ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Тагріссо

(Tagrisso^®)

 

Склад:

діюча речовина: osimertinib;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 40 мг або 80 мг осимертинібу;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, натрію стеарилфумарат; плівкова оболонка: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

40 мг: круглі, двоопуклі, бежеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «AZ» над «40» на одному боці та гладкі на зворотному.

80 мг: овальні, двоопуклі, бежеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «AZ 80» на одному боці та гладкі на зворотному.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази.

Код АТX L01E B04.

 

Фармакологічні властивості.

 

Фармакодинаміка.

 

Механізм дії

Осимертиніб належить до інгібіторів тирозинкінази (ТКI). Лікарський засіб є необоротним інгібітором рецепторів епідермального фактора росту (EGFRs), що містять сенсибілізуючі мутації (EGFRm) та мутацію ТКI-резистентності T790M.

 

Фармакодинамічні ефекти

Дослідження in vitro показали, що осимертиніб проявляє високопотужну інгібіторну активність проти EGFR у діапазоні усіх клінічно значущих клітинних ліній недрібноклітинного раку легень (НДКРЛ) з сенсибілізуючими мутаціями EGFR та мутацією T790M (явні IC₅₀s від 6 нМ до 54 нМ проти фосфо-EGFR). Це призводить до пригнічення росту клітин, при цьому активність проти EGFR у клітинних лініях дикого типу є значно нижчою (явні IC₅₀s від 480 нМ до 1,8 мкМ проти фосфо-EGFR). Пероральне введення осимертинібу in vivo зумовлює зменшення пухлини як у ксенотрансплантатах НДКРЛ з EGFRm та T790M, так і на трансгенній мишачій моделі пухлини легень.

 

Електрофізіологія серця

Ймовірність подовження інтервалу QTc під впливом лікарського засобу Тагріссо оцінювали у 210 пацієнтів, які приймали осимертиніб у дозі 80 мг на добу у дослідженні AURA2. Щоб оцінити вплив осимертинібу на інтервали QTc, записували серійні ЕКГ після однократного прийому та у рівноважному стані. За результатами фармакокінетичного/фармакодинамічного аналізу прогнозується пов’язане з лікарським засобом подовження інтервалу QTc на 14 мс на фоні прийому 80 мг з верхньою межею 16 мс (90 % ДІ).

 

Клінічна ефективність та безпека

 

Ад’ювантна терапія НДКРЛ з позитивною мутацією EGFR з або без попередньої ад’ювантної хіміотерапії, дослідження ADAURA

Ефективність та безпека лікарського засобу Тагріссо для ад’ювантного лікування пацієнтів із НДКРЛ та позитивною мутацією EGFR (Ex19del або L858R), які перенесли повну резекцію пухлини, з або без попередньої ад’ювантної хіміотерапії, були продемонстровані в рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (ADAURA).

Придатні до участі пацієнти з резектабельними пухлинами на стадії IB–IIIA (за даними Американської спільної комісії з питань раку [AJCC], 7-е видання) повинні були мати мутації EGFR (Ex19del або L858R), виявлені за допомогою аналізу на мутації cobas EGFR, проведеного заздалегідь у центральній лабораторії з використанням біопсії або хірургічного зразка.

Пацієнтів рандомізували у співвідношенні 1:1 для прийому або лікарського засобу  Тагріссо (n = 339, по 80 мг перорально один раз на добу), або плацебо (n = 343) після відновлення стану після операції та проходження стандартної ад’ювантної хіміотерапії. Пацієнтів, які не отримували ад’ювантну хіміотерапію, рандомізували протягом 10 тижнів, а пацієнтів, які отримували ад’ювантну хіміотерапію, – протягом 26 тижнів після операції. Під час рандомізації пацієнтів стратифікували за типом мутації EGFR (Ex19del або L858R), етнічною приналежністю (монголоїдна раса або не монголоїдна раса) та стадією пухлини відповідно до Системи класифікації злоякісних пухлин (pTNM) (IB або II або IIIA) згідно з класифікацією AJCC, 7-е видання. Лікування проводилось до виникнення рецидиву захворювання, розвитку неприйнятної токсичності або протягом 3 років.

Основним показником ефективності була виживаність без ознак захворювання (ВБОЗ) за оцінкою дослідника у популяції з II–IIIA стадією пухлини. ВБОЗ за оцінкою дослідника у популяції з IB–IIIA стадією пухлини (загальна популяція) була додатковим показником ефективності. Інші додаткові показники ефективності включали частоту ВБОЗ, загальну виживаність (ЗВ), частоту ЗВ та час до погіршення якості життя, зумовленої станом здоров’я (HRQoL) SF-36.

Демографічні характеристики та характеристики захворювання на вихідному рівні загальної популяції були такі: середній вік 63 роки (діапазон 30–86 років), ≥ 75 років (11 %), жіноча стать (70 %), монголоїдна раса (64 %), ніколи не палили (72 %), функціональний статус за критеріями Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) 0 (64 %) або 1 (36 %), стадія IB (31 %), стадія II (34 %) та IIIA (35 %). Що стосується статусу мутації EGFR, 55 % становили делеції в екзоні 19 і 45 % – заміні мутації L858R в екзоні 21; 9 пацієнтів (1 %) також мали паралельно мутацію de novo T790M. Більшість (60 %) пацієнтів отримували ад’ювантну хіміотерапію до рандомізації (26 % IB; 71 % IIA; 73 % IIB; 80 % IIIA). На момент аналізу ВБОЗ 205 (61 %) пацієнтів все ще отримували активне лікування; із 73 (11 %) пацієнтів, які мали можливість пройти 3-річний період лікування, 40 (12 %) були у групі прийому осимертинібу та 33 (10 %) – у групі плацебо.

37 пацієнтів мали рецидив захворювання під час лікування лікарським засобом Тагріссо. Найчастіше повідомлялося про такі місця виникнення рецидиву: легені (19 пацієнтів); лімфатичні вузли (10 пацієнтів) та ЦНС (центральна нервова система) (5 пацієнтів). 157 пацієнтів мали рецидив захворювання під час лікування плацебо. Найчастіше повідомлялося про такі місця виникнення рецидиву: легені (61 пацієнт); лімфатичні вузли (48 пацієнтів) та ЦНС (34 пацієнти).

Дослідження ADAURA продемонструвало статистично значуще зниження ризику розвитку рецидиву захворювання або смерті у пацієнтів, які отримували Тагріссо, у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо, у популяції з II–IIIA стадією пухлини. Подібні результати спостерігались у популяції з IB–IIIA стадією пухлини.

Результати ефективності за оцінкою дослідника, отримані в дослідженні ADAURA, представлено в таблиці 1.

Таблиця 1

Результати ефективності у дослідженні ADAURA за оцінкою дослідника

 

Параметр ефективності	Група пацієнтів зі стадією II–IIIA		Група пацієнтів зі стадією IB–IIIA
	Тагріссо (N = 233)	Плацебо (N = 237)	Тагріссо (N = 339)	Плацебо (N = 343)
Виживаність без ознак захворювання
Число подій (%)	26 (11)	130 (55)	37 (11)	159 (46)
Рецидив захворювання (%)	26 (11)	129 (54)	37 (11)	157 (46)
Смерть (%)	0	1 (0,4)	0	2 (0,6)
Медіана ВБОЗ, місяці (95 % ДІ)	НР (38,8; НР)	19,6 (16,6; 24,5)	НР (НР; НР)	27,5 (22,0; 35,0)
ВР (99,06 % ДІ); P-значення	0,17 (0,11; 0,26); < 0,0001a		0,20 (0,14; 0,30); < 0,0001b
ВБОЗ через 12 місяців (%) (95 % ДІ)	97 (94; 99)	61 (54; 67)	97 (95; 99)	69 (63; 73)
ВБОЗ через 24 місяці (%) (95 % ДІ)	90 (84; 93)	44 (37;  51)	89 (85; 92)	52 (46; 58)
ВБОЗ через 36 місяців (%) (95 % ДІ)c, d	78 (65; 87)	28 (19; 38)	79 (69; 86)	40 (32; 48)

ВР – відношення ризиків; ДІ – довірчий інтервал, НР – не піддається розрахунку.

Результати ВБОЗ отримано на основі оцінки дослідника.

Значення ВР < 1 свідчить на користь лікарського засобу Тагріссо.

Медіана подальшого спостереження за показником ВБОЗ становила 22,1 місяця для пацієнтів, які отримували Тагріссо, і 14,9 місяця для пацієнтів, які отримували плацебо (популяція з II–IIIA стадією пухлини), та 16,6 місяця для пацієнтів, які отримували плацебо (популяція з IB–IIIA стадією пухлини).

Результати ВБОЗ – це дані первинного аналізу (17 січня 2020 року).

^a  Скориговане для проміжного аналізу (33 % зрілість даних) p-значення < 0,0094 було необхідне для досягнення статистичної значущості.

^b  Скориговане для проміжного аналізу (29 % зрілість даних) p-значення < 0,0088 було необхідне для досягнення статистичної значущості.

^c  Кількість пацієнтів у групі ризику через 36 місяців становила 18 осіб у групі Тагріссо та 9 осіб у групі плацебо (популяція з II–IIIA стадією пухлини).

^d  Кількість пацієнтів у групі ризику через 36 місяців становила 27 осіб у групі Тагріссо та 20 осіб у групі плацебо (популяція з IB–IIIA стадією пухлини).

 

Фінальний аналіз ЗВ (дата закриття бази даних (ДЗБД) 27 січня 2023 р.) продемонстрував статистично значуще поліпшення показника ЗВ у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Тагріссо, порівняно з плацебо, як у популяції пацієнтів із захворюванням ІІ–ІІІА стадії (100 випадків ЗВ [21 % зрілості]; ВР = 0,49; 95,03 % ДІ: 0,33; 0,73; р-значення = 0,0004), так і в загальній популяції (IB–IIIA; 124 випадки ЗВ [18 % зрілості]; ВР = 0,49; 95,03 % ДІ: 0,34; 0,70; р-значення < –0,0001). В обох популяціях медіана ЗВ не була досягнута в жодній з груп лікування, а значення 95 % ДІ не були обчислені. Медіана часу подальшого спостереження для досягнення ЗВ у всіх пацієнтів становила 59,9 місяця (популяція захворювання II–IIIА стадії) і 60,4 місяця (популяція захворювання IB–IIIА стадії) у групі Тагріссо і 56,2 місяця (популяція захворювання II–IIIА стадії) і 59,4 місяця (популяція захворювання IB–IIIА стадії) у групі плацебо.

Перевага Тагріссо щодо ВБОЗ у порівнянні з плацебо була послідовною в усіх попередньо визначених аналізованих підгрупах пацієнтів, включно з підгрупами за етнічною приналежністю, віком, статтю та за типом мутації EGFR (Ex19Del або L858R).

Пошуковий аналіз ВБОЗ щодо уражень ЦНС (час до рецидиву уражень ЦНС або смерті) для пацієнтів, які отримували лікарський засіб Тагріссо, у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо, виявив значення ВР = 0,18 (95 % ДІ: 0,10; 0,33; p < 0,0001) для загальної популяції (стадія IB–IIIA).

 

Результати за повідомленням пацієнта

Якість життя, зумовлену станом здоров’я (HRQL), у дослідженні ADAURA оцінювали за допомогою Короткого опитувальника для оцінки якості життя на 36 запитань, версія 2 (SF-36v2). Опитувальник SF-36v2 заповнювали через 12 тижнів, 24 тижні, а потім кожні 24 тижні з моменту рандомізації та до завершення лікування або відміни лікарського засобу. Загалом HRQL зберігалася в обох групах до 30 місяців, при цьому щонайменше 70 % пацієнтів у популяції з II–IIIA стадією пухлини не зазнавали клінічно значущого погіршення показників фізичного здоров’я згідно з опитувальником SF-36 або смерті (70 % у групі Тагріссо у порівнянні з 76 % у групі плацебо), або психічного здоров’я згідно з SF-36 або смерті (70 % у групі Тагріссо у порівнянні з 71 % у групі плацебо).

 

Раніше не лікований місцевопоширений або метастатичний НДКРЛ з позитивним статусом мутації EGFR

FLAURA – монотерапія

Ефективність та безпека Тагріссо для лікування пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним НДКРЛ, з позитивним статусом мутації EGFR, що не піддаються радикальній хірургії або променевій терапії, або пацієнтів з метастатичним НДКРЛ, які не отримували попереднього системного лікування прогресуючої хвороби, продемонстровані у рандомізованому подвійно сліпому активно контрольованому дослідженні (FLAURA). Зразки тканини пухлини хворого повинні були мати одну з двох найпоширеніших мутацій EGFR, як відомо, пов’язаних з чутливістю EGFR TKI (Ex19del або L858R), що визначено за тестуванням у місцевій або центральній лабораторії.

Пацієнтів рандомізували 1:1 для прийому Тагріссо (n = 279, 80 мг перорально один раз на добу) або компаратора EGFR TKI (інгібітор тирозинкінази рецепторів епідермального фактора росту) (n = 277, гефітинібу 250 мг перорально один раз на добу або ерлотинібу 150 мг один раз на добу).

Рандомізація була розподілена за типом мутації EGFR (Ex19del або L858R) та етнічною ознакою (монголоїдна раса або не монголоїдна). Пацієнти отримували досліджувану терапію до непереносимості лікування або до визначення дослідником того, що пацієнт більше не одержує клінічної користі. Для пацієнтів, які отримували EGFR TKI-компаратор, після прогресування було дозволено перехід до відкритого застосування Тагріссо, якщо зразки пухлини були з позитивним статусом мутації T790M.

Первинною кінцевою точкою ефективності була виживаність без прогресування (ВБП), яку оцінював дослідник.

Базові демографічні дані та характеристики хвороби загальної досліджуваної популяції: середній вік 64 роки (діапазон 26–93 роки), ≥ 75 років (14 %), жіноча стать (63 %), європеоїдна раса (36 %), монголоїдна раса (62 %), ніколи не палили (64 %), функціональний статус за класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) 0 або 1 (100 %), метастатична хвороба кісток (36 %), екстраторакальні вісцеральні метастази (35 %), метастази у ЦНС (21 %, виявлених за місцем ураження ЦНС на вихідному рівні, в анамнезі та/або попередньою операцією та/або попередньою променевою терапією метастазів у ЦНС).

Тагріссо продемонстрував клінічно і статистично значуще поліпшення виживаності без прогресування захворювання у порівнянні з EGFR TKI-компаратором (медіана 18,9 місяця і 10,2 місяця відповідно, ВР = 0,46; 95 % ДІ: 0,37; 0,57; P < 0,0001). Результати ефективності у дослідженні FLAURA за оцінкою дослідника, наведено в таблиці 2. Заключний аналіз ЗВ (58 % зрілість даних) продемонстрував статистично значуще покращення цього показника ВР = 0,799 (95,05 % ДІ: 0,641; 0,997) і клінічно значуще збільшення середньої тривалості виживаності пацієнтів, рандомізованих у групу застосування лікарського засобу Тагріссо, у порівнянні з EGFR TKІ-компаратором (таблиця 2). Більша частина пацієнтів, які застосовували Тагріссо, була жива через 12, 18, 24 і 36 місяців (89 %, 81 %, 74 % і 54 % відповідно) у порівнянні з пацієнтами, які отримували EGFR TKI-компаратор (83 %, 71 %, 59 % і 44 % відповідно). Аналіз кінцевих точок після прогресії показав, що перевага ВБП була збережена за допомогою наступних ліній терапії.

Таблиця 2

Результати ефективності у дослідженні FLAURA за оцінкою дослідника

 

Параметр ефективності	Тагріссо (N = 279)	Компаратор EGFR TKI (гефітиніб або ерлотиніб) (N = 277)
ВБП (виживаність без прогресування)
Кількість подій (62 % зрілість даних)	136 (49)	206 (74)
Медіана ВБП, місяці (95 % ДІ)	18,9 (15,2; 21,4)	10,2 (9,6; 11,1)
ВР (95 % ДІ), P-значення	0,46 (0,37; 0,57); P < 0,0001
Загальна виживаність
Кількість випадків смерті (58 % зрілість даних)	155 (56)	166 (60)
Медіана ЗВ, місяці (95 % ДІ)	38,6 (34,5; 41,8)	31,8 (26,6; 36,0)
ВР (95,05 % ДІ), P-значення	0,799 (0,641; 0,997); P = 0,0462a
Частота об’єктивної відповіді (ЧОВ)*1
Кількість випадків відповіді (n). Частота відповіді (95 % ДІ)	223 80 % (75; 85)	210 76 % (70; 81)
Відношення шансів (95 % ДІ), P-значення	1,3 (0,9; 1,9); P = 0,2421
Тривалість відповіді (ТВ)*b
Медіана ТВ, місяці (95 % ДІ)	17,2 (13,8; 22,0)	8,5 (7,3; 9,8)
Друга ВБП після початку першої наступної терапії (ВБП2)
Кількість пацієнтів з другим прогресуванням (%)	73 (26)	106 (38)
Медіана ВБП2, місяці (95 % ДІ)	НР (23,7; НР)	20,0 (18,0; НР)
ВР (95 % ДІ), P-значення	0,58 (0,44; 0,78); P = 0,0004
Час від рандомізації до першої наступної терапії або смерті (TFST)
Кількість пацієнтів, що мали першу наступну терапію або померли (%)	115 (41)	175 (63)
Медіана TFST, місяці (95 % ДІ)	23,5 (22,0; НР)	13,8 (12,3; 15,7)
ВР (95 % ДІ), P-значення	0,51 (0,40; 0,64); P < 0,0001
Час від рандомізації до другої наступної терапії або смерті (TSST)
Кількість пацієнтів, що мали другу наступну терапію або померли (%)	75 (27)	110 (40)
Медіана TSST, місяці (95 % ДІ)	НР (НР; НР)	25,9 (20,0; НР)
ВР (95 % ДІ), P-значення	0,60 (0,45; 0,80); P = 0,0005

ВР – відношення ризиків; ДI – довірчий інтервал, НР – не піддається розрахунку.

Показники ВБП, ЧОВ, ТВ і ВБП2 отримано на основі оцінки дослідника RECIST.

*На підставі непідтвердженої відповіді.

Середній термін наступного спостереження становив 15,0 місяця для пацієнтів, які отримували Тагріссо, і 9,7 місяця для пацієнтів, які отримували EGFR TKI-компаратор.

Медіана спостереження за виживаністю становила 35,8 місяця для пацієнтів, які отримували Тагріссо, і 27,0 місяця для пацієнтів, які отримували EGFR TKI-компаратор.

Результати оцінки показників ВБП, ЧОВ, ТВ, ВБП2, TFST і TSST були отримані після ДЗБД 12 червня 2017 року. Показники ЗВ були отримані після ДЗБД 25 червня 2019 року.

ВР < 1 на користь Тагріссо, відношення шансів > 1 на користь Тагріссо.

^a Скориговане для проміжного аналізу зі зрілістю даних 25 %, для досягнення статистичної значимості було потрібно значення р < 0,0495.

^b Частота об’єктивної відповіді (ЧОВ) за результатами BICR («засліплена» незалежна централізована оцінка) узгоджувалася з ЧОВ, що була повідомлена через оцінку дослідника; ЧОВ за результатами BICR становила 78 % (95 % ДІ: 73; 83) у групі Тагріссо та 70 % (95 % ДІ: 65; 76) при застосуванні компаратора EGFR TKI.

 

Перевага Тагріссо щодо ВБП порівняно з компаратором EGFR TKI була послідовною в усіх попередньо визначених аналізованих підгрупах пацієнтів, включаючи підгрупи за етнічною приналежністю, віком, статтю, статусом куріння, статусом метастазів ЦНС на початок дослідження та за типом мутації EGFR (делеція Exon 19 або L858R).

 

Дані про ефективність при метастазах у ЦНС, дослідження FLAURA

Пацієнти з метастазами у ЦНС, які не потребують стероїдів і мають стійкий неврологічний статус, щонайменше через два тижні після закінчення остаточної терапії і терапії стероїдами були прийнятними для рандомізації в дослідженні FLAURA. З 556 пацієнтів у 200 пацієнтів проведено початкове сканування мозку. Результати BICR цих сканів визначили підгрупу з 128 (23 % від 556) пацієнтів з метастазами у ЦНС; ці дані наведено у таблиці 3. Ефективність при метастазах ЦНС за оцінкою RECIST (версія 1.1) у дослідженні FLAURA показала статистично значуще поліпшення ВБП у ЦНС (ВР = 0,48; 95 % ДІ 0,26; 0,86; P = 0,014).

Таблиця 3

Ефективність для ЦНС за результатами BICR у пацієнтів з метастазами у ЦНС на початковому скануванні мозку в дослідженні FLAURA

 

Параметр ефективності	Тагріссо N = 61	Компаратор EGFR TKI (гефітиніб або ерлотиніб) N = 67
ВБП у ЦНСa
Кількість подій (%)	18 (30)	30 (45)
Медіана ВБП у ЦНС, місяці (95 % ДІ)	НР (16,5; НР)	13,9 (8,3; НР)
ВР (95 % ДІ), P-значення	0,48 (0,26; 0,86); P = 0,014
Без прогресування у ЦНС і живі через 6 місяців (%) (95 % ДІ)	87 (74; 94)	71 (57; 81)
Без прогресування у ЦНС і живі через 12 місяців (%) (95 % ДІ)	77 (62; 86)	56 (42; 68)

ВР – відношення ризиків; ДI – довірчий інтервал, НР – не піддається розрахунку.

ВР < 1 на користь Тагріссо, відношення шансів > 1 на користь Тагріссо.

^a ВБП у ЦНС, що визначається за RECIST (версія 1.1) за результатами BICR для ЦНС (вимірювані та не вимірювані ураження ЦНС на початковому етапі за допомогою BICR) n = 61 для Тагріссо і n = 67 для компаратора EGFR TKI; відповіді не підтверджені.

 

У заздалегідь визначеній підгрупі ВБП за статусом метастазів у ЦНС (виявлених за місцем ураження ЦНС на вихідному рівні, в анамнезі та/або попередньою операцією, та/або попередньою променевою терапією метастазів у ЦНС) на момент включення в дослідження була оцінена у дослідженні FLAURA. Незалежно від стану ураження ЦНС на момент включення в дослідження, у пацієнтів групи прийому Тагріссо продемонстровано перевагу за ефективністю порівняно з пацієнтами групи компаратора EGFR TKI; було менше пацієнтів з новими ураженнями ЦНС у групі Тагріссо порівняно з групою компаратора EGFR TKI (Тагріссо, 11/279 [3,9 %] порівняно з компаратором EGFR TKI, 34/277 [12,3 %]). У підгрупі пацієнтів без уражень ЦНС на початковому етапі в групі Тагріссо було виявлено менше нових уражень ЦНС порівняно з групою компаратора EGFR TKI (7/226 [3,1 %] проти 15/214 [7,0 %] відповідно).

 

Результати за повідомленням пацієнта (РПП)

Симптоми, повідомлені пацієнтом, та HRQL, були зібрані в електронному режимі за допомогою EORTC QLQ-C30 та модуля раку легенів (EORTC QLQ-LC13). LC13 спочатку проводили один раз на тиждень протягом перших 6 тижнів, потім кожні 3 тижні до і після прогресування. С30 оцінювали кожні 6 тижнів до і після прогресування. У вихідному дослідженні не було виявлено відмінностей між симптомами, повідомленими пацієнтами, їх функціональним станом або HRQL у групах Тагріссо і компараторів EGFR TKI (гефітиніб або ерлотиніб). Комплаєнс протягом перших 9 місяців був переважно високим (≥ 70 %) і подібним в обох групах.

 

Аналіз основних симптомів раку легенів

Дані, зібрані з початку дослідження до 9-го місяця, демонстрували аналогічні поліпшення у групах порівняння Тагріссо та EGFR TKI за п’ятьма заздалегідь визначеними основними симптомами, що були повідомлені пацієнтами (РПП) (кашель, задишка, біль у грудях, стомлюваність та втрата апетиту), з поліпшенням кашлю до встановлених клінічно значимих меж. До 9 місяця не було клінічно значущих розбіжностей у симптомах, про які повідомляли пацієнти, між групами Тагріссо та EGFR TKI (оцінювалося за різницею ≥ 10 балів).

 

Аналіз HRQL та поліпшення фізичного функціонування

Обидві групи повідомляли про подібні поліпшення в більшості доменів функціонування та глобального стану здоров’я / HRQL, що свідчить про поліпшення загального стану здоров’я пацієнтів. До 9 місяця не було клінічно значущих відмінностей між Тагріссо і EGFR TKI в функціональному стані пацієнтів, особливостях організму або HRQL.

 

FLAURA2 – комбінована терапія

Ефективність і безпеку застосування лікарського засобу Тагріссо в комбінації з пеметрекседом і хіміотерапією на основі платини для лікування пацієнтів з місцево поширеним або метастатичним НДКРЛ з позитивним статусом мутації гена EGFR, які раніше не отримували системної терапії, було продемонстровано в рандомізованому відкритому активно контрольованому дослідженні (FLAURA2). У зразках пухлинної тканини пацієнтів повинна була бути виявлена одна з двох поширених мутацій гена EGFR, що, як відомо, пов’язані з чутливістю пухлини до інгібіторів тирозинкінази рецепторів епідермального фактора росту (ІТК EGFR) (Ex19del або L858R), визначена за допомогою місцевого або централізованого аналізу.

Пацієнти були рандомізовані (у співвідношенні 1:1) для отримання однієї з наведених нижче схем лікування:

·  Тагріссо (80 мг) перорально один раз на добу з пеметрекседом (500 мг/м²) та засобом на вибір дослідника – цисплатином (75 мг/м²) або карбоплатином (AUC5) внутрішньовенно в день 1 кожного 21-денного циклу протягом 4 циклів, після чого Тагріссо (80 мг) перорально 1 раз на добу та пеметрексед (500 мг/м²) внутрішньовенно кожні 3 тижні (n = 279);

·  Тагріссо (80 мг) перорально один раз на добу (n = 278).

Рандомізація була стратифікована за расовою приналежністю (китайці/монголоїдна раса, не китайці/монголоїдна раса або не монголоїдна раса), функціональним статусом за шкалою ВООЗ (0 або 1) та методом аналізу тканини (централізований або місцевий). Пацієнти отримували досліджувану терапію до непереносимості лікування або до визначення дослідником того, що пацієнт більше не одержує клінічної користі.

Первинною кінцевою точкою ефективності була виживаність без прогресування (ВБП) за оцінкою дослідника згідно з критеріями RECIST 1.1, а основною вторинною кінцевою точкою ефективності – загальна виживаність (ЗВ).

Вихідні демографічні дані та характеристики хвороби загальної досліджуваної популяції були такими: медіанний вік 61 рік (діапазон 26–85 років), ≥ 75 років (8 %), жіноча стать (61 %), монголоїдна раса (64 %), європеоїдна раса (28 %), ніколи не палили (66 %). Вихідний функціональний статус за шкалою ВООЗ 0 (37 %) або 1 (63 %); 98,7 % пацієнтів мали переважно аденокарциному за гістологією. Серед пацієнтів, які мали метастази, 49 % мали метастази в кістки, 53 % – позагрудні метастази і 20 % – метастази в печінку. 41 % пацієнтів мали метастази в ЦНС (визначені дослідником на основі місця ураження ЦНС на вихідному рівні, медичних даних та/або попереднього хірургічного втручання, та/або попередньої променевої терапії метастазів у ЦНС). Що стосується типу мутації гена EGFR при рандомізації, то у 60,5 % пухлин було виявлено делецію 19 екзона і в 38,2 % – 21 екзона L858R; у 0,7 % пацієнтів пухлини мали делецію як 19 екзона, так і 21 екзона L858R.

При застосуванні лікарського засобу Тагріссо в комбінації з пеметрекседом і хіміотерапією на основі платини спостерігалося статистично значуще покращення ВБП у порівнянні з таким при монотерапії Тагріссо. Покращення ВБП було узгодженим у всіх проаналізованих підгрупах. На момент другого проміжного аналізу ЗВ (ДЗБД 8 січня 2024 р.) статистичної значущості не було досягнуто.

Результати ефективності дослідження FLAURA2 за оцінкою дослідника наведено в таблиці 4.

 

 

 

 

 

 

Таблиця 4

Результати ефективності дослідження FLAURA2 за оцінкою дослідника

Параметр ефективності	Тагріссо з пеметрекседом і хіміотерапією на основі платини (N = 279)	Тагріссо (N = 278)
Виживаність без прогресування
Кількість подій (%)	120 (43)	166 (60)
Медіана ВБП, місяці (95 % ДІ)a	25,5 (24,7; НР)	16,7 (14,1; 21,3)
ВР (95 % ДІ); P-значення	0,62 (0,49; 0,79); P < 0,0001
Загальна виживаність
Кількість смертей (%)	100 (36)	126 (45)
Медіана ВБП, місяці (95 % ДІ)	НР (38,0; НР)	36,7 (33,2; НР)
ВР (95 % ДІ); P-значення	0,75 (0,57; 0,97); P = 0,0280b

ВР – відношення ризиків; ДІ – довірчий інтервал, НР – не піддається розрахунку

ВБП визначається за оцінкою дослідника згідно з RECIST.

Медіана подальшого спостереження за ВБП у всіх пацієнтів становила 19,5 місяця у групі застосування Тагріссо з пеметрекседом і хіміотерапією на основі платини та 16,5 місяця у групі монотерапії Тагріссо.

Результати ВБП наведено станом на ДЗБД 3 квітня 2023 р. (зрілість даних – 51 %). Результати ЗВ наведено станом на ДЗБД 8 січня 2024 р. (зрілість даних – 41 %).

^a Результати ВБП, отримані за результатами BICR, узгоджуються з даними, отриманими за оцінкою дослідника.

^b На основі другого проміжного аналізу (зрілість даних – 41 %) для досягнення статистичної значущості було необхідне р-значення < 0,000001.

 

Дані щодо ефективності лікування метастазів у ЦНС у дослідженні FLAURA2

Пацієнти з безсимптомними метастазами в ЦНС, які не потребують застосування стероїдів і мають стабільний неврологічний статус щонайменше через два тижні після закінчення остаточної терапії та терапії стероїдами, були прийнятними для рандомізації в дослідженні FLAURA2. Усім пацієнтам було проведено початкове сканування головного мозку. Результати BICR цих сканів з використанням модифікованої шкали RECIST дали змогу виділити підгрупу з 222/557 (40 %) пацієнтів з вимірюваними та/або невимірюваними ураженнями ЦНС (повна вибірка пацієнтів з ураженням ЦНС, які підлягали аналізу (cFAS – central nervous system full analysis set)) і ще одну підгрупу з 78/557 (14 %) пацієнтів з вимірюваними ураженнями ЦНС (вибірка пацієнтів з ураженнями ЦНС, у яких оцінювали відповідь на лікування (cEFR – central nervous system evaluable for response)). За даними пошукового аналізу частота відповіді з боку ЦНС становила > 65 % в обох групах лікування; частота повної відповіді була вищою у групі застосування Тагріссо з пеметрекседом і хіміотерапією на основі платини (59,3 % пацієнтів) порівняно з частотою  в групі монотерапії Тагріссо (43,3 % пацієнтів). Медіана ТВ не була досягнута у групі застосування Тагріссо з пеметрекседом і хіміотерапією на основі платини та становила 26,2 місяця у групі монотерапії Тагріссо. У підгрупі cEFR 47,5 % пацієнтів у групі застосування Тагріссо з пеметрекседом і хіміотерапією на основі платини досягли повної відповіді з боку ЦНС порівняно з 15,8 % пацієнтів у групі монотерапії Тагріссо.

 

Пацієнти – учасники дослідження AURA3 – з НДКРЛ та наявністю мутації T790M, які раніше вже отримували лікування

Ефективність та безпека лікарського засобу Тагріссо для лікування пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним НДКРЛ з наявністю мутації T790M, в яких захворювання прогресувало на фоні терапії EGFR TKI або після її завершення, були доведені в рандомізованому відкритому дослідженні 3 фази з активним контролем (AURA3). Усі пацієнти повинні були мати НДКРЛ з мутацією EGFR T790M, виявленою за допомогою аналізу cobas EGFR, що виконувався у центральній лабораторії перед рандомізацією. Стан мутації T790M також оцінювали за допомогою ДНК циркулюючої пухлини (ДНКцп), виділеної зі зразка плазми, забраного в ході відбору. Первинним показником ефективності була ВБП за оцінкою дослідника. Додатковими показниками ефективності були частота об’єктивної відповіді (ЧОВ), тривалість відповіді (ТВ) та ЗВ за оцінкою дослідника.

Пацієнтів рандомізували у співвідношенні 2:1 (Тагріссо: двокомпонентна хіміотерапія на основі платини) для лікування лікарським засобом Тагріссо (n = 279) або для застосування двокомпонентної хіміотерапії на основі платини (n = 140). Рандомізацію стратифікували за етнічним походженням (пацієнти азіатського походження та пацієнти іншого походження). Пацієнти в групі Тагріссо отримували лікарський засіб Тагріссо 80 мг перорально один раз на добу до появи ознак непереносимості терапії або до висновку дослідника щодо відсутності користі для пацієнта від продовження такого лікування. Хіміотерапія складалася з пеметрекседу 500 мг/м² з карбоплатином AUC5 або пеметрекседу 500 мг/м² з цисплатином 75 мг/м² у день 1 кожного 21-денного циклу до 6 циклів. Пацієнти, в яких захворювання не прогресувало після чотирьох циклів хіміотерапії на основі платини, могли приймати підтримуючу терапію пеметрекседом (пеметрексед 500 мг/м² у день 1 кожного 21-денного циклу). Пацієнти в групі хіміотерапії, в яких спостерігалося об’єктивне прогресування за даними рентгенографії (за оцінкою дослідника та підтверджене незалежною централізованою експертизою даних візуалізації), мали можливість почати лікування лікарським засобом Тагріссо.

Базові демографічні дані та характеристики хвороби загальної досліджуваної популяції: середній вік 62 роки, ≥ 75 років (15 %), жіноча стать (64 %), європеоїдна раса (32 %), монголоїдна раса (65 %), ніколи не палили (68 %), функціональний статус за класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) 0 або 1 (100 %). П’ятдесят чотири відсотки (54 %) пацієнтів мали вісцеральні метастази поза грудною кліткою, в тому числі 34 % з метастазами у ЦНС (виявлених за місцем ураження ЦНС на вихідному рівні, в анамнезі та/або попередньою операцією та/або попередньою променевою терапією метастазів у ЦНС) та 23 % з метастазами в печінці. Сорок два відсотки (42 %) пацієнтів мали метастатичну хворобу кісток.

У дослідженні AURA3 було доведено статистично значуще поліпшення ВБП у пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Тагріссо, порівняно з хіміотерапією. Результати дослідження AURA3 стосовно ефективності за оцінкою дослідника представлено у таблиці 5. Між групами лікування не спостерігалося статистично значущої різниці у фінальному аналізі ЗВ.

Таблиця 5

Результати дослідження AURA3 стосовно ефективності за оцінкою дослідника

 

Показник ефективності	Тагріссо (N = 279)	Хіміотерапія (пеметрексед/ цисплатин або пеметрексед/ карбоплатин) (N = 140)
Виживаність без прогресування
Кількість випадків (зрілість даних, %)	140 (50)	110 (79)
Медіана ВБП, місяці (95 % ДІ)	10,1 (8,3; 12,3)	4,4 (4,2; 5,6)
ВР (95 % ДІ); Р-значення	0,30 (0,23; 0,41); P < 0,001
Загальна виживаністьa
Кількість випадків смерті (зрілість даних, %)	188 (67,4)	93 (66,4)
Медіана ЗВ, місяці (95 % ДІ)	26,8 (23,5; 31,5)	22,5 (20,2; 28,8)
ВР (95,56 % ДІ); Р-значення	0,87 (0,67; 1,13); Р = 0,277
Частота об’єктивної відповідіb
Кількість випадків відповіді, частота відповіді      (95 % ДІ)	197 71 % (65; 76)		44 31 % (24; 40)
Відношення шансів (95 % ДІ); Р-значення	5,4 (3,5; 8,5); P < 0,001
Тривалість відповіді (ТВ)b
Медіана ТВ, місяці (95 % ДІ)	9,7 (8,3; 11,6)		4,1 (3,0; 5,6)

ВР – відношення ризиків; ДІ – довірчий інтервал; НР – не піддається розрахунку; ЗВ – загальна виживаність.

Усі результати стосовно ефективності подано за оцінкою дослідника на основі критеріїв RECIST.

^a Фінальний аналіз ЗВ проводився при 67 % зрілості даних. ДІ для ВР узгоджено з попередніми проміжними аналізами. При аналізі ЗВ не вносилася поправка на потенційний вплив переходу (99 [71 %] пацієнтів групи хіміотерапії на подальше лікування осимертинібом).

^b Результати  щодо  ЧОВ  та  ТВ  за оцінкою дослідника узгоджувалися з отриманими згідно з BICR; ЧОВ за результатами BICR становила 64,9 % [95 % ДІ: 59,0; 70,5] для осимертинібу та 34,3 % [95 % ДІ: 25,6; 42,8]  для хіміотерапії; ТВ за оцінкою дослідника становила 11,2 місяця (95 % ДІ: 8,3; НР) для осимертинібу та 3,1 місяця (95 % ДІ: 2,9; 4,3) для хіміотерапії.

 

Аналіз чутливості ВБП був проведений з використанням BICR і показав, що медіана ВБП становила 11,0 місяця для групи лікування лікарським засобом Тагріссо порівняно з 4,2 місяця для групи хіміотерапії. Аналіз показав ефект лікування (ВР 0,28; 95 % ДІ: 0,20; 0,38), що узгоджувався з оцінкою дослідника.

Клінічно значуще поліпшення ВБП з ВР менш як 0,50 на користь пацієнтів, які приймали лікарський засіб Тагріссо, порівняно з тими, хто отримував хіміотерапію, стабільно спостерігалося в усіх проаналізованих визначених заздалегідь групах, включно з групами за етнічним походженням, віком, статтю, курінням в анамнезі та наявністю мутації EGFR (делеція екзону 19 та L858R).

 

Дані щодо ефективності лікарського засобу у пацієнтів з метастазами в ЦНС у дослідженні AURA3

Пацієнти з безсимптомними стабільними метастазами у головний мозок, які не потребували лікування стероїдами, принаймні протягом 4 тижнів до початку досліджуваного лікування, могли бути рандомізовані в дослідження. Результати BICR ефективності при метастазах у ЦНС згідно з критеріями RECIST, версія 1.1, у підгрупі з 116/419 (28 %) пацієнтів з метастазами у ЦНС, виявленими за результатами сканування головного мозку на вихідному рівні, представлені у таблиці 6.

Таблиця 6

Ефективність для ЦНС за результатами BICR у пацієнтів з метастазами у ЦНС, виявленими за результатами сканування головного мозку на вихідному рівні, у дослідженні AURA3

Показник ефективності	Тагріссо		Хіміотерапія (пеметрексед/ цисплатин або пеметрексед/ карбоплатин)
Частота об’єктивної відповіді у ЦНСa
Частота відповіді у ЦНС, % (n/N) (95 % ДІ)	70 % (21/30) (51; 85)		31 % (5/16) (11 %; 59 %)
Відношення шансів (95 % ДІ); Р-значення	5,1 (1,4; 21); Р = 0,015
Тривалість відповіді у ЦНСb
Медіана ТВ у ЦНС, місяці (95 % ДІ)	8,9 (4,3; НР)	5,7 (НР; НР)
Частота контролю захворювання у ЦНСc
Частота контролю захворювання у ЦНС	87 % (65/75) (77; 93)	68 % (28/41) (52; 82)
Відношення шансів (95 % ДІ); Р-значення	3 (1,2; 7,9); Р = 0,021
Виживаність без прогресування у ЦНС3	N = 75	N = 41
Кількість подій (зрілість даних, %)	19 (25)	16 (39)
Медіана ВБП у ЦНС, місяці (95 % ДІ)	11,7 (10; НР)	5,6 (4,2; 9,7)
ВР (95 % ДІ); Р-значення	0,32 (0,15; 0,69); 0,004

^a    Частота об’єктивної відповіді у ЦНС та тривалість відповіді, визначені згідно з критеріями RECIST, версія 1.1, за результатами BICR для ЦНС у популяції пацієнтів, в яких можна оцінити відповідь (придатні для вимірювання вогнища у ЦНС на вихідному рівні за результатами BICR): n = 30 для Тагріссо та n = 16 для хіміотерапії.

^b   На основі даних тільки пацієнтів з відповіддю; ТВ визначали як час від дати першого документального підтвердження відповіді (повної відповіді або часткової відповіді) до прогресування захворювання або смерті; частоту контролю захворювання (ЧКЗ) визначали як частку пацієнтів з відповіддю (повною відповіддю або частковою відповіддю) або стабільним захворюванням ≥ 6 тижнів.

^c    Виживаність без прогресування у ЦНС визначена згідно з критеріями RECIST, версія 1.1, за результатами BICR для ЦНС у популяції пацієнтів для повного аналізу (придатні та не придатні для вимірювання вогнища у ЦНС на вихідному рівні за результатами BICR): n = 75 для Тагріссо та n = 41 для хіміотерапії.

     Значення ВР < 1 свідчить на користь лікарського засобу Тагріссо.

 

У дослідженні AURA3 було показано статистично значуще поліпшення ВБП у пацієнтів, які приймали лікарський засіб Тагріссо, порівняно з тими, хто отримував хіміотерапію, незалежно від стану метастазів у ЦНС на момент введення в дослідження.

 

Результати за повідомленнями пацієнтів

Повідомлення пацієнтів про симптоми та пов’язану зі станом здоров’я якість життя (HRQL) збиралися в електронному вигляді за допомогою анкети EORTC QLQ-C30 та її модуля для раку легень (EORTC QLQ-LC13). Анкету LC13 спочатку заповнювали один раз на тиждень протягом перших 6 тижнів, потім кожні 3 тижні до та після прогресування. C30 оцінювали кожні 6 тижнів до та після прогресування.

 

Аналіз ключових симптомів раку легень

Лікарський засіб Тагріссо забезпечив полегшення симптомів раку легень, про які повідомили пацієнти, порівняно з хіміотерапією, що доводить статистично значуща відмінність у середній зміні від вихідного рівня порівняно з хіміотерапією протягом усього періоду від рандомізації і до 6 місяців для 5 вибраних заздалегідь симптомів (втрата апетиту, кашель, біль в грудній клітці, задишка та підвищена втомлюваність), як це показано у таблиці 7.

Таблиця 7

Змішана модель повторних вимірювань – ключові симптоми раку легень – середня зміна від вихідного рівня у пацієнтів групи лікування лікарським засобом Тагріссо порівняно з хіміотерапією

Дані щодо скоригованого середнього значення та розраховані відмінності отримані за допомогою аналізу змішаної моделі повторних вимірювань (ЗМПВ). Модель включала в себе пацієнта, лікування, візит, взаємодію між лікуванням та візитом, оцінку симптомів на вихідному рівні та взаємодію між оцінкою симптомів на вихідному рівні та візитом і використовувала неструктуровану коваріаційну матрицю.

 

Аналіз HRQL та поліпшення фізичних функцій

Пацієнти, які приймали лікарський засіб Тагріссо, мали значно кращі шанси досягти протягом періоду дослідження клінічно значущого поліпшення на 10 або й більше балів загального стану здоров’я та фізичних функцій (за даними анкети EORTC‑C30) порівняно з хіміотерапією. Відношення шансів (ВШ) для загального стану здоров’я: 2,11 (95 % ДІ 1,24; 3,67; p = 0,007); ВШ для фізичних функцій 2,79 (95 % ДІ 1,50; 5,46; p = 0,002).

 

Пацієнти з НДКРЛ та наявністю мутації T790M, які раніше вже отримували лікування – дослідження AURAex та AURA2

Були проведені два непорівняльні відкриті клінічні дослідження, AURAex [розширена когорта 2 фази (n = 201)] та AURA2 (n = 210), за участю пацієнтів з раком легень з наявністю мутації EGFR T790M, в яких спостерігалося прогресування хвороби на фоні раніше отриманих одного або кількох курсів системної терапії, що включала EGFR TKI. Усі пацієнти мали НДКРЛ з мутацією EGFR T790M, виявленою за допомогою аналізу cobas EGFR, що проводився у центральній лабораторії до початку лікування. Стан мутації T790M також оцінювали ретроспективно за допомогою ДНК циркулюючої пухлини (ДНКцп), виділеної зі зразка плазми, забраного в ході відбору. Усі пацієнти приймали лікарський засіб Тагріссо у дозі 80 мг один раз на добу. Первинними показниками ефективності у цих двох дослідженнях були частота об’єктивної відповіді (ЧОВ) згідно з Критеріями RECIST (версія 1.1) за результатами BICR. Вторинні показники ефективності включали в себе ТВ та ВБП.

Базові демографічні дані та характеристики хвороби загальної досліджуваної популяції (AURAex та AURA2): середній вік 63 роки, 13 % пацієнтів ≥ 75 років, жіноча стать (68 %), європеоїдна раса (36 %), монголоїдна раса (60 %). Усі пацієнти раніше отримали принаймні одну лінію терапії. 31 % (N = 129) пацієнтів отримали раніше 1 лінію терапії (тільки EGFR TKI), 69 % (N = 282) отримали раніше 2 або більше ліній терапії. 72 % пацієнтів ніколи не палили, 100 % пацієнтів мали оцінку загального стану за класифікацією ВООЗ 0 або 1. 59 % пацієнтів мали вісцеральні метастази поза грудною кліткою, в тому числі 39 % з метастазами у ЦНС (ідентифікованими за локалізацією вогнища у ЦНС на вихідному рівні, у медичному анамнезі та/або до хірургічного втручання, та/або до початку променевої терапії з приводу метастазів у ЦНС) та 29 % з метастазами в печінку. 47 % пацієнтів мали метастатичну хворобу кісток. Медіана тривалості подальшого спостереження ВБП становила 12,6 місяця.

У 411 пацієнтів з позитивною мутацією EGFR T790M, які раніше вже отримували лікування, загальна ЧОВ за результатами BICR становила 66 % (95 % ДІ: 61; 71). У пацієнтів з відповіддю, підтвердженою BICR, медіана тривалості відповіді становила 12,5 місяця (95 % ДІ: 11,1; НО). ЧОВ за результатами BICR у дослідженні AURAex дорівнювала 62 % (95 % ДІ: 55; 68) та 70 % (95 % ДІ: 63; 77) у дослідженні AURA2. Медіана ВБП становила 11,0 місяця; 95 % ДІ (9,6; 12,4).

Частота об’єктивної відповіді за результатами BICR вище 50 % спостерігалася в усіх проаналізованих визначених заздалегідь групах, в тому числі в групах за лінією терапії, етнічною належністю, віком та регіоном.

У популяції пацієнтів, в яких можна було оцінити відповідь, 85 % (223/262) пацієнтів мали документально підтверджену відповідь на момент першого сканування (6 тижнів); 94 % (247/262) мали документально підтверджену відповідь на момент другого сканування (12 тижнів).

 

Дані щодо ефективності при метастазах у ЦНС у дослідженнях 2 фази (AURAex та AURA2)

Результати BICR ефективності при метастазах у ЦНС згідно з критеріями RECIST, версія 1.1, отримано у підгрупі з 50 (з усього 411) пацієнтів, в яких за результатами сканування головного мозку на вихідному рівні були виявлені придатні для вимірювання метастази у ЦНС. ЧОВ ЦНС становила 54 % (27/50 пацієнтів; 95 % ДІ: 39,3; 68,2); у 12 % цих випадків відповідь була повною.

Клінічні дослідження за участю пацієнтів з НДРКЛ de novo з мутацією EGFR T790M не проводилися.

 

Педіатрична група

Європейське агентство лікарських засобів звільнило розробника від зобов’язання надавати результати досліджень лікарського засобу Тагріссо в усіх підгрупах педіатричної популяції при НДКРЛ (див. розділ «Спосіб застосування та дози», де наведено інформацію про застосування дітям).

 

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні показники осимертинібу вивчалися у здорових добровольців та пацієнтів з НДКРЛ. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу явний плазмовий кліренс осимертинібу становить 14,3 л/год, явний об’єм розподілу дорівнює 918 л, а термінальний період напіввиведення – приблизно 44 години. Фармакокінетика у пацієнтів, які отримували осимертиніб у комбінації з пеметрекседом і хіміотерапією на основі платини, подібна до показників у пацієнтів, які застосовували монотерапію осимертинібом. AUC і C_max зростають пропорційно до дози у діапазоні дозування від 20 до 240 мг. Прийом осимертинібу один раз на добу зумовлює приблизно 3-кратне накопичення з досягненням рівноважного рівня експозиції через 15 днів лікування. У рівноважному стані плазмові концентрації циркулюючого лікарського засобу зазвичай зберігаються в межах 1,6-кратного діапазону протягом 24-годинного інтервалу між прийомами лікарського засобу.

 

Всмоктування

Після перорального прийому лікарського засобу Тагріссо максимальна плазмова концентрація осимертинібу досягається з медіаною t_max 6 (3–24) годин, з кількома піками, що спостерігаються протягом перших 24 годин у деяких пацієнтів. Абсолютна біодоступність лікарського засобу Тагріссо складала 70 % (90 % ДІ 67, 73). За результатами клінічного фармакокінетичного дослідження за участю пацієнтів, які приймали лікарський засіб у дозі 80 мг, їжа не чинить клінічно значущого впливу на біодоступність осимертинібу [AUC зростає на 6 % (90 % ДІ – 5; 19), а C_max зменшується на 7 % (90 % ДІ – 19; 6)]. У здорових добровольців, які приймали таблетку 80 мг на фоні підвищення рН шлункa під впливом прийому омепразолу протягом 5 днів, експозиція осимертинібу не змінювалася (AUC та C_max збільшилися на 7 % та 2 % відповідно) із 90 % ДІ для відношення експозицій, що потрапляє у діапазон 80–125 %.

 

Розподіл

Розрахований на основі даних популяції середній об’єм розподілу у рівноважному стані (V_ss/F) осимертинібу становить 918 л, що свідчить про активний розподіл у тканинax. In vitro зв’язування осимертинібу з білками плазми становить 94,7 % (5,3 % вільного). Доведено також, що осимертиніб ковалентно зв’язується з білками плазми у щурів та людини, альбуміном сироватки людини та гепатоцитами у щурів та людини.

 

Біотрансформація

Дослідження in vitro демонструють, що осимертиніб метаболізується переважно за участю CYP3A4 та CYP3A5. Однак, за наявних даних, існування альтернативних метаболічних шляхів не можна повністю виключити. Згідно даних досліджень in vitro були ідентифіковані 2 фармакологічно активні метаболіти (AZ7550 та AZ5104) у плазмі крові доклінічних видів та у людини після перорального введення осимертинібу; AZ7550 демонструє фармакологічний профіль, подібний до профілю лікарського засобу Тагріссо, тоді як  AZ5104 характеризується більшою потужністю стосовно EGFR як мутантного, так і дикого типу. Обидва метаболіти повільно з’являються у плазмі крові після введення лікарського засобу Тагріссо пацієнтам, медіана t_max 24 (4–72) та 24 (6–72) години відповідно. У плазмі крові людини власне осимертиніб становить 0,8 %, а 2 метаболіти – 0,08 % та 0,07 % загальної радіоактивності, при цьому більша частина радіоактивного матеріалу ковалентно зв’язується з білками плазми. Середнє геометричне значення експозиції AZ5104 та AZ7550 у перерахунку на AUC дорівнює приблизно 10 % рівноважної експозиції осимертинібу для кожного з метаболітів.

Основним метаболічним шляхом осимертинібу є окиснення та деалкілування. Щонайменше 12 компонентів були виявлені у зразках сечі та калу людей, проаналізованих за результатами об’єднаних досліджень, при цьому 5 компонентів становили > 1 % дози, з яких незмінений осимертиніб, AZ5104 та AZ7550 – 1,9; 6,6 та 2,7 % дози, тоді як цистеїніловий адукт (M21) та невідомий метаболіт (M25) – 1,5 % та 1,9 % дози відповідно.

За результатами досліджень in vitro, осимертиніб є конкурентним інгібітором CYP 3A4/5, але не CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 та 2E1 при клінічно значущих концентраціях. За результатами досліджень in vitro, осимертиніб не є інгібітором UGT1A1 та UGT2B7 у печінці при клінічно значущих концентраціях. Інгібування UGT1A1 у кишечнику можливе, але його клінічні наслідки невідомі.

 

 

 

Виведення

Після однократного перорального застосування лікарського засобу у дозі 20 мг 67,8 % дози було виявлено у калі (1,2 % у вигляді вихідної сполуки), тоді як 14,2 % прийнятої дози (0,8 % у вигляді вихідної сполуки) було виявлено на 84 день відбору аналізів сечі. Незмінений осимертиніб становить приблизно 2 % виведеного лікарського засобу; 0,8 % виводиться з сечею, а 1,2 % – з калом.

 

Взаємодія з транспортними білками

Дослідження in vitro показали, що осимертиніб не є субстратом OATP1B1 та OATP1B3. In vitro осимертиніб не пригнічує OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, МАТЕ1, ОСТ2 та MATE2K при клінічно значущих концентраціях.

За даними досліджень in vitro, осимертиніб є субстратом P-глікопротеїну та білка резистентності раку молочної залози (BCRP), але у терапевтичних дозах клінічно значущі взаємодії є малоймовірними. На основі даних in vitro з’ясовано, що осимертиніб є інгібітором BCRP та P-gp (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Особливі категорії пацієнтів

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу (n = 1367), не було виявлено клінічно значущої залежності між прогнозованою експозицією у рівноважному стані (AUC_ss) та віком (діапазон: 25–91 років), статтю (65 % жінок), етнічною належністю (включаючи європеоїдів, монголоїдів, зокрема японців та китайців, і темношкірих пацієнтів, які не є азіатами), лінією терапії та статусом курця (n = 34 курців, n = 419 колишніх курців) пацієнтів. Популяційний ФК аналіз показав, що маса тіла була значущою коваріантою, що зумовлює зміни менш як на 20 % показника AUC_ss осимертинібу, очікувані в діапазоні маси тіла від 88 кг до 43 кг відповідно (95 % до 5 % квантилі), порівняно з AUC_ss для медіанної маси тіла 61 кг. Враховуючи граничні значення маси тіла від < 43 кг до > 88 кг, доля метаболіту AZ5104 коливалася  від  11,8 %  до  9,6 %, тоді як доля метаболіту AZ7550 коливалася від 12,8 % до 8,1 % відповідно. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного (ФК) аналізу, альбумін сироватки крові був значущою коваріантою, що зумовлює зміни на < 30 % показника AUC_ss осимертинібу, очікувані в діапазоні рівня альбуміну сироватки від 29 до 46 г/л відповідно (95 % до 5 % квантилі), порівняно з AUC_ss для медіанного вихідного рівня альбуміну сироватки 39 г/л. Такі зміни експозиції внаслідок різниці у масі тіла чи вихідному рівні альбуміну сироватки не вважаються клінічно значущими.

 

Порушення функції печінки

Осимертиніб виводиться переважно через печінку. У клінічному дослідженні у пацієнтів з різними типами поширених солідних пухлин і з порушенням функції печінки легкого (клас A за Чайлдом – П’ю, середній бал = 5,3; n = 7) або помірного (клас B за Чайлдом – П’ю, середній бал = 8,2; n = 5) ступеня не спостерігалося збільшення експозиції лікарського засобу в порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки (n = 10) після одноразового прийому 80 мг лікарського засобу Тагріссо. Співвідношення середніх геометричних значень (90 % ДІ) AUC і C_max осимертинібу становило 63,3 % (47,3; 84,5) та 51,4 % (36,6; 72,3) у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня і 68,4 % (49,6; 94,2) та 60,7 % (41,6; 88,6) у пацієнтів з порушенням  функції  печінки  помірного  ступеня; AUC і C_max метаболіту AZ5104 становили 66,5 % (43,4; 101,9) та 66,3 % (45,3; 96,9) у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня і 50,9 % (31,7; 81,6) та 44,0 % (28,9; 67,1) у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня порівняно з експозицією лікарського засобу у пацієнтів з нормальною функцією печінки. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу не було виявлено залежності між маркерами печінкової функції (АЛТ, АСТ, білірубін) та експозицією осимертинібу. Доведено, що маркер порушення функції печінки, альбумін сироватки, впливає на ФК осимертинібу. У проведені клінічні дослідження не включали пацієнтів з рівнями АСТ або АЛТ > 2,5 × ВМН (верхня межа норми), або якщо зміни були зумовлені основним злоякісним захворюванням, > 5,0 × ВМН, або з рівнем загального білірубіну > 1,5 × ВМН. За результатами фармакокінетичного дослідження за участю 134 пацієнтів з легким порушенням функції печінки, 8 пацієнтів з помірним порушенням функції печінки та 1216 пацієнтів з нормальною функцією печінки, експозиція осимертинібу в усіх пацієнтів була практично однаковою. Наявні дані стосовно пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки обмежені (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

 

Порушення функції нирок

У клінічному дослідженні після одноразового перорального застосування лікарського засобу Тагріссо в дозі 80 мг у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (CLcr від 15 до менше 30 мл/хв; n = 7) AUC збільшилася в 1,85 раза (90 % ДІ: 0,94; 3,64), а C_max збільшилася в 1,19 раза (90 % ДІ: 0,69; 2,07) порівняно з відповідними показниками у пацієнтів з нормальною функцією нирок (CLcr більше або на рівні 90 мл/хв; n = 8). Окрім того, за результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних 593 пацієнтів з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну (CLcr) від 60 до менше 90 мл/хв), 254 пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (CLcr від 30 до менше 60 мл/хв), 5 пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (CLcr від 15 до менше 30 мл/хв) та 502 пацієнтів з нормальною функцією нирок (CLcr вище або дорівнює 90 мл/хв), експозиція осимертинібу в усіх пацієнтів була практично однаковою. Пацієнтів з CLcr нижче або на рівні 10 мл/хв не включали у клінічні дослідження.

 

Пацієнти з метастазами в головний мозок

Знімки ПЕТ (позитронно-емісійна томографія) після введення мікродоз [¹¹C]осимертинібу пацієнтам з EGFR-мутованим НДКРЛ та метастазами в головний мозок (n = 4) і здоровим добровольцям (n = 7) показали, що співвідношення концентрацій лікарського засобу в головному мозку до плазми крові (K_p) було подібним і що [¹¹C]осимертиніб швидко долав гематоенцефалічний бар’єр та рівномірно розподілявся в усіх ділянках мозку як у пацієнтів, так і у здорових добровольців.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Тагріссо як монотерапію застосовують:

• як ад’ювантну терапію після повної резекції пухлини у дорослих пацієнтів зі стадією IB-IIIA недрібноклітинного раку легень (НДКРЛ), що має мутації рецептора епідермального фактора росту (EGFR): делеції в екзоні 19 або заміну (L858R) в екзоні 21 (див. розділ «Фармакодинаміка»);
• як терапію першої лінії місцевопоширеного або метастатичного НДКРЛ з активуючими мутаціями EGFR у дорослих пацієнтів;
• для лікування місцевопоширеного або метастатичного НДКРЛ з позитивним статусом мутації Т790М EGFR у дорослих пацієнтів.

Тагріссо показаний у комбінації з:

·        пеметрекседом і хіміотерапією на основі платини для терапії першої лінії в дорослих пацієнтів з поширеним НДКРЛ, у пухлинах яких наявні мутації гена EGFR: делеція в екзоні 19 або заміна в екзоні 21 (L858R).

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Не слід застосовувати разом з лікарським засобом Тагріссо звіробій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакокінетичні взаємодії

Потужні індуктори CYP3A4 можуть знижувати вплив осимертинібу. Осимертиніб може підвищувати вплив субстратів білка резистентності раку молочної залози (BCRP) та P-глікопротеїну (P-gp).

 

Діючі речовини, які можуть призводити до підвищення концентрації осимертинібу в плазмі крові

Дослідження іn vitro показали, що метаболізм І фази осимертинібу відбувається переважно за участю CYP3A4 та CYP3A5. У клінічному фармакокінетичному дослідженні, в якому пацієнти одночасно приймали 200 мг ітраконазолу двічі на добу (потужний інгібітор CYP3A4), не спостерігалося клінічно значущого впливу на експозицію осимертинібу (площа під кривою (AUC) збільшилася на 24 %, а C_max зменшилася на 20 %). Отже, вплив інгібіторів CYP3A4 на експозицію осимертинібу малоймовірний. Інші ферменти-каталізатори виявлені не були.

 

Діючі речовини, які можуть призводити до зниження концентрації осимертинібу в плазмі крові

У пацієнтів у клінічному фармакокінетичному дослідженні рівноважна AUC осимертинібу була нижчою на 78 % при одночасному введенні рифампіцину (600 мг на добу протягом 21 дня). Подібним чином, AUC метаболіту AZ5104 знизилася на 82 %, а C_max – 78 %. Рекомендується уникати одночасного застосування потужних індукторів CYP3A (наприклад фенітоїну, рифампіцину та карбамазепіну) з лікарським засобом Тагріссо. Помірно потужні індуктори CYP3A4 (наприклад босентан, ефавіренц, етравірин, модафініл) також можуть знижувати вплив осимертинібу і тому їх слід застосовувати з обережністю; рекомендується по можливості уникати їх одночасного застосування. Клінічні дані, на основі яких можна було б рекомендувати корекцію дозування лікарського засобу Тагріссо, відсутні. Одночасне застосування звіробою протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

 

Вплив засобів, що знижують кислотність шлункового соку, на осимертиніб

У клінічному фармакокінетичному дослідженні одночасний прийом омепразолу не спричинив клінічно значущих змін впливу осимертинібу. Засоби, що впливають на рН шлункового соку, можна приймати одночасно з лікарським засобом Тагріссо без обмежень.

Діючі речовини, плазматична концентрація яких може змінюватися під впливом лікарського засобу Тагріссо

На основі даних досліджень in vitro з’ясовано, що осимертиніб є конкурентним інгібітором транспортерів BCRP.

У клінічному ФК дослідженні при одночасному прийомі лікарського засобу Тагріссо із розувастатином (чутливим субстратом BCRP) спостерігалося підвищення AUC і C_max розувастатину на 35 % і 72 % відповідно. Пацієнти, які одночасно приймають лікарські засоби з BCRP-залежним розподілом та вузьким терапевтичним індексом, потребують ретельного спостереження щодо ознак змін переносимості одночасно призначених лікарських засобів в результаті підвищення експозиції на фоні прийому лікарського засобу Тагріссо (див. розділ «Фармакокінетика»).

У клінічному ФК дослідженні при одночасному прийомі лікарського засобу Тагріссо із симвастатином (чутливим субстратом CYP3A4) спостерігалося зниження AUC і C_max симвастатину на 9 % і 23 % відповідно. Ці зміни є невеликими і, ймовірно, не мають клінічного значення. Клінічно значущі ФК взаємодії з субстратами CYP3A4 малоймовірні. Не можна виключити ризик зниження впливу гормональних контрацептивів.

У клінічному дослідженні взаємодії з ферментами, регульованими прегнан-Х-рецептором (PXR), при одночасному прийомі лікарського засобу Тагріссо із фексофенадином (субстратом P-gp) спостерігалося підвищення AUC і C_max фексофенадину на 56 % (90 % ДІ 35; 79) та 76 % (90 % ДІ 49; 108) після одноразової дози і на 27 % (90 % ДІ 11; 46) та 25 % (90 % ДІ 6; 48) у рівноважному стані відповідно. Пацієнти, які одночасно приймають лікарські засоби, що залежать від диспозиції P-gp та мають вузький терапевтичний індекс (наприклад дигоксин, дабігатран, аліскірен), потребують ретельного спостереження щодо ознак змін переносимості одночасно призначених лікарських засобів в результаті підвищення експозиції на фоні прийому лікарського засобу Тагріссо (див. розділ «Фармакокінетика»).

 

Особливості застосування.

Оцінювання статусу щодо мутації EGFR

При вирішенні питання щодо застосування лікарського засобу Тагріссо як ад’ювантної терапії дорослим пацієнтам із НДКРЛ після повної резекції пухлини важливою умовою придатності пацієнтів до лікування є позитивний статус мутації EGFR (делеції в екзоні 19 (Ex19del) або заміні мутації (L858R) в екзоні 21). Необхідно провести валідований метод аналізу у клінічній лабораторії з використанням ДНК пухлинної тканини, отриманої після біопсії або з хірургічного зразка.

Вирішуючи питання щодо застосування лікарського засобу Тагріссо для лікування місцевопоширеного або метастатичного НДКРЛ, необхідно визначити позитивний статус щодо мутації EGFR. Слід провести валідований аналіз з використанням пухлинної ДНК, отриманої зі зразка тканини, або циркулюючої пухлинної ДНК (цпДНК), отриманої зі зразка плазми крові.

Позитивний результат визначення мутації EGFR (активуючі мутації EGFR для терапії першої лінії, делеція екзона 19 або мутації по типу заміщення екзона 21 (L858R) при застосуванні лікарського засобу Тагріссо в комбінації з пеметрекседом та хіміотерапією на основі платини як терапії першої лінії або мутації T790M після прогресування на фоні або після терапії EGFR TKI) за допомогою аналізу тканини або плазми крові свідчить, що пацієнтові підходить лікування лікарським засобом Тагріссо. Однак, якщо використовується аналіз на цпДНК у плазмі крові і його результат негативний, рекомендується провести контрольний аналіз тканини, якщо можливо, з огляду на ймовірність хибно-негативного результату аналізу плазми.

Потрібно використовувати лише достовірний, надійний та чутливий аналіз із доведеною ефективністю при визначенні наявності мутації EGFR.

 

Інтерстиціальна хвороба легень (ІХЛ)

Тяжкі, небезпечні для життя чи летальні випадки ІХЛ або ІХЛ-подібних побічних реакцій (наприклад пневмоніт) спостерігалися у пацієнтів, які приймали лікарський засіб Тагріссо у клінічних дослідженнях. У більшості випадків після перерви у лікуванні було досягнуто поліпшення стану або одужання. Пацієнтів з ІХЛ, медикаментозною ІХЛ, радіаційним пневмонітом, що вимагав лікування стероїдами, в анамнезі або з будь-якими ознаками клінічно активної ІХЛ не включали у клінічні дослідження (див. розділ «Побічні реакції»).

ІХЛ або ІХЛ-подібні побічні реакції зареєстровані у 4,0 % із 1813 пацієнтів, які приймали лікарський засіб Тагріссо як монотерапію у дослідженнях ADAURA, FLAURA, FLAURA2 і AURA. Повідомлялося про сім летальних випадків при місцевопоширеному раку або метастазах. Про летальні випадки на фоні ад’ювантної терапії не повідомлялося. Частота ІХЛ становила 11,2 % серед пацієнтів-японців, 2,3 % серед пацієнтів не японського азіатського походження, та 2,7 % у пацієнтів іншого (не азіатського) походження (див. розділ «Побічні реакції»).

ІХЛ або ІХЛ-подібні побічні реакції було зареєстровано у 3,3 % учасників, а в 0,4 % (n = 1) з 276 учасників дослідження FLAURA2, які застосовували Тагріссо в комбінації з пеметрекседом і хіміотерапією на основі платини, вони були летальними. Частота виникнення ІХЛ становила 14,9 % у пацієнтів японської етнічної приналежності та 1,7 % у пацієнтів не японської етнічної приналежності; у жодного пацієнта не японської етнічної приналежності в групі комбінованої терапії дослідження FLAURA2 не виникло ІХЛ. Медіана часу від прийому першої дози до виникнення ІХЛ або ІХЛ-подібних побічних реакцій становила 161 день.

Необхідно провести ретельне обстеження усіх пацієнтів з гострою появою та/або незрозумілим погіршенням симптомів з боку органів дихання (задишка, кашель, підвищення температури тіла), щоб виключити ІХЛ. Лікування лікарським засобом слід призупинити, доки не буде з’ясовано причини цих симптомів. Якщо діагностовано ІХЛ, лікарський засіб Тагріссо слід відмінити і розпочати відповідне лікування, якщо потрібно. Можливість повторного застосування Тагріссо слід розглядати лише після ретельного розгляду користі та ризику для певного пацієнта.

 

Тяжкі шкірні побічні реакції (SCARs)

Повідомлення про випадки Синдрома Стівенса – Джонсона (ССД) і токсичного епідермального некролізу (TEN) у зв’язку з лікуванням лікарським засобом Тагріссо надходили з частотою по категоріям рідко та невідомо відповідно. Перед початком лікування пацієнтів слід проінформувати про ознаки та симптоми ССД і TEN. Якщо з’являються ознаки та симптоми, що свідчать про ССД або TEN, слід припинити застосування лікарського засобу Тагріссо. Якщо діагностовано ССД або TEN, Тагріссо слід відмінити негайно.

 

Подовження інтервалу QTc

Подовження інтервалу QTc трапляється у пацієнтів, які приймають лікарський засіб Тагріссо. Подовження інтервалу QTc може спричинити підвищення ризику шлуночкової тахіаритмії (наприклад шлуночкової тахікардії піруетного типу) або раптової смерті. Про випадки аритмії, пов’язаної з інтервалом QTc, у дослідженнях ADAURA, FLAURA, FLAURA2 або AURA не повідомляється (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів з клінічно значущими відхиленнями ритму або провідності від норми за даними електрокардіограми (ЕКГ) у спокої (наприклад, інтервал QTc довший ніж 470 мс) у ці дослідження не включали (див. розділ «Побічні реакції»).

По можливості слід уникати застосування Тагріссо пацієнтам із вродженим синдромом подовженого QT. У пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, порушеннями електролітного балансу або у тих, хто приймає лікарські засоби, які можуть спричиняти подовження інтервалу QTc, необхідно забезпечити періодичний контроль за допомогою електрокардіограми (ЕКГ) та рівня електролітів. Якщо у пацієнта розвивається подовження інтервалу QTc понад 500 мс за даними принаймні двох окремо записаних ЕКГ, лікування лікарським засобом слід призупинити, доки значення інтервалу QTc не буде меншим 481 мс або повернеться до вихідного рівня, якщо інтервал QTc є довшим або дорівнює 481 мс; після цього прийом лікарського засобу Тагріссо можна поновити у зменшеній дозі, як це показано у таблиці 7. Слід остаточно відмінити Тагріссо, якщо у пацієнта розвивається подовження інтервалу QTc у поєднанні з одним із зазначених нижче проявів: шлуночкова тахіаритмія піруетного типу (torsade de pointes), поліморфна шлуночкова тахікардія, симптоми серйозної аритмії.

 

Зміни скоротливої здатності серцевого м’яза

У клінічних дослідженнях спостерігалося зменшення фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) на 10 відсоткових пунктів і більше, а зменшення більш як на 50 % спостерігалося у 4,2 % (65/1557) пацієнтів, які приймали лікарський засіб Тагріссо як монотерапію і пройшли оцінювання ФВЛШ на вихідному рівні та принаймні одне контрольне оцінювання ФВЛШ. У пацієнтів з факторами ризику серцево-судинних захворювань та у пацієнтів зі станами, що можуть впливати на ФВЛШ, слід забезпечити кардіологічний моніторинг, в тому числі оцінювання ФВЛШ на вихідному рівні та під час лікування. Якщо під час лікування у пацієнтів з’являються значущі ознаки/симптоми з боку серця, слід забезпечити кардіологічний моніторинг, що включає в себе оцінювання ФВЛШ. У плацебо-контрольованому дослідженні ад’ювантної терапії (ADAURA) у 1,5 % (5/325) пацієнтів, які отримували Тагріссо, та у 1,5 % (5/331) пацієнтів, які отримували плацебо, ФВЛШ зменшилася на 10 або більше відсоткових пунктів або різко знизилася до менш ніж 50 %. У дослідженні FLAURA2 у 8,0 % (21/262) пацієнтів з групи застосування Тагріссо в комбінації з пеметрекседом і хіміотерапією на основі платини, які пройшли вихідну та принаймні одну подальшу оцінку ФВЛШ, спостерігалося зниження ФВЛШ на 10 або більше відсоткових пунктів, а також зниження ФВЛШ на менше ніж 50 %.

 

Кератит

Кератит спостерігався у 0,6 % (n = 10) з 1813 пацієнтів, які приймали лікарський засіб Тагріссо як монотерапію у дослідженнях ADAURA, FLAURA, FLAURA2 та AURA. Пацієнтів, в яких з’явилися ознаки та симптоми, характерні для кератиту, а саме гостра поява або загострення запалення ока, сльозотеча, світлочутливість, затьмарення зору, біль в оці та/або почервоніння очей, слід негайно направити на консультацію до офтальмолога (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 7).

 

Апластична анемія

На тлі лікування Тагріссо були зареєстровані поодинокі випадки розвитку апластичної анемії, в тому числі з летальними наслідками. Перед початком лікування необхідно проінформувати пацієнтів про ознаки та симптоми апластичної анемії, які, крім іншого, включають стійке підвищення температури тіла, синці, кровотечу, блідість, інфекцію та втомлюваність. Якщо виникають ознаки та симптоми, що вказують на розвиток апластичної анемії, потрібно розглянути питання про ретельне спостереження за станом пацієнта та переривання або припинення прийому лікарського засобу Тагріссо. Прийом Тагріссо слід припинити пацієнтам з підтвердженою апластичною анемією (див. «Спосіб застосування та дози»).

 

Вік і маса тіла

Літні пацієнти (> 65 років) або пацієнти з низькою масою тіла (< 50 кг) можуть мати підвищений ризик розвитку побічних ефектів рівня 3 або вище. Рекомендується проводити ретельний моніторинг стану цих пацієнтів (див. «Побічні реакції»).

 

Натрій

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на 1 таблетку, тобто є практично вільним від натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/Контрацепція у чоловіків та жінок

Жінкам репродуктивного віку рекомендується уникати вагітності під час лікування лікарським засобом Тагріссо. Пацієнтам рекомендується користуватися ефективними протизаплідними засобами протягом таких періодів після закінчення лікування цим лікарським засобом: не менше 2 місяців для жінок і 4 місяців для чоловіків. Ризик зниження дії гормональних протизаплідних засобів не можна виключити.

 

 

Вагітність

Дані щодо застосування осимертинібу вагітним жінкам відсутні або обмежені. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (ембріолетальність, сповільнення росту плода та неонатальну загибель). З огляду на механізм дії та доклінічні дані очікується, що осимертиніб може чинити шкідливий вплив на плід, якщо його приймає вагітна жінка. Тагріссо не слід застосовувати під час вагітності, за винятком випадків, коли клінічний стан жінки вимагає лікування саме осимертинібом.

Годування груддю

Невідомо, чи потрапляє осимертиніб/метаболіти у грудне молоко людини. Інформація щодо екскреції осимертинібу/метаболітів у молоко тварин недостатня. Однак осимертиніб та його метаболіти були виявлені у грудного потомства тварин, при цьому спостерігався небажаний вплив на ріст та виживаність потомства. Ризик для грудного немовляти не можна виключити. Годування груддю слід припинити під час лікування лікарським засобом Тагріссо.

Фертильність

Дані щодо впливу лікарського засобу Тагріссо на фертильність людини відсутні. Результати досліджень на тваринах показують, що осимертиніб впливає на репродуктивні органи самців та самок і може погіршувати фертильність.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Тагріссо не впливає або впливає незначною мірою на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування лікарським засобом Тагріссо слід починати і проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протиракових лікарських засобів.

Вирішуючи питання щодо застосування лікарського засобу Тагріссо, необхідно визначити наявність мутації EGFR (у зразках пухлини для ад’ювантної терапії та у зразках пухлини або плазми при місцевопоширеному раку або метастазах) за допомогою валідованого методу аналізу (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Дозування

 

Монотерапія

Рекомендована доза становить 80 мг осимертинібу один раз на добу.

Комбінована терапія

При застосуванні з пеметрекседом і хіміотерапією на основі платини рекомендована доза Тагріссо становить 80 мг осимертинібу один раз на добу.

Відповідну інформацію щодо дозування пеметрекседу та цисплатину або карбоплатину дивись в інструкції для медичного застосування відповідного лікарського засобу.

Пацієнти мають отримувати лікування в ад’ювантному режимі до рецидиву захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Тривалість лікування більше 3 років не вивчалася.

Пацієнти з місцевопоширеним або метастатичним раком легень мають отримувати лікування Тагріссо до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.

Якщо прийом чергової дози лікарського засобу Тагріссо пропущений, дозу слід прийняти, за винятком випадків, коли до наступного планового прийому залишилося менше 12 годин.

Лікарський засіб Тагріссо потрібно приймати в один і той же час дня, незалежно від прийому їжі.

 

Корекція дозування

Залежно від індивідуальної безпеки та переносимості може виникнути потреба у перериванні прийому та/або зменшенні дози лікарського засобу. Якщо необхідно зменшити дозу, то її слід знизити до 40 мг один раз на добу.

Вказівки щодо зменшення дози у зв’язку з побічними реакціями токсичності представлено у таблиці 7.

Таблиця 7

Рекомендовані дози корекції Тагріссо

 

Орган-мішень	Побічна реакціяa	Модифікація дози
Легеневі проявиb	Інтерстиціальна хвороба легень/ пневмоніт	Припинення прийому лікарського засобу Тагріссо (див. розділ «Особливості застосування»)
Серцеві проявиb	Подовження інтервалу QTc понад 500 мс за даними не менш як 2 окремих ЕКГ	Призупинення прийому лікарського засобу Тагріссо до моменту, коли інтервал QTc стане менше 481 мс або повернеться до вихідного значення, якщо вихідне значення QTc є більшим або дорівнює 481 мс; далі – поновлення прийому у зменшеній дозі (40 мг)
	Подовження інтервалу QTc із симптомами серйозної аритмії	Остаточне припинення прийому лікарського засобу Тагріссо
Прояви з боку шкіриb	Синдром Стівенса ‒ Джонсона і токсичний епідермальний некроліз	Остаточно припинити прийом Тагріссо
Прояви з боку кровоносної та лімфатичної системb	Апластична анемія	Остаточно припинити прийом Тагріссо
Інше	Побічна реакція 3-го ступеня тяжкості або вище	Призупинення прийому лікарського засобу Тагріссо  на період до 3 тижнів
	Зменшення проявів побічної реакції 3-го ступеня або вище до 0–2-го ступеня після призупинення прийому лікарського засобу Тагріссо на період тривалістю до 3 тижнів	Прийом лікарського засобу можна поновити у тій самій дозі (80 мг) або у меншій дозі (40 мг)
	Побічна реакція 3-го ступеня тяжкості або вище, при якій не спостерігається  поліпшення до 0–2-го ступеня після призупинення прийому лікарського засобу на період тривалістю до 3 тижнів	Остаточне припинення прийому лікарського засобу Тагріссо

^a Інтенсивність клінічних побічних реакцій визначають згідно із Загальними термінологічними критеріями для побічних реакцій (СТСАЕ) Національного інституту раку (NCI), (США) версії 5.0.

^b Див. розділ «Особливості застосування».

ЕКГ – електрокардіографія; QTc – інтервал QT з поправкою на частоту серцевих скорочень.

 

Комбінована терапія

При комбінованому застосуванні лікарського засобу Тагріссо корекцію дозування будь-якого з компонентів лікування слід здійснювати у разі потреби. Інструкції щодо корекції дозування лікарського засобу Тагріссо наведено в таблиці 7. Корекцію дозування пеметрекседу, цисплатину або карбоплатину слід здійснювати згідно з інструкцією для медичного застосування відповідного лікарського засобу. Цисплатин та/або карбоплатин слід застосовувати до 4 циклів.

 

Особливі категорії пацієнтів

Корекція дози відповідно до віку, маси тіла, статі, етнічної належності чи наявності звички до куріння не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

 

Порушення функції печінки

За результатами клінічних досліджень було встановлено, що корекція дози для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого (клас A за Чайлдом – П’ю) або помірного (клас B за Чайлдом – П’ю) ступеня не потрібна.

Аналогічно, на підставі популяційного фармакокінетичного аналізу, корекція дози для пацієнтів з легким ступенем порушення функції печінки (загальний білірубін ≤ ВМН та аспартатамінотрансфераза (АСТ) > ВМН або загальний білірубін від > 1,0 до 1,5 × ВМН та будь-який рівень АСТ) або помірним порушенням функції печінки (загальний білірубін у 1,5–3 рази вищий від ВМН та будь-який рівень АСТ) не рекомендується. Безпека та ефективність цього лікарського засобу для пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки не встановлені. Доки не з’являться додаткові дані, застосування лікарського засобу пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»).

 

Порушення функції нирок

Згідно з результатами клінічних досліджень і популяційного ФК аналізу, корекція дози для пацієнтів з порушенням функції нирок легкого, помірного або тяжкого ступеня не потрібна. Безпека та ефективність цього лікарського засобу для пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності [кліренс креатиніну (CLcr) менше 15 мл/хв, розрахунок за формулою Кокрофта – Голта] або для пацієнтів на діалізі не встановлені. Лікування пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок та термінальною стадією ниркової недостатності слід проводити з обережністю (див. розділ «Фармакокінетика»).

 

Спосіб застосування

Цей лікарський засіб призначений тільки для перорального застосування. Таблетку необхідно ковтати цілою, запиваючи рідиною, не подрібнюючи, не розділяючи і не розжовуючи її.

Якщо пацієнт не може проковтнути таблетку, її можна розчинити у 50 мл негазованої води. Для цього таблетку поміщають у воду, не подрібнюючи, розмішують до повного розчинення та негайно ковтають. Щоб бути впевненим, що у склянці нічого не залишилось, додають ще пів склянки води і негайно випивають. Інші рідини додавати не слід.

Якщо необхідне введення лікарського засобу через назогастральний зонд, чинять так само, як описано вище, але використовують об’єм 15 мл для початкового розчинення і 15 мл для виполіскування залишків. Отримані 30 мл рідини слід ввести через назогастральний зонд згідно з інструкцією його виробника та належно промити трубку водою. Розчинену таблетку та залишок води слід прийняти протягом 30 хвилин з моменту додавання таблетки у воду.

 

Діти

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Тагріссо дітям (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

 

Передозування.

У клінічних дослідженнях лікарського засобу Тагріссо обмежена кількість пацієнтів приймали лікарський засіб Тагріссо у добових дозах до 240 мг без розвитку дозолімітувальної токсичності. У цих дослідженнях у пацієнтів, які приймали лікарський засіб Тагріссо по 160 мг та 240 мг на добу, спостерігалось підвищення частоти і тяжкості деяких типових EGFR TKI-індукованих побічних реакцій (ПР) (переважно діареї та шкірного висипу) порівняно з тими, хто приймав дозу 80 мг. Досвід випадкового передозування у людини обмежений. Усі випадки були в окремих пацієнтів, які помилково прийняли додаткову дозу лікарського засобу Тагріссо, що не зумовило жодних клінічних наслідків.

Специфічного лікування у разі передозування лікарського засобу Тагріссо не існує. Якщо є підозра на передозування, прийом лікарського засобу Тагріссо слід призупинити і розпочати симптоматичне лікування.

 

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

 

Дослідження за участю пацієнтів з НДКРЛ з позитивним статусом мутації EGFR

Безпека застосування лікарського засобу Тагріссо як монотерапії ґрунтується на об’єднаних даних 1813 пацієнтів з недрібноклітинним раком легень з наявністю мутації EGFR. Ці пацієнти приймали лікарський засіб Тагріссо у дозі 80 мг на добу в чотирьох рандомізованих дослідженнях 3 фази (ADAURA, ад’ювантна терапія; FLAURA та FLAURA2 (група монотерапії), перша лінія терапії, та AURA3, друга лінія), двох дослідженнях однієї групи 2 фази (AURAex та AURA2, друга лінія терапії або подальша) і одному дослідженні 1 фази (AURA1, перша лінія терапії або подальша) (див. розділ «Фармакодинаміка»). Більшість побічних реакцій відповідали критеріям 1 або 2 ступеня тяжкості. Найбільш частими побічними  реакціями (ПР)  були  діарея (47 %), висип (46 %), пароніхія (34 %), сухість шкіри  (32 %) та стоматит (24 %). Побічні реакції 3 та 4 ступенів тяжкості в цих дослідженнях становили 11 % та 0,2 % відповідно. У пацієнтів, які приймали лікарський засіб Тагріссо у дозі 80 мг на добу, зменшення дози внаслідок ПР було потрібне 3,9 % пацієнтів. Випадки відміни лікарського засобу внаслідок побічної реакції становили 5,2 %.

Безпека застосування лікарського засобу Тагріссо в комбінації з пеметрекседом і хіміотерапією на основі платини ґрунтується на даних 276 пацієнтів з НДКРЛ з позитивним статусом мутації гена EGFR; вона узгоджувалася з безпекою монотерапії лікарським засобом Тагріссо і відомими профілями безпеки застосування пеметрекседу та хіміотерапії на основі платини. Найпоширенішими побічними реакціями при застосуванні лікарського засобу Тагріссо в комбінації з пеметрекседом і хіміотерапією на основі платини були висип (49 %), діарея (43 %), зниження апетиту (31 %), стоматит (31 %), пароніхія (27 %) і сухість шкіри (24 %). Якщо Тагріссо застосовують у складі комбінованої терапії, перед початком лікування слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування відповідного компонента комбінованої терапії.

З клінічних досліджень були виключені пацієнти з анамнезом ІХЛ, медикаментозною ІХЛ, радіаційним пневмонітом, що вимагав лікування стероїдами, або з будь-якими ознаками клінічно активної ІХЛ у медичному анамнезі. Пацієнтів з клінічно значущими відхиленнями від норми ритму або провідності за даними електрокардіограми (ЕКГ) у спокої (наприклад з тривалістю інтервалу QTc понад 470 мс) у ці дослідження не включали. Пацієнтам визначали ФВЛШ в процесі відбору та надалі кожні 12 тижнів.

 

Табличний перелік побічних реакцій

Побічні реакції представлено за категоріями частоти у таблиці 8 на основі частоти повідомлень про порівнянні побічні реакції в об’єднаному наборі даних стосовно 1813 пацієнтів з НДКРЛ з наявністю мутації EGFR, які раніше вже отримували лікування і приймали лікарський засіб Тагріссо як монотерапію в дозі 80 мг на добу у дослідженнях ADAURA, FLAURA, FLAURA2, AURA3, AURAex, AURA 2 та AURA1 та у 276 пацієнтів, які приймали лікарський засіб Тагріссо в комбінації з пеметрекседом і хіміотерапією на основі платини у дослідженні FLAURA2.

Побічні реакції перелічено за класами систем органів (КСО) згідно з Медичним словником для нормативно-правової діяльності (MedDRA). У межах кожної групи за системами органів побічні реакції розташовано у порядку зменшення частоти. У межах кожної групи за частотою побічні реакції представлено в порядку зменшення серйозності. Крім цього, відповідні категорії частоти ПР представлено згідно з критеріями Ради міжнародних організацій медичних наук (CIOMS III) таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (≥ 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (неможливо встановити на основі наявних даних).

Таблиця 8

Побічні реакції, що спостерігалися у дослідженнях ADAURA, FLAURA, FLAURA2 і AURA

КСО за MedDRA	Тагріссоа		Тагріссо з пеметрекседом і хіміотерапією на основі платиниb
	Частота згідно з CIOMS/ загальна частота (усі ступені згідно з CTCAE)c	Частота реакцій ступеня 3 або вище згідно з СТСАЕc	Частота згідно з CIOMS/ загальна частота (усі ступені згідно з CTCAE)c	Частота реакцій ступеня 3 або вище згідно з СТСАЕc
З боку системи крові та лімфатичної системи
Апластична анемія	Рідко (0,06 %)	0,06 %	0 %	0 %
Лейкопенія	Часто (5,4 %)	0,4 %	Дуже часто (12,7 %)	2,9 %
Лімфопенія	Часто (1,7 %)	0,2 %	Часто (2,5 %)	1,1 %
Тромбоцитопенія	Часто (7,6 %)	0,6 %	Дуже часто (18,5 %)	6,9 %
Нейтропенія	Часто (6 %)	0,9 %	Дуже часто (24,6 %)	13,4 %
З боку обміну речовин і харчування
Зниження апетиту	Дуже часто (19 %)	1,2 %	Дуже часто (31 %)	2,9 %
З боку органів зору
Кератитd	Нечасто (0,6 %)	0,06 %	Нечасто (0,7 %)	0 %
З боку серця
Серцева недостатність	Нечасто (0,5 %)	0,2 %	Часто (1,8 %)	1,1 %e
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння
Носова кровотеча	Часто (6 %)	0 %	Часто (7 %)	0,4 %
Інтерстиціальна хвороба легень	Часто (4,0 %)f	1,4 %g	Часто (3,3 %)h	0,7 %i
З боку шлунково-кишкового тракту
Діарея	Дуже часто (47 %)	1,4 %	Дуже часто (43 %)	2,9 %
Стоматитj	Дуже часто (24 %)	0,4 %	Дуже часто (31 %)	0,4 %
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Висипk	Дуже часто (46 %)	0,8 %	Дуже часто (49 %)	2,5 %
Пароніхіяl	Дуже часто (34 %)	0,4 %	Дуже часто (27 %)	0,7 %
Сухість шкіриm	Дуже часто (32 %)	0,1 %	Дуже часто (24 %)	0 %
Свербіжn	Дуже часто (17 %)	0,06 %	Часто (8 %)	0 %
Алопеція	Часто (5 %)	0 %	Часто (9 %)	0 %
Синдром долонно-підошовної еритродизестезії	Часто (2,1 %)	0 %	Часто (5 %)	0 %
Кропив’янка	Часто (1,9 %)	0,1 %	Часто (1,4 %)	0,4 %
Гіперпігментація шкіриo	Часто (1,0 %)	0 %	Часто (2,5 %)	0 %
Поліморфна еритемаp	Нечасто (0,3 %)	0 %	Часто (1,4 %)	0,7 %
Шкірний васкулітq	Нечасто (0,2 %)		0 %	0 %
Синдром Стівенса – Джонсонаr	Рідко (0,02 %)		0 %	0 %
Токсичний епідермальний некролізs	Не відомо		0 %	0 %
Розлади, виявлені за результатами обстеження
Зменшення фракції викиду лівого шлуночкаt,u	Часто (4,2 %)		Часто (8 %)
Подовження інтервалу QTcv	Часто (1,1 %)		Часто (1,8 %)
Підвищена креатинфосфокіназа крові	Часто (1,9 %)	0,3 %	Часто (3,3 %)	1,1 %
Зміни, виявлені за результатами аналізів (представлені як ступінь відхилення від норми згідно з CTCAE)
Зменшення кількості лейкоцитівt	Дуже часто (65 %)	1,8 %	Дуже часто (88 %)	20 %
Зменшення кількості лімфоцитівt	Дуже часто (64 %)	8 %	Дуже часто (78 %)	16 %
Зниження кількості тромбоцитівt	Дуже часто (53 %)	1,3 %	Дуже часто (85 %)	16 %
Зменшення кількості нейтрофілівt	Дуже часто (36 %)	4,0 %	Дуже часто (85 %)	36 %
Підвищення рівня креатиніну в кровіt	Часто (9 %)	0,2 %	Дуже часто (22 %)	0,4 %
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини
Міозит	Нечасто (0,2 %)	0 %	0 %	0 %

^a Дані являють собою об’єднані дані досліджень ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (група монотерапії) і AURA (AURA3, AURAex, AURA 2 і AURA1); узагальнено тільки реакції, що спостерігалися у пацієнтів, які прийняли хоча б одну дозу лікарського засобу Тагріссо як рандомізоване лікування.

^b Дані отримано у групі застосування комбінації в дослідженні FLAURA2; узагальнено тільки реакції, що спостерігалися у пацієнтів, які прийняли хоча б одну дозу досліджуваного лікарського засобу (Тагріссо, пеметрексед, цисплатин або карбоплатин) як рандомізоване лікування. Медіанна тривалість лікування в дослідженні становила 22,3 місяця для пацієнтів групи застосування Тагріссо з пеметрекседом і хіміотерапією на основі платини.

^c Загальні термінологічні критерії для побічних реакцій (СТСАЕ) Національного інституту раку (NCI), (США), версія 5.0.

^d Включає такі випадки: дефект епітелію рогівки, ерозія рогівки, кератит, точковий кератит.

^e Повідомлено про дві реакції 5 ступеня тяжкості згідно з CTCAE (летальні).

^f Включає такі випадки: інтерстиціальна хвороба легень (1,9 %), пневмоніт (2,0 %), організаційна пневмонія (0,1 %).

^g Повідомлено про сім реакцій 5 ступеня тяжкості згідно з CTCAE (летальних).

^h Включає такі випадки: інтерстиціальна хвороба легень (1,8 %), пневмоніт (1,1 %), організаційна пневмонія (0,4 %).

ⁱ Повідомлено про одну реакцію 5 ступеня тяжкості згідно з CTCAE (летальну).

^j Включає такі випадки: утворення виразок у порожнині рота, стоматит.

^k Включає такі випадки: акне, дерматит, акнеформний дерматит, медикаментозний висип, еритема, фолікуліт, пустули, висип, еритематозний висип, фолікулярний висип, макулярний висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип, пустульозний висип, свербіжний висип, везикулярний висип, ерозія шкіри.

^l Включає такі випадки: розлади з боку нігтьового ложа, інфекція нігтьового ложа, запалення нігтьового ложа, зміна кольору нігтів, розлад з боку нігтів, дистрофія нігтів, інфекція нігтів, пігментація нігтів, нерівність нігтів, токсичні зміни з боку нігтів, оніхалгія, оніхоклазія, оніхолізис, оніхомадезис, оніхомаляція, пароніхія.

^m Включає сухість шкіри, екзему, тріщини шкіри, ксеродерму, ксероз.

ⁿ Включає свербіння повік, свербіж.

^o У післяреєстраційному періоді застосування лікарського засобу повідомлялося про випадки стійкої дисхромічної еритеми.

^p Шість з 1813 пацієнтів у дослідженнях ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (група монотерапії) та AURA повідомляли про поліморфну еритему. Також були отримані післяреєстраційні повідомлення про поліморфну еритему, зокрема 7 повідомлень з післяреєстраційного моніторингового дослідження (N = 3578).

^q Розрахункова частота. Верхня межа 95 % довірчого інтервалу для точкової оцінки становить 3/1813 (0,2 %).

^r Один випадок зареєстрували в післяреєстраційному дослідженні, а частоту встановили за даними випробувань ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (група монотерапії) та AURA і післяреєстраційного дослідження (N = 5391).

^s Повідомлялося під час післяреєстраційного застосування.

^t Представлено частоту відхилень лабораторних показників, а не частоту зареєстрованих побічних реакцій.

^u Відповідає зниженню на 10 або більше відсоткових пунктів та менш ніж на 50 %.

^v Відповідає частоті випадків у пацієнтів з подовженням інтервалу QTcF > 500 мс.

 

Опис окремих побічних реакцій

Інтерстиціальна хвороба легень (ІХЛ)

У дослідженнях ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (група монотерапії)  і AURA частота ІХЛ становила 11,2 % у пацієнтів-японців, 2,3 % − у пацієнтів азіатського походження (але не японців) та 2,7 % у пацієнтів не азіатського походження. Медіана часу від прийому першої дози до початку ІХЛ або ІХЛ-подібних побічних реакцій становила 85 днів (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Подовження інтервалу QTc

Із 1813 пацієнтів – учасників досліджень ADAURA, FLAURA, FLAURA2 і AURA, які отримували лікування лікарським засобом Тагріссо як монотерапії (80 мг), в 1,1 % пацієнтів (n = 20) було виявлено інтервал QTc, довший 500 мс, а в 4,3 % пацієнтів (n = 78) відзначалося збільшення порівняно з вихідним значенням інтервалу QTc більше як на 60 мс. За результатами фармакокінетичного/фармакодинамічного аналізу прогнозується зростання величини подовження інтервалу QTc, залежне від концентрації лікарського засобу Тагріссо. Про випадки аритмії, пов’язані з довжиною інтервалу QTc, у дослідженнях ADAURA, FLAURA, FLAURA2 і AURA не повідомлялося (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакодинаміка»). У групі застосування Тагріссо в комбінації з пеметрекседом і хіміотерапією на основі платини частка пацієнтів, у яких спостерігалося подовження інтервалу QTc понад 500 мс зі збільшенням більше ніж на 60 мс від вихідного рівня, була низькою та подібною до такої при монотерапії (1,8 % порівняно з 1,5 %).

 

 

Ефекти з боку шлунково-кишкового тракту

У дослідженнях ADAURA, FLAURA, FLAURA2 і AURA (Тагріссо як монотерапія; N = 1813), діарея  була  зареєстрована  у  47 %  пацієнтів,  з  них у 37 % − реакції 1 ступеня тяжкості, у 8,6 % − реакції 2 ступеня та у 1,4 % − реакції 3 ступеня; реакцій 4 або 5 ступеня тяжкості не зареєстровано. Зменшення дози було потрібне 0,5 % пацієнтів, а перерва у лікуванні досліджуваним лікарським засобом – 1,9 %. Чотири реакції (0,2 %) зумовили відміну досліджуваного лікарського засобу. У дослідженні ADAURA,  FLAURA, FLAURA2 (група монотерапії) і AURA3 медіана часу до появи побічної реакції становила 22 дні, 19 днів, 22 дні і 22 дні, відповідно, а медіана тривалості реакції 2 ступеня тяжкості – 11 днів, 19 днів, 17 днів і 6 днів, відповідно. У групі застосування Тагріссо в комбінації з пеметрекседом і хіміотерапією на основі платини про діарею повідомлялося у 43 % пацієнтів порівняно з 41 % пацієнтів групи монотерапії; більшість з цих випадків діареї були реакціями 1 та 2 ступенів тяжкості.

 

Гематологічні події

На початку лікування лікарським засобом Тагріссо спостерігали зменшення середньої кількості лейкоцитів, лімфоцитів, нейтрофілів і тромбоцитів. З часом ці показники стабілізувалися, а потім залишалися вище нижньої межі норми. Повідомлялось про такі побічні реакції, як лейкопенія, лімфопенія, нейтропенія та тромбоцитопенія, більшість з яких були легкого або середнього ступеня тяжкості і не призводили до переривання лікування. На тлі лікування лікарським засобом Тагріссо було зареєстровано поодинокі випадки апластичної анемії, в тому числі з летальними наслідками. Прийом Тагріссо потрібно припинити пацієнтам з підтвердженою апластичною анемією (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

 

Пацієнти літнього віку

У дослідженнях ADAURA, FLAURA, FLAURA2 і AURA3 (Тагріссо як монотерапія; N = 1813),  42 % пацієнтів були віком 65 років і старше, 11 % були віком 75 років і старше. Порівняно з більш молодими пацієнтами (< 65 років), у пацієнтів віком ≥ 65 років частіше повідомлялося про побічні реакції, що зумовили зміни досліджуваного дозування (перерви у прийомі або зменшення дози) (17 % та 10 %). Типи зареєстрованих побічних реакцій були однаковими незалежно від віку пацієнтів. У пацієнтів старшого віку частіше спостерігалися побічні реакції 3 або вищого ступеня порівняно з молодшими пацієнтами (14 % та 10 %). Загалом різниці в ефективності лікування між пацієнтами літнього та молодшого віку не спостерігалося. Аналогічна картина стосовно безпеки та ефективності спостерігалась при аналізі даних досліджень 2 фази AURA. З 276 пацієнтів, які отримували Тагріссо в комбінації з пеметрекседом і хіміотерапією на основі платини, 104 пацієнти були віком ≥ 65 років і 23 пацієнти – ≥ 75 років. Повідомлення про побічні реакції 3 або вищого ступеня у пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) були подібними до таких у пацієнтів віком < 65 років (36 % проти 36 %) відповідно. Про корекцію дози у зв’язку з побічними реакціями повідомлялося в більшої частки пацієнтів віком ≥ 65 років порівняно з пацієнтами віком < 65 років (34 % порівняно з 20 %).

 

Низька маса тіла

Пацієнти з низькою масою тіла (< 50 кг), які отримували Тагріссо як монотерапію (80 мг), повідомляли про вищу частоту  побічних реакцій ступеня ≥ 3 (20 % проти 10 %) та збільшення QTc (13 % проти 6 %), ніж пацієнти з більшою масою тіла (≥ 50 кг). У пацієнтів з низькою масою тіла (< 50 кг), які отримували Тагріссо в комбінації з пеметрекседом і хіміотерапією на основі платини, зареєстровано частоту побічних реакцій ступеня ≥ 3, подібну до такої (32 % порівняно з 37 %) у пацієнтів з більшою масою тіла (≥ 50 кг). Натомість сухість шкіри (34 % проти 22 %) та стоматит (40 % порівняно з 30 %) частіше виникали у пацієнтів з низькою масою тіла (< 50 кг), ніж у пацієнтів з більшою масою тіла (≥ 50 кг).

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі нижче 30 °C.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

АстраЗенека АБ/AstraZeneca AB.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Гертуневеген, Содертал’є, 152 57, Швеція/Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.