних групах.

Діти. Фармакокінетичні дослідження комбінації тенофовіру дизопроксилу фумарату та емтрицитабіну не проводилися у дітей та підлітків (віком до 18 років). Стаціонарна фармакокінетика тенофовіру оцінювалася у 8 ВІЛ-1-інфікованих підлітків (віком від 12 до 18 років) з масою тіла більше  35 кг та у 23 інфікованих ВІЛ-1 дітей віком від 2 до 12 років. Експозиція тенофовіру досягалися у цих пацієнтів, які приймали щоденно тенофовір дизопроксил 245 мг (у вигляді фумарату) перорально або 6,5 мг/кг маси тіла тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату) до максимальної дози 245 мг була подібною до експозиції у дорослих, які приймали тенофовіру дизопроксил 245 мг (у вигляді фумарату) 1 раз на добу. Фармакокінетичні дослідження  тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату) у дітей віком до 2 років не проводились.

У цілому, фармакокінетика емтрицитабіну у грудних дітей, дітей молодшого віку та підлітків (віком від 4 місяців до 18 років) подібна тій, що спостерігається у дорослих.

Ниркова недостатність. Немає достатніх даних із фармакокінетики емтрицитабіну та тенофовіру у пацієнтів із порушенням функції нирок після одночасного прийому цих препаратів окремо або у складі препарату. Параметри фармакокінетики головним чином визначалися після застосування одноразових доз емтрицитабіну 200 мг або тенофовіру дизопроксилу 245 мг неінфікованим ВІЛ-ацієнтам із різним ступенем ниркової недостатності. Ступінь ниркової недостатності визначався відповідно до вихідних значень кліренсу креатиніну (CrCl) (нормальна функція нирок при CrCl > 80 мл/хв; незначні порушення ‑ при CrCl = 50‑79 мл/хв; помірні порушення ‑ при CrCl = 30‑49 мл/хв та тяжкі порушення ‑ при CrCl = 10‑29 мл/хв). Середня        (% CV – коефіцієнт варіації) експозиція емтрицитабіну збільшувалася з 12 мкг•год/мл (25 %) у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 20 мкг•год/мл (6 %), 25 мкг•год/мл (23 %) та 34 мкг•год/мл (6 %) у осіб з незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок відповідно.

Середня (%CV) експозиція до тенофовіру збільшувалася від 12 мкг•год/мл (25 %) у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 20 мкг•год/мл (6 %) , 25 мкг•год/мл (23 %) та 34 мкг•год/мл (6 %) у пацієнтів з незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок відповідно.

Середня (%CV) експозиція до тенофовіру збільшувалася від 2185 нг•год/мл (12 %) у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 3064 нг•год/мл (30 %) , 6009 нг•год/мл (42 %) та 15 985 нг•год/мл (45 %) у пацієнтів з незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок відповідно.

Очікується, що збільшений інтервал дозування емтрицитабіну/тенофовіру у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю призведе, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, до  вищої С_max та нижчого рівня C_min.

У пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок, які потребують гемодіалізу, експозиція емтрицитабіну значно збільшувалася протягом 72 годин до 53 мкг•год/мл (19 %) та тенофовіру протягом 48 годин до 42 857 нг•год/мл (29 %).

Було проведено невелике клінічне дослідження з оцінки безпеки, антивірусної активності та фармакокінетики тенофовіру дизопроксилу в комбінації з емтрицитабіном у ВІЛ- інфікованих пацієнтів із порушеннями функції нирок. У підгрупі пацієнтів з вихідним кліренсом креатиніну м 50 – 60 мл/хв прийом препарату 1 раз на добу призводив до 2‑4-разового підвищення експозиції тенофовіру та погіршення функції нирок.

Фармакокінетичні дослідження  емтрицитабіну та тенофовіру у дітей з нирковою недостатністю не проводилися. Немає даних для отримання рекомендацій щодо дози (див. розділи «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність. Фармакокінетика емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу у пацієнтів із печінковою недостатністю не досліджувалася.

Фармакокінетика емтрицитабіну не досліджена у пацієнтів, не інфікованих вірусом гепатиту типу В (HBV), з різним ступенем печінкової недостатності. Загалом фармакокінетика емтрицитабіну в інфікованих HBV пацієнтів була аналогічною фармакокінетиці у здорових добровольців без HBV та ВІЛ–-інфікованих пацієнтів.

Одноразову дозу 245 мг тенофовіру дизопроксилу застосовували не інфікованим ВІЛ пацієнтам із різними ступенем печінкової недостатності, що визначався відповідно до класифікації Child-Pugh-Turcotte (CPT). Параметри фармакокінетики тенофовіру істотно не змінювалися у пацієнтів з печінковою недостатністю, що вказувало на те, що немає потреби в коригуванні дози для цих пацієнтів. Середні (% CV) значення C_max та AUC_0-∞ тенофовіру становили 223 нг/мл (34,8 %) та 2050 нг•год/мл (50,8 %) відповідно у пацієнтів без печінкової недостатності порівняно з 289 нг/мл (46 %) та 2310 нг•год/мл (43,5 %) у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю та 305 нг/мл (24,8 %) і 2740 нг•год/мл (44 %) у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю.

Клінічні характеристики.

Показання.

Тавін-ЕМ призначають у комбінованій антиретровірусній терапії для лікування ВІЛ-1-інфікованих дорослих. Препарат також призначають для лікування ВІЛ-1-інфікованих підлітків віком від 12 до 18 років зі стійкістю до інгібіторів зворотної транскриптази або токсичністю, що виключає застосування препаратів першого ряду (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Протипоказано дітям віком до 12 років.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих.

Оскільки до складу препарату  входить емтрицитабін та тенофовіру дизопроксил, будь-які взаємодії, що виникали з цими речовинами окремо, можуть виникнути і з Тавін-ЕМ.

Фармакокінетика стаціонарного стану емтрицитабіну та тенофовіру не зазнавала впливу, якщо емтрицитабін та тенофовіру дизопроксил застосовувалися разом на відміну від застосування кожного лікарського засобу окремо.

Дослідження in vitro та клінічної фармакокінетичної взаємодії показали, що імовірність взаємодій опосередкованих CYP450, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу з іншими лікарськими засобами  низька.

Одночасне застосування не рекомендується.

Тавін-ЕМ не слід приймати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксил (у формі фумарату), тенофовіру алафенамід або інші аналоги цитидину, такі як ламівудин (див. розділ «Особливості застосування»). Тавін-ЕМ не слід приймати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Диданозин. Одночасне застосування Тавін-ЕМ та диданозину не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування» та табл. 1).

Лікарські засоби, що виводяться нирками. Оскільки емтрицитабін та тенофовір виводяться насамперед нирками, одночасне застосування препарату Тавін-ЕМ з іншими лікарськими засобами, що виводяться шляхом активної тубулярної секреції (наприклад, цидофовір), може призводити до підвищення концентрації в сироватці крові емтрицитабіну та/або лікарських засобів, що застосовуються одночасно, через конкуренцію за цей шлях виведення.

Слід уникати застосування препарату Тавін-ЕМ з одночасним або нещодавнім прийомом нефротоксичних лікарських засобів, у тому числі з аміноглікозидами, амфотерицином В, фоскарнетом, ганцикловіром, пентамідином, ванкоміцином, цидофовіром або інтерлейкіном-2 (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші взаємодії.

Взаємодії між Тавін-ЕМ або його компонентами та іншими лікарськими засобами подано в таблиці 1 нижче (збільшення позначено «↑», зменшення – «↓», відсутність змін – «↔», 2 рази на добу – «2 р/д» та 1 раз на добу – «1 р/д»). Якщо можливо, 90 % довірчі інтервали вказані в дужках.

Таблиця 1. Взаємодії між лікарським засобом Тавін-ЕМ  або його компонентом(-ами) та іншими лікарськими засобами

Таблиця 1

NC – не прораховано

¹ Дані, отримані при одночасному застосуванні з ледіпасвіром/софосбувіром. Послідовне введення (через 12 годин) дало подібні результати.

² Переважаючий циркулюючий метаболіт софосбувіру.

Особливості застосування.

Передача ВІЛ. Оскільки не доведено, що ефективне пригнічення вірусу антиретровірусним лікуванням препаратом Тавін-ЕМ  істотно знижує ризик передачі інфекції статевим шляхом, залишковий ризик не може бути виключений. Заходи щодо запобігання передачі потрібно вжити відповідно до національних рекомендацій.

Пацієнти з мутаціями штаму ВІЛ-1.

Слід уникати застосування препаратом Тавін-ЕМ  уже лікованим антиретровірусними препаратами пацієнтам зі штамами ВІЛ-1, що мають мутацію K65R (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти з ВІЛ та супутнім інфікуванням вірусами гепатиту типів B або C. 

ВІЛ-інфіковані пацієнти із хронічним гепатитом типів B або C, які проходять антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки.

Лікарям слід звернутися до поточних інструкцій щодо  лікування ВІЛ для контролю ВІЛ-інфекції у пацієнтів із супутнім інфікуванням вірусом гепатиту типів B (HBV) та С (HСV).

Призначаючи супутню антивірусну терапію у зв’язку із гепатитом B або C, слід також звертатися до відповідних інструкцій для застосування цих лікарських засобів (див. розділ «Застосування з ледіпасвіром та софосбувіром або софосбувіром та велпатасвіром»).

Тенофовір (дизопроксилу фумарат) призначається для лікування вірусу гепатиту В, а емтрицитабін демонструє динаміку боротьби з вірусом гепатиту В у фармакодинамічних дослідженнях, однак безпека та ефективність застосування препаратом Тавін-ЕМ  для лікування пацієнтів із хронічним інфікуванням HBV не були встановлені.

Припинення лікування препаратом пацієнтів із супутнім інфікуванням ВІЛ та HBV може бути пов’язане з тяжким гострим погіршенням перебігу гепатиту. За пацієнтами, які мають супутнє інфікування ВІЛ та HBV і які припиняють прийом препарату, має бути встановлене пильне спостереження шляхом як клінічного, так і подальшого лабораторного дослідження принаймні протягом кількох місяців після припинення лікування. У разі необхідності може бути виправданим поновлення лікування гепатиту B. Для пацієнтів із розвиненим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після лікування може призводити до печінкової декомпенсації.

Хвороби печінки.

Безпека та ефективність застосування препарату Тавін-ЕМ  пацієнтам із раніше існуючими значними порушеннями функції печінки не були встановлені. Фармакокінетика тенофовіру вивчена у пацієнтів з печінковими порушеннями, і у цих пацієнтів немає потреби у коригуванні дози. Фармакокінетика емтрицитабіну у пацієнтів з печінковою недостатністю не досліджувалась. З огляду на мінімальний печінковий метаболізм та нирковий шлях виведення емтрицитабіну малоймовірно, що пацієнти з печінковим порушенням будуть потребувати коригування дози Тавін-ЕМ  (див. розділи «Фармакокінетика» «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти, у яких раніше були порушення функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, і за ними слід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки, то стосовно таких пацієнтів слід розглянути необхідність перерви в лікуванні або його відміни.

Вплив на нирки та кістки у дорослих.

Вплив на нирки.

Емтрицитабін і тенофовір в основному виводяться нирками шляхом комбінації клуб очкової фільтрації та активної канальцевої секреції. Повідомлялось про ниркову недостатність, порушення функцій нирок, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію і проксимальну тубулопатію внаслідок застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. розділ «Побічні реакції»).

Спостереження за нирками.

Перш ніж розпочати лікування інфекції ВІЛ-1 Тавін-ЕМ, рекомендується визначити рівень кліренсу креатиніну у всіх пацієнтів. У пацієнтів без факторів ризику захворювання нирок рекомендується проводити спостереження за функцією нирок (кліренс креатиніну та фосфату в сироватці крові) протягом 2–4 тижнів після тримісячного застосування та кожні   3–6 місяців після цього. У пацієнтів із ризиком захворювання нирок необхідно частіше перевіряти функцію нирок.

Див. також «Одночасний прийом інших лікарських засобів» нижче.

Лікування нирок у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів.

Якщо фосфат у сироватці <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну знижений до <50 мл/хв у будь-якого пацієнта, який приймає Тавін-ЕМ, функцію нирок слід ще раз перевірити протягом одного тижня, включно з визначенням концентрації глюкози і калію в крові та концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції»). Потрібно припинити лікування Тавін-ЕМ  пацієнтів із кліренсом креатиніну <50 мл/хв або зниженою концентрацією фосфату в сироватці до <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Потрібно також розглянути необхідність відміни лікування Тавін-ЕМ  у разі поступового зниження функції нирок, якщо не було виявлено жодної іншої причини. Безпека застосування препарату Тавін-ЕМ  без впливу на нирки вивчена частково у інфікованих ВІЛ-1 пацієнтів із порушеннями функції нирок (CrCl <80 мл/хв). Для ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів із кліренсом креатиніну               30–49 мл/хв рекомендується коригування інтервалів прийому (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Обмежені дані клінічних досліджень дають змогу припустити, що тривалі інтервали між прийомами не є оптимальними і можуть призвести до підвищеної токсичності та, можливо, невідомої реакції. Більше того, у невеликому клінічному дослідженні у пацієнтів із CrCl 50–60 мл/хв, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат у поєднанні з емтрицитабіном кожні 24 години, був у 2–4 рази підвищений рівень тенофовіру та погіршилася функція нирок (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Тому необхідно ретельно оцінити співвідношення користь-ризик та уважно стежити за функцією нирок, якщо Тавін-ЕМ  приймають пацієнти із CrCl <60 мл/хв. Крім того, клінічну реакцію на терапію слід ретельно контролювати у пацієнтів, які застосовують Тавін-ЕМ  з тривалим інтервалом між прийомами. Застосування препарату Тавін-ЕМ  не рекомендується пацієнтам зі значними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) та пацієнтам, які потребують гемодіалізу, оскільки комбінована таблетка не дає змогу досягнути необхідного зменшення дози (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на кістки.         

Порушення стану кісток (що нечасто були однією з причин переломів) можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією. Якщо виникає підозра на кісткові аномалії, тоді слід отримати відповідні консультації.

Вплив на кістки.

Кісткові аномалії (що іноді були однією з причин переломів) можуть бути повʼязані з проксимальною нирковою тубулопатією (див. розділ «Побічні реакції»).  Якщо виникає підозра на кісткові аномалії, слід отримати відповідні консультації.

В обох групах пацієнтів на 144-му тижні контрольованого клінічного дослідження, яке порівнювало тенофовіру дизопроксилу фумарат зі ставудином у поєднанні з ламівудином та ефавірензом у неантиретровірусних пацієнтів, спостерігалося незначне зниження МЩК стегна та хребта. Зниження МЩК хребта та зміни біомаркерів кісток від вихідного рівня були значно вищими у групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом протягом 144 тижнів.  Зниження МЩК стегна було значно більшим у цій групі до 96 тижнів. Проте після 144 тижнів не спостерігали підвищеного ризику переломів або клінічно істотних відхилень стану кісток від норми.

В інших дослідженнях (проспективних та поперечного розрізу) найбільше виражене зниження МЩК спостерігалося у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат як частину схеми, що містить підвищений рівень інгібітора протеази. Необхідно розглянути альтернативні схеми лікування для пацієнтів з остеопорозом, які мають високий ризик переломів.

Вплив на нирки та кістки у педіатричних групах.

Існує невизначеність, повʼязана з тривалим впливом тенофовіру дизопроксилу фумарату на кістки і токсичність нирок. Крім того, неможливо повністю визначити оборотність токсичності нирок. Тому рекомендується застосувати мультидисциплінарний підхід щодо кожного конкретного випадку для визначення співвідношення користі та ризику лікування і прийняти рішення про належне спостереження під час лікування (включно з рішенням про припинення) та врахувати необхідність доповнення.

Вплив на нирки.

Були повідомлення про побічні реакції у вигляді проксимальної ниркової тубулопатії у ВІЛ-1-інфікованих педіатричних пацієнтів віком від 2 до 12 років у клінічному дослідженні      GS-US-104-0352 (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Спостереження за нирками.

Перед початком лікування слід оцінити функцію нирок (кліренс креатиніну та фосфат у сироватці крові) та контролювати їх під час лікування так само, як у ВІЛ-1-інфікованих дорослих (див. вище).

Контроль функції нирок.

Якщо рівень фосфату у сироватці крові становить <3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у будь-якого педіатричного пацієнта, який отримує тенофовір та емтрицитабін, потрібно провести повторне спостереження за функцією нирок протягом одного тижня, включно з визначенням рівня концентрації глюкози та калію в крові, та глюкози в сечі. Якщо підозрюється або була виявлена ниркова аномалія, слід проконсультуватися з нефрологом, щоб розглянути припинення лікування.  Припинення лікування тенофовіром та емтрицитабіном слід також враховувати при поступовому зниженні функції нирок, якщо не було виявлено жодної іншої причини.

Одночасний прийом інших лікарських засобів та ризик ниркової токсичності.

Застосовуються ті самі рекомендації, що й у дорослих (див. розділ «Одночасний прийом інших лікарського засобів» нижче).

Ниркова недостатність.

Не рекомендується застосування тенофовіру та емтрицитабіну педіатричним пацієнтам із порушеннями функції нирок. Лікування препаратом не слід починати у педіатричних хворих із порушеннями функції нирок, а також його слід припинити у тих педіатричних хворих, у яких розвинулася ниркова недостатність під час лікування тенофовіром та емтрицитабіном.

Вплив на кістки.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат може спричинити зниження МЩК. Наслідки змін МЩК, повʼязаних із тенофовіру дизопроксилу фумаратом, для здоровʼя кісток і ризику переломів в довгостроковій перспективі дотепер невідомі (див. розділ «Фармакодинаміка»). Якщо у педіатричних пацієнтів були виявлені порушення функції кісток або підозра на них, необхідно проконсультуватися з ендокринологом та/або нефрологом.

Маса тіла  та метаболічні параметри.

Під час антиретровірусної терапії може спостерігатися збільшення ваги і рівня ліпідів та глюкози в сироватці крові. Такі зміни можуть бути частково повʼязані з боротьбою з хворобою та способом життя. У деяких випадках спостерігається вплив лікування на рівень ліпідів, але немає суттєвих доказів, що стосується збільшення ваги від прийому будь-яких конкретних ліків. У розроблених інструкціях щодо лікування ВІЛ-інфекції внесено рекомендацію щодо контролю рівня ліпідів та глюкози в крові. У разі клінічної необхідності слід контролювати порушення рівня ліпідів.

Порушення мітохондріальної функції після впливу в утробі.

Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги можуть суттєво впливати на мітохондріальну функцію, що найбільше пов’язано зі ставудином, диданозином, зидовудином. Надходили повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей раннього віку, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів в утробі та/або у постнатальний період; це переважно стосується схем лікування, що містять зидовудин. Основними несприятливими явищами, про які повідомляли, були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є короткочасними. Рідко надходили повідомлення про деякі неврологічні порушення, що починалися пізніше (артеріальна гіпертензія, конвульсії, аномальна поведінка). Дотепер невідомо, чи такі неврологічні порушення є тимчасовими чи постійними. Ці результати повинні бути розглянуті щодо будь-якої дитини, яка зазнала впливу нуклеозидних або нуклеотидних аналогів, будучи в утробі, якщо щодо неї було винесено клінічний висновок невідомої етіології, особливо неврорологічні висновки. Ці результати не впливають на поточні національні рекомендації щодо застосовувати антиретровірусного лікування вагітним жінкам для профілактики вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжкою імунною недостатністю на час введення КАРТ може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени, що може бути причиною серйозних клінічних станів або посилення симптомів. Типово такі реакції спостерігалися протягом перших кількох тижнів або місяців початку КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний риніт, генералізовані та (або) осередкові мікобактеріальні інфекції та пневмонія Pneumocystis jiroveci. Будь-які запальні симптоми слід оцінювати та, у разі необхідності, призначати лікування.

Повідомлялося також про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса), що відбуваються в умовах імунної реактивації, однак зареєстрований час до виникнення хвороби дуже варіювався і ці явища можуть відбутися через багато місяців після початку лікування.

Опортуністичні інфекції.

ВІЛ-1-інфіковані пацієнти, які приймають тенофовір та емтрицитабін або будь-які інші антиретровірусні препарати, можуть далі бути інфікованими опортуністичними інфекціями та мати інші ускладнення  ВІЛ-інфекції, тому повинні залишатися під постійним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів.

Остеонекроз.

Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжке пригнічення імунітету, високе значення індексу маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися, зокрема у пацієнтів із розвиненим ВІЛ-захворюванням та/або при тривалій КАРТ. Пацієнтам слід порадити звернутися до лікаря, якщо вони відчувають біль у суглобах, негнучкість суглобів або утруднення під час рухів.

Одночасний прийом інших лікарських засобів.

Слід уникати застосування препарату Тавін-ЕМ при одночасному або недавньому застосуванні нефротоксичного лікарського засобу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо одночасного застосування препарату Тавін-ЕМ та нефротоксичних засобів уникнути неможливо, необхідно щотижня спостерігати за функцією нирок.

У ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат та з факторами ризику порушення функції нирок, виявлено випадки гострої ниркової недостатності після початку прийому великих доз або кількох нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП).  Якщо Тавін-ЕМ застосовується разом із НПЗП, функцію нирок слід уважно контролювати.

Більш високий ризик погіршення функції нирок спостерігається у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат у поєднанні з інгібітором протеази, стимульованим ритонавіром або кобіцистатом. Ці пацієнти потребують чіткого контролю за функцією нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Для ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів із факторами ризику нирок необхідно ретельно прорахувати одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату зі стимульованим інгібітором протеази.

Тавін-ЕМ не слід призначати одночасно з іншими препаратами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксил (як фумарат), тенофовіру алафенамід або інші аналоги цитидину, такі як ламівудин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Тавін-ЕМ не слід вводити одночасно з адефовір дипівоксилом.

Застосування з ледіпасвіром та софосбувіром або софосбувіром та велпатасвіром.

Встановлено, що застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату одночасно з ледіпасвіром/софосбувіром або софосбувіром/велпатасвіром підвищує концентрацію тенофовіру в плазмі, особливо при застосуванні разом із ВІЛ схемою, що містить тенофовіру дизопроксилу фумарат та фармакокінетичний інтенсифікатор (ритонавір або кобіцистат).

Безпека застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату при одночасному введенні ледіпасвіру/софосбувіру або софосбувіру/велпатасвіру та фармакокінетичного інтенсифікатора не встановлена.  Необхідно враховувати потенційні ризики та переваги, повʼязані з одночасним введенням, особливо у пацієнтів із підвищеним ризиком дисфункції нирок. У випадку з пацієнтами, які застосовують ледіпасвір/софосбувір або софосбувір/велпатасвір одночасно з тенофовіру дизопроксилу фумаратом та стимульованим ВІЛ інгібітором протеази, слід контролювати побічні реакції, повʼязані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату і диданозину.

Одночасний прийом препарату не рекомендується, оскільки це призводить до зростання системного впливу диданозину на 40-60 %, що може збільшити ризик побічних реакцій, повʼязаних із диданозином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рідко надходили повідомлення про панкреатит і молочнокислий ацидоз, іноді з летальним наслідком. Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину в дозі 400 мг щодня повʼязаний зі значним зменшенням кількості клітин CD4, можливо, через внутрішньоклітинну взаємодію, що збільшує фосфорильований (тобто активний) диданозин. Знижена доза 250 мг диданозину, що вводиться з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, повʼязана з повідомленнями про високі показники вірусологічної недостатності у кількох досліджених комбінаціях.

Потрійна терапія нуклеозидами.

Надходили повідомлення про високий рівень вірусологічної недостатності та про виникнення резистентності на ранній стадії у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, коли тенофовіру дизопроксилу фумарат сполучали з ламівудином і абакавіром, а також з ламівудином і диданозином 1 раз на добу. Існує тісна структурна подібність між ламівудином та емтрицитабіном та подібність у фармакокінетиці та фармакодинаміці цих двох препаратів. Тому ті ж самі проблеми можуть проявлятись, якщо Тавін-ЕМ вводять з третім нуклеозидним аналогом.

Пацієнти літнього віку.

Дію препарату Тавін-ЕМ не досліджували у осіб віком від 65 років. Особи  віком від 65 років  часто мають знижену функцію нирок, тому слід дотримуватися обережності при прийомі препарату Тавін-ЕМ цими пацієнтами.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Невелика кількість даних щодо вагітних (300–1000 завершених вагітностей) вказує на відсутність мальформації або токсичності для ембріона/новонародженого, пов’язаної з емтрицитабіном та тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Дослідження на тваринах дії емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату не показують репродуктивної токсичності. Тому застосування препарату можливе у період вагітності, якщо це необхідно.

Період годування груддю.

Емтрицитабін та тенофовір були виявлені у грудному молоці людини. Немає достатньо інформації про наслідки впливу емтрицитабіну та тенофовіру на новонароджених/немовлят, тому Тавін-ЕМ не слід застосовувати у період годування груддю.

Зазвичай не рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам не годувати груддю дітей за будь-яких обставин, щоб уникнути передачі ВІЛ дитині.

Фертильність.

Немає даних про вплив препарату на людину. Дослідження на тваринах не вказують на шкідливий вплив емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати автомобілем та використовувати механізми не проводилися, проте пацієнти мають бути проінформовані щодо можливого запаморочення під час лікування як емтрицитабіном, так і тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Спосіб застосування та дози.

Тавін-ЕМ  повинен призначати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.

Дозування.

Лікування ВІЛ-інфекції дорослих та підлітків віком від 12 років з масою тіла не менше 35 кг: 1 таблетка один раз на добу.

Для лікування інфекції ВІЛ-1 доступні окремі препарати емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату, якщо виникає необхідність припинення застосування або зміни дози одного з компонентів препарату Тавін-ЕМ  (див. «Коротку характеристику лікарського засобу» для цих лікарських засобів).

Якщо пройшло менше 12 годин з моменту пропуску звичайного прийому препарату       Тавін-ЕМ, дозу потрібно прийняти якомога швидше і відновити нормальний режим застосування. Якщо від останнього прийому препарату Тавін-ЕМ  пройшло більше 12 годин і вже майже настав час для прийому наступної дози, пропущену дозу приймати не потрібно, необхідно відновити звичайне дозування за графіком.

Якщо протягом 1 години після прийому Тавін-ЕМ  виникає блювання, слід прийняти іншу таблетку. Якщо блювання виникає більш ніж через 1 годину після прийому препарату Тавін-ЕМ , приймати ще одну дозу не потрібно.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Немає потреби змінювати дозу (див. розділ «Фармакокінетика»).

Ниркові порушення. Емтрицитабін та тенофовір виводяться із сечею,  вплив емтрицитабіну та тенофовіру збільшується у пацієнтів із порушеннями функції нирок (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Дорослі з нирковою недостатністю. Можна застосовувати Тавін-ЕМ  пацієнтам із кліренсом креатиніну CrCl < 80 мл/хв, тільки якщо потенційна користь вважається такою, що переважає ризики. (див. таблицю 2).

Таблиця 2

Рекомендації щодо дозування для дорослих із нирковою недостатністю

Педіатричні пацієнти з нирковою недостатністю. Не рекомендується застосовувати препарат Тавін-ЕМ  пацієнтам віком до 18 років із порушеннями функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкові порушення. Для пацієнтів із порушеннями функції печінки коригування дози не потрібне (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Діти. Безпека та ефективність застосування Тавін-ЕМ  дітям віком до 12 років не були встановлені (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування.

Пероральне застосування. Слід приймати таблетки Тавін-ЕМ  під час вживання їжі.

Таблетки  можна подрібнити та розчинити  приблизно у 100 мл води, апельсинового або виноградного соку та відразу прийняти.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Тавін-ЕМ  дітям віком до 12 років не були встановлені (див. розділ «Фармакокінетика»).

Передозування.

У разі передозування за пацієнтом слід спостерігати для виявлення ознак токсичності (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо необхідно, слід застосовувати стандартне підтримуюче лікування. До 30 % дози емтрицитабіну та приблизно 10 % дози тенофовіру може видалятися за допомогою гемодіалізу. Невідомо, чи виводиться емтрицитабін або тенофовір шляхом перитонеального діалізу.

Побічні реакції.

Профіль безпеки.

У відкритому рандомізованому клінічному дослідженні за участю дорослих (GS-01-934, див. розділ «Фармакодинаміка») найчастішими побічними реакціями, ймовірно пов’язаними з емтрицитабіном та/або тенофовіру дизопроксилу  фумаратом,  були  нудота  (12 %) і діарея (7 %). Профіль безпеки емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату в цьому дослідженні відповідав попередньому досвіду застосування окремо кожної з цих речовин з іншими антиретровірусними препаратами.

Зведена таблиця побічних реакцій.

Побічні реакції, що, можливо, були пов’язані із впливом компонентів препарату Тавін-ЕМ і спостерігалися у клінічних дослідженнях та після виходу препарату на ринок для ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, перелічені в таблиці 3 нижче за системами органів організму та частотою. В межах кожної групи за частотою небажані явища наведені в порядку зменшення серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100) або рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000).

Таблиця 3: Побічні реакції, пов’язані з препаратом Тавін-ЕМ окремими компонентами   Тавін-ЕМ, на основі клінічного дослідження та постмаркетингового досвіду

Таблиця 3

¹ Побічна реакція може виникнути як наслідок проксимальної ниркової тубулопатії. Не вважається, що вона причинно пов’язана з тенофовіру дизопроксилу фумаратом за відсутності цього захворювання.

² Анемія була частою, зміна кольору шкіри (підвищена пігментація) була дуже частою, коли емтрицитабін застосовувався у педіатричних пацієнтів.

³ Ця побічна реакція була визначена під час постмаркетингових спостережень, але не спостерігалася в рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях у дорослих або клінічних дослідженнях лікування ВІЛ емтрицитабіном дітей, або в рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях чи програмі розширеного доступу тенофовіру дизопроксилу фумарату. Категорія частоти була встановлена зі статистичних розрахунків на основі загальної кількості пацієнтів, які приймали емтрицитабін у межах рандомізованих контрольованих клінічних досліджень та програми розширеного доступу (n = 1563) або тенофовіру дизопроксилу фумарату у межах рандомізованих контрольованих клінічних досліджень та програми розширеного доступу (n = 7319).

Опис окремих побічних реакцій.

Ниркова недостатність. Оскільки препарат Тавін-ЕМ може призвести до порушення роботи нирок, рекомендується спостерігати за функцією нирок. Проксимальна ниркова тубулопатія в цілому була вилікувана або спостерігалося поліпшення після припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. Проте у деяких ВІЛ-інфікованих пацієнтів зниження кліренсу креатиніну в повному обсязі не зникло, незважаючи на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. Пацієнти із ризиком порушення функції нирок (наприклад,  пацієнти з вихідними факторами ризику ниркових порушень, пацієнти з прогресуючим ВІЛ-захворюванням, або пацієнти, які отримують супутнє лікування нефротоксичними препаратами) мають підвищений ризик виникнення неповного відновлення функції нирок, незважаючи на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з диданозином. Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується, оскільки це призводить до посилення на 40-60 % впливу дії диданозину, що може збільшити ризик виникнення побічних реакцій, пов’язаних із диданозином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рідко повідомлялося про випадки захворювання панкреатитом та лактоацидозом, іноді з летальним наслідком.

Метаболічні параметри: Під час антиретровірусної терапії маса тіла пацієнта та рівень ліпідів у крові та глюкози можуть зростати (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса) однак зареєстрований час до виникнення хвороби дуже варіювався, і ці явища можуть відбутися через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз. Випадки остеонекрозу спостерігалися у пацієнтів із факторами ризику, розвиненим ВІЛ-захворюванням або у разі тривалого застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Частота виникнення зазначеного явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку. Застосування препарату  пацієнтам віком від 65 років не вивчали. Пацієнти літнього віку більш схильні мати знижену ниркову функцію, тому під час застосування препарату Тавін-ЕМ  пацієнтам літнього віку слід дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Педіатричні пацієнти.

Оцінка побічних реакцій щодо емтрицитабіну базується на трьох педіатричних дослідженнях (n = 169), під час якого ВІЛ-інфіковані пацієнти віком  від 4 місяців до 18 років проходили лікування емтрицитабіном у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами: пацієнти, які вперше проходять лікування (n = 123), та ті, що вже проходили лікування          (n = 46). Окрім побічних реакцій, про які повідомляли у дорослих, анемія (9,5 %) та зміни кольору шкіри (31,8 %) частіше траплялись у клінічних дослідженнях у дітей, ніж у дорослих (див. розділ «Побічні реакції», зведену таблицю побічних реакцій).

Оцінка побічних реакцій щодо тенофовіру дизопроксилу фумарату базується на двох рандомізованих дослідженнях (дослідження GS-US  104-0321 та GS-US-104-0352), під час яких 184 ВІЛ-1-інфіковані пацієнти дитячого віку (віком від 2 до 18 років) проходили лікування тенофовіром дизопроксилом фумаратом (n = 93) або плацебо/активним компаратором (n = 91) у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами. Лікування тривало протягом 48 тижнів (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Побічні реакції у педіатричних пацієнтів, які проходили лікування тенофовіром дизопроксилом фумаратом, відповідали тим, що спостерігались у клінічних дослідженнях тенофовір дизопроксил фумарату у дорослих (див. розділ «Фармакодинаміка», «Побічні реакції»).

У педіатричних пацієнтів зафіксовано зниження щільності кісткової тканини. У                ВІЛ-1-інфікованих підлітків (віком від 12 до 18 років) показники Z ЩКТ при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату були нижчими, ніж у тих, хто отримував плацебо. У ВІЛ-1-інфікованих дітей (віком від 2 до 15 років) показники Z ЩКТ, зафіксовані у пацієнтів, які перейшли на тенофовір дизопроксил фумарат, були нижчими, ніж у тих, хто продовжував лікування за схемою, що містить ставудин або зидовудин.

У рамках дослідження GS-US-104-0352, 89 педіатричних пацієнтів із середнім віком 7 років (віком від 2 до 15 років) приймали тенофовір дизопроксил фумарат в середньому протягом 313 тижнів. 4 з 89 пацієнтів припинили лікування через побічні реакції, а саме проксимальну ниркову тубулопатію. У 7 пацієнтів заміряли гломерулярну швидкість фільтрації (GFR) у межах від 70 до 90 мл/хв/1,73 м². Серед них у двох пацієнтів виявили клінічно значне зниження GFR під час терапії, що поліпшилось після припинення застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Інші особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Оскільки тенофовіру дизопроксилу фумарат може призвести до нефротоксичності, рекомендується уважно контролювати ниркову функцію у всіх дорослих з нирковою недостатністю, котрі приймають Тавін-ЕМ. Приймати Тавін-ЕМ не рекомендується педіатричним пацієнтам з нирковою недостатністю.

Пацієнти із супутніми інфекціями ВІЛ/вірусу гепатиту типу B або типу C. Профіль побічних реакцій емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату в обмеженої кількості ВІЛ-інфікованих пацієнтів котрі одночасно були інфікованими вірусом гепатиту типів В (n = 13) та С (n = 26) протягом дослідження GS-01-934 був аналогічним тому, що спостерігався у пацієнтів, інфікованих ВІЛ без супутньої інфекції. Проте, як слід очікувати в цій популяції пацієнтів, підвищення рівня спостерігалося частіше, ніж у загальній популяції інфікованих ВІЛ.

Загострення гепатиту після припинення лікування. Після припинення лікування у  пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту типу В, виникали клінічні та лабораторні ознаки загострення гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Термін придатності.  3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 30 таблеток у пластиковому флаконі, що містить контейнер із силікагелем. По 1 пластиковому флакону у картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Eмкур Фармасьютікалс Лтд.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Плот № П-1 та П-2, І.Т.В.Т. Парк, Фаза ІІ, МІДС, Хіндіваді, Пуне - 411 057, Махараштра, Індія.